Meicníochtaí trascríofa an andúil: ról ΔFosB (2008)

BARÚLACHA: Leagann Eric Nestler amach cuid mhaith de na sonraí faoi DeltaFosB agus andúil. (Fuarthas níos mó ó shin.) Go simplí, ardaíonn DeltaFosB sa chiorcad luaíochta mar fhreagairt ar thomhaltas ainsealach drugaí mí-úsáide agus luaíochtaí nádúrtha áirithe. Is é an aidhm éabhlóideach atá aige ná go bhfaighidh tú é fad is atá an fháil go maith (bia agus gnéas) - is é sin, an t-ionad luaíochta a íogrú. Mar sin féin, is féidir ró-ídiú agus carnadh DeltaFosB a bheith mar thoradh ar leaganacha sár-gnáth de luaíochtaí nádúrtha ... agus athruithe inchinne is cúis le níos mó cravings agus níos mó binging. Suimiúil go leor, táirgeann déagóirí i bhfad níos mó DeltaFosB ná mar a dhéanann daoine fásta, agus sin cúis amháin go bhfuil siad níos so-ghabhálaí i leith andúil.

AN STAIDÉAR IOMLÁN

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Tras. R. Soc. B 12 Deireadh Fómhair 2008 vol. 363 uimh. 1507 3245-3255

+ Afiliations Údar Roinn na Néareolaíochta, Scoil an Leighis Mount Sinai

Nua-Eabhrac, NY 10029, SAM

Abstract

Meastar gur meicníocht sochreidte andúile drugaí é rialáil léiriú géine, i bhfianaise chobhsaíocht na neamhghnáchaíochtaí iompraíochta a shainíonn stát andúile. I measc go leor fachtóirí trascríobh ar eol dóibh tionchar a imirt ar an bpróiseas andúile, is é ceann de na tréithe is fearr ná ΔFosB, a spreagtar i réigiúin luaíochta na hinchinne trí nochtadh ainsealach do bheagnach gach druga mí-úsáide agus a dhéanann freagairtí íograithe ar nochtadh drugaí. Ós rud é gur próitéin an-chobhsaí é BFosB, léiríonn sé meicníocht trínar dtáirgeann drugaí athruithe marthanacha ar léiriú géine i bhfad tar éis deireadh a chur le húsáid drugaí. Tá staidéir ar siúl chun iniúchadh a dhéanamh ar na meicníochtaí móilíneacha mionsonraithe trína rialaíonn BFosB spriocghéinte agus trína dtáirgtear a éifeachtaí iompraíochta. Táimid ag druidim leis an gceist seo ag úsáid eagair léirithe DNA mar aon le hanailís ar athmhúnlú crómatin-athruithe i modhnuithe iar-aistritheacha na n-histones ag tionscnóirí géine a rialaítear le drugaí — chun géinte a rialaíonn drugaí mí-úsáide a aithint trí ionduchtú BFosB agus chun léargas a fháil isteach sna meicníochtaí móilíneacha mionsonraithe atá i gceist. Bunaíonn ár gcuid torthaí athmhúnlú crómatin mar mheicníocht rialála thábhachtach atá mar bhonn le plaisteacht iompraíochta a spreagtar drugaí, agus geallaimid léargas bunúsach nua a nochtadh ar an gcaoi a gcuireann BFosB leis an andúil trí rialáil a dhéanamh ar ghéinte spriocdhírithe i gcosáin luach saothair inchinne.

1. Réamhrá

Tá staidéar ar mheicníochtaí andúile trascríobh bunaithe ar an hipitéis gur meicníocht thábhachtach é rialáil léiriú géine chun mealltacht a mhairfidh ar dhrugaí mí-úsáide a chur faoi deara athruithe leanúnacha san inchinn, atá mar bhonn leis na mírialtachtaí iompraíochta a shainíonn staid andúile (Nestler 2001). Is comhthoradh den hipitéis seo é go ndéantar idirghabháil i bpáirt le hathruithe ar léiriú géine mar gheall ar athruithe a tharlódh i dtarchur dopaminergic agus glutamatergic agus i moirfeolaíocht cineálacha cille néaróin áirithe san inchinn.

Chuir obair le 15 bliana anuas fianaise mhéadaitheach ar fáil maidir le ról léiriú géine in andúil drugaí, toisc go raibh baint ag roinnt fachtóirí trascríobh - próitéiní a cheanglaíonn le heilimintí freagartha ar leith i réigiúin tionscnóra sprioc-ghéinte agus a rialaíonn slonn na ngéinte sin. gníomh drugaí. I measc na samplaí is suntasaí tá BFos (próitéin theaghlaigh Fos), próitéin ceangailteach eilimint cAMP-fhreagra (CREB), luathchúlaitheoir cAMP (ICER), tosca trascríobh gníomhachtaithe (ATFanna), próitéiní luathfháis fáis (EGRs), núicléas 1 (NAC1 ), fachtóir núicléach κB (NFκB) agus gabhdóir glucocorticoid (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Díríonn an t-athbhreithniú seo ar BFosB, ar cosúil go bhfuil ról uathúil aige sa phróiseas andúile, mar bhealach chun na cineálacha cur chuige turgnamhach a úsáideadh chun meicníochtaí andúile trascríobh a imscrúdú.

2. Ionduchtú BFosB i núicléas accumbens ag drugaí mí-úsáide

Tá BFosB ionchódaithe ag na géin altrama (figiúr 1) agus comhroinntear homalógacht le fachtóirí trascríobh eile de chuid teaghlaigh Fos, lena n-áirítear c-Fos, FosB, Fra1 agus Fra2 (Morgan & Curran 1995). Na próitéiní teaghlaigh Fos heterodimerize le próitéiní teaghlaigh Jun (c-Meitheamh, JunB nó JunD) chun fachtóirí gníomhachtaithe próitéin-1 (AP-1) fachtóirí trascríobh a cheangal ar AP-1 láithreáin (seicheamh comhthoil: TGAC / GTCA) i láthair sa tionscnóirí géinte áirithe chun a gcuid trascríobh a rialáil. Déantar próitéiní teaghlaigh Fos a spreagadh go tapa agus go neamhbhuan i réigiúin shonracha inchinne tar éis riar géar a dhéanamh ar go leor drugaí mí-úsáide (figiúr 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Feictear na freagraí seo go feiceálach i núicléas accumbens agus i ndroim droma, atá ina n-idirghabhálaithe tábhachtacha i ngníomhartha luachmhara agus innill ghluaiste na ndrugaí. Mar sin féin, tá na próitéiní teaghlaigh Fos seo go léir an-éagobhsaí agus filleann siad ar leibhéil bhunúsacha laistigh d'uair an chloig de riarachán drugaí.

Figiúr 1

Bunús bithcheimiceach chobhsaíocht uathúil ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r thart. 38 kD) agus (b) ΔFosB (237 aa, M_r thart. Ionchódaíonn an géine fosB 26 kD). Gintear ΔFosB trí splicing mhalartach agus níl na aimínaigéid C-terminal 101 ann i FosB. Tá dhá mheicníocht ar eolas a thugann cuntas ar chobhsaíocht ΔFosB. Ar dtús, níl dhá fhearann ​​degron ag ΔFosB atá i láthair i C-fhoirceann FosB lánfhada (agus atá le fáil i ngach próitéin eile de theaghlach Fos freisin). Díríonn ceann de na fearainn degron seo ar FosB maidir le huathachasú agus díghrádú sa phróitéasóm. Díríonn an fearann ​​eile degron ar dhíghrádú FosB trí mheicníocht ubiquitin- agus proteasome-neamhspleách. Ar an dara dul síos, tá ΔFosB fosfaraithe ag cáiséin kinase 2 (CK2) agus is dócha ag cinisin próitéine eile (?) Ag a N-foirceann, a chobhsaíonn an próitéin a thuilleadh. 

Figiúr 2

Scéim lena dtaispeántar carnadh de réir a chéile BFBB i gcomparáid le hionduchtú tapa agus neamhbhuan próitéiní eile teaghlaigh Fos mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide. (a) Léiríonn an t-iontógáil an t-ionduchtú difreálach i bpróitéiní Fos teaghlaigh sa núicléas accumbens trí spreagadh géar (uaireanta 1-2 tar éis nochtadh aon chóicín) i gcomparáid le spreagadh ainsealach (1 lá tar éis nochtadh cóicín arís agus arís eile). (b) (i) Déantar roinnt tonnta próitéiní teaghlaigh Fos (lena n-áirítear c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform), agus b'fhéidir (?) Fra1, Fra2) a tharlú i núicléis accumbens agus néaróin striatal droma trí riar géar druga mí-úsáide. Chomh maith leis sin spreagtar iad mar isporms atá modhnaithe go bithcheimiceach de ΔFosB (35-37 kD); tá siad spreagtha ag leibhéil ísle ag riaradh drugaí géarmhíochaine, ach leanann siad ar aghaidh san inchinn ar feadh tréimhsí fada mar gheall ar a gcobhsaíocht. (ii) Le riaradh drugaí arís agus arís eile (m.sh. dhá uair in aghaidh an lae), spreagann gach géar-spreagthach leibhéal íseal den ΔFosB isBorms cobhsaí. Léirítear é seo leis an tsraith íochtarach de línte forluiteacha a léiríonn ΔFosB a spreagann gach géar-spreagadh. Is é an toradh air sin ná méadú de réir a chéile ar leibhéil iomlána ΔFosB le spreagadh arís agus arís eile le linn cóireála ainsealaí. Léirítear é seo ag an líne sheasta mhéadaithe sa ghraf.

Feictear freagairtí an-difriúla i ndiaidh riaradh ainsealach drugaí mí-úsáide (figiúr 2). Iseatóidí atá modhnaithe go bithcheimiceach de ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) carnadh laistigh de na réigiúin inchinn chéanna tar éis nochtadh drugaí arís agus arís eile, ach léiríonn gach ball eile den teaghlach Fosfá caoinfhulaingt (.i. Ionduchtú laghdaithe i gcomparáid le chéad nochtadh drugaí; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Breathnaíodh carnadh BFosB den sórt sin le haghaidh beagnach gach druga mí-úsáide (tábla 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), cé go bhfuil drugaí difriúla beagán difriúil ó leibhéal coibhneasta an ionduchtaithe a fheictear i gcroílár núicléas accumbens i gcoinne an bhrait agus an droma droma (Perrotti et al. 2008). Ar a laghad le haghaidh roinnt drugaí mí-úsáide, dealraíonn sé go bhfuil ionduchtú ΔFosB roghnach don fhothacar atá i bhfoirne dynorphin de néaróin spíonacha mheánmhéide atá lonnaithe sna réigiúin inchinne seo (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), cé go bhfuil gá le níos mó oibre chun é sin a bhunú. Téann an samoforms 35-37 kD de chuid ΔFosB go mór le JunD chun coimpléasc AP-1 gníomhach agus fada a chruthú laistigh de na réigiúin inchinne seo (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Dealraíonn sé gurb é ionduchtú drugaí ΔFosB sa accumbens núicléas freagra ar airíonna cógaseolaíochta na drugaí per se agus nach mbaineann le hiontógáil drugaí voltional, ós rud é go dtaispeánann ainmhithe a dhéanann féin-riaradh cóicín nó a fhaigheann instealltaí drugaí leáite ionduchtú coibhéiseach ar an bhfachtóir trascríobh seo sa réigiún inchinne seo (Perrotti et al. 2008).

Tábla 1

Drugaí mí-úsáide ar eol go spreagann siad BFosB in nuumbens accumbens tar éis riarachán ainsealach.

·       ↵Ionduchtú a thuairiscítear le haghaidh drugaí féin-riartha chomh maith le druga arna riaradh ag imscrúdaitheoir. Léiríodh ionduchtú drugaí ΔFosB i bhfrancaigh agus i lucha araon, ach amháin an méid seo a leanas: luch amháin, cannabinoids; francach amháin, methamphetamine.

Tcharnann XHUMX-35 kD BFosB is mó a bhfuil nochtadh drugaí air mar gheall ar a leathré thar a bheith neamhghnách (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). I gcodarsnacht leis sin, níl aon fhianaise ann go rialaíonn riarachán drugaí osFosB nó cobhsaíocht a mRNA. Mar thoradh ar a chobhsaíocht, dá bhrí sin, leanann an próitéin BFosB i néaróin ar feadh roinnt seachtainí ar a laghad tar éis deireadh a chur le nochtadh drugaí. Tá a fhios againn anois go bhfuil an chobhsaíocht seo mar gheall ar an dá fhachtóir seo a leanas (figiúr 1): (i) easpa dhá réimse degron i ΔFosB, atá i láthair ag C-terminus an fhostaí lánaimseartha agus gach próitéiní teaghlaigh Fos eile agus a dhíríonn ar dhíghrádú tapa na bpróitéiní sin agus (ii) fosfónú BFosB ag a N-foirceann trí cháiséin kinase 2 agus b'fhéidir kinases próitéine eile (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tsoláthraíonn cobhsaíocht an ofFosB isoforms meicníocht mhóilíneach núíosach trínar féidir le hathruithe a ghintear ar dhrugaí in aghaidh géine a bheith ann in ainneoin tréimhsí réasúnta fada de tharraingt siar drugaí. Dá bhrí sin, tá sé molta againn go bhfeidhmíonn BFosB mar 'athrú móilíneach' leanúnach a chuidíonn le stát géilliúil a thionscnamh agus a chothabháil (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Ról BFosB in núicléas accumbens chun freagairtí iompraíochta ar dhrugaí mí-úsáide a rialú

Tháinig léargas ar ról BFosB i andúil drugaí ó staidéar lucha bitransgenic den chuid is mó inar féidir ΔFosB a spreagadh go roghnach laistigh den núicléas accumbens agus striatum droma ainmhithe fásta (Kelz et al. 1999). Rud tábhachtach, na lucha seo róshaothrú a dhéanamh ar BFosB go roghnach i néaróin spíonacha mheánmhéide ina bhfuil an t-fhear, ina gcreidtear go spreagann na drugaí an próitéin. Déantar achoimre ar feinitíopa iompraíochta na lucha ΔFosB-overexpressing, atá cosúil le hainmhithe i slite áirithe tar éis nochtadh ainsealach drugaí, i tábla 2. Taispeánann na lucha freagraí méadaithe gluaisteáin ar chóicín i ndiaidh riaradh géar agus ainsealach (Kelz et al. 1999). Taispeánann siad freisin íogaireacht fheabhsaithe maidir le héifeachtaí luachmhara cóicín agus moirfín i dtástálacha riochtúcháin (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), agus féin-riaradh dáileoga níos ísle cóicín ná scairdeáin nach ndéanann róshaothrú ressFosB (Colby et al. 2003). Chomh maith leis sin, déanann ΔFosB róshaothrú i núicléis accumbens an spleáchas fisiciúil codlaidíneach a fhorbairt agus cuireann sé caoinfhulaingt anailgéiseach codlaidíneach chun cinn (Zachariou et al. 2006). I gcodarsnacht leis sin, tá lucha ΔFos-léiriúcháin gnáth i roinnt réimsí iompraíochta eile, lena n-áirítear foghlaim spásúil mar atá measúnaithe i gcathair ghríobháin uisce Morris (Kelz et al. 1999).

Meicníochtaí transcriptional an andúile: ról ΔFosB

Tábla 2

Feinitíopa iompraíochta ar inductionFosB ionduchtaithe i bhfearorphin + néaróin i núicléis accumbens agus striatum droma^a.

·       ↵a Tá na feinitíopaí a ndéantar cur síos orthu sa tábla seo bunaithe ar róshaothrú neamh-inghlactha ΔFosB i lucha giotángenacha áit a bhfuil ΔFosB abairt dírithe ar néaróin agus ar néaróin an núicléas accumbens agus an striatum droma; feictear leibhéil íochtaracha foldFosB faoi seach i hippocampus agus cortex tosaigh. In a lán cásanna, tá an feinitíopa nasctha go díreach le ΔFosB léiriú i núicléas accumbens per se trí aistriú géine atá idirghabhálach ó víreas a úsáid.

Tá sonraí coibhéiseacha mar thoradh ar spriocdhíriú ar ressionFosB overexpression leis an núicléas accumbens, trí aistriú géine a bhfuil idirghabháil víreasach á úsáid acu (Zachariou et al. 2006), a thaispeánann gur féidir leis an réigiún inchinne áirithe seo cuntas a thabhairt ar an feinitíopa a breathnaíodh sa lucha giotángenach, áit a gcuirtear BFosB in iúl freisin i striatum droma agus go pointe níos lú i réigiúin inchinn áirithe eile. Thairis sin, ag díriú ar na néaróin spíonacha mheánmhéide ina bhfuil einsíflinlin i núicléis accumbens agus striatum droma i línte éagsúla lucha giotángenacha a dteipeann orthu an chuid is mó de na feinitíopaí iompraíochta seo a thaispeáint, cuireann sé isteach go sonrach ar núicléis na n-núicléas + + sna feiniméin seo.

I gcodarsnacht leis an róshamhlú de ΔFosB, cruthaíonn róshamhlú próitéin mutant Meitheamh (uncun nó unJunD) - a fheidhmíonn mar antagonist dhiúltach ceannasach trascríobh AP-1-trí úsáid lucha bitransgenic nó aistriú géine viral-idirghabhála an os coinne éifeachtaí iompraíochta (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Ttugann na sonraí hese seo le fios go méadaíonn íogaireacht ainmhí i leith cóicín agus drugaí eile mí-úsáide mar gheall ar ionduchtú ΔFosB i néaróin spíonacha mheánmhéide ina bhfuil núicléas accumbens, agus d’fhéadfadh sé gur meicníocht é chun íogrú réasúnta fada a dhéanamh ar na drugaí.

Féadfaidh éifeachtaí BFosB leathnú go maith thar an íogaireacht drugaí per se a rialú go hiompraíochtaí níos casta a bhaineann leis an bpróiseas andúile. Ró-ró-mhoilliú na lucha ΔBaSB ag obair níos deacra féin-riaradh a dhéanamh ar chóicín i dtrialacha féin-riaracháin cóimheasa forásacha, ag tabhairt le tuiscint go bhféadfaidh osFosB ainmhithe a chur ar an eolas maidir le hairíonna dreasachta spreagúla an chóicín agus go dtiocfadh claonadh chun athiompaithe tar éis tarraingt siar drugaí dá bharr (Colby et al. 2003). Taispeánann lucha ΔFosB-overexpressing éifeachtaí feabhsaithe alcóil (Picetti et al. 2001), feinitíopa a bhain le hiontógáil alcóil méadaithe i ndaoine. Le chéile, tugann na torthaí luatha seo le tuiscint go dtáirgeann BFosB, chomh maith le híogaireacht mhéadaitheach drugaí a dhruidim, athruithe cáilíochtúla ar iompar a chothaíonn iompraíocht ag lorg drugaí, agus a thacaíonn leis an tuairim thuasluaite, go bhfeidhmíonn osFosB mar athrú móilíneach leanúnach don andúiligh stáit. Ceist thábhachtach atá faoi imscrúdú reatha ná an gcuireann ΔFosB carnadh le linn nochtadh drugaí chun iompar ag lorg drugaí a chur chun cinn tar éis tréimhsí tarraingthe siar, fiú tar éis do leibhéil BFosB a bheith normalaithe (féach thíos).

4. Bíonn ionduchtú BFosB i núicléas ag baint le luach saothair nádúrtha

Creidtear go bhfeidhmíonn an núicléas accumbens de ghnáth trí fhreagraí ar luach saothair nádúrtha a rialáil, amhail bia, deoch, gnéas agus idirghníomhaíochtaí sóisialta. Mar thoradh air sin, tá spéis mhór i ról féideartha an réigiúin inchinne seo in andúil nádúrtha mar a thugtar air (eg ró-mhaolú paiteolaíoch, cearrbhachas, aclaíocht, etc.). Tá samhlacha ainmhithe de na coinníollacha sin teoranta; mar sin féin, tá muid féin agus daoine eile tar éis a fháil amach go bhfágann leibhéil arda tomhaltais de chineálacha éagsúla duaiseanna nádúrtha carnadh na n-isporms 35-37 kD cobhsaí de ΔFosB in accumbens núicléas. Chonacthas é seo tar éis leibhéil arda rotha a rith (Werme et al. 2002) chomh maith le tar éis ídiú ainsealach de shiúcrós, bia ardmhéathrais nó gnéas (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. sa phreas). I gcásanna áirithe, roghnaíonn an ionduchtú seo an fo-thacar dynorphin + de néaróin spíonacha mheánmhéide (Werme et al. 2002). Léirigh staidéir a rinneadh ar lucha géara-bhroinngánacha agus ar aistriú géine a bhfuil idirghabháil víreasach leo go méadaíonn ró-ísliú ΔFosB i núicléis accumbens an tiomáint agus an tomhaltas do na duaiseanna nádúrtha seo, agus go mbíonn ró-dhíspreagadh diúltach ceannasach próitéin Jun salach os coinnet (tábla 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Tugann na torthaí seo le tuiscint go n-íogaíonn BFosB sa réigiún inchinn seo ainmhithe ní hamháin maidir le luach saothair drugaí ach le haghaidh luach saothair nádúrtha chomh maith, agus go bhféadfadh sé cur le stáit andúile nádúrtha.

5. Ionduchtú BFosB i núicléas accumbens trí strus ainsealach

Mar gheall ar an bhfianaise shubstaintiúil go spreagtar BFosB i núicléas accumbens trí nochtadh ainsealach do dhrugaí drugaí agus nádúrtha, bhí sé suimiúil a thabhairt faoi deara go bhfuil BFosB thar a bheith spreagtha sa réigiún inchinn seo tar éis roinnt cineálacha strus ainsealach, lena n-áirítear strus srianadh, strus ainsealach a thuar agus defeat sóisialta (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Murab ionann agus drugaí agus luach saothair nádúrtha, áfach, feictear an ionduchtú seo ar bhonn níos leithne sa réigiún inchinn seo sa mhéid go mbreathnaítear go feiceálach air i bhfo-thacaráin agus in enkephalin + fo-thacair de néaróin spíonach mheánach.. Tugann an fhianaise luath le tuiscint go bhféadfadh an t-ionduchtú seo ΔFosB a bheith ina fhreagairt dhearfach, dhéileálach a chuidíonn le duine dul in oiriúint don strus. Tacaíonn réamhchinntí leis an hipitéis seo go dtugann freagraí ressionFosB in núicléas accumbens, trí úsáid a bhaint as lucha giotánghlasacha nó aistriú géine víreasach-idirghabhála, freagraí cosúil le frithdhúlagrán i roinnt measúnachtaí iompraíochta (m.sh. defeat sóisialta, tástáil snámha éigeantach), agus Éilíonn expressionan cainteoir amháin éifeachtaí cosúil le dúlagar (Vialou et al. 2007). Ina theannta sin, cuireann an riar ainsealach a bhaineann le cógais frithdhúlagróra caighdeánacha i bhfeidhm ar aon dul le strus agus spreagann sé BFosB sa réigiún inchinne seo. Cé go bhfuil gá le tuilleadh oibre chun na torthaí seo a bhailíochtú, bheadh ​​a leithéid de ról ag teacht leis na barúlacha sin Méadaíonn ΔFosB íogaireacht chiorcadacht luaíochta na hinchinne agus dá bhrí sin d’fhéadfadh sé cabhrú le hainmhithe déileáil faoi thréimhsí struis. Is díol spéise é go bhfuil an ról hipitéiseach seo le haghaidh BFosB in nuumbens accumbens cosúil leis an ról a taispeánadh le déanaí le haghaidh liath periaqueductal nuair a spreagtar strus ainsealach an fachtóir trascríobhBerton et al. 2007).

6. Díriú ar ghéinte do osFosB i núicléis

Ós rud é gur fachtóir trascríobh é BFosB, is dócha go dtáirgeann sé an feinitíopa iompraíochta spéisiúil seo in accumbens núicléas trí léiriú géinte eile a fheabhsú nó a repressing. Mar a léirítear i figiúr 1, Is táirge teasctha é geneFosB den ghéin altrama nach bhfuil an chuid is mó den fheirm thrasghníomhaithe C-teirminéil i láthair i FosB lán-fhad ach a choinníonn na réimsí taiscthe agus ceangailteach DNA. BFosB a cheanglaíonn le baill teaghlaigh Jun agus a cheanglaíonn an dimer mar thoradh air sin suíomhanna AP-1 i DNA. Tugann roinnt staidéar in vitro le fios go bhfuil sé mar rialtóir diúltach ar ghníomhaíocht AP-1 toisc go bhfuil cuid mhór dá réimse trasghníomhaíochta ag ΔFosB, agus léiríonn roinnt eile gur féidir le BFosB trascríobh a ghníomhachtú ag suíomhanna AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Léirigh muid go n-úsáidfimid ár lucha in-athraitheacha, géarachainteacha a dhéanann róshaothrú ar BFosB nó ar a dhiúltú ant ceannasach ceannasach, agus a dhéanann anailís ar léiriú géine ar sceallóga Affymetrix, Feidhmíonn BFosB go príomha mar ghníomhaire trascríofa, agus feidhmíonn sé mar fhrithghníomhaí le haghaidh fo-thacar níos lú géinte (McClung & Nestler 2003). MéIs í an fheidhm dhifreálach seo de chuid osFosB ná feidhm agus fad an léirithe BFosB, le leibhéil gearrthéarmacha, níos ísle as a dtiocfaidh níos mó faoi chois géine agus leibhéil fhadtéarmacha níos airde as a dtiocfaidh níos mó gníomhachtaithe géine. Tá sé seo i gcomhréir leis an gcinneadh go dtiocfaidh oppositeFosBanna gearrthéarmacha agus fadtéarmacha le héifeachtaí eile ar iompar: gearrthéarmach expressionFosB abairt, cosúil le léiriú uncJun, laghdaíonn rogha cóicín, agus cuireann téarma ΔFosB níos faide le rogha cóicín níos mó (McClung & Nestler 2003). Tá an mheicníocht atá freagrach as an athrú seo faoi imscrúdú faoi láthair; Féidearthacht nua amháin, atá fós amhantrach, ná gur féidir le ΔFosB, ag leibhéil níos airde, homodimeoirí a chruthú a ghníomhaíonn trascríobh AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Tá roinnt géinte sprice BFosB bunaithe ag úsáid cur chuige géine iarrthóra (tábla 3). Is é GluR2 géine iarrthóra amháin, aigéad alfa-aimín-3-hiodrocsa-5-meitil-4-isoxazolepropionic Fotheideal gabhdóra glutamate (Kelz et al. 1999). RessionForbhoilsciú i lucha inghiniúnacha méadaíonn sé go roghnach an abairt GluR2 in accumbens núicléas, gan aon éifeacht le feiceáil ar roinnt fobhearta glacadóra glutamate AMPA eile a ndearnadh anailís orthu, cé go gcuireann expressionan focal amháin in iúl go bhfuil sé ar chumas an chóicín GluR2 a chomhréiteach (Peakman et al. 2003). Tá coimpléisc AP-1 ina bhfuil ΔFosB (agus is dócha JunD) ina gceangal ar chomhthoil AP-1 atá i láthair sa tionscnóir GluR2. Ina theannta sin, méadaíonn róshamhlú GluR2 trí aistriú géine a bhfuil idirghabháil víreasach air, éifeachtaí luachmhara cóicín, cosúil le ró-ró-mhoilliú osFosB (Kelz et al. 1999). Ós rud é go bhfuil seoltacht foriomlán níos ísle ag GluR2 ina bhfuil cainéil AMPA i gcomparáid le bealaí AMPA nach bhfuil an fho-aonad seo iontu, d’fhéadfadh an t-uasghrádaithe cócó-agus ΔFosB-GBB de GluR2 i n-uimhreacha núicléas cuntas a thabhairt, i bpáirt ar a laghad, ar na freagraí laghdaithe glutamatergic a fheictear i na néaróin seo tar éis nochtadh drugaí ainsealaí (Kauer & Malenka 2007; tábla 3).

Samplaí de spriocanna bailíochtaithe le haghaidh BFosB in nuumbens accumbens^a.

·       ↵a Cé go rialaíonn ΔFosB léiriú géinte iomadúla san inchinn (m.sh. McClung & Nestler 2003), ní liostaíonn an tábla ach na géinte sin a chomhlíonann trí cinn de na critéir seo a leanas ar a laghad: (i) slonn méadaithe (↑) nó laghdaithe (↓) ar ΔFosB overexpression, (ii) rialáil chómhalartach nó rialáil choibhéiseach le ΔcJun, inhibitor diúltach ceannasach ar thrascríobh AP-1-idirghabhála, (iii) Ceanglaíonn coimpléisc AP-1 ΔFosB ina bhfuil suíomhanna AP-1 i réigiún tionscnóra na géine, agus ( iv) Δ Tá éifeacht chomhchosúil agFB ar ghníomhaíocht tionscnóra géine in vitro mar a fheictear in vivo.

·       ↵b In ainneoin fianaise go ndéanann BFosB an ghéine dynorphin a mhaolú i samhlacha mí-úsáide drugaí (Zachariou et al. 2006), tá fianaise eile ann go bhféadfadh sé gníomhú chun an ghéin a ghníomhachtú faoi imthosca éagsúla (féach Cenci 2002).

Tábla 3

Samplaí de spriocanna bailíochtaithe le haghaidh BFosB in accumbensa núicléas.

Géine sprioc eile iarrthóra de ΔFosB i nucleus accumbens an peptide opioid, dynorphin. Meabhraigh gur cosúil go bhfuil drugaí abuseFosB spreagtha ag drugaí mí-úsáide go sonrach i gcealla táirgthe dynorphin sa réigiún inchinne seo. Bíonn éifeachtaí casta ag druga mí-úsáide ar léiriú dynorphin, le méaduithe nó laghduithe le feiceáil ag brath ar na coinníollacha cóireála a úsáidtear. Tá suíomhanna cosúil le AP-1 sa ghéin dynorphin, ar féidir leo coimpléisc AP-1 ina bhfuil BFosB-bind. Thairis sin, léiríomar go ndéanann an t-ionduchtú ΔFosB represses léiriú dynorphin gene in an accumbens núicléas (Zachariou et al. 2006). Meastar go ngníomhaíonn Dynorphin gabhdóirí op-opioid ar néaróin dopamine VTA agus cuireann sé cosc ​​ar tharchur dopaminergic agus ar an gcaoi sin déantar meicníochtaí luaíochta a laghdú síos (Shippenberg & Rea 1997). Hence, d’fhéadfadh brú ΔFosB ar léiriú dynorphin cur le feabhsú na meicníochtaí luaíochta a dhéanann an fachtóir trascríobh seo a idirghabháil. Tá fianaise dhíreach ann anois a thacaíonn le baint faoi chois géine dynorphin i bhfeinitíopa iompraíochta ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Léirigh fianaise a fuarthas le déanaí go ndéanann BFosB an ghéine c-fos a dhéanann an t-athrú móilíneach a chruthú - ó ionduchtú roinnt próitéiní gear-chónaitheacha teaghlaigh tar éis neamhchosaint ghéar-dhrugaí a bheith ag carnadh ΔFosB i ndiaidh nochtadh drugaí—Agus níos luaithe (Renthal et al. sa phreas). Tá an mheicníocht atá freagrach as ressionFosB faoi chois c-fos abairt casta agus clúdaítear thíos í.

Tá cur chuige eile a úsáidtear chun sprioc-ghéinte ΔFosB a shainaithint tar éis tomhas a dhéanamh ar na hathruithe ar an ngéine géine a tharlaíonn nuair a dhéantar ressionFosB (nó uncJun) a ró-íogaireacht neamh-inghlactha i núicléis accumbens ag baint úsáide as eagair léirithe DNA, mar a cuireadh síos orthu níos luaithe. Mar thoradh ar an gcur chuige seo, sainaithníodh go leor géinte atá díréitithe nó curtha síos ag expressionFosB abairt sa réigiún inchinne seo (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two géinte ar cosúil go spreagtar iad trí ghníomhartha ΔFosB mar ghníomhachtóir trascríobh tá kinase-5 (Cdk5) atá spleách ar cyclin agus a cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tarlaíonn Cdk5 freisin mar gheall ar chóicín ainsealach sa nuumbens accumbens, cuirtear bac ar ΔcJun abairt, agus ceangal ΔFosB leis agus gníomhaíonn sé an ghéin Cdk5 trí shuíomh AP-1 ina thionscnóir (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Is sprioc thábhachtach de ΔFosB é Cdk5 ós rud é go bhfuil a léiriú ceangailte go díreach le hathruithe ar staid fosfarachta na bpróitéiní sioncónacha iomadúla lena n-áirítear fotheidil ghabhdóra glúmaimigh (Bibb et al. 2001), chomh maith le méaduithe i ndlús spine dendritic (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), sa núicléas accumbens, a bhaineann le riarachán ainsealach cóicín (Robinson & Kolb 2004). Le déanaí, tá baint dhíreach ag rialáil ghníomhaíocht Cdk5 i núicléis accumbens le hathruithe ar éifeachtaí iompraíochta cóicín (Taylor et al. 2007).

Is é sprioc eile BFosBB a aithníodh trí úsáid a bhaint as micreafón ná NFκB. Tarlaíonn an fachtóir trascríobh seo i núicléas accumbens trí ressionFosB overexpression agus cóicín ainsealach, éifeacht a chuir expressioncJun abairt in iúl (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Thug fianaise le déanaí le fios go bhféadfadh ionduchtú NFκB cur le cumas cóicín spíona dendritic a spreagadh i néaróin núicléas accumbens (Russo et al. 2007). Ina theannta sin, tá NFκB gafa le cuid de na héifeachtaí néarthocsaineacha atá ag methafhetamine i réigiúin striatalAsanuma & Dalta 1998). Cuireann an tuairim go bhfuil NFκB ina ghéin sprioc do ΔFosB béim ar chastacht na meicníochtaí trína ndéanann BFosB idirghabháil ar éifeachtaí cóicín ar léiriú géine. Dá bhrí sin, chomh maith leis na géinte arna rialú ag BFosB go díreach trí shuímh AP-1 ar na tionscnóirí géine, bheifí ag súil go rialódh BFosB go leor géinte breise trí léiriú athraithe NFκB agus próitéin rialála rialála eile, is dócha.s.

Soláthraíonn na eagair léirithe DNA liosta saibhir de go leor géinte breise ar féidir le ΔFosB díriú orthu go díreach nó go hindíreach. I measc na ngéinte seo tá gabhdóirí neurotransmitter breise, próitéiní a bhfuil baint acu le feidhmeanna réamh-agus postynaptic, go leor cineálacha de chainéil ian agus próitéiní comharthaíochta intracellular, chomh maith le próitéiní a rialaíonn an cíteascán néaróin agus fás cille (McClung & Nestler 2003). Tá gá le tuilleadh oibre chun gach ceann de na próitéiní iomadúla seo a dheimhniú mar spriocanna bona fide de chóicín ag feidhmiú trí osFosB agus chun an ról beacht atá ag gach próitéin a bhunú chun gnéithe casta acra agus iompraíochta na gníomhaíochta cóicín a idirghabháil. I ndeireadh na dála, ar ndóigh, beidh sé ríthábhachtach bogadh níos faide ná anailís a dhéanamh ar ghéinte sprice indibhidiúla go rialáil grúpaí géinte ar dócha go bhfuil gá lena rialachán comhordaithe chun an stát géilliúil a idirghabháil.

7. Ionduchtú BFosB i réigiúin inchinn eile

Tá an plé go dtí seo dírithe go hiomlán ar an núicléas accumbens amháin. Cé gur réigiún luach saothair eochrach é seo agus go bhfuil sé tábhachtach do ghníomhartha andúile cóicín agus drugaí eile mí-úsáide, tá go leor réigiún inchinn eile ríthábhachtach freisin maidir le forbairt agus cothabháil riocht andúile. Ceist thábhachtach, ansin, is ea an bhféadfadh BFosB ag gníomhú i réigiúin inchinn eile thar an núicléas accumbens tionchar a bheith aige ar andúil drugaí. Itá fianaise méadaitheach ann anois go spreagann drugaí spreagthacha agus codlaidíneacha mí-úsáide BFosB i roinnt réigiún inchinne a bhfuil baint acu le gnéithe éagsúla de andúilen (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Tá staidéar recentFosB i gcomparáid leis na réigiúin inchinn éagsúla seo i gcomparáid le ceithre dhrugaí mí-úsáide éagsúla i gcomparáid le ceithre dhrugaí mí-úsáide: cócaon; moirfín; cannabinoids; agus eatánól (tábla 4; Perrotti et al. 2008). Cothaíonn gach ceann de na ceithre dhrugaí an fachtóir trascríobh go céimeanna éagsúla i núicléas accumbens agus striatum droma chomh maith le cortex réamhbhunaithe, amygdala, hippocampus, núicléas leapa an stria terminalis agus núicléas idirscartha an ghéag iargúlta. Tógann cóicín agus eatánól BFB i septum cliathánach amháin, aslaíonn gach ceann de na drugaí ach amháin i gcás cannabinóidí BFosB sa liath periaqueductal, agus tá cóicín uathúil chun ducingFosB a aslú in aigéad gáma-aminobutyric (GABA) sa limistéar meicniúil aerbhealaigh (Perrotti et al. 2005, 2008). Ina theannta sin, léiríodh go spreagann moirfín BFosB i ventral pallidum (McDaid et al. 2006a). I ngach ceann de na réigiúin seo, is é an isporms 35-37 kD BFosB a charnadh le nochtadh drugaí ainsealach agus a mhaireann ar feadh tréimhsí sách fada le linn aistarraingthe.

Tábla 4

Comparáid idir réigiúin inchinne a thaispeánann BFosB ionduchtúcháin tar éis nochtadh ainsealach do dhrugaí ionadaíocha mí-úsáide^a.

·       ↵a Ní thaispeánann an tábla leibhéil choibhneasta inductionFosB ionduchtaithe ag na drugaí éagsúla. Féach Perrotti et al. (2008) chun an fhaisnéis seo a fháil.

·       ↵b Níl staidéar déanta fós ar an éifeacht a bhíonn ag cóicín, eatánól agus cannabinoids ar ionduchtú inductionFosB i vental pallidum, ach breathnaíodh ionduchtú den sórt sin mar fhreagra ar methamphetamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c Feictear ionduchtú BFosB i roinnt fo-ranna de chortex réamhbhunaithe, lena n-áirítear cortex infralimbic (prefrontal meánach) agus orbitofrontal.

Tá sé mar sprioc mhór do thaighde sa todhchaí staidéir a dhéanamh, cosúil leis na cinn thuasluaite le haghaidh nucleus accumbens, chun na feinitíopaí nóral agus iompraíochta a shainmhíniú ag ΔFosB do gach ceann de na réigiúin inchinne seo. Is gnóthas ollmhór é seo, ach fós tá sé ríthábhachtach tuiscint a fháil ar thionchar domhanda theFosB ar an bpróiseas andúile.

Tá céim shuntasach glactha againn le déanaí maidir leis seo trí aistriú géine atá idirghabhálach le víreas a úsáid chun tréithe ΔFosB a thréithriú i bhfo-alt de chortex réamhbhunaithe, eadhon, cortex orbitofrontal. Bhí baint mhór ag an réigiún seo leis an andúil, go háirithe, agus é ag cur leis an ábaltacht agus leis an iallach a bhaineann le stát géilliúil (Kalivas & Volkow 2005). Is díol spéise é, murab ionann agus an núicléas accumbens áit a spreagann cóicín féin-riartha agus cuimilte leibhéil inchomparáide ΔFosB mar a luadh níos luaithe, thugamar faoi deara go gcuireann féin-riarachán cóicín ionduchtú níos mó arís agus arís eile ar ΔFosB i gcortex orbitofrontal, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh an fhreagairt seo a bheith bainteach le gnéithe voltasacha de riarachán drugaí (Winstanley et al. 2007). D'úsáid muid ansin tástálacha creimire ar aird agus ar chinnteoireacht (m.sh. am frithghníomhartha sraitheach cúig rogha agus tástálacha moillithe lascaine) chun a fháil amach an gcuireann BFosB laistigh den chortex orbitofrontal le hathruithe ar chognaíocht a spreagann drugaí. Fuaireamar amach go dtáirgeann cóireáil ainsealach cóicín lamháltas ar na laigí cognaíocha de bharr géar-chóicín. Rinne róshaothrú tedFosB sa réigiún seo aithris ar éifeachtaí an chóicín ainsealaí, agus cuireann ró-dhlúthú an ghalair dhiúltaigh ceannasach unJunD, cosc ​​ar an oiriúnú iompraíochta seo. D'aithin anailísí micreafón DNA a léiríodh roinnt meicníochtaí móilíneacha ionchasacha atá mar bhonn leis an athrú iompraíochta seo, lena n-áirítear méadú ar chóicín agus ΔFosB-idirghabhála i dtrascríbhinn an ghabhdóra glutamáit mheitibrophic mGluR5 agus GABA_A gabhdóir chomh maith le substaint P (Winstanley et al. 2007). Tá gá le tuilleadh imscrúdaithe a dhéanamh ar thionchar na spriocanna sin agus na spriocanna eile BFosB.

Tugann na torthaí seo le fios go gcuidíonn BFosB le caoinfhulaingt le héifeachtaí cognaíocha a chuireann isteach ar chóicín. Is mó an seans go n-úsáidfidh úsáideoirí a bhfuil caoinfhulaingt acu ar éifeachtaí díobhálacha an chóicín spleáchas ar an gcóicín, ach is lú an seans go n-éireoidh daoine as an druga níos géire (Shaffer & Eber 2002). Dá bhrí sin, d'fhéadfadh sé go n-éascódh maolú ar an gcur isteach cognaíoch a tharlaíonn de bharr cóicín géarmhíochaine i ndaoine a bhfuil taithí acu ar chóicín cothabháil andúile. Ar an mbealach seo, féadfaidh ΔFosB ionduchtú sa chortex orbitofrontal stát géilliúil a chur chun cinn, cosúil lena ghníomhartha sa núicléas accumbens áit a gcuireann BFosB andúil chun cinn trí fheabhas spreagúil agus dreasachta an druga a fheabhsú.

8. Meicníochtaí epigenetic de ghníomhaíocht ΔFosB

Go dtí le déanaí, bhí gach staidéar ar rialáil trascríobh san inchinn ag brath ar thomhais leibhéil mRNA seasta-stáit. Mar shampla, is éard a bhí i gceist leis an gcuardach do sprioc-ghéinte ΔFosB ná ró-dhíspreagadh mRNA nó ró-rialáilte mRNA a aithint ar ΔFosB nó ΔcJun, mar a dúradh cheana. Bhí an leibhéal anailíse seo an-úsáideach chun spriocanna tuisceana a aithint do ΔFosB; áfach, tá sé teoranta go bunúsach ó thaobh léargas a thabhairt ar na meicníochtaí bunúsacha atá i gceist. Ina ionad sin, bhí gach staidéar ar mheicníochtaí ag brath ar bhearta in vitro mar ΔFosB ceangailteach le seichimh tionscnóra géine i dtástálacha aistrithe glóthacha nó rialáil ΔFosB ar ghníomhaíocht tionscnóra géine i gcultúr na gceall. Tá sé seo míshásúil toisc go léiríonn meicníochtaí rialála trascríobh éagsúlachtaí drámatúla ó chineál cille go cineál cille, rud a fhágann nach eol dúinn beagnach go hiomlán conas a rialaíonn druga mí-úsáide, nó ΔFosB, a ghéinte ar leith san inchinn in vivo.

Mar gheall ar staidéir ar mheicníochtaí eipidéimeacha, den chéad uair, is féidir an clúdach a bhrú céim eile agus scrúdú a dhéanamh go díreach ar rialachán trascríofa in inchinn ainmhithe a iompar (Tsankova et al. 2007). Go stairiúil, cuireann an téarma epigenetics síos ar mheicníochtaí trínar féidir tréithe ceallacha a oidhreacht gan athrú i seicheamh DNA. Úsáidimid an téarma níos leithne chun 'oiriúnú struchtúrach na réigiún crómasóim a chuimsiú chun stáit gníomhaíochta athraithe a chlárú, a shíniú nó a bhuanú' (Éan 2007). Dá bhrí sin, tá a fhios againn anois go ndéantar gníomhaíocht na ngéinte a rialú trí mhodhnú comhfhiúsach (m.sh. aicéatú, meitileú) histe i gcomharsanacht na ngéinte agus earcú cineálacha éagsúla comhghníomhaitheoirí nó croíbhrúiteoirí trascríobh. De bharr measúnuithe inmunoprecipitation chromatin (ChIP) is féidir leas a bhaint as an eolas méadaitheach seo ar bhitheolaíocht chromatin chun staid ghníomhachtaithe géine i réigiún inchinne áirithe d’ainmhí a chóireáiltear le druga mí-úsáide a chinneadh.

Tugtar samplaí de conas is féidir le staidéir ar rialachán crómatin cabhrú linn tuiscint a fháil ar na meicníochtaí móilíneacha mionsonraithe a bhaineann le gníomh cóicín agus ΔFosB. figiúr 3. Mar a luadh thuas, is féidir le ΔFosB feidhmiú mar ghníomhaire trascríobh nó repressor ag brath ar an spriocghin atá i gceist. Chun léargas a fháil ar na gníomhartha seo, rinneamar anailís ar staid chromatóin dhá sprioc géine ionadaíocha le haghaidh ΔFosB, cdk5 a spreagann ΔFosB agus c-fos a dhéantar a athdhlúthú i núicléis accumbens. Léirigh staidéir imdhíonachta Chromatin go ngníomhaíonn an cóicín an ghéin cdk5 sa réigiún inchinn seo tríd an easghluaiseachta seo a leanas: sFosB a cheanglaíonn leis an ngéin cdk5 agus a earcaíonn aicéatailtransrases histone (HAT; acetylate histones in aice láimhe) agus fachtóirí SWI-SNF; cuirfidh an dá ghníomh aghaidh trascríobh géineKumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Cuireann cóicín ainsealach níos mó le haicéitiliú histone trí fhosfaiciléisí histone a chosc agus a chosc (HDAC; a ghineann géinte agus a mhaolaíonn géinte de ghnáth); Renthal et al. 2007). I gcodarsnacht leis sin, déanann an cóicín an ghéineas c-fos a mhaolú: nuair a cheanglaíonn BFosB leis an ngéine seo earcaíonn sé meitileatrasáití HDAC (ie HMT; a mheaitseálann históin in aice láimhe) agus mar sin cuireann sé cosc ​​ar thrasghearradh c-fosfigiúr 3; Renthal et al. sa phreas). Ceist lárnach is ea: cad a chinneann an ndéanann ΔFosB géine a ghníomhachtú nó a athshlánú nuair a cheanglaíonn sé le tionscnóir na géine sin?

Figiúr 3

Meicníochtaí epigenetic de ghníomhaíocht ΔFosB. Léiríonn an figiúr na hiarmhairtí an-difriúla nuair a cheanglaíonn BFosB le géine a ghníomhaíonn sé (m.sh. cdk5) i gcomparáid le gairis (eg c-fos). (a) Ag an tionscnóir cdk5, earcaíonn BFosB tosca HAT agus SWI-SNF, a chuireann gníomhachtú géine chun cinn. Tá fianaise ann freisin maidir le HDACanna a eisiamh (féach an téacs). (b) I gcodarsnacht leis sin, ag an tionscnóir c-fos, earcaíonn BFosB HDAC1 chomh maith le HMTs b'fhéidir a dhéanann aithris ar léiriú géine. Taispeánann A, P agus M aicéiteacháití, fosfailealú agus meitilealú histone faoi seach.

Tá na staidéir luatha seo ar mheicníochtaí eipidéiteacha andúile drugaí spreagúil mar gheall go ngeallann siad eolas bunúsach nua a nochtadh maidir leis na meicníochtaí móilíneacha trína rialaíonn drugaí mí-úsáide léiriú géine i núicléis accumbens agus i réigiúin inchinn eile. Mar thoradh ar eagair léirithe DNA a chomhcheangal le SIP mar a thugtar orthu ar thástálacha sliseanna (nuair is féidir anailís a dhéanamh ar leithead géanóim i struchtúr crómatin nó i gceangal le fachtóir trascríobh) déanfar géinte spriocdhírithe drugaí agus BFosB a aithint le leibhéil i bhfad níos mó muiníne agus iomláine. Ina theannta sin, is iarrthóirí mealltacha iad meicníochtaí epigenetic chun idirghabháil a dhéanamh ar na feiniméin atá fadchónaitheach agus atá lárnach i riocht andúile. Ar an mbealach seo, soláthraíonn athruithe drugaí agus modhnuithe BFosB i modhnuithe histone agus athruithe gaolmhara eipidéimeacha meicníochtaí ionchasacha trínar féidir le hathruithe trascríobh leanúint ar aghaidh tar éis do nochtadh drugaí stopadh agus b'fhéidir fiú tar éis do BFosB díghrádú go gnáthleibhéil.

9. Conclúidí

Ardaíonn patrún ionduchtaithe ΔFosB i núicléas accumbens trí nochtadh ainsealach ar luaíochtaí nádúrtha, strus nó drugaí mí-úsáide hipitéis spéisiúil maidir le gnáthfheidhmiú an phróitéin sa réigiún inchinne seo. Mar a léirítear i figiúr 2, tá leibhéal suntasach ΔFosB i núicléas accumbens faoi ghnáthchoinníollacha. Tá sé seo uathúil do réigiúin striatal, toisc go bhfuil ΔFosB beagnach dosháraithe in áiteanna eile ar fud na hinchinne ag an mbunlíne. Déanaimid hipitéis gur ionann leibhéil ΔFosB i núicléas accumbens agus léamh ar nochtadh an duine do spreagthaigh mhothúchánach, dearfach agus diúltach, comhtháite thar thréimhsí réasúnta fada i bhfianaise airíonna ama an phróitéin. Tuigtear go dona na difríochtaí páirteach i sainiúlacht cheallacha ionduchtaithe ΔFosB trí luaíocht a thabhairt i gcoinne spreagthaí araíonacha, agus tá gá le tuilleadh oibre chun iarmhairtí feidhmiúla na n-idirdhealú seo a shoiléiriú. Déanaimid hipitéis a thuilleadh, de réir mar a spreagann leibhéil níos airde spreagtha mhothúchánach níos mó ΔFosB i néaróin núicléas accumbens, athraítear feidhmiú na néaróin ionas go mbeidh siad níos íogaire do spreagthaigh luaíochta. Ar an mbealach seo, chuirfeadh ionduchtú ΔFosB cuimhne a bhaineann le luaíocht (ie mothúchánach) chun cinn trí thionscadail chleamhnaithe de na núicléas accumbens. Faoi ghnáththosca, bheadh ​​ionduchtú leibhéil mheasartha ΔFosB trí spreagthaigh luaíochta nó araíonacha oiriúnaitheach trí oiriúnuithe ainmhí ar dhúshláin chomhshaoil ​​a fheabhsú. Mar sin féin, d’fhágfadh ionduchtú iomarcach ΔFosB a fheictear faoi dhálaí paiteolaíocha (m.sh. nochtadh ainsealach do dhruga mí-úsáide) íogrú iomarcach a dhéanamh ar chiorcadacht an núicléas accumbens agus sa deireadh chuirfeadh sé le hiompar paiteolaíoch (m.sh. lorg agus glacadh drugaí éigeantach) a bhaineann le andúil drugaí. Is dócha go gcuirfeadh ionduchtú ΔFosB i réigiúin inchinn eile le gnéithe ar leith de stát andúile, mar a mhol torthaí le déanaí de ghníomh ΔFosB sa cortex orbitofrontal.

Má tá an hipitéis seo ceart, ardaíonn sé an fhéidearthacht spéisiúil go bhféadfaí leibhéil ΔFosB i núicléas accumbens nó b’fhéidir réigiúin inchinn eile a úsáid mar bhithmhéadar chun staid ghníomhachtú ciorcad luaíochta duine a mheas, chomh maith leis an méid a dhéanann duine aonair tá sé ‘andúileach’, le linn andúil a fhorbairt agus é ag dul in olcas de réir a chéile le linn aistarraingthe nó cóireála fadaithe. Taispeánadh úsáid ΔFosB mar chomhartha ar staid andúile i múnlaí ainmhithe. Taispeánann ainmhithe ógánaigh ionduchtú i bhfad níos mó de ΔFosB i gcomparáid le hainmhithe níos sine, ag teacht lena n-leochaileacht níos mó le haghaidh andúile (Ehrlich et al. 2002). Ina theannta sin, laghdaítear na héifeachtaí luachmhara a bhaineann le Nicitín le GABA_B tá modúdóir allosteric dearfach gabhdóra bainteach le sracadh ionduchtaithe nicitín de ΔFosB in nuumbens accumbens (Mombereau et al. 2007). Cé go bhfuil sé an-amhantrach, is féidir a shamhlú go bhféadfaí ligand beag móilín PET, le cleamhnas ard do BFosB, a úsáid chun cuidiú le diagnóis a dhéanamh ar neamhoird andúileacha chomh maith le monatóireacht a dhéanamh ar dhul chun cinn le linn cóireála.

Faoi dheireadh, léiríonn ΔFosB féin nó aon cheann de na géinte iomadúla a rialaíonn sé - a shainaithnítear trí eagair léirithe DNA nó ChIP ar thástálacha sliseanna - spriocanna ionchasacha d’fhorbairt cóireálacha bunúsacha nua le haghaidh andúil drugaí. Creidimid go bhfuil sé riachtanach breathnú níos faide ná spriocanna traidisiúnta drugaí (m.sh. gabhdóirí neurotransmitter agus iompróirí) do ghníomhairí cóireála féideartha le haghaidh andúile. Soláthraíonn na léarscáileanna trascríofa ar fud na géanóm atá in ann ardteicneolaíochtaí an lae inniu foinse mhaith de spriocanna nua den sórt sin inár n-iarrachtaí chun neamhoird andúileacha a chóireáil agus a leigheas sa deireadh.

Admhálacha

Nochtadh. Ní thuairiscíonn an t-údar aon choinbhleacht leasa agus an t-athbhreithniú seo á ullmhú.

Nótaí nótaí

· Ranníocaíocht amháin de 17 le hEagrán Cruinnithe Plé 'Néaraibhitheolaíocht na andúile: brístí nua'.

· © 2008 An Cumann Ríoga

tagairtí

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA Glas,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Léiriú ar an gcothaithe agus ar léiriú RfosB mRNA: staidéir in vivo agus in in vitro. Res Brain. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 NFκB a ionduchtú i núicléas accumbens le riarachán ainsealach cóicín. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Dalta JL

1998 Méadú ar an meitimfímimín a spreagtar i striatal Tá gníomhaíocht NFκB ceangailteach DNA caolaithe i lucha sárocsaíde dismutase transgenic. Mol. Res Brain. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 Cuireann ionduchtúchán ΔFosB san liath liath ar strus le freagairtí freagraí gníomhacha chun cinn. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Is é an cdk5 próitéin neuronal a rialaíonn éifeachtaí nochta ainsealaí ar chóicín. Dúlra. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Éan A.

2007 Tuiscintí ar eipidéitic. Dúlra. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Cuireann easpa fearainn degron caomhnaithe C-teirminéil le cobhsaíocht uathúil ΔFosB. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Na haghaidheanna iomadúla de CREB. Treochtaí Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Fachtóirí trascríobh a bhfuil baint acu le pataigineacht dyskinesia spreagtha ag l-DOPA i samhail francach de ghalar Parkinson. Aimínaigéid. 23, 105–109.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

10. ↵

1. Chen JS,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Dóchas BT,

7. Nestler EJ

1995 Próitéiní likeFos agus FosB-like a urrialú trí urghabháil leictreacóbach (ECS) agus cóireálacha cóicín. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Abstract

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Dóchas BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRAs Ainsealacha: malairtí cobhsaí ar ΔFosB a tharlódh san inchinn trí chóireáil ainsealach. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Ionduchtú kinase spleách ar chiclin i hippocampus trí urghabhálacha ainsealacha leictrea-bhreathacha: ról ΔFosB. J. Neurosci. 5, 20 – 8965.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Dírialú béite próitéine ceangailteach CCAAT-enhancer i iceFosB lucha transgenic agus trí urghabhálacha electroconvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefgréasáin na hEolaíochta

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Féin DW

Cuireann 2003 ΔFosB le dreasacht le haghaidh cóicín. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 Is sprioc ionchasach é an gabhdóir glucocorticoid chun mí-úsáid cóicín a laghdú. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R.

1991 Is éard atá i gceist le táirgí an ghéin altrama, FosB agus a fhoirm ghearr, FosB / SF, gníomhaithe trascríobh i bhfíboblasts. Mol. Cill Biol. 11, 5470 – 5478.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Taispeánann na lucha 2002 Periceolescent upregulation feabhsaithe BFosB mar fhreagairt ar chóicín agus amfataimín. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Féadann amfataimín agus cóicín gníomhachtú drugaí-shonrach an ghéin c-fos i gcodanna striosome-maitrís agus foranna limbeacha an striatum. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

19. ↵

1. TA Glas,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Méadaíonn ionduchtú léiriú ICER i núicléas accumbens trí strus nó amfataimín freagairtí iompraíochta ar spreagthaí mothúchánacha. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

20. ↵

1. TA Glas,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Ionduchtú fachtóirí trascríobh (ATFanna) ATF2, ATF3, agus ATF4 sa núicléas accumbens agus a n-iompar mothúchánach a rialú. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Donn J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Lucha mutant FosB 1997: cailliúint ionduchtaithe cóicín ainsealach de phróitéiní a bhaineann le Fos agus íogaireacht mhéadaithe d’éifeachtaí síceamótair cóicín agus luaíochta. Proc. Natl Acad. Sci. SAM. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Donn J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Ról riachtanach na géine altrama i ngníomhartha móilíneacha, ceallacha, agus iompraíochta na n-urghabhálacha leictreacóibeacha. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

23. ↵

1. Dóchas B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Rialáil an abairt IEG agus AP-1 atá ceangailteach ag cóicín ainsealach sa núicléas francach ratumbens. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

24. ↵

1. Dóchas BT,

2. Nye HE,

3. Kelz MB,

4. Féin DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Ionduchtú coimpléasc fadtréimhseach AP-1 ina bhfuil próitéiní comhchosúla athraithe san inchinn trí chóicín ainsealach agus cóireálacha ainsealacha eile. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Anraí L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G.

XDUMX Dimerization agus airíonna DNA-ceangailteach an fachtóir trascríobh ΔFosB. Bithcheimic. 2007, 46 – 8360. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Bunús néarach andúil: paiteolaíocht inspreagtha agus rogha. Am. J. Psychiatry. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

Plaisteacht agus andúil synaptic. Nat. An t-Urr. Neurosci. 2007, 8 – 844. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 Léiriú ar an bhfachtóir trascríobh BFeidhmíonn FB san inchinn íogaireacht maidir le cóicín. Dúlra. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 Is príomh-mheicníocht é athmhúnlú crómatin atá mar bhunús le plasticity a spreagann cóicín i striatum. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Inbhir Narann,

6. Greengard P.

2006 Foirmiú spine dendritic atá spreagtha ag an gcóicín i D1 agus i néaróin dromamine dopamine D2 agus D103 ina bhfuil néaróin spíonach mheánmhéide in accumbens nucleus. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 3399, 3404 – XNUMX. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J.

2005 rialuithe próitéine CREB-ceangailteach freagra ar chóicín ag acetylating histones ag an tionscnóir altrama sa luch striatum. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Ceanncheathrú Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Microinjection de M (5) antisense receptor muscarinic oligonucleotide i VTA bac ar léiriú FosB sa NAc agus an hippocampus na francaigh íograithe hearóin. Neurosci. Tarbh. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

Próitéin inchinne POZ / BTB is ea NN-2000 ar féidir leis íogrú a spreagann cóicín a chosc sa francach. J. Neurosci. 1, 20 – 6210.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Rialáil léiriú géine agus luach saothair cóicín ag CREB agus ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 BFosB: lasc mhóilíneach le haghaidh oiriúnú fadtéarmach san inchinn. Mol. Res Brain. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Athruithe ar pCREB charbóin agus pallidal agus BFosB i bhfrancaigh íograithe moirfín: comhghaolúcháin le bearta leictreifiseolaíochta glactha ag an ngabhdóir sa phallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineGréasáin na hEolaíochta

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Athraíonn íogrú meitimfímeimine pCREB agus ΔFosB go héagsúil ar fud chiorcad limbic na hinchinne mamaí. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Tá 2007 GABAB gabhdán modhnaithe-spreagtha modhnaithe ar airíonna luachmhara nicitín bainteach le laghdú carnadh núicléas ΔFosB carnadh. J. Pharmacol. Cait. Teiripe. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Athruithe ar leibhéal an líonra i léiriú próitéiní Fos-Jun inducible sa striatum le linn cóireáil ainsealach agus tarraingt siar. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T.

1995 Géinte luath-luath: deich mbliana ar aghaidh. Treochtaí Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Modhnaíonn gabhdóirí dopamine 2005 D1 ionduchtú BFosB i striatum francach tar éis riarachán moirfín uaineach. J. Pharmacol. Cait. Teiripe. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D.

1991 Foirm theasctha de FosB a tharlaíonn go nádúrtha a choisceann gníomhaíocht trascríobh Fos / Jun. Cill. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Bonn móilíneach de thrédhearcacht fhadtéarmach atá mar bhunús andúile. Nat. An t-Urr. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Féin DW

2001 BFosB: athrú móilíneach leanúnach ar andúil. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P.

2003 Tá iomadú spíonta dendritic a spreagann cóicín i núicléis accumbens ag brath ar ghníomhaíocht kinase-5 atá ag brath ar chiclin. Néareolaíocht. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

46. ↵

1. Nye HE,

2. Nestler EJ

1996 Ionduchtú Ainsealach Fras (Antaiginí a bhaineann le Foscadh) in inchinn francach trí riarachán ainsealach moirfín. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstract

47. ↵

1. Nye H,

2. Dóchas BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Staidéir chógaseolaíochta ar rialáil ionduchtúcháin ainsealaí Fra (a bhaineann le fos) a rialáil i gcóicín sa striatum agus an núicléas accumbens. J. Pharmacol. Cait. Teiripe. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Teaghlach EGR na bhfachtóirí tras-rialála: dul chun cinn ag comhéadan néareolaíochta mhóilíneach agus córas. Treochtaí Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFaigheann BB sa núicléas accumbens iompar agus spreagadh uirlise treisithe ag bia. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

50. ↵

1. Buaic M.-C,

2. et al.

Laghdaíonn 2003 Inducible, sainchaint réigiún na hinchinne de shóchán diúltach ceannasach c-Meitheamh i lucha transgenic íogaireacht cóicín. Res Brain. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism in éineacht le léiriú leanúnach ar protein-FosB-próitéin cosúil le cosáin dopaminergic. Mol. Res Brain. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Ionduchtú BFosB i réigiúin inchinn a bhaineann le luach saothair tar éis strus ainsealach. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

Bailíonn 2005 osFosB i ndaonra cille GABAergic i bhfíor-eireaball an limistéir mheicniúla ventral tar éis cóireála síceaspaí. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Patrúin ar leith de ctFosB ionduchtú san inchinn ag drugaí mí-úsáide. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Éifeachtaí eatánóil i lucha transgenic ΔFosB. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C.

1997 Foshraitheanna coiteanna nóral do airíonna andúile Nicitín agus cóicín. Eolaíocht. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histeone dealetylase Déanann 5 rialuithe iompraíochta ar rialtáin mhothúchánacha ainsealacha a rialáil go dúchasach. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Sa phreas. Déanann ΔFosB idirghabháil ar dhí-íograithe epigenetic den ghéine c-fos tar éis amfataimín ainsealach. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B.

2004 Plaisteachas struchtúrach a bhaineann le nochtadh do dhrugaí mí-úsáide. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Rialaíonn 2007 comharthaíocht NFalingB plasticity iompraíochta agus ceallach atá spreagtha ag an gcóicín. Soc. Neurosci. ABS., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Dul chun cinn ama na dtomhas spleáchais ar chóicín i Suirbhé Náisiúnta Comhchomórtais na Stát Aontaithe. Andúil. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W.

1997 Íogrú le héifeachtaí iompraíochta cóicín: modhnú ag agónists gabhdóra dynorphin agus kappa-opioid. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Cuireann toirmeasc ar Cdk5 sa núicléas accumbens feabhas ar éifeachtaí gníomhachtaithe agus spreagthacha an chóicín ar ghluaisteán. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Bíonn laghdú ar mhothúchán agus riosca i leith athiompraíochta aiste bia de bharr laghduithe ar an rogha bia. Biol. Síciatracht. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Sa phreas. Déantar athruithe Δ-idirghabhála ar chomharthaíocht dopamine a normalú le haiste bia ard saille. Biol. Síciatracht.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Rialáil eipiciúiliteach in neamhoird shíciatracha. Nat. An t-Urr. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Rialachán maidir le cobhsaíocht BFosB trí phosphorylation. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Ról ΔFosB sa núicléas accumbens i ruaigeadh sóisialta ainsealach. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Tionchar ΔFosB sa núicléas accumbens ar iompar luaíochta nádúrtha. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Teachtaire C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S.

Rialaíonn 2002 BFosB reáchtáil rothaí. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

2007 ΔFosnaíonn ionduchtú FBB i cortex orbitofrontal caoinfhulaingt le mífheidhm chognaíoch a spreagann cóicín. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Eagna RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Is foirm dhifriúil de FosB é rialtóir diúltach gníomhachtaithe agus claochlaithe trascríobh ag próitéiní Fos. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

73. ↵

1. ST Óg,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Cothaíonn cóicín próitéiní dí-imdhíonta imdhíonachta c-fos-imdhíonachta trí ghabhdóirí dopaminergic D1. Proc. Natl Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Ról riachtanach do ΔFosB sa núicléas accumbens i ngníomh moirfín. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

·       CiteULike

·       Cloí

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg é

·       Facebook

·       Twitter

Cad é seo?

Airteagail a luaitear an t-alt seo

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o agus SC Ekker

Seabhacia chun Staidéar a dhéanamh ar Éifeachtaí Bitheolaíocha Res Tine NicotineNicotine Bealtaine 1, 2011 13: 301-312

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o agus JA Blendy

Comhghleacaithe Teicniúla Ventral in Athshuíomh faoi Strus a Fhuascailt: Ról Próitéiní Eilimint-Ceangailteacha CAMP Response. Neurosci. Nollaig 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o V. Vialou,

o I. Maze,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o agus EJ Nestler

Fachtóir Freagartha Serum Cuireann Athléimneacht ar Strus Sóisialta Ainsealach trí Ionduchtú {Delta} FosBJ. Neurosci. Deireadh Fómhair 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o agus PV Piazza

An bhfuil Aistriú chuig Andúile Gaolmhar le Lagú Seasmhach i bPlasticity SynapticScience Meitheamh 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o agus Z. Wang

Déanann núicléas accumbens dopamine idirghabháil de bharr amphetamine a nascadh le chéile i speiceas creimire aonfhoirmeachProc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá Eanáir 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o I. Maze,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Meicneoir,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o agus EJ Nestler

Ról Riachtanach GSENUMXa an Mheitil-Féinseasfaise Staire san Eolaíocht Chlasaiceach a bhfuil Éasca le Cóicín air 9 Eanáir, 8 2010: 327-213

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Maze,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Faiche,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o agus EJ Nestler

Fachtóir Núicléach {kappa} B Comharthaíocht B Rialaíonn Moirfeolaíocht Neuronal agus Luaíocht Chóicín. Neurosci. Márta 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Barún,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o agus P. Greengard

Foirmiú dromlach dendritic Methylphenidate-spreagtha agus {Delta} FosB léiriú i núicléis accumbensProc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá Feabhra 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o agus ND Volkow

Déileáil le Mí-úsáid Drugaí agus Andúil sa Chóras Ceartais Choiriúil: Feabhas a chur ar Shláinte Phoiblí agus SábháilteachtJAMA Eanáir 14, 2009 301: 183-190

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Florence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Faiche,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o agus CA Bolanos-Guzman

Tionchar {Delta} FosB i nOibreacha Nucleus ar Iompar Duaiseanna NádúrthaJ. Neurosci. Deireadh Fómhair 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstract

o   Téacs Iomlán

o   Téacs Iomlán (PDF)