J Neurosci. 2012 Μάιος 30, 32 (22): 7577-84.
Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie ΚΝ, Mazei-Robison MS, Mouzon Ε, Nestler EJ.
Πηγή
Fishberg Τμήμα Νευροεπιστημών και Ινστιτούτο Friedman Brain, Ιατρική Σχολή του Mount Sinai, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη 10029.
Περίληψη
Ο μοριακός μηχανισμός που διέπει την επαγωγή από την κοκαΐνη του ΔFosB, ένας παράγοντας μεταγραφής σημαντικός για τον εθισμό, παραμένει άγνωστος. Εδώ, επιδεικνύουμε έναν απαραίτητο ρόλο για δύο παράγοντες μεταγραφής, την πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείου απόκρισης cAMP (CREB) και τον παράγοντα απόκρισης ορού (SRF), στη διαμεσολάβηση αυτής της διέγερσης μέσα στον nucleus accumbens (NAc), μια βασική περιοχή ανταμοιβής του εγκεφάλου. Τα CREB και SRF ενεργοποιούνται αμφότερα στο ΝΑο με κοκαΐνη και δεσμεύονται στον υποκινητή του γονιδίου fosB. Χρησιμοποιώντας την έκφραση της ανασυνδυασμένης Cre με μεσολαβούμενη από ιό στο NAc απλού ή διπλού ποντικού, δείξαμε ότι η εξάλειψη αμφοτέρων των μεταγραφικών παραγόντων από αυτή την περιοχή του εγκεφάλου εμποδίζει πλήρως την επαγωγή κοκαΐνης του ΔFosB στο ΝΑο, ενώ η διαγραφή ενός μόνο παράγοντα δεν έχει καμία επίδραση. Επιπλέον, η διαγραφή τόσο των SRF όσο και των CREB από το NAc καθιστά τα ζώα λιγότερο ευαίσθητα στις ανταμείβοντας επιδράσεις των μέτριων δόσεων κοκαΐνης όταν ελέγχονται στη διαδικασία της προτεινόμενης προτίμησης (CPP) και επίσης εμποδίζουν την κινητική ευαισθητοποίηση σε υψηλότερες δόσεις κοκαΐνης. Η διαγραφή μόνο του CREB έχει το αντίθετο αποτέλεσμα και ενισχύει τόσο την CPP κοκαΐνης όσο και την κινητική ευαισθητοποίηση. Σε αντίθεση με την επαγωγή του ΔFosB από την κοκαΐνη, Η επαγωγή του ΔFosB στο ΝΑο με χρόνιο κοινωνικό στρες, που έχουμε δείξει προηγουμένως απαιτεί την ενεργοποίηση του SRF, δεν επηρεάζεται από τη διαγραφή του CREB μόνο. Αυτά τα εκπληκτικά ευρήματα επιδεικνύουν την εμπλοκή διακεκριμένων μεταγραφικών μηχανισμών στη διαμεσολάβηση της επαγωγής του ΔΡοδΒ εντός αυτής της ίδιας περιοχής του εγκεφάλου από την κοκαΐνη έναντι του στρες. Τα αποτελέσματά μας επίσης καθιερώνουν έναν περίπλοκο τρόπο ρύθμισης της επαγωγής του ΔFosB σε απάντηση στην κοκαΐνη, η οποία απαιτεί τις συντονισμένες δραστηριότητες τόσο του SRF όσο και του CREB.
;