An tAcht um Luach Saothair Nádúrtha agus Drugaí maidir le Meicníochtaí Comhpháirteacha Neamhláimheacha le ΔFosB mar Phríomh-Idirghabhálaí (2013)

Scrúdaigh an staidéar seo éifeachtaí luaíochta gnéis ar DeltaFosB agus éifeachtaí DeltaFosB ar iompar gnéasach agus luaíocht. Fuarthas go raibh na hathruithe caighdeánacha móilíneacha ar eol dóibh tarlú le andúil drugaí mar an gcéanna agus a tharlaíonn le gnéas. Is é sin le rá, tháinig DeltaFosB chun cinn le haghaidh spreagthaí gnéis, ach déanann drugaí an mheicníocht chéanna seo a fhuadach. Cuireann sé seo deireadh leis an díospóireacht faoin gcaoi a bhfuil andúil drugaí difriúil ó andúil iompraíochta, agus faoin gcaoi a bhfuil andúil iompraíochta ach éigeantachtaí (cibé rud a chiallaíonn sé sin). Ciorcaid chéanna, meicníochtaí céanna, athruithe ceallacha céanna, iompraíochtaí gaolmhara céanna - le difríochtaí beaga.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

STAIDÉAL IOMLÁN

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

Foinse

Roinn Anatamaíochta & Bitheolaíochta Cealla, Scoil an Leighis agus na Fiaclóireachta Schulich, Ollscoil Iarthar Ontario, Londain, Ontario N6A 3K7, Ceanada, Roinn na Fiseolaíochta Móilíní agus Comhtháite, Ollscoil Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Roinn Néareolaíochta agus Friedman Fishberg Institiúid Brain, Scoil Leighis Mount Sinai, Nua Eabhrac, Nua Eabhrac 10029, agus Ranna Néareolaíochta agus Eolaíochtaí Anatamaíocha agus Fiseolaíochta agus Bithfhisice, Ionad Leighis Ollscoil Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstract

Is éard atá i gceist le drugaí mí-úsáide ná neuroplasticity sa chosán luach saothair nádúrtha, go háirithe an núicléas accumbens (NAc), rud a fhágann go n-eascraíonn iompar foréigeach ar fhorbairt agus a léiriú. Tugann fianaise le déanaí le fios go bhféadfadh athruithe den chineál céanna a bheith ag baint le luach saothair nádúrtha sa NAc, rud a thugann le tuiscint gur féidir le drugaí meicníochtaí plaisteachta a roinnt le luach saothair nádúrtha, agus go bhféadfaí idirghníomhaíocht uathúil idir luach saothair nádúrtha agus drugaí a cheadú.

Sa staidéar seo, léirímid go bhfuil taithí ghnéasach i francaigh fhireann nuair a leanann tréimhsí gearra nó fada caillteanas luaíochta gnéis mar thoradh ar luach saothair amphetamine feabhsaithe, a léirítear ag rogha áit choinníollaithe íograithe ar ama-íseal (0.5 mg / kg) amphetamine. Thairis sin, coibhneas leis an léiriú níos faide, ach gan an téarma fadtéarmach, ar luach saothair amphetamine feabhsaithe le méadú sealadach i spines dendritic sa NAc. Ansin, bunaíodh ról ríthábhachtach don fhachtóir trascríobh ΔFosB i dtaithí ar ghnéas-spreagadh luach saothair amphetamine feabhsaithe agus méaduithe gaolmhara i spines dendritic ar néaróin NAc trí úsáid a bhaint as aistriú géine veicteoir víreasach ar an gcomhpháirtí ceangailteach ceannasach-diúltach ΔJunD. Thairis sin, léiríodh go bhfuil an luach saothair feabhsaithe drugaí níos fearr, ΔFosB, agus spinogenesis spreagtha ag taithí ghnéasach ag brath ar ghníomhachtú receptor D1 dopamine a spreagadh le coimirce sa NAc. Neamhshocraithe cógaseolaíochta de chuid receptor D1, ach ní glacadóir D2, sa NAc le linn iompar gnéasach ΔFosB ionduchtúcháin agus chuir cosc ​​ar spinogenesis méadaithe agus luach saothair íogramamine íograithe.

TLéiríonn na torthaí seo go n-oibríonn drugaí mí-úsáid agus iompraíocht luach saothair nádúrtha ar mheicníochtaí comhpháirteacha móilíneacha agus cheallacha plaisteachta a rialaíonn leochaileacht ar andúile drugaí, agus go bhfuil an leochaileacht méadaithe seo idirghabhála ag ΔFosB agus a spriocanna trascríobh síos.

Réamhrá

Tá iompar luach saothair nádúrtha agus luach saothair drugaí ag teacht ar bhealach coitianta nóral, an córas mesopimbic dopamine (DA), ina bhfuil ról lárnach ag an núicléas (NAc) (Kelley, 2004). Nascann drugaí mí-úsáide neuroplasticity sa chóras mesolimbic, a bhfuil ról sásúil aige san aistriú ó úsáid drugaí go dtí andúile drugaí (Hyman et al., 2006; Kauer agus Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob agus Volkow, 2010; Mac Tíre, 2010a; Mameli agus Luscher, 2011). Tá sé hipitéadaithe nach ndéanann drugaí agus luach saothair nádúrtha na néaróin chéanna a ghníomhachtú sa chóras mesolimbic, agus dá bhrí sin go ndéanann drugaí an ciorcad seo a ghníomhachtú agus a athrú go háitiúil (Cameron agus Carelli, 2012). Tá sé níos soiléire, áfach, go ndéanann luach saothair nádúrtha agus drugaí difear don chóras mesolimbic ar bhealaí comhchosúla agus éagsúla a ligeann idirghníomhaíocht idir luach saothair nádúrtha, go háirithe luaíocht gnéis, agus éifeachtaí drugaí mí-úsáide (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

Tá iompar gnéasach an-bhuíoch (Tenk et al., 2009),

Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil sásraí coitianta de plasticity neodrach i gceist le taithí luach saothair nádúrtha agus drugaí, rud a chuireann i mbaol tionchar ar leochaileacht ar mhí-úsáid substaintí.

Ba é cuspóir an staidéir reatha ná na meicníochtaí ceallacha a mheaitseáil le plaisteacht a spreagadh le taithí gnéas, rud a chuirfidh luach saothair níos fearr ar drugaí ina dhiaidh sin. Go sonrach, rinneadh imscrúdú ar ról an fhachtóra trascríobh ΔFosB toisc go bhfuil baint aige le héifeachtaí luach saothair nádúrtha agus drugaí (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Ina theannta sin, scrúdaíodh ról na n-gabsóirí D1 dopamine (D1R) le haghaidh plasticity neural spreagtha le taithí ghnéasach toisc go bhfuil NAc ΔFosB ionduchtúcháin agus dlús dlúis spine tar éis riarachán síceastamach in iúl i néaróin ina bhfuil D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) agus ag brath ar ghníomhachtú D1R (Zhang et al, 2002.).

Anseo, úsáidamar abairt veicteoirmheánach-idirghabhála de chomhpháirtí ceangailteach ceannasach-diúltach do ΔFosB, lipéadú diOlistic, agus ionramhálacha cógaseolaíocha chun an hipitéis a thástáil go bhfuil na héifeachtaí tras-íogair a bhaineann le taithí ghnéasach ina dhiaidh sin ag cur isteach ar luach saothair Amph feabhsaithe trína chéile Insealbhú D1R-iontaofa ΔFosB sa NAc agus méadú dá éis sin ar dhlús spine NAc. Le chéile, cuireann na torthaí fianaise ar fáil go bhfuil meicníochtaí comhpháirteacha plaisteachachta neodrach ag baint le luach saothair nádúrtha agus drugaí, agus ΔFosB mar idirghabhálaí criticiúil.

Ábhair agus Modhanna

Ainmhithe.

Fireann do dhaoine fásta (225-250 g ar theacht) agus baineann (210-220 g) Bhí radaithe Sprague Dawley (Saotharlanna River Charles) lonnaithe i cages Plexiglas sna péirí gnéas céanna ar fud na dturgnaimh, faoi rialú teochta agus taise agus ar 12 / 12 h timthriall solas / dorcha le bia agus uisce ar fáil go saor. Cuireadh comhpháirtithe mná le haghaidh seisiúin maireachtála ovariectomized agus fuair siad ionchlannáin subcutaneous ina bhfuil 5% estradiol benzoate (Sigma-Aldrich) agus instealltaí 500 μg de progesterone (i 0.1 ml ola sesame; Sigma-Aldrich) 4 h roimh thástáil. D'fhaomh Coistí Cúram Ainmhithe agus Úsáid Ainmhithe na hOllscoile uile agus na hOllscoile i Michigan na nósanna imeachta go léir agus d'aontaigh siad le Treoirlínte na Comhairle Ceanada maidir le Cúram Ainmhithe agus Institiúidí Sláinte Sláinte a raibh ainmhithe veirteabracha i mbun taighde acu.

Iompar gnéasach.

Tharla seisiúin bualadh le linn na tréimhse luath dorcha (idir 2 agus 6 h tar éis don tréimhse dorcha a thosú) faoi soilsiú dearg neamh, i cages tástála glan (60 × 45 × 50 cm). Rataí fir a chéile chun ejaculation le linn seisiúin cúplála laethúil 4 nó 5. Roghnaíodh cúig sheisiún mar a léirigh muid roimhe seo go n-eascraíonn an paradigma seo le héascú fadtéarmach ar iompar gnéasach (Pitchers et al., 2010b), tras-íogrú le gníomhaíocht Amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), agus luaíocht (Pitchers et al., 2010a). Roghnaíodh Ejaculation mar phointephointe gach seisiún cúplála mar a léirigh sé go raibh sé ríthábhachtach d'éifeachtaí an taithí ghnéis ar íogrú Amph locomotor (Pitchers et al., 2010a), nár tharla nuair a cheadaíodh ainmhithe le chéile le mná gan taispeántas ejaculation a thaispeáint. Taifeadadh paraiméadair iompair ghnéis (ie, latency chun an chéad sliabh, cur isteach agus ejaculation, agus líon na ngluaisteán agus na n-iontrálacha) mar a thuairiscítear roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). I gcás gach turgnaimh, bhí grúpaí a bhfuil taithí acu orthu comhionann le hiompar gnéis (líon iomlán ejaculations agus latency go ejaculation i rith gach seisiún cúplála). Tar éis an cúigiú seisiún cúplála, d'fhulaing fireannaigh le comhpháirtithe gnéis chéanna agus ní raibh cead acu mate le linn tréimhsí staonadh gnéis 1, 7, nó 28 d. Láimhseáiltear ainmhithe a fhan go gnéasach agus bhí siad lonnaithe sna seomraí céanna a raibh fireann gnéasach acu. Ina theannta sin, cuireadh rialuithe naive i gcáillí tástála glan ar feadh uair an chloig i rith laethanta 5 i ndiaidh a chéile, gan rochtain a fháil ar mhná taistil.

ΔFosB léiriú.

Bhí ainéistéistithe go domhain (pentobarbít sóidiam; 390 mg / kg; ip) agus a chuimsíodh go neamhchlairde le 50 ml de 0.9% salainn, agus ansin 500 ml de paraformaldehyde 4% (Sigma-Aldrich) i maolán fosfáit 0.1 (PB) don am pointe agus turgnaimh DR antagonist. Baineadh na brainsí agus iad a scriosadh le haghaidh 1 h ag teocht an tseomra sa tsocrú céanna, agus ansin stóráilte ag 4 ° C i siúcra 20% agus sóidiam azide 0.01% i 0.1 m PB. Maidir le turgnaimh an antagonist DR, baineadh brains agus leathnaíodh iad ar feadh an ais sagittal. Stóráladh ceann amháin i PB agus úsáidtear é le haghaidh DiOlistics, agus próiseáladh an ceann eile le haghaidh ΔFosB. Gearradh ailt corónacha (35 μm) le microtome reo (Microm H400R), a bailíodh i gceithre shraith chomhthreomhar i réitigh cryoprotectant (30% siúcrós agus 30% glycil eitiléine i 0.1 m PB) agus a stóráil ag -20 ° C. Nitheadh ​​rannóga saor-snámha go forleathan le 0.1 m PBS, pH 7.35, idir éadálacha, agus bhí gach beart ag teocht an tseomra. Bhí na hailt nochta do 1% H2O2 (10 min) agus réiteach coisc (1 h; PBS ina bhfuil 0.1% BSA, Fisher; agus 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). Ansin cuireadh na ranna a urghabháil thar oíche in antasubstaint pholaclónach coinín pan-FosB (1: 5K; sc-48 Bitheicneolaíocht Santa Cruz), a bhí bailíithe roimhe seo (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Ardaíodh an antashubstaint pan-FosB i gcoinne réigiún inmheánach arna roinnt ag FosB agus ΔFosB, agus bhí sé tréithrithe roimhe seo chun cealla ΔFosB a shamhlú go sonrach ag na pointí ama a úsáideadh sa staidéar seo (> 1 d tar éis spreagadh) (Perrotti et al., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). Ina dhiaidh sin, baineadh rannóga i IgG frith-coinín gabhar comhcheangailte le biotin (1 h; 1: 500 i PBS +; Saotharlanna Veicteora), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h; ABC mionlach; 1: 1000 i PBS; Saotharlanna Veicteora) , agus 0.02% 3,3'-diaminobenzidine tetrahydroclloride (10 min; Sigma-Aldrich) le sulfáit nicil 0.02% i 0.1 m PB le sárocsaíd hidrigine (0.015%). Rinneadh na hailt ar sleamhnáin gloine Superfrost móide (Fisher) agus clúdaíodh iad le xilene fótalate dibutile.

Rinneadh líon na gcill ΔFosB-IR a chomhaireamh sa bhlaosc NAc agus croílár laistigh de réimsí caighdeánach anailíse (400 × 600 μm) mar a thuairiscítear roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). Rinneadh dhá chuid a chomhaireamh in aghaidh an fho-roinn NAc, meán in aghaidh an ainmhí. Sa turgnamh pointe ama, léiríodh líon na cealla ΔFosB-IR mar athrú huaire ar an ngrúpa rialaithe naive ag an bpointe ama cuí agus i gcomparáid idir grúpaí a bhfuil taithí acu agus naíonacha do gach fo-réigiún ag gach pointe ama aonair ag baint úsáide as neamhtheachtaí t tástálacha a bhfuil leibhéal suntasach de p <0.05. I dturgnaimh antagonist ΔJunD-AAV agus DR, úsáideadh modh ANOVA déthreo nó aon-bhealach, faoi seach, agus modh Holm-Sidak. Ina theannta sin, rinneadh cealla ΔFosB-IR a chomhaireamh sa striatum droma (limistéar anailíse: 200 × 600 μm), droma díreach chuig an NAc agus in aice leis an ventricle cliathánach, i ngach ainmhí sa turgnamh antagonist DR. ANOVA aon-bhealach agus t úsáideadh tástálacha chun comparáid idir grúpaí.

DiOlistics.

Maidir leis an bpointe ama agus leis an turgnamh veicteoir viral ΔJunD, rinneadh conairí a chumhdach go neamhchlairde le 50 ml saline (0.9%), agus 500 ml de 2% paraformaldehyde i 0.1 m PB ina dhiaidh sin. Bhí brainsí (100 μm coronal) ag baint úsáide as vibratome (Microm) agus ailt a stóráil i 0.1 m PB le sóidiam azide 0.01% ag 4 ° C. Rinneadh cumhdach cáithníní tungstain (trastomhas 1.3 μm, Bith-Rad) leis an dath carbocyanine lipophilic DiI (1,1'-dioctadecyl-3,3,3'3'-tetramethylindocarbocyanine perchlorate; Invitrogen) mar a thuairiscítear roimhe seo (Forlano agus Woolley, 2010). Seachadadh cáithníní tungstain Di-brataithe isteach sa fhíochán ag 160-180 psi ag baint úsáide as an gcóras Gineadóir Helios (Bith-Rad) trí scagaire le méid pore 3.0 μm (BD Biosciences) agus cead a scaipeadh trí seicní neuronal i 0.1 m PB 24 h agus cosaint éadrom ag 4 ° C. Ina dhiaidh sin, rinneadh na sleamhnáin a scriosadh i 4% paraformaldehyde i PB le haghaidh 3 h ag teocht an tseomra, nite i PB, agus suite i seomraí fráma-séalaithe (Bith-Rad) le gelvatol ina bhfuil an t-ochtán 1,4-diazabicyclo (2,2) 50 mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

Bhí íomhánna ag baint úsáide as neuróin lipéadaithe ag an II Zeiss Micreascóp confocal LSM 510 m (Carl Zeiss) agus léasair 543 nm Helium / neon. I gcás gach ainmhí, baineadh úsáid as néaróin 2-5 i ngach fo-roinn NAc, nó sa bhlaosc (bunaithe ar shuíomh i ndáil le sainchomharthaí talún, lena n-áirítear an ventricle cliathánach agus comóradh roimhe) i turgnaimh ΔJunD-AAV agus antagonist DR, chun réigiún de ús ar dhá ordú a ordú le haghaidh cainníochtú spine. Maidir le gach neurón, rinneadh anailís ar dendrites 2-4 chun fad dendritic iomlán 40-100 μm a chainníochtú. Glacadh na codanna dendritic ag baint úsáide as cuspóir tumoideachais 40 × ag eatraimh 0.25 μm ar feadh an z-axis, agus atógadh íomhá 3D (Zeiss) agus rinneadh deconvolution (Autoquant X, Media Cybernetics) ag baint úsáide as suíomh oiriúnaitheach (dall) agus teoiriciúil PSF mar a mhol na bogearraí. Cainníochtadh dlús na spine trí mhodúl Filament pacáiste bogearraí Imaris (leagan 7.0, Bitplane). Léiríodh líon na n-spines dendritic in aghaidh an 10 μm, meánmhéide do gach neuróin agus ansin do gach ainmhí. Rinneadh difríochtaí staitistiúla a chinneadh ag baint úsáide as ANOVAanna dhá bhealach sa tsraith ama a ndearnadh triail idir ainmhithe gnéasacha neamhghníomhacha ag gach pointe ama (fachtóirí: taithí ghnéasach agus fo-roinn NAC) agus sa turgnamh ΔJunD (fachtóirí: taithí ghnéasach agus veicteoir víreasach), agus ceann amháin -way ANOVA i dturgnamh antagonist DR. Rinneadh comparáidí grúpa leis an modh Holm-Sidak le leibhéal suntasach de p <0.05.

Rogha áit oiriúnaithe.

Bhí dearadh turgnamhach CPP comhionann mar a thuairiscítear roimhe seo (Pitchers et al., 2010a), ag baint úsáide as gaireas trí-urrann neamhchlaonta (Med Associates), agus dearadh gan chlaonta, le triail aeroiriúnaithe píopaithe aonair d-Amph sulfate (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc arna ríomh ar bhonn an bonn saor in aisce) sa seomra péireáilte agus salainn sa seomra neamhchlaonta le linn laethanta malartacha, agus a dhéantar i rith an chéad leath den chéim éadrom. Fuarthas ainmhithe rialaithe salainn sa dá sheomra.

Rinneadh scóir CPP a ríomh do gach ainmhí mar an t-am a chaitear (i soicindí) sa seomra péireáilte le linn an iar-tástála lúide an t-éileamh. Baineadh úsáid as ANOVAanna aon-bhealach agus modh Holm-Sidak chun grúpaí a chur i gcomparáid sna turgnaimh phointe ama. Neamhscartha t tástáil le tábhacht a leagtar ag p Úsáideadh <0.05 chun Naive-Sal agus Naive Amph a chur i gcomparáid laistigh de gach pointe ama sa turgnamh pointe ama, agus laistigh de gach cóireáil veicteora víreasach sa turgnamh ΔJunD. Sa turgnamh ama, baineadh úsáid as ANOVAnna aon-bhealach agus modh Holm-Sidak chun comparáid a dhéanamh idir na grúpaí a bhfuil taithí ghnéasach acu (Exp-Sal, 7 d Exp Amph agus 28 d Exp Amph), agus gan phá. t Baineadh úsáid as tástáil chun na grúpaí neamhní 2 a chur i gcomparáid. Úsáideadh ANOVA dhá bhealach agus modh Holm-Sidak chun comparáid a dhéanamh idir gach grúpa sa turgnamh antagonist DR. Dhá dhuine gan phá t úsáideadh tástáil chun grúpaí Naive-Sal agus Naive Amph a chur i gcomparáid le gach coinníoll cóireála veicteoir víreasach (GFP nó ΔJunD), mar go raibh na sonraí ró-athraitheach sna grúpaí ΔJunD chun anailís ANOVA a cheadú. Socraíodh na leibhéil tábhachtacha go léir ag p <0.05.

Turgnaimh veicteoir viral.

Aistéistíodh ratáin fhireann le ketamine (87 mg / ml / kg; ip) agus xylazine (13 mg / ml / kg ip), a cuireadh isteach i gaireas stereotaxic (Ionstraimí Kopf), agus fuair micreaincheartaithe déthaobhacha de veicteoirí víreacha a bhaineann le adeno-ghaolmhar a ionchódú GFP amháin (próitéin fluaraiseach glas), nó ΔJunD (comhpháirtí ceangailteach ceannasach-diúltach de ΔFosB) agus GFP, isteach sa NAc (comhordanáidí: AP + 1.5, ML ± 1.2 ó bregma; DV -7.6 ón gcroigeann), i méid 1.5 μl / leathsféar thar 7 nóiméad ag baint úsáide as steallaire Hamilton (Fearas Harvard). Laghdaíonn ΔJunD Δ trascríobh idirmheán FosB trí heterodimerizing iomaíoch le ΔFosB agus dá bhrí sin cosc ​​a chur ar ΔFosB chuig réigiún AP-1 laistigh de réigiúin tionscnóra de ghéine sprioc (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Cé go mbaineann ΔJunD le ard-chleamhnas le ΔFosB, is féidir go bhféadfadh roinnt de na héifeachtaí a breathnaíodh ΔJunD a bheith idirghabhála ag próitéiní AP-1 eile a bheith antagonizing. Mar sin féin, is cosúil gur ΔFosB an próitéin AP-1 is mó a léirítear faoi na coinníollacha tástála (Pitchers et al., 2010b). Idir seachtaine 3 agus 4 ina dhiaidh sin, fuair ainmhithe taithí ghnéis i rith seisiúin chumaíochta 4 i ndiaidh a chéile nó d'fhan siad naive chun grúpaí 4 a chruthú: GFP gnéasach neamhghníomhach, GFP gnéasach a bhfuil taithí acu, ΔJunD gnéasach, agus ΔJunD gnéasach. Bhí an taithí ghnéasach comhdhéanta de sheisiún cúplála laethúil 4 i ndiaidh a chéile. Rinneadh tástáil ar ainmhithe le haghaidh CPP agus diOlistics. Rinneadh fíorú ar shuímh insteallta mar a thuairiscítear roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). Cuireadh imdhíonadh ar ailt NAc (corónach; 100 μm) le haghaidh antashubstaintí GFP (1: 20,000; ant-chomhdhéanamh anti-GFP coinín; Invitrogen). Bhí scaipeadh víris teoranta go príomha le cuid bhlaosc an NAc, le scaipeadh breise leis an gcroílár.

Antagonists D1R / D2R.

Tugadh anathetized le francaigh fhireann le instealladh intraperitoneal (0.1 ml / kg) de ketamine (87 mg / ml) agus xylazine (13 mg / ml), agus cuireadh i gaireas stereotaxic (Ionstraimí Kopf). Laghdaíodh cannulas treorach déthaobhacha 21 (Plaistigh amháin) i dtreo na NAc ag AP + 1.7, ML ± 1.2 ó bregma; -6.4 DV ón gcroigeann agus daingnithe le aicrileach fiaclóireachta, chloígh le trí screab a leagadh isteach sa chroigeann. Láimhseáiltear ainmhithe go laethúil ar nósanna imeachta insileadh le linn tréimhse aisghabhála na seachtaine 2. Cúig cúig nóiméad roimh thús gach ceann de na seisiúin mothúcháin laethúla 4 trí na mná gabhálach a thabhairt isteach, fuair na francaigh fireann micreainniúcháin déthaobhacha dromchlóraide D1R R (+) SCH-23390 (Sigma-Aldrich), antagonist receptor D2 (D2R) S- ( -) díscaoileadh hidreaclóiríd eticlopride (Sigma-Aldrich) i saline steiriúil (0.9%; gach ceann ag 10 μg i 1 μl in aghaidh an leathsféar; tuaslagtha i 0.9% saill), nó saline (1.0 μl in aghaidh an leathsféar), ag ráta sreabhadh 1.0 μl / min thar idirghabháil min 1 le 1 nóiméad, agus an cábla insteallta fágtha i bhfeidhm le haghaidh idirleathadh drugaí. Déanfaidh méid an insteallta seo infreastruchtúr agus craiceann araon, mar go gcuirtear srusanna 0.5 μl srianta le foraoisí bhlaosc nó lárnacha (Laviolette et al., 2008). Bhí na dosages bunaithe ar staidéir roimhe seo a léiríonn go raibh tionchar ag drugaí na n-ísle seo nó níos ísle ar iompraíocht drugaí nó luach saothair nádúrtha (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). D'fhan fir rialaithe fulaingt go gnéasach ach fuair siad saine laistigh de NAC sula gcuirfí iad i gcárta tástála folamh, le linn seisiúin láimhseála laethúil 4. Seachtain amháin tar éis an seisiún múnlaithe nó láimhseála deiridh, rinneadh tástáil ar fhir le haghaidh AmP CPP, agus anailís spine agus ΔFosB. Roghnaíodh úsáid as ceithre sheisiún, seachas cúig sheisiún mar a bhí sna turgnaimh eile, chun deireadh a chur leis an iomarca damáiste don NAc de bharr na n-insiltí arís agus dá bhrí sin d'fhéadfaí anailís spine agus ΔFosB a cheadú. Go deimhin, ní raibh dochar le feiceáil, agus léirigh anailísí ar an spine agus ΔFosB i NAc d'ainmhithe saillithe-infused sonraí den chineál céanna mar ghrúpaí neamh-infused sna turgnaimh roimhe seo. Modh ANOVA dhá bhealach agus Holm-Sidak le tábhacht a leagtar ag p Baineadh úsáid as <0.05 chun éascaíocht iompraíochta gnéis a spreagann taithí gnéis a chinneadh.

Torthaí

Gnéas-spreagtha ΔFosB ath-rialáil fada buan

Gcéad dul síos, socraíodh na comhghaoluithe ama idir athruithe a spreagadh i ngnéis i bhfianaise ΔFosB, spines dendritic sa NAc, agus Amph-CPP, go sonrach tar éis tréimhsí gearra agus fadtréimhseacha ó luaíocht ghnéasach (7 nó 28 d). Roimhe seo, léiríodh gur chruthaigh taithí ghnéasach ar sheisiúin cúplála laethúil 5 carnadh ΔFosB ar fud an chórais mesolimbic, go háirithe sa NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Sna staidéir seo caite, thomhas Δ leibhéil FosB laistigh de 1 d tar éis iompar gnéasach, agus níorbh eol an raibh Δ carnadh FosB tar éis tréimhsí fada luaineachta luaineachta. Cuireadh 1, 7, nó 28 d ar fhir gnéasach a raibh taithí acu i ndiaidh na seisiún maisiúcháin deiridh 5, agus na fir ag teacht le ejaculation amháin. Cuireadh rialuithe gnéasacha neamhghníomhacha ar fáil ag an am céanna tar éis deireadh seisiúin láimhseála laethúil 5. Bhí líon na gcill ΔFosB-IR sa bhlaosc agus ar an gcroí NAC i bhfad níos airde ná na rialuithe gnéasacha neamhghníomhacha ag gach pointe ama (Fig. 1A, bhlaosc; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig. 1B: croí; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), ach amháin sa bhlaosc NAc tar éis staonadh 28 d (p = 0.280). Dá bhrí sin, leanann ΔFosB le linn staonadh tar éis taithí ghnéasach ar feadh tréimhse 28 d ar a laghad.

Figiúr 1.     

Ba chúis le taithí gnéasach méadú láithreach agus leanúnach ar líon na gcealla ΔFosB-IR. Athraigh líon na gcealla ΔFosB-IR a fhillte sa bhlaosc NAc (A) agus croí (B) i n-ainmhithe a bhfuil taithí gnéasach (dubh) i gcomparáid le rialuithe gnéasacha neamhghníomhacha (bán) (n = 4 gach grúpa). Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe naive. Ionadaí íomhánna de Naive 1 d (C), Cait 1 d (D), Cait 7 d (E), agus Exp 28 d (F). ac, Comaitéireacht roimhe. Barra scála, 100 μm.

Tá méadú ar ghnéithe a spreagadh i dtréimhsí dintríteacha trédhearcach

Pitchers et al. (2010a) a tuairiscíodh roimhe seo ag baint úsáide as teicnící tuilte Golgi a d'eisigh an taithí ghnéasach a lean 7 d, ach ní 1 d, dífhostú luaíochta a mhéadú go suntasach le brainse dendritic agus líon na spineanna dendritic ar bhlaosc NAc agus néaróin lárnacha (Pitchers et al., 2010a). Sa chás seo, scrúdaíodh spinogenesis i bhfir gnéasach naofa agus 7 d nó 28 d tar éis seisiún cúplála deiridh. Dhearbhaigh na torthaí atá ann faoi láthair ag baint úsáide as modh lipéadaithe DiOlistics gur mhéadaigh an taithí ghnéasach ina dhiaidh sin tréimhse imní i gcoinne gnéis 7 d líon na n-spineanna dendríteacha (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig. 2A-C). Go sonrach, tháinig méadú suntasach ar líon na spineanna dendritic sa bhlaosc agus i gcroílár NAc (Fig. 2A: bhlaosc, p = 0.011; croílár, p = 0.044). Mar sin féin, níorbh fhéidir an dlús spine méadaithe seo a shárú agus ní bhrathfaí a thuilleadh i ndiaidh thréimhse fhaoisimh ghnéis fada 28 d i gceachtar fo-roinn NAc (Fig. 2B).

Figiúr 2.    

D'eascair le taithí gnéasach méadú ar líon na spineanna dendritic sa NAc agus íogair Amph. A, B, Líon na spineanna dendritic sa bhlaosc NAc agus croí 7 d (A) nó 28 d (DB de ainmhithe naive [bán] agus ainmhithe [dubh] a bhfuil taithí acu; n = 4 nó 5). Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. #p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe naive. C, Deighleáin dintríteacha Ionadaí ó Naive 7 d agus grúpaí Exp 7 d a úsáidtear chun dlús spine a chainníochtú. Barra scála, 3 μm. D, An méid ama a chaitear sa seomra péireáilte (Amph nó saline) le linn na tástála i ndiaidh an tástála lúide an scór (scór CPP) le haghaidh ainmhithe gnéasach naive (bán) nó taithí (dubh) a ndearnadh tástáil orthu 7 d nó 28 d tar éis a chéile nó seisiún láimhseála: Naive-Sal (7 d tar éis láimhseáil; n = 8), Naive Amph (7 d tar éis láimhseáil; n = 9), Exp-Sal (tástáladh grúpaí ainmhithe comhcheangailte 7 d nó 28 d tar éis mating; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d tar éis mating; n = 9), agus 28 d Exp Amph (28 d tar éis mating; n = 11). Fuair ​​grúpaí saill Sal le péireáilte leis an dá sheomra. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe seile a bhfuil taithí ghnéasach acu.

Tá an luach saothair íograithe Amph íograithe a bhfuil gnéas an-fhada fadtéarmach

Léirigh muid roimhe seo gur tharla an t-eispéireas 7-10 d de staonadh ar an taithí ghnéasach ina dhiaidh sin mar thoradh ar luach saothair Amph feabhsaithe (Pitchers et al., 2010a). Go sonrach, ba é ainmhithe a bhfuil taithí ghnéasach acu rogha tosaíochta suntasaithe (CPP) le haghaidh dáileoga níos ísle de Amph (0.5 nó 1.0 mg / kg) nach raibh CPP ann i rialuithe gnéasach naive. Dhearbhaigh an staidéar reatha agus leathnaíodh na torthaí seo roimhe seo trí léiriú a dhéanamh ar thuarastal Amph feabhsaithe in ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnách, tar éis 7 d chomh maith le tréimhse abhnóide gnéis 28 (Fig. 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Go sonrach, d'éirigh le hainmhithe a bhfuil taithí acu le ceachtar tréimhse 7 nó 28 d staonadh i bhfad níos mó ama sa seomra Amph-paired le linn an iar-tástála i gcomparáid le rialuithe diúltacha a raibh taithí gnéasach acu a fuair saline sa dá sheomra (Fig. 2D: Exp-Sal vs 7 d Expigh AMPH, p = 0.032; vs 28 d Expigh AMPH, p = 0.021). Ag dearbhú na dtorthaí roimhe seo, níor chaith ainmhithe gnéasacha níos mó ama níos mó sa seomra Amph-pháirtí le linn na tástála iar-tástála agus ní raibh sé difriúil ag an ngrúpa rialaithe saline gnéasach neamhúil (Fig. 2D) (Pitchers et al., 2010a).

Tá gníomhaíocht ΔFosB ríthábhachtach maidir le luach saothair íograithe Amph íograithe ar thaithí gnéas

Léiríonn na torthaí go dtí seo gurb é an taithí gnéis ba chúis le carnadh fadtéarmach ΔFosB i néaróin NAc a chomhghaolú le luach saothair Amph feabhsaithe. Chun a chinneadh an bhfuil gníomhaíocht ΔFosB méadaithe ríthábhachtach maidir le luach saothair Amph feabhsaithe, ΔJunD, comhpháirtí ceangailteach ceannasach-diúltach de ΔFosB a chuireann cosc ​​ar transcription ΔFosB-idirghabhála (Winstanley et al., 2007), trí aistriú géine idirghabhála veicteoir-víreasach sa NAc (Fig. 3A,B). Léirigh torthaí na dtástálacha CPP Amph go laghdaigh lúthrú gníomhaíocht ΔFosB trí ΔJunD a nochtadh sa NAc éifeachtaí taithí ghnéasach agus éagmaisíocht luach saothair 7 d ar luach saothair Amph feabhsaithe. Ní raibh CPP suntasach le haghaidh Amph ainmhithe ΔJunD a raibh taithí acu de ghnáth agus ní raibh difríocht idir ainmhithe ΔJunD gnéasach neamhní (Fig. 3B). I gcodarsnacht leis sin, d'fhorbair ainmhithe rialaithe GFP gnéaschláir CPP do Amph mar a léirítear ag scór CPP suntasach níos mó i gcomparáid le rialuithe GFP gnéasach naive (Fig. 3B, p =

Figiúr 3.    

Gníomhaíocht ΔFosB a mhaolú sa NAC a luadh i luach saothair AMPH íograithe agus méadú ar líon na spineanna NAc in ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnéasach. A, Íomhánna ionadaíocha de léiriú GFP i dtrí ainmhí a fhaigheann instealladh de viral-ΔJunD adeno-ghaolmhar athchuinithe atá dírithe ar an núicléas accumbens, ag léiriú láithreacha insteallta beag (clé), idirmheánacha (lár), agus mór (ceart). ac, Comórtas roimhe; LV, ventricle cliathánach. Barra scála, 250 μm. B, Léaráid scéimeach ar na háiteanna is suntasaí agus na patrúin scaipeadh víreas. I ngach ainmhí, braitheadh ​​GFP sa bhlaosc, ach bhí scaipeadh go dtí an croí athraitheach. C, An méid ama a chaitear sa seomra Amph-pháirtí le linn na tástála iargúlta lúide an t-amscór (scór CPP) le haghaidh ainmhithe gnéasach naive (bán) agus taithí (dubh) a fuair instealladh de veicteoir rialaithe GFP (Naive, n = 9; Cait, n = 10) nó ΔJunD veicteoir (Naive, n = 9; Cait, n = D, D'úsáideadh íomhánna ionadaíocha de na codanna dendritic ó GFP gnéasach a raibh taithí acu orthu agus ΔJunD chun dlús spine a chainníochtú. Barra scála, 3 μm. E, Líon na spineanna dendritic sa NAc d'ainmhithe gnéasacha neamhghníomhacha (bán) agus taithí (dubh) a fuair instealladh de veicteoir rialaithe GFP nó veicteoir ΔJunD. Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe naive. #p <0.05, difríocht shuntasach ó rialuithe a raibh taithí ag GFP orthu.

Níor éirigh le hiarmhairtí ionsaithe ΔJunD ná cur isteach ar iompar gnéasach le linn taithí ghnéis a fháil. Léiríodh roimhe sin ΔJunD sa NAc chun cosc ​​a chur ar iompar gnéis a éascú tar éis taithí ghnéis (Pitchers et al., 2010b). Go deimhin, deimhníodh é seo sa turgnamh reatha. Taispeánann ainmhithe rialaithe GFP taitneamhacht níos giorra le sreabhadh, cur isteach, agus ejaculation, agus líon níos lú agus cur isteach ar feadh an ceathrú lá i ndiaidh a chéile de thástálacha cúplála, i gcomparáid leis an gcéad lá de aibí (Tábla 1). I gcodarsnacht leis sin, níor léirigh ΔJunD-ainmhithe insteallta léargas suntasach níos giorra chun líon na n-ionaid a ghreamú nó a chur isteach nó a ísliú le linn an ceathrú lá d'aibí i gcomparáid leis an gcéad cheann. Dá bhrí sin, d'ísligh insiltí ΔJunD isteach sa NAc éifeachtaí an taithí ghnéasach. Mar sin féin, ní raibh aon difríochtaí suntasacha ann in aon cheann de na paraiméadair aibí idir rialú GFP agus grúpaí ΔJunD-infused le linn aon cheann de na tástálacha aibí, rud a léiríonn nach bhfuil na héifeachtaí a bhaineann le infiltí ΔJunD ar íogaireacht spreagtha ar ghnéas CPP Amph mar thoradh ar dhifríochtaí i taithí mata in aghaidh se (Tábla 1).

Féach an tábla seo:     

Tábla 1.    

Paraiméadair iompair ghnéasach le linn taithí ghnéasach a fháil i ngrúpaí a fuair insiltí NAc de GFP- nó ΔJunD-veicteoirí viral a léiriúa

Tá ΔFosB ríthábhachtach d'ardú spreagtha ar eispéireas gnéis i spines Dendritic NAc

Bhí gá le gníomhaíocht ΔFosB le haghaidh dlús spine méadaithe na néaróin NAc tar éis eispéireas gnéis agus staitisticí luach saothair gnéas 7 d (Fig. 3C,D). Le haghaidh anailíse spine sa NAc d'ainmhithe a thuairiscítear thuas le haghaidh CPP, léirigh ANOVA dhá bhealach éifeachtaí suntasacha den dá thaithí ghnéasach (F(1,34) = 31.768, p <0.001) agus cóireáil veicteora víreasach (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), chomh maith le hidirghníomhaíocht (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Go sonrach, bhí líon níos mó de spineanna NAc ag ainmhithe rialaithe GFP gnéasach i gcomparáid le rialuithe GFP gnéasach neamhghníomhacha (Fig. 3D: p <0.001), ag deimhniú ár bhfionnachtana roimhe seo (Pitchers et al., 2010a). I gcodarsnacht leis sin, ní raibh difríochtaí suntasacha idir ainmhithe ΔJunD a raibh taithí acu go hiondúil ó ghrúpaí ΔJunD gnéasach, agus bhí siad i bhfad níos ísle i gcomparáid le hainmhithe rialaithe GFP gnéasach (Fig. 3D: p <0.001). Mar sin, chuir léiriú ΔJunD sa NAc bac ar éifeachtaí eispéireas gnéasach agus staonadh luaíochta ar spinogenesis NAc.

D1R antagonist bloic taithí gnéas-spreagtha Δ FosB rialáil

Chun a chinneadh an bhfuil gá le gníomhachtú D1R nó D2R sa NAc le linn mating le haghaidh taithí gnéas-spreagtha ΔFosB a rialú agus a íograithe Amph CPP, d'ainmhithe a fuarthas insiltí áitiúla de D1R nó antagonist D2R (nó saline) isteach sa 15 min NAC roimh gach ceann de 4 seisiúin cúplála laethúil i ndiaidh a chéile. Go suntasach, níor chuir imbhuailtí antagonist D1R ná D2R isteach sa NAc tús le haon iompraíocht ghnéasach a thionscnamh nó a léiriú le linn aon cheann de na seisiúin cúplála (Fig. 4D-F). Mar an gcéanna, Níor chuir Éagumas D1R nó D2R cosc ​​ar éifeachtaí éascaitheacha ar thaithí gnéasach maidir le cúpláil, mar a léirigh gach grúpa éascú iompair ghnéasach, léirithe ag latency ejaculation níos giorra ar an lá 4 i gcomparáid le 1 lá (Fig. 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figiúr 4.    

Ní raibh tionchar ag antagonists receptor Dopamine isteach sa NAc ar iompar gnéasach. Ailt Coronal NAc (A, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 ó bregma) a léiríonn láithreacha instealladh laistigh de NAC do gach ainmhí. Bhí na cáblaí déthaobhacha ach tá ionadaíocht acu go haontaobhach chun cur i láthair na n-ainmhithe go léir (Níochán-Sal, bán, n = 7; Exp-Saline; liath dorcha, n = 9; Cait D1R Ant, liath éadrom, n = 9; Cait D2R Ant, dubh, n = 8). ac, Comórtas roimhe; LV, ventricle cliathánach; CPu, caudate-putamen. Lucht na Sléibhe (D), latency intromission (E), agus latency ejaculation (F) do na grúpaí go léir a bhfuil taithí acu orthu (Saline, white; D1R Ant, liath; D2R Ant, dubh). Léiríonn sonraí meán ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach idir lá 1 agus lá 4 laistigh den chóireáil.

Léirigh anailís ar líon na gcealla ΔFosB-IR sa NAc 7 d tar éis an tseisiúin infileála agus na seachtaine maireachtála nó láimhseála seo caite difríochtaí suntasacha idir grúpaí sa bhlaosc NAc araon (F(3,29) = 18.070, p <0.001) agus croí (F(3,29) = 10.017, p <0.001). Ar dtús, ba chúis le taithí ghnéasach i rialuithe insileadh saline méadú suntasach ar ΔFosB i gcomparáid le rialuithe gnéasacha naive (Fig. 5A, bhlaosc p <0.001; Fig. 5B: croí, p <0.001), ag deimhniú na dtorthaí thuas. Chuir antagonism D1R, ach ní D2R, cosc ​​nó laghdú ar an upregulation seo de ΔFosB. Sa bhlaosc NAc, níor léirigh fireannaigh a raibh taithí ghnéasach acu ar antagonist D1R aon mhéadú ar chealla ΔFosB-IR i gcomparáid le rialuithe gnéas-naive (Fig. 5A: p = 0.110), agus ΔFosB léiriú i bhfad níos ísle i gcomparáid le fireann saine a bhfuil taithí acu (Fig. 5A: p = 0.002). I gcroílár NAc, bhí tionchar páirteach ag frithghníomhaíocht D1R: ΔFéadaíodh méadú suntasach ar FOSB i bhfirbanna D1R a ndearnadh cóireáil orthu siúd a bhí cóireáilte leis an antagonist i gcomparáid le rialuithe saline naive (Fig. 5B: p = 0.031), ach bhí an t-athrialú seo i bhfad níos ísle i gcomparáid le fir a bhfuil cóireáil leo go haile (Fig. 5B: p = 0.012). Ní raibh tionchar ag cóireáil antagonist D2R Δ ionduchtúcháin FosB mar fhir gnéis a fuair droch-ghnéas a fuair a bhí ag antagonist D2R líon suntasach níos mó de chealla ΔFosB-IR i gcomparáid le rialuithe saline naive (Fig. 5A: bhlaosc, p <0.001; Fig. 5B: croí, p <0.001) agus fireannaigh cóireáilte le antagonist D1R (Fig. 5A: bhlaosc, p <0.001; Fig. 5B: croí, p = 0.013), agus ní raibh sé difriúil ó fhir saillte gnéis.

Figiúr 5.     

Laghdú D1R sa NAc an t-ardú ar líon na gcealla ΔFosB-IR sa NAc d'ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnách. Athraigh líon na gcealla ΔFosB-IR a fhillte sa bhlaosc NAc (A) agus croí (B) i n-ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnéasach (dubh) i gcomparáid le rialuithe gnéasacha neamhghníomhacha (bán) (Naive-Sal, n = 6; Exp-Saline, n = 7; Cait D1R Ant, n = 9; Cait D2R Ant, n = 8). Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe naive. #p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le seile agus ainmhithe D2R Seangán a bhfuil taithí acu. Ionadaí íomhánna de Naive Sal (C), Cait Sal (D), Exp D1R Ant (E), agus Exp D2R Ant (F). ac, Comaitéireacht roimhe. Barra scála, 100 μm.

Chun rialú a dhéanamh do scaipeadh a d'fhéadfadh a bheith ag antagonists D1R nó D2R isteach sa striatum droma, rinneadh anailís ar ΔFosB i limistéar díreach dorsal chuig an NAc agus in aice leis an ventricle cliathánach, mar ionduchtú ΔFosB sa striatum droma ag psychostimulants agus opiates ag brath ar D1R gníomhaíocht (Zhang et al, 2002.; Muller agus Unterwald, 2005). Mhéadaigh taithí ghnéasach líon na gcealla ΔFosB-ir sa striatum droma i bhfear saillithe (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), ag deimhniú ár dtuarascála roimhe seo (Pitchers et al., 2010b). Thairis sin, níor chuir DNNXXR ná diúltú antagonist D1R isteach sa NAC difear d'eispéireas gnéas-spreagtha ΔFosB sa striatum droma (Exp-D2R: 1 ± 82.75 cealla; Exp-D2.64R: 2 ± 83.9 cealla ir; p <0.001 i gcomparáid le rialuithe Naive-Sal). Tugann na torthaí seo le tuiscint go raibh scaipeadh insiltí antagonist teoranta go príomha don NAc.

Antagonist D1R i bloic NAc íogair Amph reward

Chuir D1R blocáil i NAc le linn cúplála bac ar an luach saothair Amph feabhsaithe ar eispéireas gnéis, tástáladh 7 d tar éis an infusion deireanach NAc agus tástáil mataithe (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Chaith ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu siúd a fuair saline sa NAc i rith na seisiún cúplála méid suntasach níos mó ama sa seomra Amph-pháirtí i gcomparáid le fireann gnéasach neamhghnácha (Fig. 6A, p = 0.025), ag dearbhú na dtorthaí thuas. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh CPP le haghaidh Amph ina n-ainmhithe a raibh taithí acu go gnéasach a fuair antagonist D1R intra-NAc le linn a chéile. Ní raibh siad difriúil ó rialuithe gnéasacha neamhghníomhacha, agus chaith siad i bhfad níos lú ama sa seomra Amph-pháire i gcomparáid le saline (Fig. 6A: p = 0.049) nó antagonist D2R (Fig. 6A: p = 0.038) infhile fireann gnéasach taithí. Ní raibh tionchar ag díspreagadh antagonist D2R ar an luach saothair Amph feabhsaithe mar ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnéasach agus baineadh imbhuailtí antagonist NAc D2R orthu mar Amph-CPP suntasach i gcomparáid le rialuithe saline naive (Fig. 6A: p = 0.040) agus antagonist D1R ainmhithe (Fig. 6A: p = 0.038), agus ní raibh sé difriúil ó fhir saillte gnéis.

Figiúr 6.     

Laghdaíonn bacadh ar ghabhdóirí D1 sa NAc luach saothair Amph íogairithe agus níos mó spines dendritic in ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu. A, An méid ama a chaitear sa seomra Amph-pháirtí le linn na tástála iargúlta lúide an t-iompar (scór CPP, soicind) le haghaidh gnéasach naive (bán, n = 6) agus ainmhithe taithí (dubh) a fuair saline (n = 7), antagonist D1R (n = 9), nó antagonist D2R (n = 8). Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe seile naive. #p <0.05, difríocht shuntasach ó ainmhithe a bhfuil taithí acu ar D1R. B, Líon na spineanna dendritic (in aghaidh 10 μm) le haghaidh gnéasach naive (bán, n = 7) agus ainmhithe taithí (dubh) a fuair saline (n = 8), antagonist D1R (n = 8), nó antagonist D2R (n = 8). Is iad na sonraí meánghrúpa ± SEM. *p <0.05, difríocht shuntasach i gcomparáid le rialuithe seile naive. #p <0.05, difríocht shuntasach ó rialuithe seile a bhfuil taithí acu.

D1R antagonist treatment blocks gnéas-spreagtha NAc spinogenesis

Léirigh anailís ar dhlús spine i NAC de na hainmhithe céanna gur gá gníomhachtú D1R le linn mating le haghaidh dlús spine méadaithe Nc tar éis eispéireas gnéis agus 7 d de staonadh luaíochta gnéis (Fig. 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). Go sonrach, bhí líon i bhfad níos mó spíoin ag rialuithe seile a raibh taithí ghnéasach acu agus ag ainmhithe antagonist D2R i gcomparáid le rialuithe seile gnéas-naive (Fig. 6B: p <0.001) ag deimhniú ár dtorthaí roimhe seo (Pitchers et al., 2010a) agus torthaí le veicteoirí viral rialaithe GFP a ndéantar cur síos orthu thuas. I gcodarsnacht leis sin, ní raibh difríochtaí idir na hainmhithe neamhghníomhaithe D1R a bhí ag gnéasú ag DXNUMXR ó rialuithe saill-infused gnéasach naive (Fig. 6B). Bhí tionchar páirteach ann ar insileadh antagonist D2R mar a léirigh ainmhithe infhíonta D2R dlús spine i bhfad níos ísle ná mar a raibh rialuithe saline gnéasúla acu (Fig. 6B: p = 0.02), ach líon suntasach níos airde de spines i gcomparáid le rialuithe saineacha neamhghníomhacha agus fireann a bhfuil cóireáil orthu D1R (p <0.001; Fig. 6B). Dá bhrí sin, chuir blocáil D1R sa NAc le linn coimhdeachta bac ar na héifeachtaí a bhí ag an taithí ghnéasach agus ar fhulaingt luaineachta ar an spinogenesis NAc.

Plé

Sa staidéar reatha, léirigh muid tras-íogrú idir luach saothair nádúrtha agus drugaí, nuair a bhíonn tréimhse staonadh ag an luach saothair nádúrtha. Go sonrach, léirigh muid go n-éireoidh an taithí le hiompar gnéasach, agus 7 nó 28 d de staonadh ina dhiaidh sin, cúis feabhsaithe Amph. Tá cosúlachtaí ag na torthaí seo leis an ról criticiúil atá bunaithe ar thréimhse staonadh ó dhrugaí mí-úsáide nuair a bhíonn drugaí craving (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Mac Tíre, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Lena chois sin, tá ΔFosB sa NAc spreagthaithe nádúrtha-luach saothair ríthábhachtach d'éifeachtaí tras-íogair a bhaineann le neamhshuim luach saothair nádúrtha ar thuarastal psychostimulant, a d'fhéadfadh a bheith ann trí spinogenesis sa NAc le linn tréimhse dífhostú luaíochta. Léirigh muid go bhfuil carnadh ΔFosB sa NAc tar éis taithí ghnéasach buan agus ag brath ar ghníomhaíocht NAC D1R le linn a chéile. Ina dhiaidh sin, léiríodh go raibh an rialaithe ΔFosB seo idirghabhála D1R sa NAc ríthábhachtach maidir le luach saothair níos fearr do Amph agus dlús droma spine sa NAc, cé go bhfuil na torthaí seo ar an taithí ghnéasach ag brath ar thréimhse dífhabhtachta ó luach saothair ghnéis (Pitchers et al., 2010a). Ar deireadh, léirigh muid gur féidir le spinogenesis NAc cur leis an bhforbairt thosaigh de léiriú gearrthéarmach de luach saothair íograithe Amph, ach níl sé ríthábhachtach go n-eascraíonn sé go leanúnach ar luach saothair feabhsaithe ar dhrugaí, de réir mar a bhí dlús dromchla i NAC trédhearcach agus faoi deara tar éis 7 d, ach ní tréimhse 28 d, staonadh.

Tá sé ar eolas i gcónaí go scaoiltear dopamine sa NAc le linn iompraíocht nádúrtha luach saothair, lena n-áirítear iompar gnéasach. Nuair a dhéantar baineann gabhálach a thabhairt isteach, déantar méadú ar dhopamine eachtracha sa NAc agus tá sé fós ardaithe le linn a chéile (Fiorino et al., 1997). Léirigh an staidéar reatha nach raibh tionchar ag antagonists receptor dopamine isteach sa NAc le linn a chéile ar iompar gnéasach a thionscnamh nó a fheidhmiú, rud atá comhsheasmhach leis an gcoincheap nach bhfuil baint ag dopamine le haon iompraíocht luaíochta in aghaidh se, ach in áit chun taitneamhachtaí a thabhairt do chabhair a bhaineann le gnéas (Berridge agus Robinson, 1998). Go deimhin, cuireann tuar ar an luach saothair ghnéasach gníomhachtú na néaróin laistigh den chóras luaíochta dopamine mesolimbic, lena n-áirítear na cealla dopaminergic sa limistéar ventral tegmental agus a sprioc, an NAc (Balfour et al., 2004). Tugann iompar gnéasach arís agus arís eile ΔFosB sa NAc, rud a mheabhraíonn an t-iompraíocht ghnéasach a threabhraítear ar an taithí (Pitchers et al., 2010b). Taispeánann torthaí reatha go bhfuil athréiteach ΔFosB spreagtha ag cúpláil, go deimhin, ag brath ar ghníomhachtú D1R sa NAc le linn a chéile. Tá an toradh seo comhsheasmhach le staidéir roimhe seo a léiríonn gur mhéadaigh riarachán síceastamach arís agus arís eile ΔFosB i néaróin spine mheánacha NAc a léiríonn D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) agus go bhfuil an sórt sin ΔFosB upregulation ag brath ar ghníomhaíocht D1R (Zhang et al, 2002.). Ina theannta sin, féadfar freagraí drugaí íograithe, a breathnaíodh de ghnáth i ngalar ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu, a chur ar fáil in éagmais nochtadh roimh dhrugaí trí ró-threasú ΔFosB i D1R ag nochtadh néaróin sa striatum (Kelz et al., 1999). TMéadú, luach saothair nádúrtha agus drugaí araon ΔFosB sa NAc trí mheicníocht D1R-chleithiúnach chun iompraíochtaí luaíochta a íogrú.

Thairis sin, léiríonn na torthaí atá ann faoi láthair go bhfuil ΔFosB ina idirghabhálaí ríthábhachtach den tras-íogrú idir taithí luach saothair nádúrtha agus luach saothair psychostimulant. Mar a luadh, bhí gníomhaíocht ΔFosB sa NAc i gceist roimhe seo i bhfreagraí drugaí íograithe, mar sensitizes ΔFosB overexpression sa NAc an activation locomotor go cóicín tar éis riarachán géar nó arís agus arís eile (Kelz et al., 1999), méadaíonn íogaireacht le cócóine agus morgéin CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), agus cúiseanna féin-riaracháin dáileoga níos ísle de chóicín (Colby et al., 2003). Léiríonn an staidéar reatha go raibh bac ar ghníomhaíocht D1R nó ΔFosB sa NAc le linn íogrú Amph a bhaint amach i dtaithí gnéis a cuireadh deireadh le cúrsaí mating.

Léirigh an staidéar reatha go bhfuil tréimhse staonadh ó luach saothair ghnéis ag teastáil chun íogrú Amp reward and NAc spinogenesis. Tugaimid hipitéis go ndéanann ΔFosB le linn na tréimhse imní seo tionchar ar fheidhm neuronal trí léiriú géine sruth a athrú chun spinogenesis a thionscnamh agus neart synaptic a athrú. Go deimhin, chuir an t-ionduchtú ΔFosB sa NAc i rith na mataíochta dromchla spine níos mó a chosc sa NAc a fuarthas tar éis staonadh ar luaíocht. Thairis sin, d'insileadh antagonist D1R isteach sa NAc roimh chosc gach seisiún cúplála a chuir an méadú ar an taithí gnéis-ΔFosB agus an dlús spine méadaithe ina dhiaidh sin.

Is fachtóir trascríobh é ΔFosB a d'fhéadfadh gníomhú mar athscríbhneoir nó repressor tras-scríbhneoireachta chun tionchar a imirt ar mhinicíocht spriocghéine a d'fhéadfadh tionchar a bheith aige ar dhlús spine agus ar neart synaptic sa NAc (Nestler, 2008). Go sonrach, ΔFosB gníomhaíonn kinase-5-spleách-chleithiúnach (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fachtóir núicléach κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), agus an fho-aonad GluA2 den receptor AMPA glutamate (Vialou et al., 2010) agus rtrascríobh na n-éireachtaí ar an géine luath-ghéin (Pitchers et al., 2010b) agus histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Crialaíonn kinase-5 yclic-dependent ag próitéiní cítheosláiteach agus eascraíonn neurite (Taylor et al., 2007). Thairis sin, méadóidh gníomhachtú NF-κB líon na n-spineanna dendritic sa NAc, ach laghdaigh cosc ​​ar NF-κB spines dendritic basal agus bloic an méadú ar spreagadh cóicín i spines (Russo et al., 2009b). Dá réir sin, méadóidh luach saothair gnéasach ΔFosB sa NAc, a d'fhéadfadh dlús spine NAc a athrú trí ilchuspóireachtaí (ie, kinase-5, NF-κB) a chiallaíonn go rialta agus is é an toradh iomlán ná luach saothair íogaire drugaí, mar a bhí hipitéis ag Russo et al. (2009a) maidir le gníomhartha cóicín arís.

Ba é breathnóireacht gan choinne sa staidéar reatha ná go raibh dlús níos airde sa NAc inbhuanaithe, agus nach bhfacthas a thuilleadh ag 28 d tar éis taithí ghnéasach. Dá bhrí sin, rinneadh dlús a chur leis an dlús spine méadaithe le tús a chur le luach saothair Amph feabhsaithe agus d'fhéadfadh sé cur leis an bhforbairt tosaigh nó le léiriú gearrthéarmach freagraí Amph íogaire. Mar sin féin, ní raibh dlús spine méadaithe ag teastáil chun maireachtáil íogair Amph íograithe tar éis tréimhsí staonadh fada. Taispeánadh cheana gurb é an t-eispéireas gnéasach ná méadú gearr-théarmach (7, ach ní 28, laethanta tar éis a mhacasamhlú deireanach) den subunit receptor NMDA NR-1 sa NAc, a tháinig ar ais chuig leibhéil bhunlíne tar éis tréimhsí fada dífhostú luaíochta (Pitchers et al., 2012). Ba é an fhéidearthacht tagthaithe sin an NMDA méadaithe ná a bheith ina dtáscach ar synapses adh a spreagadh le gnéas (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), agus moltar go bhféadfadh fás spine spreagtha le taithí gnéas a bheith ag brath ar ghníomhaíocht feabhsaithe NMDA (Hamilton et al., 2012).

Mar fhocal scoir, leagann an staidéar reatha béim ar thras-íogrú luach saothair drugaí le luach saothair nádúrtha (gnéas) agus a spleáchas ar thréimhse luas luaíochta. Thairis sin, rinneadh idirghabháil ar an plasticity iompraíochta seo trí ΔFosB trí ghníomhachtú D1R sa NAc. Dá bhrí sin, tugann sonraí le fios gur féidir le caillteanas de luach saothair nádúrtha tar éis taithí luach saothair daoine a dhéanamh leochaileach d'fhorbairt andúile drugaí agus gurb é idirghabhálaí amháin an leochaileachta méadaithe seo ná ΔFosB agus a spriocanna trascríobh síos.

Nótaí nótaí

  • Fuarthas Deireadh Fómhair 16, 2012.
  • Fuair ​​an t-athbhreithniú Nollaig 12, 2012.
  • Glactha leis an Nollaig 23, 2012.

  • Thacaigh Institiúid Taighde Sláinte (LMC), Institiúid Náisiúnta Sláinte Meabhrach (EJN), agus Eolaíochtaí Nádúrtha agus Comhairle Taighde Innealtóireachta Cheanada (KKP agus LMC) leis an obair seo. Gabhaimid buíochas leis an Dr Catherine Woolley (Ollscoil Northwestern) le cúnamh a thabhairt le teicnící lipéadaithe neamhtheicniúla.

  • Dearbhaíonn na húdair aon leasanna airgeadais iomaíochta.

  • Ba chóir comhfhreagras a sheoladh chuig an Dr. Lique M. Coolen, An Roinn Fiseolaíochta agus Bithéiceolaíocht, Ionad Leighis Ollscoil Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [ríomhphost faoi chosaint]

tagairtí

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Déantar iompar gnéasach agus cúrsaí comhshaoil ​​a bhaineann le gnéas a ghníomhachtú ar an gcóras mesolimbic i francaigh fhir. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Cad é an ról atá ag dopamine i luach saothair: tionchar hedonic, luach saothair foghlama nó folláine spreagthach? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Is é an próitéin neuronal Cdk5 a rialaíonn éifeachtaí neamhchosanta ainsealacha ar chóicín. Cineál 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) Déantar ionduchtú iompair gnéasach c-Fos sa núicléas agus gníomhaíocht locomotóra spreagtha ag amphetamine í a íogrú ag an taithí ghnéasach roimhe seo i mnághracha na Siria. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. Brown TE,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lín Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Meicníocht adhbhunaithe le haghaidh synapse le haghaidh íogrú locomotóra a spreagadh le cóicín. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. RM Carelli

    (2012) Athraíonn coimhlint chóicín an núicléas ag teacht le dinimic lámhaigh le linn iompar spriocdhírithe do chóicín agus siúcrós. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) Plaisteacht synaptic sa chóras mesolimbic: impleachtaí teiripeacha maidir le mí-úsáid substaintí. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Féin DW

    (2003) Cuireann overexpression cineál-shonrach cille striatach ΔFosB le dreasacht do chóicín. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Athruithe dinimiciúla sa núicléas accumbens dopamine efflux le linn éifeacht Coolidge i francaigh fhir. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Anailís chainníochtúil ar dhifríochtaí réamhghníomhacha agus réamhghnéitheacha sa núicléas accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Tréisiúir mheascadh: athbhreithniú ar éifeachtaí drugaí ar iompar gnéis i ndaoine agus i samhlacha ainmhithe. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Tá meitaméadairimín ag feidhmiú ar fhochlóidí néaróin a rialaíonn iompar gnéasach i bhfrácha fireann. Néarchórais 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Ó WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Is é Stein IS,
    5. Ifreann JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) Is é an próitéas rialáil an fás atá ag brath ar ghníomhaíocht na spineanna dendritic nua. Néaróin 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ Cuireann overexpression FosB sa núicléas accumbens luach saothair ghnéasach i mnághracha Siria. Géinteacha Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lín Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. Brown TE,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) Gineann taithí inacain cóicín synapsse adh. Néaróin 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Meicníochtaí neural de andúil: ról foghlama a bhaineann le luach saothair agus cuimhne. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) An hipitéis homeostasis glutamate of andúil. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. Kauer JA,
    2. Malenka RC

    (2007) Plaisteacht agus andúile synaptic. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Cuimhne agus andúile: ciorcadracht nóral roinnte agus meicníochtaí móilíneacha. Néaróin 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Féin DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. MR Picciotto,
    17. Nestler EJ

    (1999) Léiríonn an fachtóir trascríobh ΔFosB san inchinn íogaireacht go cóicín. Cineál 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Baron M,
    4. Sands A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Formáid spine dendritic-spreagtha meitilphenidate agus ΔFosB léiriú i núicléas accumbens. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuitry of andúil. Neuropsychopharmacology 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Nank Tsankova,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Féin DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) Is meicníocht thábhachtach í an athmhúnlú chromatin atá bunúsach ar phlaisteacht-spreagtha ó chóicín i striatum. Néaróin 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Easpag SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) Déanann comharthaíocht Dopamine trí ghabhdóirí cosúil le D1 i gcomparáid le D2 i gcroílár na núicléas accumbens i gcoinne an bhlaosc difriúil a mhodúlú ar íogaireacht luach saothair nicotine. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) Formáid spine dendritic spreagtha i gcóicín i néaróin spúinse mheánmhéide receptor D1 agus D2 i núicléas accumbens. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Meán feabhsaithe feistithe le haghaidh micreascópachta imdhíonfhlórach. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Tá súil agam BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) Tá an bealach comharthaíochta lárnach amygdala ERK ríthábhachtach chun craiceann an chóicín a ghabháil. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plaisteacht agus andúile synaptic: meicníochtaí foghlama imithe. Neuropharmacology 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. Meicnic M,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Ról ríthábhachtach an histone methyltransferase G9a i plasticity spreagtha ag cóicín. Eolaíocht 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Wolf ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Tá gabhdóirí AMPA cneciam-tréscaoilte i núicléas accapsens synapses tar éis tarraingt siar fada ó féin-riarachán cóicín ach nach bhfuil cóicín á riaradh ag turgnamh. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Taithí gnéasach i gcreantóirí baineann: meicníochtaí ceallacha agus iarmhairtí feidhmiúla. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. EM Unterwald

    (2005) Modhnófar iatáin dopamine D1 ΔFosB ionduchtúcháin i striatum francach tar éis riaracháin mhairfe mhara. J Pharmacol Exp Ther 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Meicníochtaí transcriptional de andúil: ról ΔFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Féin DW

    (2001) ΔFosB: aistriú móilíneach leanúnach le haghaidh andúile. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB sa núicléas accumbens rialaíonn iompar ionstraim agus spreagadh ionstraimí bia a threisiú. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. CM Olsen

    (2011) Luachanna núicléacha, neuroplasticity, agus neamhghleathacha. Neuropharmacology 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Ionduchtú ΔFosB i struchtúir inchinne a bhaineann le luach saothair tar éis strus ainsealach. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Féin DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Patrúin idirdhealaithe ΔFosB san inchinn le drugaí mí-úsáide. Synapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity sa chóras mesolimbic spreagtha ag luach saothair nádúrtha agus dílseacht luaíochta ina dhiaidh sin. Síciatracht Biol 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) Tá ΔFosB sa núicléas accumbens ríthábhachtach chun éifeachtaí de luach saothair ghnéis a threisiú. Géinteacha Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Athraíonn taithí luach saothair nádúrtha dáileadh agus feidhm AMPA agus receptor NMDA sa núicléas accumbens. PLoS a hAon 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. An mbeidh MJ,
    6. Booth FW

    (2012) Dopamine D1 modhnú receptor i núicléas accumbens íseal roth deonach a reáchtáil i francaigh a braitheann a reáchtáil achair ard. Fisiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Mazei-Robison MS,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Fachtóirí neurotrófa agus plaisteacht struchtúrtha in andúil. Neuropharmacology 56 (Soláthar 1): 73-82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. Mazei-Robison MS,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. Green TA,
    11. Robison B,
    12. Níos lú,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) Rialaíonn comharthaíocht κB fachtóir núicléach morphology neuronal agus luach saothair cóicín. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. Bibb JA

    (2007) Cuireann cosc ​​ar Cdk5 sa núicléas accumbens feabhas ar na héifeachtaí a bhaineann le locomotor-activating agus spreagadh-spreagadh an chóicín. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. CM Deich,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Luchtas gnéasach i bhfráinní fireann: éifeachtaí an taithí ghnéis ar roghanna áit choinníollaithe a bhaineann le ejaculation agus intromissions. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticity sa chóras dopamine mesolimbic agus andúile cóicín. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghós S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB i gciorcaid luach saothair inchinn idirghabháil a dhéanamh ar athléimneacht le strus agus freagairtí frith-bhrú. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. Green TA,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. Bolaños-Guzmán CA

    (2008) Tá tionchar ag ΔFosB sa núicléas ar iompar nádúrtha a bhaineann le luach saothair. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Rialaíonn Δ FosB roth ag rith. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. Green TA,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Féin DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) ΔFosB ionduchtú i cortex orbitofrontal caoinfhulaingt idirghabháil a mhífheidhmiú cognaíoch spreagtha ag cóicín. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Wolf ME

    (2010a) Triantán Beirmiúda de neuroadaptations spreagtha ag cóicín. Treochtaí Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Wolf ME

    (2010b) Rialáil ar gháinneáil receptor AMPA sa núicléas accumbens ag dopamine agus cóicín. Réitigh Neurotox 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Wolf ME

    (2012) Néareolaíocht: éifeachtaí iompraíochta an chóicín a aisiompú. Cineál 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Nós imeachta um aisghabháil chuimhne chun cosc ​​a chur ar dhrugaí agus athshlánú drugaí. Eolaíocht 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Ról riachtanach le haghaidh ΔFosB sa núicléas accumbens i ngníomh moirfe. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) Tá an receptor D1 dopamine ina idirghabhálaí ríthábhachtach maidir le léiriú géine spreagtha le cóicín. J Neurochem 82: 1453-1464.

Airteagail a luaitear an t-alt seo

  • Ranníocaíochtaí féideartha ar fhoirm úrscéal de phláthasacht shintíreachach in Aplysia chun luach saothair, cuimhne, agus a ndrochghníomhartha in inchinn mamaigh Foghlaim & Cuimhne, 18 Meán Fómhair 2013, 20 (10): 580-591

AN STAIDÉAR IOMLÁN - ROINNT DISCUSSION:

Sa staidéar reatha, léiríomar tras-íogrú idir luach saothair nádúrtha agus luach saothair drugaí, nuair a leanann tréimhse an staonta an luach saothair nádúrtha. Go sonrach, léiríomar go gcruthaíonn taithí le hiompar gnéasach, ina dhiaidh sin 7 nó 28 d staonadh, luach saothair Amph feabhsaithe.

Tá cosúlachtaí idir na torthaí seo agus an ról criticiúil atá bunaithe i dtréimhse staonadh ó dhrugaí mí-úsáide i ngoradh na ndrugaí drugaí (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Anuas air sin, tá FosB a chothaítear le luach saothair nádúrtha sa NAc ríthábhachtach chun éifeachtaí tras-íograithe an staonadh nádúrtha ar luaíocht shíceascóntach, trí spinogenesis sa NAc le linn tréimhse staonadh luaíochta.

Léirigh muid go bhfuil carnadh FosB sa NAc tar éis taithí ghnéis buan agus ag brath ar ghníomhaíocht NAc D1R le linn cúplála. Ina dhiaidh sin, léiríodh go raibh an t-uasghrádú FosB D1R-idirghabhála seo sa NAc ríthábhachtach chun luach saothair feabhsaithe a fháil as Amph agus méadú ar dhlús an droma sa NAc, cé go mbraitheann na torthaí seo ar thaithí ghnéasach ar thréimhse staonadh ó luach saothair gnéis (Pitchers et al., 2010a). Mar fhocal scoir, léiríomar gur féidir le NAC spinogenesis cur le forbairt tosaigh léiriú gearrthéarmach duaise aeraithe íogaire ach nach bhfuil sé criticiúil maidir le léiriú leanúnach ar luaíocht drugaí feabhsaithe, toisc go raibh dlús spine méadaithe i NAc neamhbhuan agus gur breathnaíodh é tar éis 7 d, ach ní 28 d, tréimhse staonadh.

Tá sé ar eolas le fada go scaoiltear dopamine sa NAc le linn iompraíochta luaíochta nádúrtha, lena n-áirítear iompar gnéasach. Nuair a thugtar isteach bean ghlactha, méadaítear dopamine eisléire sa NAc agus tá sé fós ardaithe le linn cúplála (Fiorino et al., 1997). Léirigh an staidéar reatha nach raibh tionchar ag antagonists receptor dopamine isteach sa NAc le linn a chéile ar iompar gnéasach a thionscnamh nó a fheidhmiú, rud atá comhsheasmhach leis an gcoincheap nach bhfuil baint ag dopamine le haon iompraíocht luaíochta in aghaidh se, ach in áit chun taitneamhachtaí a thabhairt do chabhair a bhaineann le gnéas (Berridge agus Robinson, 1998). Go deimhin is é is cúis le leideanna a thuar le luach saothair gnéis ná néaróin a ghníomhachtú laistigh den chóras luachana dopamine mesolimbic, lena n-áirítear na cealla dopaminergic sa limistéar cothrománach aerála agus a sprioc, an NAc (Balfour et al., 2004).

Cuireann iompar gnéasach arís agus arís eile isteach ar “FosB sa NAc, a dhéanann idirghabháil a spreagann taithí ar iompar gnéasach a idirghabháil (Pitchers et al., 2010b). Taispeánann na torthaí reatha go bhfuil an dírialú FosBunaithe atá spreagtha ag cúpláil, go deimhin, ag brath ar ghníomhachtú D1R sa NAc le linn cúplála. Tá an toradh seo ag teacht le staidéir roimhe seo a thaispeánann gur tháinig méadú leanúnach ar riarachán síceasmadaíoch? FosB i néaróin spéire mheánmhéide NAc ag léiriú D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) agus go bhfuil an dírialú FosB ag brath ar ghníomhachtú D1R (Zhang et al., 2002). Ina theannta sin, is féidir freagairtí drugaí íograithe, a bhreathnaítear de ghnáth in ainmhí a bhfuil taithí aige ar dhrugaí, a tháirgeadh in éagmais aon nochtadh drugaí roimh ré leis an ró-ísliú de? FosB in D1R ag léiriú néaróin sa striatum (Kelz et al., 1999). Dá bhrí sin, méadaíonn luach saothair nádúrtha agus drugaí? FosB sa NAc trí mheicníocht D1R-spleách chun iompraíochtaí luaíochta a chur in iúl.

Lena chois sin, léiríonn na torthaí reatha go bhfuil? FosB ina idirghabhálaí criticiúil den tras-íogrú idir taithí luaíochta nádúrtha agus luach saothair síceaspaitheach. Mar a dúradh, tá baint ag gníomhaíocht FosB sa NAc le freagairtí drugaí íograithe roimhe seo, mar a dhéanann “ró-rómhoilliú an BIB sa NAc íogaireacht ar an ngníomhú gluaisteáin go cóicín tar éis an riaracháin ghéar nó arís agus arís eile (Kelz et al., 1999), méadaíonn íogaireacht cóicín agus moirfín CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), agus is cúis le féin-riarachán dáileoga níos ísle cóicín (Colby et al., 2003). Léiríonn an staidéar reatha sin gníomhaíocht D1R nó? FosB sa NAc le linn cúplála deireadh le híogaireacht ar thaithí luach saothair Amph.. Tní hamháin go dtagann luach saothair, luach saothair nádúrtha agus drugaí le chéile ar an gcosán néarach céanna, tagann siad le chéile ar na hidirghabhálaithe móilíneacha céanna (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), agus is dócha sna néaróin chéanna sa NAc (Frohmader et al., 2010b), tionchar a imirt ar an tsláinte dreasachta agus ar an “mian” sa dá chineál luaíochta (Berridge agus Robinson, 1998).

Léirigh an staidéar reatha go bhfuil gá le tréimhse staonadh ó luaíocht ghnéasach chun luach saothair Amph agus spicegenesis NAc a íogrú. Déanaimid hipitéisiú go bhfuil tionchar ag FosB le linn na tréimhse staonadh seo ar fheidhm néaróin trí léiriú géine iartheachtacha a athrú chun spinogenesis a thionscnamh agus neart sioncópach a athrú. Cínte, Chuir FosB sa NAc le linn cúplála cosc ​​ar dhlús spine méadaithe sa NAC a braitheadh ​​tar éis dó staonadh a chúiteamh. Thairis sin, id’fhulaingigh freasúra D1R isteach sa NAc roimh gach seisiún cúplála a chuir cosc ​​ar an méadú i bhfostaí gnéis a bhí ann?. Is fachtóir trascríobh é FosB a fhéadann gníomhú mar ghníomhaire trascríofa nó mar fhreasaitheoir chun tionchar a imirt ar léiriú iliomad géine a bhféadfadh tionchar a bheith acu ar dhlúis spine agus neart sioncópach sa NAc (Nestler, 2008). Go sonrach, “gníomhaíonn FosB kinase-5 cioglach-spleách (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), fachtóir núicléach? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b), agus an fotheideal GluA2 den ghabhdóir glutamate AMPA (Vialou et al., 2010) agus déanann sé an trascríobh ar an ngnáth-ghéineas (Pitchers et al., 2010b) agus histone methyltransferase G9 (Maze et al., 2010). Rialaíonn kinase-5 cicléasach próitéiní cíteascópacha agus fásra néarógach (Taylor et al., 2007). Thairis sin, méadaíonn gníomhachtú NF? Ating líon na dromlach spréach sa NAc, ach laghdaigh toirmeasc NF-? B bíseáin agus bloic dendritic basal an méadú ar an dromlach a spreag an cóicín (Russo et al., 2009b). Dá bhrí sin, méaduithe ar luach saothair gnéis? FosB sa NAc, a fhéadann dlús spine NAc a athrú trí ilspriocanna (.i., kinase-5, NF-? B) atá ag brath ar thimthriallaú gurb é an iarmhairt fhoriomlán luach saothair drugaí íograithe, mar a bhí ag Russo et al. (2009a) maidir le gníomhaíochtaí cóicín athdhéanta

Breathnóireacht gan choinne a bhí sa staidéar reatha ná go raibh an dlús dromlaigh méadaithe sa NAc neamhbhuan, agus nár aimsíodh é ag 28 a thuilleadh tar éis taithí ghnéasaigh. Dá bhrí sin, rinneadh comhcheangal idir dlús an dromlaigh agus an luach saothair Amph feabhsaithe agus d'fhéadfadh sé cur le forbairt tosaigh nó léiriú gearrthéarmach freagraí íogaire Amph. Mar sin féin, iní raibh dlús spine méadaithe ag teastáil chun luach saothair íogaire íogaire a bheith fós ann tar éis tréimhsí fada staonadh. Taispeánadh cheana gurb é an t-eispéireas gnéasach ná méadú gearr-théarmach (7, ach ní 28, laethanta tar éis a mhacasamhlú deireanach) den subunit receptor NMDA NR-1 sa NAc, a tháinig ar ais chuig leibhéil bhunlíne tar éis tréimhsí fada dífhostú luaíochta (Pitchers et al., 2012). Rinneadh hipitéisiú ar an léiriú méadaithe seo ar an ngabhdóir NMDA chun léiriú a thabhairt ar shionapses tosta a bhfuil taithí acu ar ghnéas (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), agus a thabharfadh le tuiscint go bhféadfadh gnéas-taithí a tharlódh tá fás an spine ag brath ar ghníomhaíocht fheabhsaithe gabhdóra NMDA (Hamilton et al., 2012).

Mar fhocal scoir, leagann an staidéar reatha béim ar chros-íogrú luaíocht drugaí trí luach saothair nádúrtha (gnéas) agus a spleáchas ar thréimhse staonadh luaíochta. Thairis sin, chuir “FosB trí mheán gníomhachtaithe D1R sa NAc idirghabháil ar an bplaisteacht seo. Dá bhrí sin, tugann sonraí le fios go bhféadfadh cailliúint luaíochta nádúrtha tar éis taithí luaíochta daoine a bheith leochaileach i leith andúil drugaí a fhorbairt agus go bhfuil idirghabhálaí amháin den leochaileacht mhéadaithe seo? FosB agus a spriocanna trascríobh foghabhálacha.