Stanfordin yliopiston laboratoriossa hiirellä on merkkejä masennuksesta. Noin 10-viikon ajan se on kokenut useita ärsytyksiä, jotka johtuvat ruoasta tai vedestä, epätavallisiin unen kuvioihin. Nyt sen motivaatio on alhainen - kun häntä poimitaan, se tekee muutamia yrityksiä paeta, eikä se yritä tutkia uusia tiloja. Se on myös vähemmän halukas siemailla sokerista nestettä - merkki siitä saa vähemmän iloa normaalisti miellyttävästä toiminnasta. Eläimen mielenterveyttä ei ole koskaan helppo arvioida, mutta tämä hiiri osoittaa selvästi joitakin klassisia masennuksen oireita.
Mutta ei kauaa.
aiemmin Kay Tye ja Julie Mirzabekov muutti hiirtä niin, että valon salama voi aktivoida pienen osan aivostaan ventral tegmental alue (VTA), lähellä aivojen pohjaa ja lähellä keskiviivaa. Valon puhkeaminen ja hiiren käyttäytyminen muuttuu lähes välittömästi. Se kamppailee, kun sitä pidetään ylhäällä, se tutkii avoimia alueita ja saa takaisin makean hampaansa. Valon puhkeaminen ja sen oireet häviävät.
Mutta maan toisella puolella, Sinai-vuoren lääketieteen koulussa, Dipesh Chaudhury ja Jessica Walsh teemme saman asian täysin erilaiselle vaikutukselle. Heidän hiirensä on muutettu samalla tavalla, niin että valo voi myös kytkeä VTA-neuronejaan. Mutta nämä jyrsijät ovat kärsineet lyhyemmästä mutta intensiivisemmästä stressistä - 10-päivät asetetaan häkkeihin, joissa on hallitsevia, aggressiivisia kilpailijoita. Tuloksista johtuvien hyökkäysten vuoksi joillakin niistä on kehittynyt masennusoireita. Toiset ovat joustavampia. Mutta kun Chaudhury ja Walsh heijastelivat VTA: ta nämä hiiret, joustavat yksilöt, jotka muuttuivat herkiksi.
Molemmissa tutkimuksissa käytettiin samoja menetelmiä neuronien laukaisemiseksi samassa aivojen osassa… ja niillä oli täysin erilaisia vaikutuksia. Tye ja Mirzabekovin kokeessa masentuneet hiiret jatkoivat normaalia käyttäytymistään. Chaudhuryn ja Walshin tutkimuksessa joustavat hiiret osoittivat lisää masentuneita oireita.
Monet reitit masennukseen
Molemmat joukkueet ajattelevat, että ilmeisesti ristiriitaiset tulokset johtuvat jyrsijöiden erilaisista stressistä. Tyen eläimet kokivat kroonista lievää stressiä, kuten ihmisen voima, kun hän joutui kohtaamaan jatkuvaa epävarmuutta. Chaudury ja Walshin hiirillä oli vakava "sosiaalinen tappio" stressi lyhyemmän ajan kuluessa, mikä on enemmän kuin joku, joka saa ryöstää. Nämä vastakkaiset kokemukset voivat vaikuttaa samoihin aivojen osiin, mutta ne tekevät niin eri tavoin. ”Jokaisella on oma elämänsä historia, ja hänellä on erilaisia stressiä tai traumoja”, sanoo toinen tutkimusjohtaja Ming-Hu Han. "Tämä voi olla, jos vertaat oireita kahdessa masennuksen alla olevassa ihmisessä, he ovat erilaisia."
Nämä tulokset korostavat masennuksen monimutkaisuutta. Sillä on monia mahdollisia syitä, jotka voisivat toimia aivoissa vastakkaisilla tavoilla, vaikka he vaikuttavat samaan alueeseen ja tuottavat samanlaisen oireiden muodostumisen.
Tämä voisi myös selittää, miksi depressiolle ei ole olemassa yhtä kokoista hoitoa. ”Jopa tehokkaimmat huumeet toimivat vain osajoukon osalta, ja tietyt hoidot toimivat kauniisti joillekin potilaille, mutta tekevät siitä huonommaksi muille”, sanoo Tye, joka nyt johtaa oman laboratorionsa Massachussettsin teknologiainstituutissa. Masennuslääkkeitä koskeva tutkimus on ollut… hyvin… hieman masentavaa. Viiden vuosikymmenen historiasta huolimatta viime vuosikymmenen aikana on tapahtunut hyvin vähän edistystä. ”Viimeisen puolen vuosisadan aikana ei ole tapahtunut todellista uraauurtavaa edistystä”, sanoo Gal Yadid Bar-Ilanin yliopistosta Israelissa.
Mutta nämä uudet tutkimukset, vaikka ne tehtiin hiirillä, antavat monia vihjeitä, jotka voivat johtaa uusiin hoitoihin. He osoittavat aivojen osia, jotka liittyvät oireisiin, osoittavat, että nämä oireet voivat mahdollisesti kääntyä hyvin nopeasti, ja he kertovat meille lisää kemikaaleista, jotka ovat mukana.
Suurin osa nykyisistä masennuslääkkeiden aaltoista, kuten Prozac, lisää aivojen kemiallisen serotoniinin tasoa, koska alhainen määrä johtaa masennukseen. Mutta tämä hypoteesi ei voi olla täysin oikea. Aluksi nämä lääkkeet eivät toimi kaikille. Ja kun he tekevät, he voivat kestää kuukausia potkia. Jos huumeet toimivat, koska ne lisäsivät serotoniinitasoja, heidän pitäisi toimia tunnin sisällä. Se näyttää siltä, että he toimivat epäsuorasti.
Voimme tehdä paremmin. Syvällä aivojen stimuloinnilla tehdyt tutkimukset, joissa istutettu laite stimuloi aivoja sähköisesti, ovat osoittaneet, että masennusoireita voidaan kääntää hyvin nopeasti. Sama pätee joihinkin lääkkeisiin, kuten ketamiiniin, vaikkakin vakavilla sivuvaikutuksilla. Niinpä on selvästi mahdollista saada masennuslääke vaikutus aivoihin hyvin nopeasti; se on vain tapa kohdistaa oikeat piirit. Näiden kahden uuden tutkimuksen perusteella näyttää siltä, että nämä piirit sijaitsevat VTA: ssa, ja erityisesti sen yhteyksissä läheiseen ydinaseeseen (NA).
Syötä: dopamiini
VTA on hermosolu, joka erittää neuroneja dopamiini, toinen aivokemikaali, joka on mukana palkitsemisen tunteissa. Dopamiini on suhteellisen uusi pelaaja masennustutkimuksessa. Viime vuosikymmenen aikana, eri ryhmät ovat manipuloineet dopamiinin hermosoluja, jotka yhdistävät VTA: n ja NA: n ja tuottivat masennuksen oireita hiirissä.
Tye ja Chaudhury -ryhmät ovat tehneet samanlaisen, mutta paljon tarkemmin kuin kukaan on aiemmin hallinnoinut. Heidän ässä-korttinsa oli nimeltään tekniikka optogenetiikka, joka implantoi neuroneja valoherkillä proteiineilla, jotka mahdollistavat niiden ohjaamisen optisten kuitujen avulla. Näiden proteiinien avulla tiedemiehet voivat kääntää neuroneja päälle tai pois eri värisävyillä. Ne voivat kohdistaa tiettyjä aivojen osia tai tiettyjä solutyyppejä. He voivat tutkia aivoja kuin koskaan ennen (ja ei ole yllätys, että yksi tekniikan keksijöistä - Karl Deisseroth - on molemmissa papereissa).
Tyen ryhmä käytti optogeneettisesti ensimmäistä kertaa VTA-neuroneja, jotka välittömästi ja palautuvasti tekivät normaalit hiiret käyttäytyvän ikään kuin ne olisivat masentuneita. Päinvastoin, kun he tekivät samat neuronit tulipaloiksi tavanomaisissa purskeissa ("phasically"), ne käänsivät oireet hiirille, joita oli lievästi korostettu viikkoja.
Hanin ryhmä käytti optogenetiikkaa osoittamaan vastakkaisia vaikutuksia hiirillä, jotka olivat kokeneet äärimmäisen "sosiaalisen tappion" stressiä päivinä. Kun he tekivät VTA-neuroneja palamaan faasisesti, joustavat eläimet osoittivat masennusta muistuttavia oireita. Kun ne hiljaa samat neuronit, taudille alttiit eläimet tulivat joustaviksi.
Kaksi stressin makua saattavat tehdä päinvastaisia asioita, mutta molemmat toimivat VTA: ssa, ja niiden vaikutukset voidaan kumota välittömästi. ”Se osoittaa yksiselitteisesti dopamiinijärjestelmän merkityksen masennukselle”, Yadid sanoo. Hän epäilee, että serotoniinia tehostavat masennuslääkkeet vaikuttavat epäsuorasti dopamiinitasoihin. Ja jos näin on, dopamiinipiirien kohdistaminen suoraan pitäisi tuottaa vahvempia ja nopeampia vaikutuksia.
”Näemme vaikutuksia sekunneissa tai minuuteissa”, Tye sanoo. "Tämä kertoo meille, että olemme kohdistamassa suoria piirejä, jotka ohjaavat välittömästi masennukseen liittyviä oireita." Kummassakin tapauksessa ei ollut vain VTA: n merkitystä, vaan sen yhteydet ydintekijöihin (NA). VTA: n signaaleilla ohjataan dopamiinin vapautumista NA: ssa ja se puolestaan vaikuttaa masennuksen kaltaiseen käyttäytymiseen.
"Se on kohde juuri siellä", Tye sanoo. Hän toivoo, että tämän piirin hallitseminen - joko lääkkeillä tai sähköstimulaatiolla - voisi johtaa meihin parempiin masennuslääkkeisiin, jotka toimisivat hyvin nopeasti ja aiheuttavat vain vähän sivuvaikutuksia. ”Tällä hetkellä meillä ei ole lääkkeitä, jotka kohdistuvat tiettyihin aivojen alueisiin, mutta se ei ole kuviteltavissa”, hän sanoo.
Viitteet: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamiinineuronit moduloivat hermokoodausta ja masennukseen liittyvän käyttäytymisen ilmentymistä. Luonto. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Masennukseen liittyvän käyttäytymisen nopea säätely kontrolloimalla keskiaivojen dopamiinineuroneja. Luonto http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
;