J Neurosci. 2012 Μάιος 30, 32 (22): 7577-84.
Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie ΚΝ, Mazei-Robison MS, Mouzon Ε, Nestler EJ.
Πηγή
Fishberg Τμήμα Νευροεπιστημών και Ινστιτούτο Friedman Brain, Ιατρική Σχολή του Mount Sinai, Νέα Υόρκη, Νέα Υόρκη 10029.
Περίληψη
Ο μοριακός μηχανισμός που διέπει την επαγωγή από την κοκαΐνη του ΔFosB, ενός παράγοντα μεταγραφής σημαντικού για τον εθισμό, παραμένει άγνωστος. Εδώ, καταδεικνύουμε έναν απαραίτητο ρόλο για δύο παράγοντες μεταγραφής, την πρωτεΐνη δέσμευσης στοιχείου απόκρισης cAMP (CREB) και τον παράγοντα απόκρισης ορού (SRF), στη μεσολάβηση αυτής της επαγωγής εντός του πυρήνα επικλινούς ποντικού (NAc), μιας βασικής περιοχής ανταμοιβής του εγκεφάλου. Το CREB και το SRF ενεργοποιούνται και τα δύο στο NAc από την κοκαΐνη και συνδέονται με τον υποκινητή του γονιδίου fosB. Χρησιμοποιώντας έκφραση ανασυνδυάσης Cre που προκαλείται από ιό στο NAc ποντικών με μονή ή διπλή φλοξ, δείχνουμε ότι η διαγραφή και των δύο παραγόντων μεταγραφής από αυτήν την περιοχή του εγκεφάλου μπλοκάρει πλήρως την επαγωγή κοκαΐνης του ΔFosB στο NAc, ενώ η διαγραφή οποιουδήποτε παράγοντα μόνο του δεν έχει καμία επίδραση. Επιπλέον, η διαγραφή τόσο του SRF όσο και του CREB από το NAc καθιστά τα ζώα λιγότερο ευαίσθητα στις ανταποδοτικές επιδράσεις μέτριων δόσεων κοκαΐνης όταν δοκιμάζονται στη διαδικασία προτίμησης θέσης υπό όρους (CPP) και επίσης μπλοκάρει την κινητική ευαισθητοποίηση σε υψηλότερες δόσεις κοκαΐνης. Η διαγραφή μόνο του CREB έχει το αντίθετο αποτέλεσμα και ενισχύει τόσο την CPP της κοκαΐνης όσο και την κινητική ευαισθητοποίηση. Σε αντίθεση με την επαγωγή ΔFosB από την κοκαΐνη, η επαγωγή ΔFosB στο NAc από το χρόνιο κοινωνικό στρες, την οποία έχουμε δείξει προηγουμένως ότι απαιτεί την ενεργοποίηση του SRF, δεν επηρεάζεται από τη διαγραφή μόνο του CREB. Αυτά τα εκπληκτικά ευρήματα καταδεικνύουν τη συμμετοχή διακριτών μεταγραφικών μηχανισμών στη μεσολάβηση της επαγωγής ΔFosB εντός της ίδιας περιοχής του εγκεφάλου από την κοκαΐνη έναντι του στρες. Τα αποτελέσματά μας επίσης καθιερώνουν έναν πολύπλοκο τρόπο ρύθμισης της επαγωγής ΔFosB σε απόκριση στην κοκαΐνη, ο οποίος απαιτεί τις συντονισμένες δραστηριότητες τόσο του SRF όσο και του CREB.