Βιολογική Ψυχιατρική. 15 Ιουλίου 2014. pii: S0006-3223(14)00506-X. doi: 10.1016/j.biopsych.2014.07.007.
Engeln M1, Bastide MF1, Toulmé Ε1, Dehay B1, Bourdenx M1, Doudnikoff Ε1, Li Q2, Gross CE1, Boué-Grabot Ε1, Πιζάνι Α3, Bezard Ε1, Fernagut PO4.
Περίληψη
ΦΌΝΤΟ:
Το ΔFosB είναι ένας υποκατάστατος δείκτης της δυσκινησίας που προκαλείται από L-dopa (LID), η αναπόφευκτη αναπηρική συνέπεια της μακροχρόνιας θεραπείας της νόσου του Parkinson L-dopa. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ της ηλεκτρικής δραστηριότητας των νευρώνων που εκφράζουν FosB / ΔFosB και της εκδήλωσης LID είναι άγνωστη.
ΜΕΘΟΔΟΙ:
Χρησιμοποιήσαμε τη μέθοδο απενεργοποίησης προφαρμάκου Daun02 που σχετίζεται με την φακοϊική έκφραση της ß-γαλακτοσιδάσης υπό τον έλεγχο του προαγωγέα FosB για να διερευνήσουμε μια αιτιώδη σχέση μεταξύ της δραστηριότητας των νευρώνων που εκφράζουν FosB / ΔFosB και της σοβαρότητας της δυσκινησίας σε μοντέλα αρουραίων και πιθήκων της νόσου του Πάρκινσον και καπάκι. Πραγματοποιήθηκαν εγγραφές ολόκληρων κυττάρων μεσαίων ακανθωτών νευρώνων (MSNs) για την αξιολόγηση των επιδράσεων του Daun02 και της δαουνορουβικίνης στην νευρωνική διέγερση.
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ:
Αρχικά δείχνουμε ότι η δαουνορουβικίνη, το ενεργό προϊόν του μεταβολισμού Daun02 από β-γαλακτοσιδάση, μειώνει τη δραστικότητα των MSN σε φέτες εγκεφάλου αρουραίου και ότι το Daun02 μειώνει έντονα τη διέγερση των πρωτογενών καλλιεργειών MSN αρουραίου που εκφράζουν β-γαλακτοσιδάση μετά από διέγερση υποδοχέα ντοπαμίνης D1. Στη συνέχεια, αποδεικνύουμε ότι η εκλεκτική και αναστρέψιμη αναστολή των ραβδωτών νευρώνων που εκφράζουν FosB / ΔFosB με το Daun02 μειώνει τη σοβαρότητα του LID ενώ βελτιώνει το ευεργετικό αποτέλεσμα του L-dopa.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ:
Αυτά τα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι η συσσώρευση FosB / ΔFosB καταλήγει τελικά σε αλλοιωμένες νευρωνικές ηλεκτρικές ιδιότητες διατηρώντας τα μη προσαρμοσμένα κυκλώματα που οδηγούν όχι μόνο σε LID αλλά και σε μια αμβλεία απάντηση στο L-dopa. Αυτά τα ευρήματα αποκαλύπτουν περαιτέρω ότι η στόχευση της δυσκινησίας μπορεί να επιτευχθεί χωρίς να μειωθούν οι αντιπαρκινσονικές ιδιότητες του L-dopa όταν αναστέλλεται συγκεκριμένα οι νευρώνες συσσώρευσης FosB / ΔFosB.
Copyright © 2014 Κοινωνία της Βιολογικής Ψυχιατρικής. Του εκδοτικού οίκου Elsevier Inc. All rights reserved.