ΠΑΡΑΤΗΡΗΣΕΙΣ: Το Delta FosB είναι ένα από τα κύρια μόρια του εθισμού. Αυξάνεται ή συσσωρεύεται, κατά τη διάρκεια μιας διαδικασίας εθισμού, ενισχύοντας την εθιστική συμπεριφορά και την επανασύνδεση του εγκεφάλου. Αυξάνεται αν ο εθισμός είναι χημικός ή συμπεριφορικός. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι συσσωρεύεται κατά τη σεξουαλική δραστηριότητα και την κατανάλωση ζάχαρης. Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι η σεξουαλική δραστηριότητα αύξησε την κατανάλωση ζάχαρης. Το Delta FosB μπορεί να εμπλέκεται σε έναν εθισμό που ενισχύει έναν άλλο εθισμό. Το ερώτημα είναι - πώς επηρεάζει η «υπερβολική κατανάλωση» πορνό το Delta FosB; Δεδομένου ότι είναι η ντοπαμίνη που ξεκινά στο DeltaFosB, όλα εξαρτώνται από τον εγκέφαλό σας.
J Neurosci. 2008 8 Οκτωβρίου; 28(41): 10272–10277.
doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Θωμάς Α. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D.Ingiguez3, Linda Ι. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 και Carlos Α. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Σημειώσεις Συγγραφέων
Η παρούσα διεύθυνση του DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Η παρούσα διεύθυνση της TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.
Η παρούσα διεύθυνση του DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Green's παρούσα διεύθυνση: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
Η παρούσα διεύθυνση του EJ Nestler: Τμήμα Νευροεπιστημών, Ιατρική Σχολή Mount Sinai, Νέα Υόρκη, NY 10029.
Περίληψη
Ο παράγοντας μεταγραφής deltaFosB (ΔFosB), που επάγεται στον πυρήνα accumbens (NAc) με χρόνια έκθεση σε φάρμακα κατάχρησης, έχει αποδειχθεί ότι μεσολαβεί σε ευαισθητοποιημένες αντιδράσεις σε αυτά τα φάρμακα. Ωστόσο, είναι λιγότερο γνωστό για το ρόλο του ΔFosB στη ρύθμιση των απαντήσεων στις φυσικές ανταμοιβές. Εδώ, αποδεικνύουμε ότι δύο ισχυρές συμπεριφορές φυσικής ανταμοιβής, κατανάλωση σακχαρόζης και σεξουαλική συμπεριφορά, αυξάνουν τα επίπεδα ΔFosB στο NAc. Στη συνέχεια χρησιμοποιούμε μεταβίβαση γονιδίων με τη μεσολάβηση ιών για να μελετήσουμε πώς αυτή η επαγωγή του ΔFosB επηρεάζει τις συμπεριφορικές αντιδράσεις σε αυτές τις φυσικές ανταμοιβές. Επιδεικνύουμε ότι η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc αυξάνει την πρόσληψη σακχαρόζης και προάγει τις πτυχές της σεξουαλικής συμπεριφοράς. Επιπλέον, δείχνουμε ότι τα ζώα με προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία, τα οποία παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα ΔFosB, δείχνουν επίσης αύξηση της κατανάλωσης σακχαρόζης. Αυτό το έργο υποδηλώνει ότι το ΔFosB όχι μόνο προκαλείται στο NAc από φάρμακα κατάχρησης, αλλά και από φυσικά διεγερτικά ερεθίσματα. Επιπρόσθετα, τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η χρόνια έκθεση σε ερεθίσματα που προκαλούν ΔFosB στο NAc μπορεί να αυξήσει την κατανάλωση άλλων φυσικών ανταμοιβών.
Εισαγωγή
Το ΔFosB, ένας μεταγραφικός παράγοντας της οικογένειας Fos, είναι ένα κολοβωμένο προϊόν του γονιδίου fosB (Nakabeppu και Nathans, 1991). Εκφράζεται σε σχετικά χαμηλά επίπεδα σε σύγκριση με άλλες πρωτεΐνες της οικογένειας Fos σε απόκριση σε οξέα ερεθίσματα, αλλά συσσωρεύεται σε υψηλά επίπεδα στον εγκέφαλο μετά από χρόνια διέγερση λόγω της μοναδικής του σταθερότητας (Nestler, 2008). Αυτή η συσσώρευση συμβαίνει με τρόπο ειδικό για την περιοχή σε απόκριση σε πολλούς τύπους χρόνιας διέγερσης, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας χορήγησης ναρκωτικών, επιληπτικών κρίσεων, αντικαταθλιπτικών φαρμάκων, αντιψυχωσικών φαρμάκων, νευρωνικών βλαβών και διαφόρων τύπων στρες [για ανασκόπηση, βλέπε Cenci (2002) και Nestler (2008)].
Οι λειτουργικές συνέπειες της επαγωγής ΔFosB είναι καλύτερα κατανοητές για τα φάρμακα κατάχρησης, τα οποία επάγουν την πρωτεΐνη πιο εμφανή στον επικλινή πυρήνα (NAc), μια απάντηση που αναφέρεται για σχεδόν όλους τους τύπους φαρμάκων κατάχρησης (Muller and Unterwald, 2005· McDaid et al. , 2006, Nestler, 2008, Perrotti et al., 2008). Το NAc είναι μέρος του κοιλιακού ραβδωτού σώματος και είναι ένα σημαντικό νευρικό υπόστρωμα για τις ανταποδοτικές δράσεις των κατάχρησης φαρμάκων. Κατά συνέπεια, αυξανόμενα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η επαγωγή ΔFosB σε αυτή την περιοχή αυξάνει την ευαισθησία του ζώου στις ανταποδοτικές επιδράσεις των ναρκωτικών κατάχρησης και μπορεί επίσης να αυξήσει το κίνητρο για να τα αποκτήσει. Έτσι, η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc αναγκάζει τα ζώα να αναπτύξουν προτιμήσεις θέσης στην κοκαΐνη ή στη μορφίνη ή στην αυτοχορήγηση κοκαΐνης, σε χαμηλότερες δόσεις φαρμάκου και ενισχύει την πίεση του μοχλού για την κοκαΐνη σε ένα παράδειγμα προοδευτικής αναλογίας (Kelz et al., 1999 Colby et al., 2003, Zachariou et al., 2006).
Εκτός από το ρόλο του στη διαμεσολάβηση της ανταμοιβής φαρμάκων, το NAc έχει εμπλακεί στη ρύθμιση των απαντήσεων στις φυσικές ανταμοιβές και πρόσφατη εργασία έχει προτείνει μια σχέση μεταξύ των φυσικών ανταμοιβών και του ΔFosB επίσης. Το εκούσιο τρέξιμο με τροχό έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα ΔFosB στο NAc και η υπερέκφραση του ΔFosB σε αυτήν την περιοχή του εγκεφάλου προκαλεί σταθερή αύξηση στο τρέξιμο, το οποίο διαρκεί για αρκετές εβδομάδες, σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου, των οποίων οροπέδια τρεξίματος πάνω από 2 εβδομάδες (Werme et al. ., 2002). Ομοίως, μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά προκαλεί ΔFosB στο NAc (Teegarden and Bale, 2007), ενώ η υπερέκφραση ΔFosB σε αυτή την περιοχή αυξάνει την οργανική ανταπόκριση για ανταμοιβή τροφής (Olausson et al., 2006). Επιπλέον, το γονίδιο fosB εμπλέκεται στη συμπεριφορά της μητέρας (Brown et al., 1996). Ωστόσο, ελάχιστες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τη σχέση μεταξύ του ΔFosB και της σεξουαλικής συμπεριφοράς, μια από τις ισχυρότερες φυσικές ανταμοιβές. Επιπλέον, λιγότερο σαφής είναι ακόμη η πιθανή εμπλοκή του ΔFosB σε πιο καταναγκαστικά, ακόμη και «εθιστικά», μοντέλα φυσικής συμπεριφοράς ανταμοιβής. Για παράδειγμα, αρκετές αναφορές έχουν δείξει μια πτυχή που μοιάζει με εθισμό στα παραδείγματα πρόσληψης σακχαρόζης (Avena et al., 2008).
Για να επεκτείνουμε τις γνώσεις μας για τη δράση ΔFosB σε συμπεριφορές φυσικής ανταμοιβής, διερευνήσαμε την επαγωγή του ΔFosB στο NAc σε μοντέλα κατανάλωσης σακχαρόζης και σεξουαλικής συμπεριφοράς. Καθορίσαμε επίσης πώς η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc τροποποιεί τις συμπεριφορικές αποκρίσεις σε αυτές τις φυσικές ανταμοιβές και εάν η προηγούμενη έκθεση σε μία φυσική ανταμοιβή μπορεί να ενισχύσει άλλες φυσικές συμπεριφορές ανταμοιβής.
Υλικά και Μέθοδοι
Όλες οι διαδικασίες σε ζώα εγκρίθηκαν από την Επιτροπή Ιδρυματικής Φροντίδας και Χρήσης Ζώων του Ιατρικού Κέντρου Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας.
Σεξουαλική συμπεριφορά.
Σεξουαλικά έμπειροι αρσενικοί αρουραίοι Sprague Dawley (Charles River) δημιουργήθηκαν επιτρέποντάς τους να ζευγαρώσουν με δεκτικά θηλυκά μέχρι την εκσπερμάτιση, ~1-2 φορές την εβδομάδα για 8-10 εβδομάδες για συνολικά 14 συνεδρίες. Η σεξουαλική συμπεριφορά αξιολογήθηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως (Barrot et al., 2005). Τα αρσενικά μάρτυρες δημιουργήθηκαν από την έκθεση στην ίδια αρένα και στο κρεβάτι, για το ίδιο χρονικό διάστημα, όπως και τα έμπειρα αρσενικά. Τα θηλυκά δεν εισήχθησαν ποτέ στην αρένα με αυτά τα αρσενικά ελέγχου. Σε ένα ξεχωριστό πείραμα, δημιουργήθηκε μια πρόσθετη πειραματική ομάδα: τα αρσενικά εισήχθησαν σε ένα θηλυκό υπό θεραπεία με ορμόνες που δεν είχε ακόμη εισέλθει στον οίστρο. Αυτά τα αρσενικά επιχείρησαν βάσεις και εισαγωγές. Ωστόσο, επειδή οι γυναίκες δεν ήταν δεκτικές, η σεξουαλική συμπεριφορά δεν επιτεύχθηκε σε αυτήν την ομάδα. Δεκαοκτώ ώρες μετά την τελευταία συνεδρία, τα ζώα εγχύθηκαν ή αποκεφαλίστηκαν και οι εγκέφαλοι ελήφθησαν για επεξεργασία ιστού. Για μια άλλη ομάδα ζώων, ~5 ημέρες μετά τη 14η συνεδρία, η προτίμηση σακχαρόζης δοκιμάστηκε όπως περιγράφεται παρακάτω. Για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε συμπληρωματικές μεθόδους (διαθέσιμες στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό).
Κατανάλωση σακχαρόζης.
Στο πρώτο πείραμα (Εικ. 1α), στους αρουραίους δόθηκε απεριόριστη πρόσβαση σε δύο μπουκάλια νερό για 2 ημέρες, ακολουθούμενη από ένα μπουκάλι νερό και σακχαρόζη για 2 ημέρες σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις σακχαρόζης (0.125-50%). Ακολούθησε μόνο μια περίοδος 6 ημερών με δύο μπουκάλια νερό, μετά 2 ημέρες από ένα μπουκάλι νερό και ένα μπουκάλι σακχαρόζης 0.125%. Στο δεύτερο πείραμα (Εικ. 1b,c, 2), στους αρουραίους δόθηκε απεριόριστη πρόσβαση σε ένα μπουκάλι νερό και 10% σακχαρόζη για 10 ημέρες. Τα ζώα ελέγχου έλαβαν μόνο δύο μπουκάλια νερό. Τα ζώα εγχύθηκαν ή αποκεφαλίστηκαν γρήγορα και συλλέχθηκαν εγκέφαλοι για επεξεργασία ιστού.
Δοκιμή επιλογής δύο μπουκαλιών.
Ένα παράδειγμα επιλογής δύο φιαλών διεξήχθη όπως περιγράφηκε προηγουμένως (Barrot et al., 2002). Πριν από τη χειρουργική επέμβαση, για τον έλεγχο πιθανών μεμονωμένων διαφορών, τα ζώα υποβλήθηκαν σε προδοκιμασία κατά τη διάρκεια των πρώτων 30 λεπτών της σκοτεινής φάσης για μια διαδικασία επιλογής δύο φιαλών μεταξύ νερού και σακχαρόζης 1%. Τρεις εβδομάδες μετά τη μεταφορά γονιδίου με τη μεσολάβηση του ιού (βλ. παρακάτω) και πριν από οποιαδήποτε πρόσθετη δοκιμή συμπεριφοράς, τα ζώα στα οποία δόθηκε μόνο νερό στη συνέχεια δοκιμάστηκαν για μια διαδικασία επιλογής δύο φιαλών 30 λεπτών μεταξύ νερού και διαλύματος σακχαρόζης 1%.
Τα ζώα με σεξουαλική εμπειρία και τα ζώα ελέγχου δεν υποβλήθηκαν σε προ-δοκιμαστική διαδικασία πριν από τη σεξουαλική συμπεριφορά. Πέντε ημέρες μετά τη 14η συνεδρία σεξουαλικής (ή ελέγχου) συμπεριφοράς, τα ζώα έλαβαν μια δοκιμή επιλογής δύο φιαλών μεταξύ νερού και διαλύματος σακχαρόζης 1% κατά τη διάρκεια των πρώτων 30 λεπτών του κύκλου σκότους-φωτός τους. Χωριστές ομάδες σεξουαλικά έμπειρων ζώων και ζώων ελέγχου χρησιμοποιήθηκαν για τη μέτρηση των επιπέδων ΔFosB μετά τη σεξουαλική συμπεριφορά και για τη μελέτη της επίδρασης της σεξουαλικής συμπεριφοράς στην προτίμηση της σακχαρόζης.
Western blotting.
Οι τομές NAc που ελήφθησαν με διατομή διάτρησης αναλύθηκαν με στύπωμα Western όπως περιγράφηκε προηγουμένως (Perrotti et al., 2004), χρησιμοποιώντας ένα πολυκλωνικό αντίσωμα κουνελιού αντι-FosB [για χαρακτηρισμό αντισωμάτων, βλέπε Perrotti et al. (2004)] και ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά της αφυδρογονάσης της 3-φωσφορικής γλυκεραλδεΰδης (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics), το οποίο χρησίμευε ως πρωτεΐνη ελέγχου. Τα επίπεδα πρωτεΐνης ΔFosB κανονικοποιήθηκαν σε GAPDH και τα πειραματικά δείγματα και τα δείγματα ελέγχου συγκρίθηκαν. Για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε συμπληρωματικές μεθόδους (διαθέσιμες στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό).
Ανοσοϊστοχημεία.
Τα ζώα εγχύθηκαν και οι εγκεφαλικοί ιστοί υποβλήθηκαν σε θεραπεία χρησιμοποιώντας δημοσιευμένες μεθόδους ανοσοϊστοχημείας (Perrotti et al., 2005). Επειδή η τελευταία έκθεση σε ερεθίσματα ανταμοιβής συνέβη 18-24 ώρες πριν από την ανάλυση, εξετάσαμε όλη την ανοσοαντιδραστικότητα τύπου FosB, που ανιχνεύθηκε με ένα αντίσωμα pan-FosB (SC-48; Santa Cruz Biotechnology), ώστε να αντικατοπτρίζει το ΔFosB (Perrotti et al., 2004 , 2005). Για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε συμπληρωματικές μεθόδους (διαθέσιμες στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό).
Μεταφορά γονιδίων που προκαλείται από ιούς.
Η χειρουργική επέμβαση πραγματοποιήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους Sprague Dawley. Οι φορείς αδενο-σχετιζόμενου ιού (AAV) εγχύθηκαν αμφίπλευρα, 1.5 μl ανά πλευρά, στο NAc όπως περιγράφηκε προηγουμένως (Barrot et al., 2005). Η σωστή τοποθέτηση επαληθεύτηκε μετά από πειράματα σε τομές 40 μm βαμμένες με κρεζυλοβιολετί. Οι φορείς περιελάμβαναν έναν έλεγχο που εκφράζει μόνο πράσινη φθορίζουσα πρωτεΐνη (GFP) (AAV-GFP) ή έναν AAV που εκφράζει άγριου τύπου ΔFosB και GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Με βάση τη χρονική πορεία της διαγονιδιακής έκφρασης εντός του NAc, τα ζώα δοκιμάστηκαν για συμπεριφορά 3-4 εβδομάδες μετά την έγχυση φορέων AAV, όταν η έκφραση διαγονιδίου είναι μέγιστη (Zachariou et al., 2006). Για περισσότερες λεπτομέρειες, δείτε συμπληρωματικές μεθόδους (διαθέσιμες στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό).
Στατιστική ανάλυση.
Η σημασία μετρήθηκε χρησιμοποιώντας ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων δύο παραγόντων καθώς και δοκιμασίες Student's t, οι οποίες διορθώθηκαν όπου σημειώθηκε για πολλαπλές συγκρίσεις. Τα δεδομένα εκφράζονται ως μέσοι όροι ± SEM. Η στατιστική σημασία ορίστηκε ως p < 0.05.
Αποτελέσματα
Η χρόνια έκθεση στην σακχαρόζη προκαλεί αυξημένη πρόσληψη σακχαρόζης και συμπεριφορά ευαισθητοποίησης
Εφαρμόσαμε ένα παράδειγμα επιλογής δύο φιαλών στο οποίο η συγκέντρωση της σακχαρόζης διπλασιαζόταν περίπου κάθε 2 ημέρες μετά από 2 ημέρες δύο μπουκαλιών νερού. Η συγκέντρωση σακχαρόζης ξεκίνησε από 0.125% και αυξήθηκε στο 50%. Τα ζώα δεν έδειξαν προτίμηση σακχαρόζης μέχρι το 0.25% σακχαρόζη και στη συνέχεια έπιναν περισσότερη σακχαρόζη από νερό σε όλες τις υψηλότερες συγκεντρώσεις. Ξεκινώντας από τη συγκέντρωση 0.25%, τα ζώα έπιναν αυξανόμενους όγκους σακχαρόζης έως ότου επιτεύχθηκε ένας μέγιστος όγκος σακχαρόζης στο 5 και 10%. Στο 20% και υψηλότερο, άρχισαν να μειώνουν τον όγκο της σακχαρόζης τους για να διατηρήσουν σταθερά επίπεδα συνολικής κατανάλωσης σακχαρόζης (Εικ. 1α, ένθετο). Μετά από αυτό το παράδειγμα, τα ζώα πέρασαν 6 ημέρες μόνο με δύο μπουκάλια νερό και στη συνέχεια τους δόθηκε η επιλογή μιας φιάλης σακχαρόζης 0.125% ή νερού για 2 ημέρες. Τα ζώα έπιναν περισσότερη σακχαρόζη από νερό σε αυτή τη συγκέντρωση και εμφάνισαν σημαντική προτίμηση σακχαρόζης σε σύγκριση με την έλλειψη προτίμησης που παρατηρήθηκε μετά την αρχική έκθεση σε αυτή τη συγκέντρωση σακχαρόζης την ημέρα 1.
Εικόνα 1.
Τα παραδείγματα επιλογής σακχαρόζης δύο φιαλών δείχνουν κλιμακούμενη κατανάλωση σακχαρόζης. α, οι αυξανόμενες συγκεντρώσεις σακχαρόζης οδηγούν σε συμπεριφορά πρόσληψης «ανεστραμμένου σχήματος U», μαζί με συμπεριφορά που μοιάζει με υποτροπή και ευαισθητοποίηση μετά από μια περίοδο απόσυρσης [σημαντική διαφορά μεταξύ πρόσληψης νερού και σακχαρόζης ανά 2 ημέρες σε κάθε συγκέντρωση 0.25% και επακόλουθη έκθεση σε σακχαρόζη (t(30) = 4.81, p < 0.001, n = 8, διορθώθηκε για πολλαπλές συγκρίσεις)]. Εισαγωγή, η πρόσληψη αντιπροσωπεύεται ως συνολικά γραμμάρια σακχαρόζης που λαμβάνεται σε κάθε συγκέντρωση για 2 ημέρες, υποδεικνύοντας σταθεροποιημένη πρόσληψη σε υψηλότερες συγκεντρώσεις. β, Ζώα σε 10 ημέρες παραδείγματος επιλογής δύο φιαλών εμφανίζουν αυξανόμενες ποσότητες πρόσληψης σακχαρόζης κατά τη διάρκεια της ημέρας 1 (η πρόσληψη εμφανίζεται μόνο για μία ημέρα). Η ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων δύο παραγόντων αποκάλυψε μια κύρια επίδραση της ημέρας (F(3,27) = 42.3· p <0.001), της σακχαρόζης (F(1,9) = 927.2· p <0.001) και της σακχαρόζης × ημέρας (F (3,27) = 44.8 p < 0.001 n = 10/ομάδα. γ, Αυξημένη αύξηση βάρους σε σύγκριση με ζώα ελέγχου (μόνο νερό) με έκθεση σε σακχαρόζη. Η ANOVA επαναλαμβανόμενων μετρήσεων δύο παραγόντων δείχνει μια σημαντική κύρια επίδραση της ημέρας (F(5,70) = 600, p <0.001) όπου και οι δύο ομάδες παίρνουν βάρος με την πάροδο του χρόνου και μια σημαντική αλληλεπίδραση σακχαρόζης και ημέρας (F(5,70 ) = 17.1;
Επειδή η μέγιστη πρόσληψη όγκου επιτεύχθηκε σε συγκέντρωση 10%, δόθηκε στα αφελή ζώα η επιλογή μεταξύ ενός μπουκαλιού νερό και ενός μπουκαλιού 10% σακχαρόζης για 10 ημέρες και συγκρίθηκαν με μια ομάδα ελέγχου που έλαβε μόνο δύο μπουκάλια νερό. Τα ζώα σακχαρόζης χτίστηκαν σε υψηλότερα επίπεδα πρόσληψης σακχαρόζης την ημέρα 10 (Εικ. 1β). Κέρδισαν επίσης σημαντικά περισσότερο βάρος μετά από συνεχιζόμενη έκθεση σε σακχαρόζη σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου, με τη διαφορά στο βάρος να αυξάνεται με την πάροδο του χρόνου (Εικ. 1γ).
Η κατανάλωση σακχαρόζης αυξάνει τα επίπεδα ΔFosB στο NAc
Αναλύσαμε αυτά τα ζώα στο παράδειγμα σακχαρόζης 10% για επίπεδα ΔFosB στο NAc με χρήση Western blotting (Εικ. 2a) και ανοσοϊστοχημεία (Εικ. 2b). Και οι δύο μέθοδοι αποκάλυψαν την επαγωγή της πρωτεΐνης ΔFosB σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου σε σακχαρόζη που βιώθηκε σε σύγκριση με ζώα ελέγχου. Επειδή ολόκληρη η αλληλουχία πρωτεΐνης ΔFosB περιέχεται σε αυτήν του πλήρους μήκους FosB, τα αντισώματα που χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση της ανοσοαντιδραστικότητας τύπου FosB αναγνωρίζουν και τις δύο πρωτεΐνες (Perrotti et al., 2004, 2005). Ωστόσο, το Western blotting αποκάλυψε ότι μόνο το ΔFosB προκλήθηκε σημαντικά από την κατανάλωση σακχαρόζης. Αυτό δείχνει ότι η διαφορά στο σήμα που παρατηρείται από την ανοσοϊστοχημεία αντιπροσωπεύει το ΔFosB. Η αύξηση που παρατηρήθηκε στο Σχήμα 2b βρέθηκε στον πυρήνα και το κέλυφος NAc, αλλά όχι στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα (τα δεδομένα δεν φαίνονται).
Εικόνα 2.
Η κατανάλωση σακχαρόζης και η σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνουν την έκφραση ΔFosB στο NAc. α, Η χρόνια κατανάλωση 10% σακχαρόζης σε ένα παράδειγμα επιλογής δύο φιαλών, καθώς και η σεξουαλική συμπεριφορά, αυξάνουν την έκφραση ΔFosB στο NAc με στύπωμα Western (σακχαρόζη, t(11) = 2.685· *p = 0.021· n = 5– 8 σεξουαλική συμπεριφορά, t(12) = 2.351 * p = 0.037; Οι άνδρες ελέγχου της όσφρησης δεν διαφέρουν σημαντικά από τους άρρενες μάρτυρες χωρίς φύλο (t(6) = 8, p > 10, n = 0.69-0.50). NS, Ασήμαντο. β, Τομές εγκεφάλου από ζώα με εμπειρία σε σακχαρόζη δείχνουν αυξημένη ανοσοαντιδραστικότητα ΔFosB σε σύγκριση με ζώα ελέγχου στο NAc με ανοσοϊστοχημεία. Οι εικόνες (4×) είναι αντιπροσωπευτικές πολλαπλών τομών εγκεφάλου από έξι αρουραίους σε κάθε ομάδα θεραπείας. AC, πρόσθιο κοίλωμα. γ, τομές εγκεφάλου από σεξουαλικά έμπειρα ζώα δείχνουν αυξημένη ανοσοαντιδραστικότητα ΔFosB σε σύγκριση με αντίστοιχες μάρτυρες στο NAc με ανοσοϊστοχημεία. Οι εικόνες (8×) είναι αντιπροσωπευτικές πολλαπλών τομών εγκεφάλου από έξι έως οκτώ αρουραίους σε κάθε ομάδα θεραπείας.
Η σεξουαλική συμπεριφορά αυξάνει τα επίπεδα ΔFosB στο NAc
Στη συνέχεια, διερευνήσαμε τις επιδράσεις της χρόνιας σεξουαλικής συμπεριφοράς στην επαγωγή του ΔFosB στο NAc. Σε αρσενικούς αρουραίους με σεξουαλική εμπειρία επετράπη απεριόριστη πρόσβαση με ένα δεκτικό θηλυκό μέχρι την εκσπερμάτιση για 14 συνεδρίες σε μια χρονική περίοδο 8-10 εβδομάδων. Σημαντικό είναι ότι τα ζώα ελέγχου δεν ήταν έλεγχοι σε κλουβιά, αλλά αντ' αυτού δημιουργήθηκαν με παρόμοιο χειρισμό τις ημέρες δοκιμών και έκθεση στην αρένα ανοιχτού πεδίου και στο κρεβάτι όπου πραγματοποιήθηκε συνουσία για το ίδιο χρονικό διάστημα αλλά χωρίς έκθεση σε ένα δεκτικό θηλυκό, ελέγχοντας για τις επιδράσεις της όσφρησης και του χειρισμού. Χρησιμοποιώντας Western blotting, διαπιστώσαμε ότι η σεξουαλική εμπειρία αύξησε σημαντικά τα επίπεδα ΔFosB σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (Εικόνα 2α), χωρίς να παρατηρηθούν ανιχνεύσιμα επίπεδα FosB πλήρους μήκους. Σύμφωνα με αυτά τα δεδομένα, η ανοσοϊστοχημεία αποκάλυψε αύξηση στη χρώση ΔFosB τόσο στον πυρήνα όσο και στο κέλυφος του NAc (Εικόνα 2c), αλλά όχι στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα (δεδομένα δεν παρουσιάζονται).
Για να διασφαλιστεί ότι η αύξηση του ΔFosB που παρατηρήθηκε στα ζώα με σεξουαλική εμπειρία δεν οφειλόταν σε κοινωνική αλληλεπίδραση ή σε κάποιο άλλο ερέθισμα που δεν σχετίζεται με το ζευγάρωμα, δημιουργήσαμε μη ζευγαρωμένα αρσενικά, τα οποία εκτέθηκαν σε θηλυκά που έλαβαν ορμόνη, αλλά δεν τους επιτράπηκε να συνουσιαστούν. Αυτά τα αρσενικά δεν εμφάνισαν διαφορά στα επίπεδα ΔFosB σε σύγκριση με ένα ξεχωριστό σύνολο ζώων ελέγχου οσφρητικής αρένας (Εικ. 2α), υποδηλώνοντας ότι η επαγωγή ΔFosB συμβαίνει ως απόκριση στη σεξουαλική συμπεριφορά και όχι σε κοινωνικά ή μη ζευγαρωτικά ερεθίσματα.
Η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc αυξάνει την πρόσληψη σακχαρόζης
Χρησιμοποιώντας ένα σύστημα υπερέκφρασης με τη μεσολάβηση ιού, το οποίο επιτρέπει τη σταθερή έκφραση του ΔFosB για αρκετές εβδομάδες (Zachariou et al., 2006) (Εικ. 3α), ερευνήσαμε την επίδραση υψηλότερων επιπέδων ΔFosB, ειδικά στοχεύοντας το NAc, στην κατανάλωση σακχαρόζης συμπεριφορά (Εικ. 3β). Αρχικά εξασφαλίσαμε ότι δεν υπήρχαν διαφορές στη βασική συμπεριφορά της σακχαρόζης πριν από τη χειρουργική επέμβαση με μια προδοκιμασία πρόσληψης σακχαρόζης (AAV-GFP, 6.49 ± 0.879 ml, AAV-ΔFosB, 6.22 ± 0.621 ml, n = 15/ομάδα, p > 0.80). Τρεις εβδομάδες μετά τη χειρουργική επέμβαση, όταν η έκφραση του ΔFosB ήταν σταθερή για περίπου 10 ημέρες, τα ζώα έλαβαν μια μετεγχειρητική δοκιμή σακχαρόζης. Η ομάδα AAV-ΔFosB ήπιε σημαντικά περισσότερη σακχαρόζη από την ομάδα ελέγχου AAV-GFP (Εικ. 3β). Δεν υπήρχε διαφορά στην ποσότητα πρόσληψης νερού μεταξύ των δύο ομάδων (AAV-GFP, 0.92 ± 0.019 ml, AAV-ΔFosB, 0.95 ± 0.007 ml, n = 15/ομάδα, p > 0.15), υποδηλώνοντας ότι η επίδραση του ΔFosB είναι ειδικό για τη σακχαρόζη.
Εικόνα 3.
Η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc ρυθμίζει πτυχές της φυσικής συμπεριφοράς ανταμοιβής. α, Απεικόνιση της θέσης στόχου NAc με διμερή γενετική μεταφορά με τη μεσολάβηση του ιού και παράδειγμα έκφρασης ΔFosB, που ανιχνεύθηκε με ανοσοϊστοχημεία, μετά από ένεση AAV-ΔFosB. β, Η έγχυση AAV-ΔFosB στο NAc έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη πρόσληψη σακχαρόζης σε σύγκριση με ελέγχους που ενέθηκαν με AAV-GFP (t(28) = 2.208· *p = 0.036· n = 15/ομάδα). Ομοίως, 10 εβδομάδες σεξουαλικής συμπεριφοράς, σε σύγκριση με τους σεξουαλικά αφελείς μάρτυρες, αυξάνει την πρόσληψη σακχαρόζης (t(14) = 2.240· *p = 0.042· n = 7–9). γ, η υπερέκφραση ΔFosB μειώνει τον αριθμό των εισαγωγών που απαιτούνται για την επίτευξη της εκσπερμάτωσης σε σεξουαλικά αφελή ζώα σε σύγκριση με τους ελέγχους GFP (t(30) = 2.145· *p = 0.04; n = 15–17) και οδηγεί σε μια τάση για μειωμένο διάστημα μετά την εκσπερμάτιση ( t(30) = 1.916, #p = 0.065;
Η υπερέκφραση του ΔFosB στο NAc επηρεάζει τη σεξουαλική συμπεριφορά
Στη συνέχεια, εξετάσαμε εάν η υπερέκφραση ΔFosB στο NAc ρυθμίζει τη σεξουαλική συμπεριφορά των αφελών και έμπειρων ζώων. Παρόλο που δεν διαπιστώσαμε διαφορές στις παραμέτρους της σεξουαλικής συμπεριφοράς μεταξύ των έμπειρων ζώων που έλαβαν AAV-ΔFosB- και -GFP (βλ. συμπληρωματικό Πίνακα S1, διαθέσιμο στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό), η υπερέκφραση του ΔFosB σε αφελή ζώα μείωσε σημαντικά τον αριθμό των εισαγωγών που απαιτούνται για την επίτευξη εκσπερμάτισης για την πρώτη εμπειρία σεξουαλικής συμπεριφοράς (Εικ. 3c). Υπήρξε επίσης μια τάση για μείωση του μετεσπειρωτικού διαστήματος για την ομάδα ΔFosB μετά την πρώτη σεξουαλική εμπειρία (Εικ. 3c). Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στις λανθάνουσες περιόδους για τις εκσπερματώσεις, τις εισαγωγές ή την εκσπερμάτιση ούτε στα αφελή ούτε στα έμπειρα ζώα (βλ. συμπληρωματικό Πίνακα S1, διαθέσιμο στο www.jneurosci.org ως συμπληρωματικό υλικό). Ομοίως, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην αναλογία εισαγωγών [αριθμός εισαγωγών/(αριθμός εισαγωγών + αριθμός αγκιστρωμένων ατόμων)], αν και αυτό μπορεί να οφείλεται στην υψηλή μεταβλητότητα στον αριθμό των αγκιστρωμένων ατόμων σε κάθε ομάδα.
Η σεξουαλική εμπειρία αυξάνει την πρόσληψη σακχαρόζης
Επειδή βρήκαμε μια αύξηση στα επίπεδα ΔFosB στο NAc μετά από κατανάλωση σακχαρόζης και σεξουαλικής εμπειρίας και η υπερέκφραση ΔFosB επηρεάζει τις συμπεριφορικές αποκρίσεις και στις δύο ανταμοιβές, ήταν ενδιαφέρον να διερευνήσουμε εάν η προηγούμενη έκθεση σε μία από τις ανταμοιβές επηρέασε σημαντικά τις συμπεριφορικές αποκρίσεις στην άλλη . Πριν από τη σεξουαλική εμπειρία, τα αφελή ζώα ανατέθηκαν τυχαία σε συνθήκες ελέγχου ή σεξουαλικής επαφής. Στη συνέχεια, τα ζώα εκτέθηκαν σε σεξουαλικές εμπειρίες ή συνθήκες ελέγχου, όπως περιγράφηκε προηγουμένως, σε διάστημα 8-10 εβδομάδων. Πέντε ημέρες μετά την τελευταία σεξουαλική συνεδρία, τα ζώα υποβλήθηκαν σε ένα παράδειγμα επιλογής δύο φιαλών 30 λεπτών μεταξύ ενός μπουκαλιού νερού και ενός μπουκαλιού σακχαρόζης. Βρήκαμε ότι τα σεξουαλικά έμπειρα ζώα έπιναν σημαντικά περισσότερη σακχαρόζη από τα μάρτυρες (Εικ. 3β). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των σεξουαλικά έμπειρων και των ζώων ελέγχου με την πρόσληψη νερού (μάρτυρας, 1.21 ± 0.142 ml, φύλο με εμπειρία, 1.16 ± 0.159 ml, n = 7–9, p = 0.79), υποδηλώνοντας ότι η επίδραση είναι ειδική για τη σακχαρόζη.
Ερωτήσεις - Συζήτηση
Αυτή η μελέτη γεφυρώνει ένα προηγούμενο κενό στη βιβλιογραφία όσον αφορά την αποσαφήνιση του ρόλου του ΔFosB στις φυσικές συμπεριφορές ανταμοιβής που σχετίζονται με το σεξ και τη σακχαρόζη. Αρχικά ξεκινήσαμε να προσδιορίσουμε εάν το ΔFosB συσσωρεύεται στο NAc, μια κρίσιμη περιοχή ανταμοιβής του εγκεφάλου, μετά από χρόνια έκθεση σε φυσικές ανταμοιβές. Ένα σημαντικό χαρακτηριστικό αυτής της εργασίας ήταν να δώσει στα ζώα τη δυνατότητα επιλογής στη συμπεριφορά τους, κατ' αναλογία με τα παραδείγματα αυτοχορήγησης φαρμάκων. Αυτό έγινε για να διασφαλιστεί ότι οποιαδήποτε επίδραση στα επίπεδα ΔFosB σχετίζεται με την εθελοντική κατανάλωση της ανταμοιβής. Το μοντέλο σακχαρόζης (Εικ. 1) δείχνει πτυχές συμπεριφοράς που μοιάζει με εθισμό σε σύγκριση με άλλα μοντέλα πρόσληψης σακχαρόζης: επιλογή μεταξύ ανταμοιβής και ελέγχου, ανεστραμμένη καμπύλη δόσης-απόκρισης σχήματος U, ευαισθητοποιημένη απόκριση μετά τη διακοπή και υπερβολική λήψη. Αυτό το μοντέλο προκαλεί επίσης αυξημένη αύξηση βάρους, που δεν παρατηρείται σε άλλα μοντέλα όπως το καθημερινό μοντέλο διαλείπουσας ζάχαρης (Avena et al., 2008).
Τα δεδομένα μας αποδεικνύουν, για πρώτη φορά, ότι δύο βασικοί τύποι φυσικών ανταμοιβών, η σακχαρόζη και το φύλο, αυξάνουν και τα δύο τα επίπεδα ΔFosB στο NAc. Αυτές οι αυξήσεις παρατηρήθηκαν με Western blotting και ανοσοϊστοχημεία. Η χρήση και των δύο μεθόδων διασφαλίζει ότι το παρατηρούμενο πρωτεϊνικό προϊόν είναι πράγματι ΔFosB και όχι FosB πλήρους μήκους, ένα άλλο προϊόν του γονιδίου fosB. Η επιλεκτική επαγωγή του ΔFosB από τη σακχαρόζη και το φύλο είναι παρόμοια με την επιλεκτική επαγωγή του ΔFosB στο NAc μετά από χρόνια χορήγηση σχεδόν όλων των τύπων ναρκωτικών κατάχρησης (βλ. Εισαγωγή). Αξίζει να σημειωθεί, ωστόσο, η παρατήρηση ότι ο βαθμός επαγωγής ΔFosB στο NAc που παρατηρείται εδώ σε απόκριση στις φυσικές ανταμοιβές είναι μικρότερος από αυτόν που παρατηρείται για τις ανταμοιβές φαρμάκων: η κατανάλωση σακχαρόζης και η σεξουαλική συμπεριφορά προκάλεσαν αύξηση 40-60% στα επίπεδα ΔFosB σε αντίθεση με την πολλαπλάσια επαγωγή που παρατηρείται με πολλά ναρκωτικά κατάχρησης (Perrotti et al., 2008).
Ο δεύτερος στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνήσει τη λειτουργική συνέπεια της επαγωγής ΔFosB στο NAc σε φυσικές συμπεριφορές που σχετίζονται με ανταμοιβή. Μεγάλο μέρος της προηγούμενης εργασίας μας σχετικά με την επίδραση του ΔFosB στην ανταμοιβή φαρμάκων έχει κάνει χρήση επαγώγιμων διδιαγονιδιακών ποντικών, στα οποία η έκφραση ΔFosB στοχεύει στο NAc και στο ραχιαίο ραβδωτό σώμα. Αυτά τα ποντίκια που υπερεκφράζουν το ΔFosB εμφανίζουν βελτιωμένες συμπεριφορικές αντιδράσεις στην κοκαΐνη και τα οπιούχα, καθώς και αυξημένη λειτουργία του τροχού και απόκριση οργάνων για τροφή (βλ. Εισαγωγή). Σε αυτή τη μελέτη, χρησιμοποιήσαμε ένα πιο πρόσφατα αναπτυγμένο σύστημα γονιδιακής μεταφοράς με τη μεσολάβηση ιού για σταθερή υπερέκφραση του ΔFosB σε στοχευμένες περιοχές του εγκεφάλου αρσενικών αρουραίων (Zachariou et al., 2006). Βρήκαμε εδώ ότι η υπερέκφραση ΔFosB αύξησε την πρόσληψη σακχαρόζης σε σύγκριση με τα ζώα ελέγχου, χωρίς διαφορές στην πρόσληψη νερού μεταξύ των δύο ομάδων.
Διερευνήσαμε επίσης πώς το ΔFosB επηρεάζει τη σεξουαλική συμπεριφορά. Δείξαμε ότι η υπερέκφραση ΔFosB στο NAc μειώνει τον αριθμό των ενδομυών που απαιτούνται για την εκσπερμάτιση σε σεξουαλικά αφελή ζώα. Αυτό δεν αντιστοιχούσε σε άλλες διαφορές στην αφελή σεξουαλική συμπεριφορά, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολών στην εκσπερμάτιση, την ενδομυή ή τις καθυστερήσεις εκσπερμάτισης. Επιπλέον, η υπερέκφραση ΔFosB δεν επηρέασε καμία πτυχή της σεξουαλικής συμπεριφοράς σε σεξουαλικά έμπειρα ζώα. Η ικανότητα ενός χειρισμού στο NAc να επηρεάζει τη σεξουαλική συμπεριφορά δεν προκαλεί έκπληξη δεδομένων των αυξανόμενων στοιχείων ότι αυτή η περιοχή ανταμοιβής του εγκεφάλου ρυθμίζει τη σεξουαλική συμπεριφορά (Balfour et al., 2004; Hull and Dominguez, 2007). Η μείωση του αριθμού των ενδομυών που προκαλείται από το ΔFosB θα μπορούσε να αντανακλά μια ενίσχυση της σεξουαλικής συμπεριφοράς, καθώς τα αφελή ζώα με υπερέκφραση ΔFosB στο NAc συμπεριφέρονται περισσότερο σαν έμπειρα ζώα. Για παράδειγμα, σε δοκιμές επαναλαμβανόμενης σεξουαλικής εμπειρίας, τα ζώα απαιτούν λιγότερες ενδομυές για να φτάσουν στην εκσπερμάτιση (Lumley and Hull, 1999). Επιπλέον, η τάση μείωσης του μεσοδιαστήματος μετά την εκσπερμάτιση με υπερέκφραση ΔFosB αντικατοπτρίζει επίσης συμπεριφορές που παρατηρούνται σε αρσενικά με περισσότερα σεξουαλικά κίνητρα και εμπειρία (Kippin and van der Kooy, 2003). Συνολικά, αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι η υπερέκφραση ΔFosB σε αφελή ζώα μπορεί να διευκολύνει τη σεξουαλική συμπεριφορά κάνοντας τα αφελή ζώα να μοιάζουν με ζώα με περισσότερα έμπειρα ή σεξουαλικά κίνητρα. Από την άλλη πλευρά, δεν παρατηρήσαμε σημαντική επίδραση της υπερέκφρασης ΔFosB στην έμπειρη σεξουαλική συμπεριφορά. Πιο σύνθετες μελέτες συμπεριφοράς της σεξουαλικής συμπεριφοράς (π.χ., προτίμηση θέσης υπό όρους) μπορούν να διακρίνουν καλύτερα τις πιθανές επιδράσεις του ΔFosB.
Τέλος, ερευνήσαμε πώς η προηγούμενη έκθεση σε μια φυσική ανταμοιβή επηρεάζει τις συμπεριφορικές αντιδράσεις σε μια άλλη. Συγκεκριμένα, προσδιορίσαμε την επίδραση της προηγούμενης σεξουαλικής εμπειρίας στην πρόσληψη σακχαρόζης. Αν και τόσο τα ζώα ελέγχου όσο και τα σεξουαλικά έμπειρα ζώα έδειξαν έντονη προτίμηση στη σακχαρόζη, τα ζώα με σεξουαλική εμπειρία έπιναν πολύ περισσότερη σακχαρόζη, χωρίς αλλαγή στην κατανάλωση νερού. Αυτό είναι ένα ενδιαφέρον εύρημα, καθώς υποδηλώνει ότι η προηγούμενη έκθεση σε μια ανταμοιβή μπορεί να αυξήσει την αξία ανταμοιβής ενός άλλου ερεθίσματος ανταμοιβής, όπως θα ήταν αναμενόμενο αν υπήρχε μια εν μέρει κοινή μοριακή βάση (π.χ. ΔFosB) ευαισθησίας ανταμοιβής. Παρόμοια με αυτή τη μελέτη, τα θηλυκά χάμστερ που είχαν εκτεθεί στο παρελθόν σε σεξουαλική συμπεριφορά εμφάνισαν αυξημένη ευαισθησία στις συμπεριφορικές επιδράσεις της κοκαΐνης (Bradley και Meisel, 2001). Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την έννοια της πλαστικότητας στο κύκλωμα ανταμοιβής του εγκεφάλου, καθώς η αντιληπτή αξία των παρόντων ανταμοιβών βασίζεται σε προηγούμενες εκθέσεις ανταμοιβής.
Συνοπτικά, η εργασία που παρουσιάζεται εδώ παρέχει στοιχεία ότι, εκτός από τα φάρμακα κατάχρησης, οι φυσικές ανταμοιβές προκαλούν επίπεδα ΔFosB στο NAc. Ομοίως, η υπερέκφραση του ΔFosB σε αυτή την περιοχή του εγκεφάλου ρυθμίζει τις συμπεριφορικές αποκρίσεις ενός ζώου στις φυσικές ανταμοιβές, όπως έχει παρατηρηθεί προηγουμένως για ανταμοιβές φαρμάκων. Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι το ΔFosB παίζει έναν πιο γενικό ρόλο στη ρύθμιση των μηχανισμών ανταμοιβής και μπορεί να βοηθήσει στη διαμεσολάβηση της διασταυρούμενης ευαισθητοποίησης που παρατηρείται σε πολλούς τύπους φαρμάκων και φυσικών ανταμοιβών. Επίσης, τα αποτελέσματά μας αυξάνουν την πιθανότητα ότι η επαγωγή ΔFosB στο NAc μπορεί να μεσολαβεί όχι μόνο σε βασικές πτυχές του εθισμού στα ναρκωτικά, αλλά και σε πτυχές των λεγόμενων φυσικών εθισμών που περιλαμβάνουν την καταναγκαστική κατανάλωση φυσικών ανταμοιβών.
Υποσημειώσεις
• Αυτή η εργασία υποστηρίχθηκε από επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας και το Εθνικό Ινστιτούτο για την Κατάχρηση Ναρκωτικών και από την Εθνική Συμμαχία για την Έρευνα στη Σχιζοφρένεια και την Κατάθλιψη.
• Η αλληλογραφία θα πρέπει να απευθύνεται στον Carlos A. Bolanos στην παραπάνω διεύθυνση. [email protected]
• Πνευματικά δικαιώματα © 2008 Society for Neuroscience 0270-6474/08/2810272-06$15.00/0
Προηγούμενο τμήμα
Αναφορές
1. ↵
1. Avena NM,
2. Rada P,
3. Hoebel BG
(2008) Στοιχεία για τον εθισμό στη ζάχαρη: συμπεριφορικές και νευροχημικές επιδράσεις της διαλείπουσας, υπερβολικής πρόσληψης ζάχαρης. Neurosci Biobehav Rev 32:20–39.
CrossRefMedline
2. ↵
1. Balfour ME,
2. Yu L,
3. Ψύξτε το LM
(2004) Η σεξουαλική συμπεριφορά και οι περιβαλλοντικές ενδείξεις που σχετίζονται με το φύλο ενεργοποιούν το μεσολιμβικό σύστημα σε αρσενικούς αρουραίους. Neuropsychopharmacology 29:718-730.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Barrot M,
2. Olivier JD,
3. Perrotti LI,
4. DiLeone RJ,
5. Μπέρτον Ο,
6. Eisch AJ,
7. Impey S,
8. Storm DR,
9. Neve RL,
10. Γιν JC,
11. Ζαχαρίου Β',
12. Nestler EJ
(2002) Η δραστηριότητα CREB στο κέλυφος του επικλινούς πυρήνα ελέγχει την πύλη των συμπεριφορικών αποκρίσεων σε συναισθηματικά ερεθίσματα. Proc Natl Acad Sci USA 99:11435–11440.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
4. ↵
1. Barrot M,
2. Wallace DL,
3. Bolaños CA,
4. Graham DL,
5. Perrotti LI,
6. Neve RL,
7. Chambliss H,
8. Γιν JC,
9. Nestler EJ
(2005) Ρύθμιση του άγχους και έναρξη της σεξουαλικής συμπεριφοράς από το CREB στον επικλινή πυρήνα. Proc Natl Acad Sci USA 102:8357–8362.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
5. ↵
1. Bradley KC,
2. Meisel RL
(2001) Η επαγωγή σεξουαλικής συμπεριφοράς του c-Fos στον επικλινή πυρήνα και η διεγερμένη από αμφεταμίνη κινητική δραστηριότητα ευαισθητοποιούνται από προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία σε θηλυκά συριακά χάμστερ. J Neurosci 21:2123–2130.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
6. ↵
1. Brown JR,
2. Ye H,
3. Bronson RT,
4. Dikkes P,
5. Greenberg ME
(1996) Ένα ελάττωμα στην ανατροφή σε ποντίκια που δεν έχουν το άμεσο πρώιμο γονίδιο fosB. Cell 86:297-309.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cenci MA
(2002) Παράγοντες μεταγραφής που εμπλέκονται στην παθογένεση της προκαλούμενης από L-DOPA δυσκινησίας σε μοντέλο αρουραίου της νόσου του Πάρκινσον. Amino Acids 23:105-109.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
(2003) Η υπερέκφραση του DeltaFosB για τον τύπο του ραβδωτού κυττάρου ενισχύει το κίνητρο για κοκαΐνη. J Neurosci 23:2488-2493.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
9. ↵
1. Hull EM,
2. Dominguez JM
(2007) Σεξουαλική συμπεριφορά σε αρσενικά τρωκτικά. Horm Behav 52:45–55.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Kelz MB,
2. Chen J,
3. Carlezon WA Jr.,
4. Whisler K,
5. Gilden L,
6. Beckmann AM,
7. Steffen C,
8. Zhang YJ,
9. Marotti L,
10. Self DW,
11. Tkatch T,
12. Baranauskas G,
13. Surmeier DJ,
14. Neve RL,
15. Duman RS,
16. Picciotto MR,
17. Nestler EJ
(1999) Η έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα deltaFosB στον εγκέφαλο ελέγχει την ευαισθησία στην κοκαΐνη. Nature 401:272–276.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Kippin TE,
2. van der Kooy D
(2003) Οι διεγερτοτοξικές βλάβες του πυρήνα του τετηγματικού παιδοποδικού πυρήνα βλάπτουν τη σύζευξη σε αφελείς αρσενικούς αρουραίους και μπλοκάρουν τα ωφέλιμα αποτελέσματα της σύζευξης σε έμπειρους αρσενικούς αρουραίους. Eur J Neurosci 18:2581–2591.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Lumley LA,
2. Hull EM
(1999) Επιδράσεις ενός ανταγωνιστή D1 και της σεξουαλικής εμπειρίας στην επαγόμενη από σύζευξη ανοσοαντιδραστικότητα τύπου Fos στον έσω προοπτικό πυρήνα. Brain Res 829:55–68.
CrossRefMedline
13. ↵
1. McDaid J,
2. Graham MP,
3. Napier TC
(2006) Η ευαισθητοποίηση που προκαλείται από τη μεθαμφεταμίνη μεταβάλλει διαφορικά το pCREB και το DeltaFosB σε όλο το μεταιχμιακό κύκλωμα του εγκεφάλου των θηλαστικών. ΜοΙ Pharmacol 70:2064-2074.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
14. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
(2005) Οι υποδοχείς ντοπαμίνης D1 ρυθμίζουν την επαγωγή deltaFosB στο ραβδωτό σώμα αρουραίου μετά από διαλείπουσα χορήγηση μορφίνης. J Pharmacol Εχρ Ther 314:148-154.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
15. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
(1991) Μια φυσικά απαντώμενη κολοβωμένη μορφή FosB που αναστέλλει τη μεταγραφική δραστηριότητα Fos/Jun. Cell 64:751-759.
CrossRefMedline
16. ↵
1. Nestler EJ
(2008) Μεταγραφικοί μηχανισμοί εθισμού: ρόλος του ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363:3245–3255.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
17. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve RL,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
(2006) Το DeltaFosB στον επικλινή πυρήνα ρυθμίζει την οργανική συμπεριφορά και τα κίνητρα που έχουν ενισχυθεί με τρόφιμα. J Neurosci 26:9196–9204.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
18. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y,
3. Ulery PG,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
(2004) Επαγωγή του deltaFosB σε δομές εγκεφάλου που σχετίζονται με ανταμοιβή μετά από χρόνιο στρες. J Neurosci 24:10594–10602.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
19. ↵
1. Perrotti LI,
2. Bolaños CA,
3. Choi KH,
4. Russo SJ,
5. Έντουαρντς Σ,
6. Ulery PG,
7. Wallace DL,
8. Self DW,
9. Nestler EJ,
10. Barrot M
(2005) Το DeltaFosB συσσωρεύεται σε έναν πληθυσμό GABAergic κυττάρων στην οπίσθια ουρά της κοιλιακής τμηματικής περιοχής μετά από ψυχοδιεγερτική θεραπεία. Eur J Neurosci 21:2817–2824.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Perrotti LI,
2. Υφαντής RR,
3. Robison B,
4. Renthal W,
5. Λαβύρινθος I,
6. Yazdani S,
7. Elmore RG,
8. Knapp DJ,
9. Selley DE,
10. Martin BR,
11. Sim-Selley L,
12. Bachtell RK,
13. Self DW,
14. Nestler EJ
(2008) Διακεκριμένα πρότυπα επαγωγής DeltaFosB στον εγκέφαλο από φάρμακα κατάχρησης. Synapse 62:358-369.
CrossRefMedline
21. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
(2007) Οι επιπτώσεις του στρες στη διατροφική προτίμηση και την πρόσληψη εξαρτώνται από την πρόσβαση και την ευαισθησία στο στρες. Biol Psychiatry 61:1021–1029.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
(2002) Το DeltaFosB ρυθμίζει τη λειτουργία των τροχών. J Neurosci 22:8133–8138.
Περίληψη / ΔΩΡΕΑΝ πλήρες κείμενο
23. ↵
1. Ζαχαρίου Β',
2. Bolanos CA,
3. Selley DE,
4. Theobald D,
5. Cassidy MP,
6. Kelz MB,
7. Shaw-Lutchman T,
8. Μπέρτον Ο,
9. Sim-Selley LJ,
10. Dileone RJ,
11. Kumar A,
12. Nestler EJ
(2006) Ένας ουσιαστικός ρόλος για το DeltaFosB στον επικλινή πυρήνα στη δράση της μορφίνης. Nat Neurosci 9:205–211.
CrossRefMedline