Joulukuu 18, 2012, doi: 10.1101 / cshperspect.a011932
Tekijänoikeudet © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; kaikki oikeudet pidätetään
+ Kirjoittajat
- 1Tieteen ja yhteiskunnan eläinlääketieteellinen laitos, Käyttäytymisen neurotieteiden osasto, Eläinlääketieteellinen tiedekunta, Utrechtin yliopisto, 3584 CG Utrecht, Alankomaat
- 2Rudolf Magnus Neurotieteen laitos, Neurotieteen ja farmakologian laitos, Utrechtin yliopiston lääketieteellinen keskus, 3584 CG Utrecht, Alankomaat
- 3Bordeaux-yliopisto, Maladies Neurodégénératives-instituutti, CNRS UMR 5293, F-33000 Bordeaux, Ranska
- Kirjeenvaihto: [sähköposti suojattu]
Abstrakti
Yhä useammin tunnustetaan, että huumeiden käytön tutkiminen laboratorioeläimillä ei tarkoita todellisen riippuvuuden tutkimista, jolle on ominaista huumeiden käytön hallinnan menetys. Tämä on inspiroinut viimeaikaista työtä, jonka tavoitteena on vangita todellinen riippuvuusmainen käyttäytyminen eläimissä. Tässä työssä tiivistetään empiirinen näyttö useiden DSM-IV-kaltaisten riippuvuusoireiden esiintymisestä eläimissä laajamittaisen lääkkeen käytön jälkeen. Näitä oireita ovat huumeiden käytön lisääntyminen, neurokognitiiviset vajavuudet, vastustuskyky sukupuuttoon, lisääntynyt huumeiden motivaatio, lääkkeiden suosiminen muiden kuin huumausaineiden palkkioiden lisäksi ja vastustus rangaistuksille. Se, että riippuvuusmaista käyttäytymistä voi esiintyä ja sitä voidaan tutkia eläimillä, antaa meille jännittävän mahdollisuuden tutkia huumeriippuvuuden hermo- ja geneettistä taustaa, mikä toivomme lopulta johtavan tehokkaampien hoitomuotojen kehittämiseen tälle tuhoisalle häiriölle.
Huumeiden väärinkäyttö on valtava lääketieteellinen ongelma, etenkin siitä johtuvan epäterveellisen elämäntavan ja muiden neuropsykiatristen häiriöiden aiheuttaman seurauksena. Lisäksi sillä on sosiaalis-taloudellisia ja oikeudellisia vaikutuksiaan yhteiskuntaan, ja se vaikuttaa paljon enemmän ihmisiin kuin itse riippuvaisiin. On laskettu, että huumeriippuvuuden osuus on yli 40% kaikkien tärkeimpien neuropsykiatristen häiriöiden yhteiskunnan taloudellisista kustannuksista (Uhl ja kasvaa 2004).
Riippuvuus on krooninen uusiutuva häiriö, jolle on tunnusomaista huumeiden käytön hallinnan menetys. Päihdeprosessin aikana huumeiden käyttö lisääntyy satunnaisesta kulutuksesta väärinkäyttöön ("väärinkäyttö") ja aiheuttaja lopulta menettää hallinnan huumeiden etsinnästä ja ottamisesta, jolle on tunnusomaista muun muassa huumeisiin liittyvä toiminta aiemmin tärkeiden sosiaalisten ja ammatillisten toimien sekä huumeiden käytön jatkumisen kustannuksella huolimatta tietoisuudesta sen haittavaikutuksista.
Vaikka viime vuosina on tapahtunut edistystä tässä suhteessa (O'Brien 2008; Koob et ai. 2009; van den Brink 2011; Pierce et ai. 2012), on edelleen kiireellinen tarve tehokkaampiin lääkehoitoihin huumeiden väärinkäytöstä, etenkin sellaisille, jotka kohdistuvat häiriön ytimen muodostavan lääkkeenoton hallinnan menettämiseen. Tällaisen terapian kehittämisen helpottamiseksi pakonomaisen lääkkeen käytön hermosubstraattien selvittäminen on välttämätöntä. Neurobiologisia tekijöitä, jotka erottavat satunnaisen ja pakonomaisen huumeiden käytön, ei kuitenkaan tunneta etenkään siksi, että vaikeuksissa on havaita huumeiden käytön hallinnan menetys eläinkokeissa. Kahden viime vuosikymmenen aikana useat tutkijat ovat onnistuneet jäljittämään riippuvaisen fenotyypin laboratorioeläimissä, ja olemme alkaneet ymmärtää neurobiologisia tekijöitä, jotka erottavat satunnaisen ja pakonomaisen huumeiden käytön (esim. Hollander et ai. 2010; Im et ai. 2010; Kasanetz et ai. 2010; Zapata et ai. 2010).
Tässä katsauksessa kuvaamme viimeaikaista edistystä, joka on saavutettu riippuvuuskäyttäytymisen näkökohtien tutkimisessa eläintutkimuksissa. Viimeisen viiden vuosikymmenen aikana tutkimukset lääkkeiden itsehallinnosta, ehdollisesta paikkailmoituksesta ja kallonsisäisestä itsestimulaatiosta ovat tuottaneet valtavan määrän tietoja lääkkeen palkitsemisen ja vahvistamisen hermostoalustoista (esim. Viisas 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et ai. 2011). Tämä tieto on ollut korvaamaton ymmärryksessämme siitä, miksi ihmiset alkavat käyttää huumeita ja miksi huumeiden käyttöä jatketaan alkuperäisen altistumisen jälkeen. Kuitenkin on yhä enemmän tietoisuutta siitä, että pelkän huumeiden käytön tutkiminen eläimillä ei ole yhtä lailla todellisen riippuvuuden tutkimista, jolle on ominaista huumeiden käytön hallinnan menetys. Tämän tosiseikan tunnustaminen kentällä on inspiroinut viimeisen parin vuosikymmenen tutkimusta, jossa tutkijat ovat yrittäneet (ja kuten haluamme väittää, että ne ovat onnistuneet huomattavassa määrin) ottaa kiinni toisistaan riippuvuuksien kaltaisen käyttäytymisen laboratorioeläimissä. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren ja Everitt 2005; Kenny 2007). Jäljempänä keskustelemme todisteista riippuvuusmaisten fenotyyppien esiintymisestä eläinkokeissa. Koska riippuvuuden DSM-IV-kriteerit (Taulukko 1) (American Psychiatric Association 2000) on laajalti hyväksytty mittakiveksi riippuvuuden kaltaisen käyttäytymisen määrittelemiseksi ja karakterisoimiseksi, käytämme näitä ohjeena eläintutkimusten kuvaamiseksi. Erityisesti tunnistamme useita tapoja, joilla näitä DSM-IV-perusteita voidaan tutkia eläinmallissa (Taulukko 2) (Wolffgramm ja Heyne 1995; Ahmed ja Koob 1998; Deroche-Gamonet et ai. 2004; Vanderschuren ja Everitt 2004; Ahmed 2012), ja kuvailee sitten todisteita siitä, että nämä ilmiöt voidaan havaita laboratorioeläimissä toistuvan tai pitkäaikaisen lääkkeen käytön jälkeen.
Näytä tämä taulukko:
Taulukko 1.
Huumausaineiden väärinkäytön DSM-IV-kriteerit
Näytä tämä taulukko:
Taulukko 2.
DSM-IV-kriteerien esiintyminen huumeriippuvuuden eläintutkimuksissa
Addiktiivisen käyttäytymisen eläintutkimukset
Huumeiden käytön lisääntyminen
Huumeiden käytön lisääntyminen on tunnusmerkki siirtymisessä riippuvuuteen (Ahmed 2012). Melkein kaikissa riippuvuustapauksissa huumeiden käytön hallinnan menettämistä edeltää tai sitä seuraa huumeiden käytön dramaattinen lisääntyminen, mikä todennäköisesti aiheuttaa joukon hermoja sopeutumisia, jotka helpottavat laskeutumista riippuvuustilaan (Vanderschuren ja Everitt 2005; Kalivas ja O'Brien 2008). Perinteisesti huumeiden käytön lisääntyminen ajan myötä johtuu toleranssin esiintymisestä (ts. Lääkkeen positiivisten tai negatiivisten subjektiivisten vaikutusten vähentymisestä) tai vieroitusoireista (jolloin huumeiden käyttö ei ainoastaan tuota positiivisia subjektiivisia vaikutuksia, vaan myös parantaa vetäytymisen negatiivista tilaa). Nämä kaksi tekijää, jotka ovat DSM-IV: n kaksi ensimmäistä riippuvuusoiretta, voivat selvästi vaikuttaa huumeiden käytön lisääntymiseen. Huumeiden käytön lisäämistä ei kuitenkaan pidä rinnastaa suvaitsevaisuuteen, koska muut lääketieteelliset, psykologiset, yhteiskunnalliset ja taloudelliset tekijät voivat myös vaikuttaa huumeiden käytön lisääntymiseen (Ahmed 2011).
Eläinkokeissa huumeiden käytön lisääntymistä on tutkittu laajimmin kokaiinin ja etanolin itsehallinnossa. Kokaiinin itsehallinnon yhteydessä tärkeä tutkimus Ahmed ja Koob (1998) osoitti, että rotat, joilla oli laajempi pääsy kokaiinin itsehallintoon (ts. 6 h / d), kasvattivat kokaiininsaannia vähitellen päivien ajan, kun taas rajoitetummalla huumeiden saannilla (eli 1 h / d) se pysyi huomattavasti vakaana, jopa useiden kuukauden testaus (Ahmed ja Koob 1999). Kokaiinin saannin lisääntyminen, jolla on laaja pääsy itsehoitoon, on toistettu itsenäisesti monta kertaa (esim. Ben-Shahar et ai. 2008; Mantsch et ai. 2008; Oleson ja Roberts 2009; Quadros ja Miczek 2009; Hao et ai. 2010; Hollander et ai. 2010; Pacchioni et ai. 2011; tarkistettavaksi, katso Ahmed 2011, 2012). Rotilla, joilla on aiemmin ollut eskalaistuneen kokaiinin itsehoitoa, on osoitettu osoittavan myös muita riippuvuutta aiheuttavien käyttäytymisominaisuuksien, kuten lisääntynyttä motivaatiota huumeelle (Paterson ja Markou 2003; Lenoir ja Ahmed 2008; Wee et ai. 2008; Orio et ai. 2009; mutta katso Liu et ai. 2005a), lisääntynyt herkkyys sukupuuton jälkeen etsittävän kokaiinin palauttamiselle (Mantsch et ai. 2004; Ahmed ja Cador 2006; Kippin et ai. 2006; Knackstedt ja Kalivas 2007) ja vähentynyt herkkyys kokaiinin etsinnän rankaisemiseen (Vanderschuren ja Everitt 2004; Ahmed 2012). Itsehallinnon lisääntyminen itsehoitolääkkeiden laajemman saatavuuden jälkeen on todettu myös muille väärinkäyttäjille, mukaan lukien metamfetamiini (esim. Kitamura et ai. 2006), heroiini (Ahmed et ai. 2000) ja metyylifenidaatti (Marusich et ai. 2010), mutta huomattavasti, ei nikotiinille (Paterson ja Markou 2004; Kenny ja Markou 2005).
Hieman erilaisessa ympäristössä on toistuvasti osoitettu, että myös oraalisen etanolin nauttiminen rotilla ja hiirillä kasvaa ajan myötä. Uraauurtavassa tutkimuksessa Viisas (1973) osoitti, että rotat, jotka saivat satunnaisesti pääsyä etanoliin (ts. joka toinen päivä), lisäsivät vähitellen alkoholinsaantoa ajan myötä. Myöhemmin Wolffgramm ja Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ja Heyne 1991, 1995) osoitti, että useita kuukausia kestäneen suhteellisen vakaan etanolin saannin jälkeen rotat nostivat etanolin juomistasojaan, mikä liittyi muihin riippuvuuden kaltaisen käyttäytymisen merkkeihin (esim. rangaistuskestävyys, katso alla). Mielenkiintoista on, että muiden lääkkeiden, kuten amfetamiinin (Heyne ja Wolffgramm 1998), opiaatti-etonitatseeni (Wolffgramm ja Heyne 1995, 1996), mutta vähemmän nikotiinille (Galli ja Wolffgramm 2011). Näiden havaintojen mukaisesti Spanagel ja Hölter (Hölter et ai. 1998; Spanagel ja Hölter 1999) osoittivat, että rotat, joilla oli pääsy erilaisiin etanolipitoisuuksiin kotihäkeissään, kasvattivat kulutustaan pitkäaikaisen etanolialtistuksen jälkeen toistuvilla vieroitusajoilla. Lisäksi nämä eläimet kehittivät mieluummin juomista korkeampia etanolipitoisuuksia, ja heillä oli myös merkkejä vähentyneestä rankaisuherkkyydestä. Operanttiympäristössä toistetun etanolista poistamisen osoitettiin myös lisäävän vastetta etanolille sekä kiinteän suhteen että progressiivisen suhteen aikataulujen perusteella, mikä viittaa motivaation lisääntymiseen itseannostella etanolia (Rodd et ai. 2003). Näiden tutkimusten laajentaminen toiseen lajiin, Lesscher et ai. (2009) ovat osoittaneet, että rajoitetun pääsyn valinnassa, jossa hiirillä oli pääsy etanoliin 2 h / d, nämä eläimet lisäsivät vähitellen etanoliansaan testin 4 viikon aikana.
Käytön heikentynyt hallinta: Neurokognitiiviset puutteet
Neurokognitiivisten vajaatoimintojen esiintyminen huumeriippuvuudessa on dokumentoitu hyvin (Bechara 2005; Autotalli ja Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et ai. 2008; Chambers et ai. 2009; Goldstein et ai. 2009). Kokonaisuutena riippuvuuden kognitiiviset puutteet ovat suhteellisen lieviä ja vaikuttavat moniin toimintoihin, kuten huomiointiin, työmuistiin, muistiin, suunnitteluun, impulssiohjaukseen ja päätöksentekoon. Nämä alijäämät edistävät riippuvuutta monella tavalla. Esimerkiksi heikentyneellä impulssien hallinnalla on todennäköisesti kriittinen merkitys siinä mielessä, että on vaikea estää ennalta ehkäiseviä huumausaineiden käyttöä tai odottaa tulevaa tyydytystä, ts. Punnita huumeettoman elämäntavan viivästyneet hyödyt välitöntä lääkepalkkiota vastaan riippuvuuskäyttäytymisen ylläpitämisessä. Lisäksi kognitiiviset puutteet huomion, työmuistin ja muistitoimintojen alueella voivat rajoittaa kuntoutusohjelmien onnistumista, jos osallistujilla on vaikeuksia hoitaa neuvonnassa opittua tai muistaa sitä. Pelin heikentyneen päätöksenteon on osoitettu ennustavan uusiutumisen riski alkoholisteilla (Bowden-Jones et ai. 2005), ja impulsiokontrollin puuttumiseen liittyy huono hoidonpito kokaiiniriippuvaisilla (Moeller et ai. 2001) ja aikaisemmat alkoholistien uusiutumiset (Charney et ai. 2010).
Ihmisillä tehdyistä tutkimuksista on selvästi vaikeaa erottaa, ovatko nämä neurokognitiiviset vajavuudet riippuvuutta aiheuttavan käytöksen syy vai seuraus, vaikkakin on näyttöä siitä, että impulssinohjausvaje altistaa nuoria tupakointiin, alkoholismiin ja päihteiden väärinkäyttöön (Nigg et ai. 2006; Audrain-McGovern et ai. 2009). Mielenkiintoista on, että on syntymässä joukko eläintutkimuksia, joissa tutkitaan riippuvuutta aiheuttavan käyttäytymisen ja neurokognitiivisen toiminnan välistä suhdetta. Yleensä nämä tutkimukset tukevat sekä syy- että seurauskäsitteitä. Rottien korkea impulssiivisuus ennustaa siten haavoittuvuuden alkoholinkäytölle, nikotiinin itsehallinnolle, kokaiinin itsehallinnolle ja kokaiinin väärinkäytön merkille (Poulos et ai. 1995; Perry et ai. 2005; Dalley et ai. 2007a; Belin et ai. 2008; Diergaarde et ai. 2008), vaikka impulsiivinen käyttäytyminen ei näytä ennustavan heroiinin itsehallintoa (McNamara et ai. 2010; Schippers et ai. 2012). Kokaiinin, metamfetamiinin, MDMA: n tai heroiinin itsensä antamisen ajanjakson on osoitettu vaikuttavan moniin kognitiivisiin toimintoihin rotilla, mukaan lukien huomio, työmuisti, kognitiivinen joustavuus, esineiden tunnistusmuisti ja impulsiivinen käyttäytyminen (Dalley et ai. 2005, 2007b; Calu et ai. 2007; Briand et ai. 2008; Rogers et ai. 2008; Gipson ja Bardo 2009; Winstanley et ai. 2009; Mendez et ai. 2010; Parsegian et ai. 2011; Schenk et ai. 2011; Schippers et ai. 2012). Mielenkiintoista, että joitain näistä puutteista havaittiin erityisesti (tai näkyvämmin) eläimillä, joilla on ollut aiemmin lisääntyneitä lääkkeitä (Briand et ai. 2008; George et ai. 2008; Rogers et ai. 2008; Gipson ja Bardo 2009). Äskettäinen kädellisiä koskeva tutkimus osoitti myös kognitiivisen joustamattomuuden ja työmuistin vajavaisuuden kokaiinin itsehallinnon pitkän historian jälkeen (Porter et ai. 2011). Mielenkiintoista on, että on myös raportoitu päinvastaisista löydöksistä, koska kokaiinin itsensä antamisen ajanjakson osoitettiin vähentävän voimakkaasti impulsiivisia rottia ja parantavan oppimista ja muistia vesiroiskeessa (Dalley et ai. 2007b; del Olmo et ai. 2007), paradoksaalinen vaikutus, joka saattaa selittää tiettyjä lääkkeiden itsehoitomuotoja.
Kuolemankestävyys
Lääkkeistä pidättäytymisen vaikeutta voidaan tutkia laboratorioeläimillä arvioimalla lääkkeen etsimistä, kun lääkettä ei enää ole saatavilla (ts. Reagoi sukupuuttoon). Itse asiassa heroiinin vetäytyneillä rotilla on havaittu sukupuuttoon vastustuskykyä, jolla on aiemmin ollut laajempaa pääsyä heroiinin itsehallintoon (Ahmed et ai. 2000; Lenoir ja Ahmed 2007; Doherty et ai. 2009). Itsehallinnon lisääntyminen ei kuitenkaan näytä olevan sukupuuttoon vastustuskyvyn edellytys, koska kokaiinin tai metamfetamiinin itsehallinnon laajempi saatavuus ei johda lisääntyneeseen sukupuuttoon vastaamiseen (esim. Mantsch et ai. 2004; Sorge ja Stewart 2005; Kippin et ai. 2006; Allen et ai. 2007; Knackstedt ja Kalivas 2007; Rogers et ai. 2008). Mielenkiintoista on, että kokaiinivasteeseen asteittaista lisääntymistä ajanjaksona, jona lääkettä ei nimenomaisesti ole saatavana, on havaittu rottien alaryhmissä, joilla on myös muita merkkejä riippuvuuteen liittyvästä käytöksestä pitkäaikaisen kokaiinin itsehoitokokemuksen jälkeen (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Belin et ai. 2009). Lisäksi äskettäin osoitettiin, että pitkäaikainen koulutus kokaiinin saatavuuden suhteen vastaamiseksi satunnaisella aikavälillä (mikä edistää sellaisen käyttäytymisen assosiatiivisen rakenteen kehittymistä, jossa operaattori vastaava on vähemmän herkkä tuloksensa arvolle; [Dickinson 1985]) johti jatkuvaan reagointiin kokaiinin sukupuuttoon sukupolven sukupuuton jälkeen ottaen vastauksen (Zapata et ai. 2010). Tässä tutkimuksessa (katso myös Olmstead et ai. 2001), vastaaminen kokaiinin ottamismahdollisuudesta oli herkkä sukupuuttoon eläimille, joilla on lyhyt koulutushistoria, edellä kuvattujen tutkimusten mukaisesti (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Belin et ai. 2009), joka osoitti, että jatkuva reagointi sukupuuttoon kehittyy kokaiinin itsehallinnon kokemuksen kasvaessa.
Toinen tekijä, joka näyttää määrittävän herkkyyden sukupuuttoon, on vetäytymisen pituus itsehallinnosta. Siksi kokaiinin ja heroiinin etsimisen vastustuskyky lisääntyi, kun pidempi peruuttaminen jatkettiin huumeiden itsehallinnosta (Ferrario et ai. 2005; Zhou et ai. 2009). Shaham ja hänen kollegansa (Grimm et ai. 2001; arvosteluja varten Lu et ai. 2004; Pickens et ai. 2011). Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että herkkyys lääkkeille reagoivien operanttien sukupuuttoon tai lääkkeisiin liittyviin vihjeisiin on ajasta riippuvainen. Pitkäaikaisella vieroituksella reagointi sukupuuttoon kasvaa, huiput (riippuen itse annetusta lääkkeestä) 1 wk: n ja 3 mo: n välillä vetäytymisen jälkeen ja laskee sen jälkeen. Vaikka akuutin lääkityksen lopettamisen vasteenvaimennusvaikutusten hajaantuminen voi selittää joitain reagoinnin nousua muutaman ensimmäisen päivän kuluttua lääkityksen lopettamisesta, inkubaatiovaikutuksen ajalliset profiilit ja mukana olevat hermosto mukautukset - joista suurin osa ei todennäköisesti liity lääkityksen lopettamisen vasteenvaimentavat tai anedoniset ominaisuudet (Lu et ai. 2004; Pickens et ai. 2011) - suosittelee, että lääkkeille vastaamisen inkubaatio sisältää myös käyttäytymismekanismeja, jotka liittyvät huumeiden motivaatioon tai käytöksen kognitiiviseen hallintaan.
Lisääntynyt motivaatio huumeille
Motivaatiota ottaa lääkkeitä eläimissä tutkitaan useimmiten asteittaisen vahvistusohjelman avulla, jossa eläinten on vastattava yhä useammin vastauksia jokaista seuraavaa palkkiota varten (Hodos 1961; Richardson ja Roberts 1996). Tätä aikataulua käyttämällä on monta kertaa ilmoitettu, että lääkkeiden itsehallinnon jälkeen eläinten motivaatio lääkkeisiin voi kasvaa. Siksi eläinten, joiden historiassa kokaiinin käyttö on lisääntynyt, havaittiin reagoivan korkeammalle tasolle kuin eläimille, joilla oli rajoitettu kokaiinin saanti (Paterson ja Markou 2003; Allen et ai. 2007; Larson et ai. 2007; Wee et ai. 2008, 2009; Orio et ai. 2009; Hao et ai. 2010, mutta katso Quadros ja Miczek 2009). Tämä vaikutus on myöhemmin todettu myös muille väärinkäyttäjille, mukaan lukien metamfetamiini (Wee et ai. 2007) ja heroiini (Lenoir ja Ahmed 2007). Huomattavana on, että Roberts ja kollegat osoittivat myös, että huumeiden (kokaiinin tai heroiinin) omahallinnon aikataulu johtaa lisääntyneisiin tauonpisteisiin vahvistumisen asteittaisen suhteen aikataulun mukaisesti (Liu et ai. 2005b, 2007; Morgan et ai. 2005, 2006; Ward et ai. 2006), mutta tämä kokaiinin motivaation lisääntyminen näytti olevan selvempi eläimillä, joilla on rajoitettu kokemus lääkkeiden itsehallinnasta (Liu et ai. 2005b; Morgan et ai. 2006). Seuraava tutkimus tästä laboratoriosta (Oleson ja Roberts 2009) osoittivat, että kokaiinin saannin lisääntyminen lisäsi kokaiinin motivaatiota suurilla yksikköannoksilla, mutta vähensi kokaiinin kynnysannokseen vastaamisen tasoa, mikä viittaa siihen, että kokaiinin saannin lisääntyneen historian jälkeen eläimet ottavat enemmän huumeita, jos suuria määriä saatavilla, mutta eivät ole halukkaita maksamaan korkeaa hintaa alhaisesta määrästä huumeita (Oleson ja Roberts 2009). Sen sijaan heroiinin itsehallinnon lisääntymisen osoitettiin lisäävän huumeen arvoa, koska korkeimmat hinnat, joita eläimet olivat valmiita maksamaan heroiinista, nostettiin (Lenoir ja Ahmed 2008). Kokaiinin motivaation lisääntymistä on havaittu myös rottien alaryhmässä, joilla on pitkäaikainen kokaiinin itsehallinnon kokemus (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Belin et ai. 2009).
Lisätodisteita kokaiinin lisääntyneestä motivaatiosta lisääntyneen itseannostuksen jälkeen saatiin käyttämällä opentti-kiitotiemenetelmää. Tässä menettelyssä rotat, joilla oli pidempi kokaiinin käyttö, juoksivat nopeammin kuin kontrollit saavuttaakseen tavoitelaatikon saadakseen suonensisäisen kokaiinin boluksen (Ben-Shahar et ai. 2008). Hieman yhdenmukainen tämän havainnon kanssa, Deroche et ai. (1999) aiemmin havainneet, että lääkkeen motivoivia ominaisuuksia parannettiin eläimillä, joiden pitkä kokaiini on ottanut historiaa, koska näiden eläinten vieminen vähemmän aikaa kulki kiitotien kokaiinin vahvistamiseen.
Huumeiden suosiminen verrattuna Nondrug-palkintoihin
Kuten aiemmin mainittiin, yksi huumausaineiden väärinkäytön keskeisimmistä käyttäytymisoireista on asteittainen laiminlyöminen vaihtoehtoisista nautinnoista tai kiinnostuksista huumeiden käytön jatkamisen puolesta. Huumeiden käytön seurauksena tärkeistä sosiaalisista, ammatillisista tai virkistystoiminnoista luovutaan, mikä johtaa vakaviin mahdollisiin kustannuksiin (esim. Heikko koulutus ja siihen liittyvät pitkäaikaiset negatiiviset seuraukset). Yksi haastavimmista esteistä riippuvuushoitojen kohdalla on korvata tämä huonoin tavoin sopeutunut huumeiden käyttö vaihtoehtoisilla huumeidenvastaisilla toiminnoilla tai käytöksillä.
Riippuvuuden eläintutkimuksissa huumeiden suosimista voidaan tutkia antamalla pääsy muihin käyttäytymisvaihtoehtoihin tai valintoihin huumeiden käytön aikana - tilaisuudesta, josta puuttuu vakiokokeelliset asetukset (Ahmed 2005, 2010). Tyypillisessä valintakokeessa eläimet kohtaavat kaksi käyttäytymisvaihtoehtoa: vastaaminen lääkkeelle tai huumeidenvastaiselle palkkiolle, yleensä pieni pala ruokaa (Aigner ja Balster 1978). Ensimmäisen valinnan tutkimus - joka oli myös ensimmäinen tutkimus, joka osoitti huumeiden itsehallinnon muilla kuin ihmisillä - tehtiin aikuisilla simpansseilla (yksi uros, yksi naaras), jotka tehtiin fysikaalisesti morfiinista riippuvaisiksi passiivisella lääkkeen antamisella (Spragg 1940). Simpanssit mieluummin morfiinia kuin pala tuoreita hedelmiä (appelsiini, banaani) huumeiden käytön lopettamisen aikana, mutta muuten mieluummin ruoka (katso myös Negus 2006). Myöhemmät tutkimukset osoittivat, että lääkkeiden suosiminen eläimissä oli annosriippuvaista (esim. Nader ja Woolverton 1991; Paronis et ai. 2002; Negus 2003) ja ylitettävissä lisäämällä vaihtoehtoisen ei-huumevahvistimen arvoa (esim. lisäämällä sen suuruutta; Nader ja Woolverton 1991). Vain alaryhmä eläimiä jatkoi mieluummin lääkettä huolimatta mahdollisuudesta tehdä toinen valinta (Nader ja Woolverton 1991; Lenoir et ai. 2007; Cantin et ai. 2010; Kerstetter et ai. 2010; Augier et ai. 2011; Norman et ai. 2011; Perry et ai. 2011; viimeisimmistä arvosteluista, Ahmed 2010, 2012).
Esimerkiksi äskettäisessä koesarjassa rotille tarjottiin valinta kokaiinin ja ei-huumeiden palkkion (ts. Sakkariinilla tai sakkaroosilla makeutetun veden) välillä. Tämän valinnan kohdalla rotat mieluummin kokaiinia tai olivat välinpitämättömiä, kun makean veden odotettu arvo oli alhainen, mutta käänsivät mieluummin vaihtoehtoista vahvistinta kohti, kun sen arvo oli riittävän korkea. Tämä mieltymyksen muutos tapahtui käytettävissä olevasta kokaiinin annoksesta riippumatta ja jopa sen jälkeen, kun kokaiinin itsehallinnon laaja saatavuus oli jo pitkään ollut olemassa (Lenoir et ai. 2007; Cantin et ai. 2010). Nämä havainnot ovat yleensä johdonmukaisia aiemman tutkimuksen kanssa (Carroll et ai. 1989; Carroll ja Lac 1993) ja äskettäisten käyttäytymistaloustieteellisten tutkimusten mukaan ruuan (tai sakkaroosin) kysyntä oli joustavampaa kuin kokaiinin kysyntä (Christensen et ai. 2008; Koffarnus ja Woods 2011; tarkistettavaksi, katso Kearns et ai. 2011). Ne ovat myös yhdenmukaisia äskettäisen tutkimuksen kanssa, joka osoitti, että hiiret mieluummin juomassa sakkaroosia kuin aivojen keskimmäisen dopamiinineuronien suoraa optostimulaatiota (Domingos et ai. 2011). Laajennetun pääsyn jälkeen kokaiinin itsehallintoon kuitenkin rottien alaryhmä (ts. Karkeasti 15% –20%) piti edelleen kokaiinia parempana kuin vaihtoehtoinen vaihtoehto - käyttäytymistä, jota ei voitu pitää pelkän kiinnostuksen tai vastenmielisyyden vuoksi , makea vesi. Itse asiassa, kun makea vesi oli ainoa käytettävissä oleva vaihtoehto, kokaiinia suosineet rotat joivat yhtä paljon ja nopeasti kuin muut kuin huumeita suosittavat rotat (Cantin et ai. 2010). Tärkeintä on, että tämä kokaiinia suosivien rottien alaryhmä jatkoi kokaiinin ottamista jopa nälkäisenä ja tarjosi sakkaroosia lievittääkseen heidän kaloritarvettaan (Cantin et ai. 2010). Kokaiinin suosimisen jatkuminen mahdollisista kustannuksista huolimatta viittaa voimakkaasti hallinnan menettämiseen ja kokaiinin pakonomaiseen käyttöön näissä rotissa (ks. Myös jäljempänä). Kokaiinia suosivien rottien alaryhmä voi siten edustaa edistyneintä ja vaikeinta vaihetta kokaiiniriippuvuuteen. Tämä johtopäätös yleistettiin äskettäin muihin ruokapalkkioihin (Kerstetter et ai. 2010; Perry et ai. 2011) ja muihin huumeiden väärinkäytöksiin, mukaan lukien heroiini (M Lenoir, L Cantin, F Serre, et al., julkaisematon) ja nikotiini (Le Sage 2009; Norman et ai. 2011). Lopuksi, se on yhdenmukainen muiden metodologisten lähestymistapojen kanssa, jotka ovat myös tunnistaneet rottien alaryhmät, jotka ovat vastustuskykyisiä rangaistuksen tukahduttaville vaikutuksille kokaiinin, amfetamiinin tai nikotiinin itsehallinnossa (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Galli ja Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et ai. 2007; Belin et ai. 2008).
Rankaisunkestävyys
Viime vuosina on jatkettu huomattavaa määrää tutkimuksia, joissa on yritetty jäljitellä huumeiden käyttöä, vaikka eläinkokeissa on tietoa haitallisista vaikutuksista. Näissä tutkimuksissa on yhteistä, että he ovat käyttäneet rangaistusasetuksia, joissa huumeiden etsiminen tai ottaminen oli yhdistetty negatiiviseen ärsykkeeseen. Tutkimuksissa, joissa käytettiin lääkkeiden suun kautta tapahtuvaa nauttimista (suurimmaksi osaksi etanolia), tämä on suoritettu väärentämällä lääkeliuos katkeramakuisella kiniinillä. Lisäksi muut tutkimukset ovat rangaistaneet huumeiden etsimistä tai ottamista nielemisen jälkeisissä sairauksissa käyttämällä litiumkloridia tai käyttämällä jalanshokkeja tai sokkiin liittyviä ärsykkeitä (esim. Grove ja Schuster 1974; Bergman ja Johanson 1981; Kearns et ai. 2002).
Kiniinimallin julkaisivat ensin Wolffgramm ja Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ja Heyne 1991). Tämä tutkimus samoin kuin myöhemmät työt osoittivat, että etanolin juomisen pitkän ajanjakson jälkeen, jota seurasi pakkosiirtojakso, etanolin nauttiminen muuttui tuntemattomaksi kiniinin lisäämiseksi. Eli jos kiniini lisättiin etanoliin, joka oli saatavana rotille, jotka joivat etanolia 6 – 9 mo ennen, niiden saanti ei vähentynyt tai oli vain rajoitetussa määrin vähentynyt kiniinin katkera maku. Sen sijaan rotat, joilla on rajoitetusti kokemuksia etanolista, vähensivät huomattavasti niiden saantia. Vastaava herkkyys kiniinin väärentämiselle pitkäaikaisen lääkkeenoton jälkeen todettiin myöhemmin opiaatti-etonitatseenille (Wolffgramm ja Heyne 1995; Heyne 1996), amfetamiini (Heyne ja Wolffgramm 1998; Galli ja Wolffgramm 2004) ja nikotiini (Galli ja Wolffgramm 2011). Mielenkiintoista on, että kaksi viimeksi mainittua tutkimusta (Galli ja Wolffgramm 2004, 2011) kertoivat, että herkkyys kiniinin väärentämiselle kehittyi pitkäaikaisella amfetamiini- ja nikotiinikokemuksella vain rottien alaryhmässä.
Kiniinin väärentämismallia seurattiin äskettäin kahdessa erillisessä tutkimuksessa (Hopf et ai. 2010; Lesscher et ai. 2010). Hopf et ai. (2010) osoitti, että rotat, joiden oli annettu juoda jaksottaisesti etanolia (3 d / vk) 3 – 4 mo: lle, olivat herkkiä kiniinin lisäämiselle etanoliin, kun arvioitiin heidän motivaatiota antaa itse etanolia edistyneessä vahvistusohjelmassa. Mielenkiintoista, herkkyys kiniinille havaittiin lyhyemmän etanolikokemuksen jälkeen (1.5 mo). Kotihäkin juoma-asennossa rotat, joilla on ajoittain kokemusta etanolista, olivat vähemmän herkkiä kiniinille kuin eläimet, joilla oli jatkuvaa pääsyä etanoliin, kaikuen esimerkiksi Viisas (1973) että jaksoittainen etanolin käyttö johtaa suurempiin määriin etanolia nauttimista kuin jatkuva pääsy. Rajoitetun pääsyn valintamallissa, Lesscher et ai. (2010) osoitti, että hiiret tulivat herkiksi kiniinin väärentämiselle vain 2 viikon etanolikokemuksen jälkeen. Siksi, kun kiniinin lisäys tukahdutti etanolin juomisen hankkimisen, vastenmielisen kiniinipitoisuuden lisääminen etanoliin ei onnistunut vähentämään juomista hiirissä, joilla oli etanolikokemusta 2 wk, kun tämä oli heidän ainoa etanolilähde. Merkittävää on, että uusi merkki herkkyydestä kiniinille ilmeni vielä 6-viikkojen etanolikokemuksen jälkeen, kun hiirillä, joilla oli etanolin juomisen historiaa 8 wk, tuli välinpitämätön kiniinille, koska ne joivat yhtä paljon määriä etanolipulloista kiniinin kanssa ja ilman kiniinia pitoisuus.
Sarjassa tutkimuksia, joiden tarkoituksena oli arvioida huumeiden etsinnän tavanomaisia näkökohtia, Dickinson ja hänen kollegansa (Dickinson et ai. 2002; Miles et ai. 2003) testasi, vähensikö suun kautta otetun etanolin tai kokaiinin devalvoituminen parittamalla sen kulutus litiumkloridin aiheuttamaan sairauteen, näiden lääkkeiden vaste. Ruoasta vastaava operaattori näytti olevan herkkä devalvaatiolle, etanolin tai kokaiinin sukupuuttoon vastaaminen ei ollut. Huomattavana on, että sekä maun kieroutumisen litiumikäsittelyn aikana että lääkkeen vastauksen uudelleen hankkimisen aikana litiumin aiheuttamaan pahoinvointiin liittyvän lääkeliuoksen vastaaminen ja saanti väheni huomattavasti (Dickinson et ai. 2002; Miles et ai. 2003). Tämä osoittaa, että huumeiden saanti voi olla herkkä devalvaatiolle, kun taas vastaaminen huumeiden sukupuuttoon on. Koska muut tutkimukset, jotka on yhteenveto edellä (Wolffgramm 1991; Wolffgramm ja Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli ja Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et ai. 2010; Lesscher et ai. 2010) osoittavat selvästi, että itse lääkkeen ottaminen voi muuttua tuntemattomaksi rangaistuksesta pitkäaikaisen huumekokemuksen jälkeen, voi olla mahdollista, että joustamattoman huumeiden käytön kehitys tapahtuu vaiheittain. Distal-huumejuhlat tai huumeisiin liittyvät toimet tulevat tuntemattomiksi rangaistuksille ennen kuin itse huumeet otetaan, mikä ehkä tarkoittaa riippuvuusoireyhtymän asteittaista pahenemista kasvavan huumekokemuksen kanssa.
Tämän käsityksen mukaisesti on osoitettu, että huumeisiin reagoiva operantti on alun perin herkkä rangaistukselle, mutta että tämä käyttäytymisen joustavuus menetetään vähitellen pitkäaikaisen huumekokemuksen jälkeen (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Vanderschuren ja Everitt 2004; Pelloux et ai. 2007; Belin et ai. 2009). Näissä tutkimuksissa rotilla etsitty kokaiini rangaistaan jalanosoituksella tai arvioitiin jalansijaan liittyvän ehdollisen ärsykkeen (CS) läsnä ollessa. Eläimillä, joilla on rajoitettua kokaiinin itsehallinnon kokemusta, vastenmielisyys CS tukahdutti selvästi kokaiinin etsinnän. Jalanjälkeen liittyvällä CS: llä ei sitä vastoin ollut vaikutusta kokaiinin etsimiseen rotilla, joilla on pitkäaikainen kokaiinin itsehallinnon historia (Vanderschuren ja Everitt 2004). Jalanjälkeen (eikä jalanjälkeen liittyvän CS: n) rangaistuksen jälkeen rotat, joilla oli laaja pääsy kokaiiniin, jatkoivat lääkkeiden itsehallintaa nopeammin kuin eläimet, joilla kokaiinin saatavuus oli rajoitettu (Ahmed 2012). Samoin kokaiinin etsiminen jalanjäljillä rankaisemiseksi tukahdutti selvästi kokaiiniin vastaamisen eläimillä, joilla on rajoitettua huumekokemusta, mutta eläinten alaryhmä osoitti myöhemmin herkkyyttä rangaistukselle (Pelloux et ai. 2007). Näiden tulosten mukaisesti Deroche-Gamonet ja hänen kollegansa (Deroche-Gamonet et ai. 2004; Belin et ai. 2009) havaitsi, että kokaiinin suonensisäisen jakelun yhdistäminen jalanjälkeen tukahdutti dramaattisesti kokaiinin eläimillä, joilla oli rajallinen lääkekokemus, mutta että tämä rangaistuksen herkkyys menetti rottien alaryhmässä pitkän kokaiinikokemuksen jälkeen.
Viimeisenä, klassiseen ”tukkelaatikkoon” perustuvassa kokoonpanossa, jossa rottien on ylitettävä sähköistetty ruudukko saavuttaaksesi palkkion (Jenkins et ai. 1926), Cooper et ai. (2007) osoittivat, että ruudukon iskun voimakkuuden lisääminen johti rotiin, joilla oli rajoitettu kokaiinin itsehallinnon historia, pidättäytymään lääkkeestä, vaikka tämän saavuttamiseen tarvittava intensiteetti vaihteli eläimillä. Mielenkiintoista on, että kokaiiniin liittyvien vihkojen esittäminen sai aikaan vastauksen palautumisen näille vihjeille, mutta vain rottien alaryhmässä. Yhdessä nämä tiedot osoittavat, että riittävillä huumeidenkäyttökokemuksilla huumeiden etsimisestä ja ottamisesta voi tulla tuntematon rangaistus. Huumeita kokeneiden henkilöiden välillä on kuitenkin huomattavia eroja tämän vastustuskyvyn kehittymisessä haittavaikutuksille.
PÄÄTELMÄT
Tässä olemme tiivistäneet empiirisen näytön huumeiden väärinkäytön oireiden esiintymisestä eläimissä. Perustuu huumausaineiden väärinkäytön DSM-IV-kriteereihin (Taulukko 1) (American Psychiatric Association 2000), useiden addiktiivisen käyttäytymisen oireiden on osoitettu esiintyvän laboratorioeläimillä, ts. huumeiden käytön lisääntyminen, neurokognitiiviset vajavuudet, resistenssi sukupuuttoon, lisääntynyt huumeiden motivaatio, lääkkeiden suosiminen muiden kuin huumeiden hyötyjen lisäksi ja vastustus rankaisuille. Nämä tiedot osoittavat, että riippuvuutta aiheuttavaa käyttäytymistä voi esiintyä ja että sitä voidaan tutkia eläinmalleissa, mikä osoittaa, että huumausaineiden etsimisen ja ottamisen taustalla oleva hermojärjestelmä on läsnä ja että se voi muuttua epäinhimillisissä eläimissä samoin kuin ihmisillä. Tämä antaa meille jännittävän tilaisuuden tutkia huumeriippuvuuden hermo- ja geneettistä taustaa eläintutkimuksissa. Kokaiinin saannin lisääntymisen osalta tämä tutkimus on jo käynnissä ja alkaa paljastaa tärkeitä neurobiologisia oivalluksia. Esimerkiksi se on viime aikoina huipennut selkärangan selkärangan täysin uusien molekyylireittien löytämisen, joka hallitsee kokaiinin itsehallinnon lisääntymistä (Hollander et ai. 2010; Im et ai. 2010; katso viimeisin katsaus Ahmed ja Kenny 2011). Toivomme, että tämä tutkimus johtaa lopulta tehokkaampien hoitomuotojen kehittämiseen tälle tuhoisalle häiriölle.
Tässä esitetyssä yhteenvedossa yksilöidään myös useita jäljellä olevia kysymyksiä, joihin on puututtava tulevassa tutkimuksessa. Ensinnäkin on tunnustettava, että yhden riippuvuusoireen esiintyminen eläinmallissa ei tarkoita huumeriippuvuuden mallia. DSM-IV-kriteerien mukaan on selvästi todettava, että kolme tai useampi seitsemästä kriteeristä on täytettävä (American Psychiatric Association 2000). Siksi yksi tärkeä kysymys on selvittää, tapahtuvatko tässä keskusteltavat erilliset riippuvuuskäyttäytymisen ilmaisut yhdessä tietyissä yksilöissä vai tietyissä olosuhteissa. On olemassa joitain empiirisiä todisteita, jotka viittaavat siihen, että riippuvuuskäyttäytymisen eri näkökohtia todella esiintyy samanaikaisesti (esim. Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et ai. 2004). Esimerkiksi kokaiinin käytön lisääntymisen on osoitettu tapahtuvan samanaikaisesti samassa ryhmässä ihmisiä, joilla on lisääntynyt motivaatio, neurokognitiiviset vajavuudet, huumeiden mieltymykset tai rangaistuskestävyys (tuoreen katsauksen, katso Ahmed 2012). Yksi myöhempi suuri haaste kentälle on selvittää olosuhteet, jotka määrittävät riippuvuuskäyttäytymisen eri näkökohtien samanaikaisen esiintymisen, ja niiden taustalla olevat hermomuutokset. Toinen tulevaisuuden tutkimuksen haaste on selvittää, voivatko kaikki riippuvuusoireet esiintyä eläimissä vai ovatko jotkut oireet ihmisille ominaisia. Jälkimmäinen mahdollisuus herättää mielenkiintoisia aivojen evoluutio-ongelmia. Lisäksi meidän on oltava tietoisia siitä, että huumeiden väärinkäyttö ilmenee vain pitkäaikaisen altistumisen jälkeen vain yksilöiden alaryhmässä. Siksi on välttämätöntä määrittää geneettiset, hermosto- ja ympäristötekijät, jotka tekevät yksilöstä haavoittuvan riippuvuuskäyttäytymisen kehittymiselle. Näihin sisältyy, mutta ei ehdottomasti, olemassa olevia temperamenttisia piirteitä, kuten impulsiivisuus (Dalley et ai. 2007b; Belin et ai. 2008), sukupuoli (Anker ja Carroll 2011) ja sosiaalinen asema (esim. Wolffgramm 1991; Morgan et ai. 2002). Esimerkiksi kaksi äskettäistä riippumattoman valinnan tutkimusta rotilla osoitti, että kokaiini mieluummin kuin maistuva ruoka oli noin 2 – 3 kertaa naisilla enemmän kuin miehillä, mikä viittaa siihen, että naaraat saattavat olla alttiimpia kokaiiniriippuvuudelle (Kertstetter ym. 2009; Perry et ai. 2011). Viimeinkin riippuvuutta aiheuttavat huumeet ovat peräisin hyvin monista farmakologisista luokista, kuten psykostimulantit (kokaiini, amfetamiini, metamfetamiini), opiaatit (heroiini), etanoli ja nikotiini. Vaikka jokaisen näistä lääkkeistä tiedetään olevan erittäin riippuvuutta aiheuttavia, niiden suhteellinen riippuvuuspotentiaali vaihtelee, ja niiden lujuusaste riippuu ympäristötekijöistä (esim. Caprioli et ai. 2009; Solinas et ai. 2011). Siksi meidän on tunnistettava, missä määrin riippuvuutta aiheuttava käyttäytyminen ja sen taustalla olevat hermosto-, geneettiset ja ympäristötekijät pätevät riippuvuuslääkkeisiin yleensä tai ovatko ne lääkekohtaisia (Badiani et ai. 2011). Esimerkiksi äskettäin havaittiin, että kokaiinin itsehallinnon lisääntyminen ei yleistynyt heroiinin itsehallintoon ja päinvastoin, mikä viittaa siihen, että huumeiden eroilla on todella merkitystä (Lenoir et ai. 2011).
Vaikka nämäkin ratkaisemattomat kysymykset ja avoimet kysymykset mielessämmekin uskomme, että prekliinisen riippuvuuden tutkimuksen viimeisten viiden vuosikymmenen aikana on saatu aikaan erinomainen tietokokonaisuus ja että viimeaikainen kiinnostus tutkia todellista riippuvuusmaista käyttäytymistä eläinkokeissa on johtanut kehitykseen käynnistyslevyn kiinnostavaan lisätutkimukseen, joka auttaa meitä ymmärtämään paremmin riippuvuusoireyhtymän luonnetta.
KIITOKSET
LJMJV: tä tukee ZonMw (Alankomaiden terveystutkimuksen ja -kehityksen järjestö) Grant 91207006 (myönnetty LJMJV: lle, P. Voornille ja AB Smitille), ZonMw (Hollannin terveystutkimuksen ja -kehityksen järjestö) / Kansallinen huumeiden väärinkäytön instituutti (NIDA) ) Yhteistyöapuraha 60-60600-97-211 (myönnetty LJMJV: lle ja RC Piercelle). SHA: ta tukevat Ranskan tutkimusneuvosto (CNRS), kansallinen tutkimusvirasto (ANR), Bordeaux-Segalenin yliopisto ja Conseil Regional d'Aquitaine (CRA).
alaviitteet
- Toimittajat: R. Christopher Pierce ja Paul J. Kenny
- Lisäominaisuuksia riippuvuudesta saatavana osoitteessa www.perspectivesinmedicine.org
- Tekijänoikeudet © 2013 Cold Spring Harbor Laboratory Press; kaikki oikeudet pidätetään
REFERENSSIT
*Viite on myös tässä kokoelmassa.
Ahmed SH. 2005. Epätasapaino huumeiden ja muiden kuin lääkkeiden saatavuuden välillä: merkittävä riippuvuusriski. Eur J Pharmacol 526: 9 – 20.
Ahmed SH. 2010. Validointikriisi huumeriippuvuuden eläinmalleissa: Ei-häiriöttömän huumeiden käytön lisäksi kohti huumeriippuvuutta. Neurosci Biobehav Rev 35: 172 – 184.
Ahmed SH. 2011. Huumeiden käytön lisääntyminen. Eläinmallit huumeiden väärinkäytöstä. Neurometodit 53: 267 – 292.
Ahmed SH. 2012. Tiede huumeriippuvaisten eläinten tekemisestä. Neurotiede 211: 107 – 125.
Ahmed SH, pääjohtaja M. 2006. Psykomotorisen herkistymisen dissosiaatio kokaiinin pakollisesta käytöstä. Neuropsykofarmakologia 31: 563 – 571.
Ahmed SH, Kenny PJ. 2011. Kokaiiniriippuvuuden molekyylikoodin krakkaus. ILAR-lehti 52: 309 – 320.
Ahmed SH, Koob GF. 1998. Siirtyminen kohtalaisesta lääkkeen liialliseen saanniin: hedonisen asetuspisteen muutos. Tiede 282: 298 – 300.
Ahmed SH, Koob GF. 1999. Pitkäaikainen kokaiinin itseannostuksen asetuspisteen nousu roteiden lisääntymisen jälkeen. Psykofarmakologia 146: 303 – 312.
Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. 2000. Jatkuvasti lisääntynyt motivaatio ottaa heroiinia rotilla, joilla on aiemmin ollut huumeiden lisääntymistä. Neuropsykofarmakologia 22: 413 – 421.
Aigner TG, Balster RL. 1978. Valintakäyttäytyminen reesusapinoissa: Kokaiini vs. ruoka. Tiede 201: 534 – 535.
Allen RM, Dykstra LA, Carelli RM. 2007. Jatkuva altistuminen kilpailevalle N-metyyli-D-aspartaattireseptoriantagonistille LY235959 helpottaa kokaiinin kulutuksen lisääntymistä Sprague-Dawley-rotilla. Psykofarmakologia 191: 341 – 351.
American Psychiatric Association. 2000. Psyykkisten häiriöiden diagnostinen ja tilastollinen käsikirja, IV-TR ed. American Psychiatric Association, Washington, DC.
Anker JJ, Carroll ME. 2011. Naiset ovat alttiimpia huumeiden väärinkäytölle kuin miehet: Prekliinisissä tutkimuksissa saadut todisteet ja munasarjahormonien merkitys. Curr Top Behav Neurosci 8: 73 – 96.
- Anker JJ, Perry JL, Gliddon LA, Carroll ME. 2009. Impulsiivisuus ennustaa kokaiinin itseannostuksen lisääntymisen rotilla. Pharmacol Biochem Behav 93: 343 – 348.
Audrain-McGovern J, Rodriguez D, Epstein LH, Cuevas J, Rodgers K, Wileyto EP. 2009. Onko viivästyneellä alennuksella etiologista merkitystä tupakoinnissa vai johtuuko se tupakoinnista? Huumealkoholi riippuu 103: 99 – 106.
Augier E, Vouillac C, Ahmed SH. 2011. Diatsepaami edistää pidättäytymisen valintaa kokaiinin itseään antavilla rotilla. Addikti Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00368.x.
Badiani A, Belin D, Epstein D, Calu D, Shaham Y. 2011. Opiaatti vs. psykostimulanttiriippuvuus: eroilla on merkitystä. Nat Rev Neurosci 12: 685 – 700.
Bechara A. 2005. Päätöksenteko, impulssiohjaus ja tahdonvoiman menetys lääkkeitä vastaan: Neurokognitiivinen näkökulma. Nat Neurosci 8: 1458 – 1463.
Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. 2008. Korkea impulssiivisuus ennustaa siirtymisen kompulsiiviseen kokaiinin ottamiseen. Tiede 320: 1352 – 1355.
Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. 2009. Saanti- ja huumehalu ennustavat kokaiiniriippuvuuden kaltaisen käyttäytymisen kehittymistä rotilla. Biol-psykiatria 65: 863 – 868.
Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. 2008. Korkeampi huumeiden etsimisen motivaatio päivittäisen itsenäisen kokaiinin saatavuuden seurauksena. Prog Neuropsychopharmacol Biol -psykiatria 32: 863 – 869.
Bergman J, Johanson CE. 1981. Sähköiskun vaikutukset reesusapinoiden kokaiinin ylläpitämiin reaktioihin. Pharmacol Biochem Behav 14: 423 – 426.
Bowden-Jones H, McPhillips M, Rogers R, Hutton S, Joyce EM. 2005. Ventromediaalisen prefrontaalisen aivokuoren toimintahäiriöille herkät testit, alkoholiriippuvuus: Pilottitutkimus. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 17: 417 – 420.
Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, Robinson TE. 2008. Pysyvät kognitiivisen toiminnan ja prefrontaalisten dopamiini-D2-reseptorien muutokset sen jälkeen, kun itse annettua kokaiinia on pidennetty, mutta ei rajoitettu. Neuropsykofarmakologia 33: 2969 – 2980.
Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G. 2007. Kokaiinin itsehallinnosta luopuminen tuottaa pitkäaikaisia puutteita orbitofrontaalista riippuvaisessa käänteisoppimisessa rotilla. Opi Mem 14: 325 – 328.
Cantin L, Lenoir M, Augier E, Vanhille N, Dubreucq S, Serre F, Vouillac C, Ahmed SH. 2010. Kokaiini on alhainen rottien arvoportaalla: Mahdollisia todisteita riippuvuudesta. PLOS ONE 5: e11592.
Caprioli D, Celentano M, Dubla A, Lucantonio F, Nencini P, Badiani A. 2009. Ympäristö ja huumeiden valinta: Kokaiinin ja heroiinin ottaminen ympäristöympäristön funktiona ihmisillä ja rotilla. Biol-psykiatria 65: 893 – 899.
Carroll ME, Lac ST. 1993. Iv-kokaiinin automaattinen muotoilu itsehoitoon rotilla: muiden lääkkeiden kuin lääkkeiden vaikutukset hankintaan. Psykofarmakologia 110: 5 – 12.
Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. 1989. Samanaikaisesti saatavilla oleva huumeiden vahvistaja estää kokaiinilla vahvistetun käytöksen hankkimisen tai vähentää ylläpitämistä. Psykofarmakologia 97: 23 – 29.
Chambers CD, Garavan H, Bellgrove MA. 2009. Näkemyksiä kognitiivisen ja kliinisen neurotieteen vasteen estämisen hermosta perusteesta. Neurosci Biobehav Rev 33: 631 – 646.
Charney DA, Zikos E, Gill KJ. 2010. Varhainen toipuminen alkoholiriippuvuudesta: tekijät, jotka edistävät pidättämistä tai estävät sitä. J Huumeiden väärinkäyttö Hoito 38: 42 – 50.
Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. 2008. Kokaiinin ja ruokien olennainen arvo rotilla: eksponentiaalisen kysyntämallin testit. Psykofarmakologia 198: 221 – 229.
Cooper A, Barnea-Ygael N, Levy D, Shaham Y, Zangen A. 2007. Konfliktirottimalli kiinan aiheuttamasta uusiutumisesta kokaiinin etsimiseen. Psykofarmakologia 194: 117 – 125.
Dalley JW, Lääne K, Pena Y, Theobald DE, Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Tarkkailu- ja motivaatiovaje rotilla, jotka ovat poistuneet kokaiinin tai heroiinin laskimonsisäisestä itseannosta. Psykofarmakologia 182: 579 – 587.
Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ESJ, Theobald DEH, Lääne K, Peña Y, Murphy ER, Shah Y, Probst K, et ai. 2007a. Ydinkerrostumien D2 / 3-reseptorit ennustavat piirteiden impulsiivisuuden ja kokaiinin vahvistumisen. Tiede 315: 1267 – 1270.
Dalley JW, Lääne K, Theobald DE, Pena Y, Bruce CC, Huszar AC, Wojcieszek M, Everitt BJ, Robbins TW. 2007b. Pysyvän visuaalisen huomion alijäämät suonensisäisen metyleenidioksimetamfetamiinin antamisen lopettamisen yhteydessä rotille: Tulokset vertailevasta tutkimuksesta d-amfetamiinin ja metamfetamiinin kanssa. Neuropsykofarmakologia 32: 1195 – 1206.
del Olmo N, Higuera-Matas A, Miguéns M, García-Lecumberri C, Ambrosio E. 2007. Kokaiinin itsehallinto parantaa suorituskykyä erittäin vaativassa vesiputouksessa. Psykofarmakologia 195: 19 – 25.
Deroche V, Le Moal M, Piazza PV. 1999. Kokaiinin itsehallinto lisää lääkkeen kannustavia motivoivia ominaisuuksia rotilla. Eur J Neurosci 11: 2731 – 2736.
Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. 2004. Todisteet riippuvuuden kaltaisesta käyttäytymisestä rotalla. Tiede 305: 1014 – 1017.
Dickinson A. 1985. Toimet ja tottumukset: Käyttäytymis autonomian kehittäminen. Phil Trans R Soc Lond B 308: 67 – 78.
Dickinson A, Wood N, Smith JW. 2002. Rottien alkoholinhaku: toiminta vai tapa? QJ Exp Psychol 55B: 331 – 348.
Diergaarde L, Pattij T, Poortvliet I, Hogenboom F, De Vries W, Schoffelmeer ANM, De Vries TJ. 2008. Impulsiivinen valinta ja impulsiivinen toiminta ennustavat haavoittuvuuden nikotiinin etsinnän eri vaiheille rotilla. Biol-psykiatria 63: 301 – 308.
Doherty J, Ogbomnwan Y, Williams B, Frantz K. 2009. Iästä riippuvainen morfiinin saanti ja kii-indusoitu ennallistaminen, mutta ei lisääntynyt saanti, murrosikäisillä ja aikuisilla urosrotilla. Pharmacol Biochem Behav 92: 164 – 172.
Domingos AI, Vaynshteyn J, Voss HU, Ren X, Gradinaru V, Zang F, Deisseroth K, de Araujo IE, Friedman J. 2011. Leptin säätelee ravinteen hyötyarvoa. Nat Neurosci 14: 1562 – 1568.
Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. 2005. Neuraali- ja käyttäytymisplastillisuus, joka liittyy siirtymiseen kontrolloidusta kokaiinin käytön lisääntymisestä. Biol-psykiatria 58: 751 – 759.
Galli G, Wolffgramm J. 2004. Pitkäaikainen vapaaehtoinen D-amfetamiinin kulutus ja käyttäytymisen ennustajat seuraaville D-amfetamiini-riippuvuuksille rotilla. Huumealkoholi riippuu 73: 51 – 60.
Galli G, Wolffgramm J. 2011. Rottien liiallisen ja joustamattoman nikotiininoton pitkäaikainen kehitys, uuden hoitomenetelmän vaikutukset. Behav Brain Res 217: 261 – 270.
Garavan H, Stout JC. 2005. Neurokognitiiviset näkemykset päihteiden väärinkäytöstä. Trendit Cogn Sci 9: 195 – 201.
George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF. 2008. Laajennettu pääsy kokaiinin itsehallintoon aiheuttaa pitkäkestoisia eturauhasen aivokuoresta riippuvaisia työmuistia. Neuropsykofarmakologia 33: 2474 – 2482.
Gipson CD, Bardo MT. 2009. Laajennettu pääsy amfetamiinin itsehallintoon lisää impulsiivista valintaa viiveen diskonttaustehtävissä rotilla. Psykofarmakologia 207: 391 – 400.
Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, Garavan H, Childress AR, Paulus MP, Volkow ND. 2009. Huumeiden väärinkäytön heikentyminen. Trendit Cogn Sci 13: 372 – 380.
Grimm JW, Hope BT, Wise RA, Shaham Y. 2001. Kokaiinin himo inkubaatio lopettamisen jälkeen. Luonto 412: 141 – 142.
Grove RN, Schuster CR. 1974. Kokaiinin itsehallinnon estäminen sukupuutolla ja rankaisemalla. Pharmacol Biochem Behav 2: 199 – 208.
Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. 2010. Metabotrooppisen glutamaattireseptorin 2 / 3 ja metabotrooppisen glutamaattireseptori 5 -häiriöiden käyttäytymisen ja toiminnalliset todisteet kokaiinin eskalatoiduilla rotilla: Tekijä muutoksessa riippuvuuteen. Biol-psykiatria 68: 240 – 248.
Heyne A. 1996. Opiaattiriippuvuuden kehitys rotalla. Pharmacol Biochem Behav 53: 11 – 25.
Heyne A, Wolffgramm J. 1998. D-amfetamiiniriippuvuuden kehitys eläinmallissa: samat periaatteet kuin alkoholille ja opiaatteille. Psykofarmakologia 140: 510 – 518.
Hodos W. 1961. Progressiivinen suhde palkkion voimakkuuden mitta-aineena. Tiede 134: 943 – 944.
Hollander JA, Im HI, Amelio AL, Kocerha J, Bali P, Lu Q, Willoughby D, Wahlestedt C, Conkright MD, Kenny PJ. 2010. Striatal microRNA säätelee kokaiinin saantia CREB-signaloinnin kautta. Luonto 466: 197 – 202.
Hölter SM, Engelmann M, Kirschke C, Liebsch G, Landgraf R, Spanagel R. 1998. Pitkäaikainen etanolin itsensä anto toistuvilla etanolipuutuksen jaksoilla muuttaa etanolin juomistapaa ja lisää ahdistuneisuuteen liittyvää käyttäytymistä rotan etanolipuutteen aikana. Behav Pharmacol 9: 41 – 48.
Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. 2010. Alkoholimotivaatio muuttuu resistentiksi kiniinin väärentämiselle sen jälkeen, kun 3 - 4 kuukautta on kulunut jaksoittaisella alkoholin itseannolla. Alkoholi Clin Exp Res 34: 1565 – 1573.
Im HI, Hollander JA, Bali P, Kenny PJ. 2010. MeCP2 hallitsee BDNF: n ilmentymistä ja kokaiinin saantia homeostaattisilla vuorovaikutuksilla mikroRNA-212: n kanssa. Nat Neurosci 13: 1120 – 1127.
Jenkins TN, Warner LH, Warden CJ. 1926. Vakiolaitteet eläinten motivaation tutkimiseksi. J Comp Psychol 6: 361 – 382.
Kalivas PW, O'Brien C. 2008. Huumeiden väärinkäyttö vaiheittaisen neuroplastisuuden patologiana. Neuropsykofarmakologia 33: 166 – 180.
Kasanetz F, Deroche-Gamonet V, Berson N, Balado E, Lafourcade M, Manzoni O, Piazza PV. 2010. Siirtyminen riippuvuuteen liittyy synaptisen plastisuuden jatkuvaan heikkenemiseen. Tiede 328: 1709 – 1712.
Kearns DN, Weiss SJ, Panlilio LV. 2002. Kokaiinin itsehallinnon ylläpitämä ehdollinen käyttäytymisen estäminen. Huumealkoholi riippuu 65: 253 – 261.
Kearns DN, Gomez-Serrano, MA, Tunstall BJ. 2011. Prekliinisen tutkimuksen katsaus, joka osoittaa, että lääkkeillä ja muilla kuin lääkkeillä vahvisteilla on eroja käyttäytymisessä. Curr-huumeiden väärinkäyttö Rev 4: 261 – 269.
Kenny PJ. 2007. Aivopalkkiojärjestelmät ja pakonomainen huumeidenkäyttö. Trendit Pharmacol Sci 28: 135 – 141.
Kenny PJ, Markou A. 2005. Nikotiinin itsehoito aktivoi akuutti aivojen palkitsemisjärjestelmiä ja indusoi palkkioherkkyyden pitkäaikaista lisääntymistä. Neuropsykofarmakologia 31: 1203 – 1211.
Kerstetter KA, Ballis M, Duffin-Lutgen SM, Tran J, Behrens AM, Kippin TE. 2010. Sukupuolen ja annoksen vaikutus valinnassa ruoan ja kokaiinin välillä, ohjelma nro 266.6. Neuroscience-kokoussuunnittelijassa. Neurotieteen yhdistys, San Diego, Kalifornia.
Kippin TE, Fuchs RA, katso RE. 2006. Pitkäaikaisen ehdollisen ja epäjohdonmukaisen kokaiinialtistumisen vaikutukset kokaiinin etsimisen tehostettuun palautumiseen rotilla. Psykofarmakologia 187: 60 – 67.
Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. 2006. Metamfetamiinin itseannostuksen lisääntyminen rotilla: Annos-vaikutustoiminto. Psykofarmakologia 186: 48 – 53.
Knackstedt LA, Kalivas PW. 2007. Laajennettu kokaiinin itsehallinto mahdollistaa huumeiden aiheuttaman palautumisen, mutta ei käyttäytymisen herkistymistä. J Pharmacol Exp Ther 322: 1103 – 1109.
Koffarnus MN, Woods JH. 2011. Yksittäiset diskonttokorkoerot liittyvät itse annettavan kokaiinin kysyntään, mutta ei sakkaroosiin. Addikti Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00361.x.
Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. 2009. Riippuvuuden lääkehoitojen kehittäminen: Rosetta-kivi -lähestymistapa. Nat Rev -lääkelevy 8: 500 – 515.
Larson EB, Anker JJ, Gliddon LA, Fons KS, Carroll ME. 2007. Estrogeenin ja progesteronin vaikutukset kokaiinin itseannostuksen lisääntymiseen naarasrotilla laajennetun käytön aikana. Exp Clin Psychopharmacol 15: 461 – 471.
Lesage MG. 2009. Kohti ei-inhimillistä valmiuksien hallintaa koskevaa mallia: nikotiinin itsehallinnasta pidättäytymisen vahvistamisen vaikutukset rotilla vaihtoehtoisella ei-huumeiden vahvistimella. Psykofarmakologia 203: 13 – 22.
Lenoir M, Ahmed SH. 2007. Heroiinin aiheuttama palauttaminen on spesifistä pakolliselle heroiinin käytölle ja eroaa heroiinipalkinnoista ja herkistämisestä. Neuropsykofarmakologia 32: 616 – 624.
Lenoir M, Ahmed SH. 2008. Muiden kuin huumeiden korvikkeiden tarjonta vähentää lisääntynyttä heroiinin kulutusta. Neuropsykofarmakologia 33: 2272 – 2282.
Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. 2007. Voimakas makeus ylittää kokaiinipalkinnon. PLOS ONE 2: e698.
Lenoir M, Guillem K, Koob GF, Ahmed SH. 2011. Huumausspesifisyys kokaiinin ja heroiinin laajennetussa itsehallinnossa. Addikti Bioldoi: 10.1111 / j.1369-1600.2011.00385.x.
Opettaja HMB, Wallace MJ, Zeng L, Wang V, Deitchman JK, McMahon T, Messing RO, Newton PM. 2009. Amygdala-proteiinikinaasi C epsilon säätelee alkoholin kulutusta. Geenit Brain Behav 8: 493 – 499.
Opettaja HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. 2010. Joustamaton ja välinpitämätön etanolijuominen hiirissä. Alkoholi Clin Exp Res 34: 1219 – 1225.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005a. Pitkäikäisen itsehallinnan ja riistämisen vaikutukset kokaiinin ylläpitämiin raja-arvoihin rotilla. Psykofarmakologia 179: 644 – 651.
Liu Y, Roberts DCS, Morgan D. 2005b. Rotalla annetun kokaiinin vahvistavien vaikutusten herkistyminen: Annoksen ja laskimonsisäisen injektionopeuden vaikutukset. Eur J Neurosci 22: 195 – 200.
Liu Y, Morgan D, Roberts DCS. 2007. Kokaiinin ja amfetamiinin vahvistavien vaikutusten ristiherkistäminen rotilla. Psykofarmakologia 195: 369 – 375.
Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. 2004. Kokaiininhalun inkubaatio peruuttamisen jälkeen: prekliinisten tietojen tarkastelu. Neurofarmakologia 47 (Suppl 1): 214 – 226.
Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. 2004. Laajennettujen korkeajen kokaiiniannoksien saatavuuden laajenemisen vaikutus itsehoitoon, kokaiinin aiheuttamaan palautumiseen ja aivojen mRNA-tasoihin rotilla. Psykofarmakologia 175: 26 – 36.
Mantsch JR, Baker DA, Francis DM, Katz ES, Hoks MA, Serge JP. 2008. Stressien ja kortikotropiinien vapauttavien tekijöiden aiheuttamaa palautumista ja aktiivisia stressiin liittyviä käyttäytymisvasteita kasvatetaan sen jälkeen, kun rotat itse antovat kokaiinia. Psykofarmakologia 195: 591 – 603.
Marusich JA, Beckmann JS, Gipson CD, Bardo MT. 2010. Metyylifenidaatti vahvistimena rotilla: Ehdollinen syöttö ja imeytymisen lisääntyminen. Exp Clin Psychopharmacol 18: 257 – 266.
McNamara R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ, Belin D. 2010. Ominaisuuksien kaltainen impulsiivisuus ei ennusta heroiinin itseannostuksen lisääntymistä rotalla. Psykofarmakologia 212: 453 – 464.
Mendez IA, Simon NW, Hart N, Mitchell MA, Nation JR, Wellman PJ, Setlow B. 2010. Itseannostettu kokaiini aiheuttaa pitkäaikaisia lisäyksiä impulsiivisessa valinnassa viivealennustehtävässä. Behav Neurosci 124: 470 – 477.
Miles FJ, Everitt BJ, Dickinson A. 2003. Suun kautta tapahtuva kokaiinin etsiminen rotilla: Toimi vai tapa? Behav Neurosci 117: 927 – 938.
Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, Schmitz JM, Swann AC, Grabowski J. 2001. Impulsiivisuuden vaikutukset kokaiinin käyttöön ja hoidon jatkamiseen hoidossa. J Huumeiden väärinkäyttö Hoito 21: 193 – 198.
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, Nader SH, Buchheimer N, Ehrenkaufer RL, Nader MA. 2002. Apinoiden sosiaalinen hallitsevuus: Dopamiini D2-reseptorit ja kokaiinin itsehallinto. Nat Neurosci 5: 169 – 174.
Morgan D, Smith MA, Roberts DCS. 2005. Liian itsenäinen anto ja riistäminen herkistää kokaiinin vahvistavia vaikutuksia rotilla. Psykofarmakologia 178: 309 – 316.
Morgan D, Liu Y, Roberts DCS. 2006. Nopea ja jatkuva herkistyminen kokaiinin vahvistaville vaikutuksille. Neuropsykofarmakologia 31: 121 – 128.
Nader, MA, Woolverton WL. 1991. Vaihtoehtoisen vahvistimen määrän lisääntymisen vaikutukset lääkkeen valintaan erillisissä kokeissa valitusmenettelyssä. Psykofarmakologia 105: 169 – 174.
Negus SS. 2003. Kokaiinin ja ruoan valinnan nopea arviointi reesusapinoissa: Ympäristö manipulaatioiden ja d-amfetamiinilla ja flupentiksolilla käsittelyn vaikutukset. Neuropsykofarmakologia 28: 919 – 931.
Negus SS. 2006. Valinta heroiinin ja ruoan välillä riippumattomissa ja heroiinista riippuvissa reesusapinoissa: naloksonin, buprenorfiinin ja metadonin vaikutukset. J Pharmacol Exp Ther 317: 711 – 723.
Nigg JT, Wong MM, Martel MM, Jester JM, Puttler LI, Glass JM, Adams KM, Fitzgerald HE, Zucker RA. 2006. Huono vasteen estäminen ongelmajuoman ja laittoman huumeiden käytön ennustajana nuorille, joilla on alkoholismin ja muiden päihteiden käyttöhäiriöiden riski. J Am Acad lasten murrosikäisten psykiatria 45: 468 – 475.
Norman N, Hogarth L, Panlilio L, Shoaib M. 2011. Rinnakkaisvalintamenetelmien perustaminen laskimonsisäisen nikotiinin ja sakkaroosin kanssa. 14th EBPS: n biennaalikokouksessa. Amsterdam, Alankomaat.
O'Brien CP. 2008. Todisteisiin perustuvat hoitomuodot riippuvuuteen. Phil Trans R Soc Lond B 363: 3277 – 3286.
O'Connor EC, Chapman K, Butler P, Mead AN. 2011. Rottien itsehallinnon mallin ennusteellinen pätevyys väärinkäytösvastuuseen. Neurosci Biobehav Rev 35: 912 – 938.
Oleson EB, Roberts DCS. 2009. Hinnan ja kokaiinin käytön taloudellinen käyttäytymistarkastelu itsehallinnon historian jälkeen, joka johtaa joko lopullisten suhteiden tai saannin lisääntymiseen. Neuropsykofarmakologia 34: 796 – 804.
Olmstead MC, Lafond MV, Everitt BJ, Dickinson A. 2001. Rotien kokaiinin etsiminen on tavoitteellista toimintaa. Behav Neurosci 115: 394 – 402.
Orio L, Edwards S, George O, Parsons LH, Koob GF. 2009. Endokannabinoidijärjestelmän merkitys kokaiinin lisääntyneessä motivaatiossa laajennetun saatavuuden olosuhteissa. J Neurosci 29: 4846 – 4857.
Pacchioni AM, Gabriele A, katso RE. 2011. Kokaiinin etsimisen peräsuolen striatum-välitys, kun lopetetaan lyhytaikaisesta tai pitkästä päivittäisestä kokaiinin itsehallinnasta rotilla. Behav Brain Res 218: 396 – 400.
Paronis CA, Gasior M, Bergman J. 2002. Kokaiinin vaikutukset samanaikaisissa kiinteissä suhteissa ruuan ja IV-lääkkeen saatavuuden suhteen: Uusi valintamenetelmä apinoilla. Psykofarmakologia 163: 283 – 291.
Parsegian A, Glen WB Jr., Lavin A, Katso RE. 2011. Metamfetamiinin itsehoito tuottaa huomion suuntaa muuttavia alijäämiä ja muuttaa rintakehän edestä aivokuoren neurofysiologiaa. Biol-psykiatria 69: 253 – 259.
Paterson NE, Markou A. 2003. Lisääntynyt motivaatio itse antamaan kokaiiniin lisääntyneen kokaiinin käytön jälkeen. NeuroReport 14: 2229 – 2232.
Paterson NE, Markou A. 2004. Pitkäaikainen nikotiiniriippuvuus, joka liittyy nikotiinin itseannostuksen jatkuvaan saatavuuteen rotilla. Psykofarmakologia 173: 64 – 72.
Paulus kansanedustaja. 2007. Päätöksentekohäiriöt psykiatriassa - muuttunut homeostaattinen käsittely? Tiede 318: 602 – 606.
Pelloux Y, Everitt BJ, Dickinson A. 2007. Rangaistavien rottien pakonomainen huumeiden etsintä: Huumeiden käytön historia. Psykofarmakologia 194: 127 – 137.
Perry JL, Larson EB, Saksan JP, Madden GJ, Carroll ME. 2005. Impulsiivisuus (viiveen diskonttaus) ennusteena IV-kokaiinin itsehallinnon saamiselle naarasrotilla. Psykofarmakologia 178: 193 – 201.
Perry AN, Westenbroek C, Becker JB. 2011. Sukupuoliero kokaiinivalintojen kehityksessä ja mielenkiinnon menetys maistuvista ruokapalkkioista, ohjelma nro 688.06. Neuroscience-kokoussuunnittelijassa. Neurotieteen yhdistys, San Diego, Kalifornia.
Pickens CL, Airavaara M, Théberge F, Fanous S, Hope BT, Shaham Y. 2011. Lääkehimojen inkubaation neurobiologia. Trendit Neurosci 34: 411 – 420.
- *.↵
Pierce RC, O'Brien CP, Kenny PJ, Vanderschuren LJMJ. 2012. Riippuvuuden lääkehoitojen rationaalinen kehittäminen: Menestykset, epäonnistumiset ja näkymät. Cold Spring Harb Perspect Meddoi: 10.1101 / cshperspect.a012880.
Porter JN, Olsen AS, Gurnsey K, Dugan BP, Jedema HP, Bradberry CW. 2011. Krooninen kokaiinin itsehallinto reesusapinoilla: Vaikutus assosiatiiviseen oppimiseen, kognitiiviseen hallintaan ja työmuistiin. J Neurosci 31: 4926 – 4934.
Poulos CX, Le AD, Parker JL. 1995. Impulsiivisuus ennustaa yksilön alttiuden alkoholin korkealle itsehallinnolle. Behav Pharmacol 6: 810 – 814.
Quadros IMH, Miczek KA. 2009. Kaksi intensiivistä kokaiinin ponnistusmuotoa: Lisääntynyt pysyvyys sosiaalisen tappion aiheuttaman stressin jälkeen ja lisääntynyt saantiprosentti, joka johtuu rottien laajoista pääsyoloista. Psykofarmakologia 206: 109 – 120.
Richardson NR, Roberts DCS. 1996. Progressiivinen suhdeaikataulu lääkkeiden itsehoitotutkimuksissa rotilla: Menetelmä tehostavan vaikutuksen arvioimiseksi. J Neurosci -menetelmät 66: 1 – 11.
Robbins TW, Ersche KD, Everitt BJ. 2008. Huumeiden väärinkäyttö ja aivojen muistijärjestelmät. Ann NY Acad Sci 1141: 1 – 21.
Rodd ZA, Bell RL, Kuc KA, Murphy JM, Lumeng L, Li TK, McBride WJ. 2003. Toistuvien alkoholinpoistojen vaikutukset alkoholin suosimien (P) rottien toimivan etanolin omaan antoon. Neuropsykofarmakologia 28: 1614 – 1621.
Rogers JL, De Santis S, Katso RE. 2008. Laajennettu metamfetamiinin itsehallinto parantaa huumeiden etsinnän palautumista ja haittaa uusien esineiden tunnistamista rotilla. Psykofarmakologia 199: 615 – 624.
Schenk S, Harper DN, Do J. 2011. Uusi esineiden tunnistusmuisti: MDMA: n itsehallinnan mittausongelmat ja vaikutukset lyhyiden tutkimustenvälien jälkeen. J Psychopharmacol 25: 1043 – 1052.
Schippers MC, Binnekade R, Schoffelmeer ANM, Pattij T, De Vries TJ. 2012. Yksisuuntainen suhde heroiinin itsehallinnon ja impulsiivisen päätöksenteon välillä rotilla. Psykofarmakologia 219: 443 – 452.
Solinas M, Thiriet N, Chauvet C, Jaber M. 2011. Huumeiden väärinkäytön ehkäisy ja hoitaminen ympäristön rikastamisella. Prog Neurobiol 92: 572 – 592.
Sorge RE, Stewart J. 2005. Huumehistorian ja lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen kuluneen ajan vaikutus jalansijassa stressin aiheuttamaan kokaiinin etsimiseen rotilla. Psykofarmakologia 183: 210 – 217.
Spanagel R, Hölter SM. 1999. Pitkäaikainen alkoholin itsehoito toistuvilla alkoholin puutteen vaiheilla: Alkoholin eläinmalli? Alkoholi Alkoholi 34: 231 – 243.
Spragg SDS. 1940. Morfiiniriippuvuus simpansseissa. Comp Psychol Monogr 15: 1 – 132.
Tzschentke TM. 2007. Palkitsemisen mittaaminen ehdollistuneen paikkatoivomuksen (CPP) kanssa: viimeisen vuosikymmenen päivitys. Addikti Biol 12: 227 – 462.
Uhl GR, kasvaa RW. 2004. Monimutkaisen genetiikan taakka aivosairauksissa. Arch Gen -psykiatria 61: 223 – 229.
van den Brink W. 2011. Näyttöpohjainen aineenkäyttöhäiriöiden ja patologisen uhkapelien farmakologinen hoito. Curr-huumeiden väärinkäyttö Rev 5: 3 – 31.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2004. Huumeiden etsimisestä tulee pakollista kokaiinin itsehallinnon pitkittymisen jälkeen. Tiede 305: 1017 – 1019.
Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. 2005. Pakonomaisen huumeiden etsinnän käyttäytymis- ja hermostomekanismit. Eur J Pharmacol 526: 77 – 88.
Ward SJ, puuttuu C, Morgan D, Roberts DCS. 2006. Erilliset kokeet heroiinin itsestään antamisesta herkistävät rotilla kokaiinin vahvistavia vaikutuksia. Psykofarmakologia 185: 150 – 159.
Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. 2007. Aripipratsolin, osittaisen dopamiinin D2-reseptoriagonistin, vaikutus metamfetamiinin itseannostuksen nopeuteen rotilla, joilla on pitkittynyt istuntoaika. Neuropsykofarmakologia 32: 2238 – 2247.
Wee S, Mandyam CD, Lekic DM, Koob GF. 2008. α1-noradrenergisen järjestelmän rooli kokaiinin saannin lisääntymisessä motivoituneena rotilla, joilla on pitkäaikainen käyttö. Eur Neuropsychopharmacol 18: 303 – 311.
Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman JR, Koob GF. 2009. Kappa-opioidireseptoreiden estäminen heikensi lisääntynyttä kokaiinin saantia rotilla, joilla oli pidempi pääsy kokaiiniin. Psykofarmakologia 205: 565 – 575.
Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DEH, Laali S, Green TA, Kumar A, Chakravarty S, Self DW, Nestler EJ. 2009. Lisääntynyt impulssiivisuus peruuttaessaan kokaiinin itsehallinnosta: DFosB: n rooli orbitofrontaalisessa aivokuoressa. Cereb Cortex 19: 435 – 444.
Viisa RA. 1973. Etanolin vapaaehtoinen saanti rotilla altistumisen jälkeen etanolille eri aikataulujen mukaan. Psykofarmakologia 29: 203 – 210.
Viisa RA. 1996. Riippuvuuslääkkeet ja aivojen stimulaation palkkiot. Annu Rev Neurosci 19: 319 – 340.
Wolffgramm J. 1991. Etiofarmakologinen lähestymistapa huumeriippuvuuden kehitykseen. Neurosci Biobehav Rev 15: 515 – 519.
Wolffgramm J, Heyne A. 1991. Rotien sosiaalinen käyttäytyminen, määräävä asema ja sosiaalinen riista määrittävät lääkityksen valinnan. Pharmacol Biochem Behav 38: 389 – 399.
Wolffgramm J, Heyne A. 1995. Kontrolloidusta lääkkeiden saannista hallinnan menettämiseen: Huumeiden väärinkäytön peruuttamaton kehitys rotalla. Behav Brain Res 70: 77 – 94.
Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. 2010. Siirtyminen tavoiteohjatusta tavanomaisesta kokaiinista, kun etsitään pitkäaikaista kokemusta rotista. J Neurosci 30: 15457 – 15463.
Zhou W, Zhang F, Liu H, Tang S, Lai M, Zhu H, Kalivas PW. 2009. Koulutuksen ja vieroitusaikojen vaikutukset heroiinin etsintään, jotka on saatu aikaan vakioidun lyönnin avulla eläimessä, jonka malli on uusi. Psykofarmakologia (Berl) 203: 677 – 684.
;