BARÚLACHA: Is é Delta FosB ceann de na príomh-mhóilíní andúile. Ardaíonn sé, nó carnann sé, le linn próiseas andúile, ag athneartú iompraíocht andúile agus ag athfhilleadh na hinchinne. Ardaíonn sé cibé an bhfuil an andúil ceimiceach nó iompraíochta. Taispeánann an staidéar seo go mbailíonn sé le linn gníomhaíochta gnéis agus tomhaltais siúcra. Fuair taighdeoirí freisin gur mhéadaigh gníomhaíocht ghnéasach tomhaltas siúcra. Féadfaidh Delta FosB a bheith bainteach le andúil amháin a threisíonn andúil eile. Is í an cheist - conas a théann “ró-thomhailt” porn i bhfeidhm ar Delta FosB? Ós rud é gurb é dopamine a thosaíonn i DeltaFosB, braitheann sé ar fad ar d’inchinn.
J Neurosci. 2008 8 Deireadh Fómhair; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, agus Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Nótaí Údar
Seoladh reatha DL Wallace: Institiúid Néareolaíochta Helen Willis, Ollscoil California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
Seoladh reatha TL Carle-Florence: Saotharlanna Taighde Mary Kay, Dallas, TX 75379.
Seoladh reatha DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
Seoladh reatha TA Green: Ollscoil Chomhlathas Virginia, Richmond, VA 23284.
Seoladh reatha EJ Nestler: An Roinn Néareolaíochta, Scoil an Leighis Mount Sinai, Nua Eabhrac, NY 10029.
Abstract
Taispeánadh an fachtóir trascríobh deltaFosB (ΔFosB), a spreagadh i núicléas accumbens (NAc) trí nochtadh ainsealach le drugaí mí-úsáide, chun freagairtí íogaire idirghabhála a thabhairt ar na drugaí seo. Mar sin féin, tá níos lú ar eolas faoi ról do ΔFosB maidir le freagraí a rialáil ar luach saothair nádúrtha. Anseo, léirímid go bhfuil dhá iompar cumhachtach nádúrtha, ól siúcóis agus iompar gnéasach, ag méadú leibhéil ΔFosB sa NAc. Bainimid úsáid as aistriú géine idirghabhála viral ansin chun staidéar a dhéanamh ar an tionchar a bhíonn ag ionduchtúcháin ΔFosB den sórt sin ar fhreagairtí iompraíochta ar na luach saothair nádúrtha seo. Léirímid go n-ardóidh ró-chomhráite ΔFosB sa NAc iontógáil siúcóis agus cuireann sé chun cinn gnéithe den iompar gnéasach. Ina theannta sin, léirímid go léiríonn ainmhithe a bhfuil taithí ghnéis roimhe sin acu, a léiríonn leibhéil ΔFosB méadaithe, méadú ar thomhaltas siúcrós. Tugann an obair seo le fios nach bhfuil ΔFosB curtha chun cinn ach amháin i ndrugaí mí-úsáid, ach freisin ag spreagthacha nádúrtha a thugann luach saothair don NAc. Ina theannta sin, léiríonn ár gcuid torthaí gur féidir le nochtadh ainsealach do spreagadh a d'fhéadfadh ΔFosB sa NAc tomhaltas luach saothair nádúrtha eile a mhéadú.
Réamhrá
Is táirge teasctha é an ΔFosB, fachtóir trascríobh teaghlaigh teaghlaigh Fos fosB géine (Nakabeppu agus Nathans, 1991). Tá sé léirithe ag leibhéil réasúnta íseal i gcomparáid le próitéiní teaghlaigh eile Fos mar fhreagra ar ghéarchéimeanna, ach tá sé ag carnadh go leibhéil arda san inchinn tar éis spreagadh ainsealach mar gheall ar a chobhsaíocht uathúil (féach Nestler, 2008). Tarlaíonn an carnadh seo ar bhealach réigiúnach mar fhreagra ar go leor cineálacha spreagadh ainsealach, lena n-áirítear riarachán ainsealach drugaí mí-úsáide, gabhálacha, drugaí antidepressant, drugaí antipsicotic, leit neuronal, agus roinnt cineálacha strus (le haghaidh athbhreithniú, féach Cenci, 2002; Nestler, 2008).
Is fearr a thuigtear iarmhairtí feidhmiúla ionduchtúcháin ΔFosB maidir le drugaí mí-úsáide, rud a chuireann an próitéin is suntasaí san áireamh sa núicléas accumbens (NAc), tuairiscíodh freagra ar bheagnach gach cineál drugaí mí-úsáide (féach McDaid et al., 2006; Muller agus Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). Tá an NAc mar chuid den striatum ventral agus is foshraith neodrach tábhachtach é do ghníomhartha luachmhara drugaí mí-úsáid. Dá réir sin, léiríonn fianaise a mhéadaíonn go n-ildóidh ionduchtú ΔFosB sa réigiún seo íogaireacht ainmhithe ar na héifeachtaí luachmhara a bhaineann le drugaí mí-úsáide agus d'fhéadfadh sé go spreagfadh siad spreagadh freisin chun iad a fháil. Dá bhrí sin, bíonn ró-chomhráite ΔFosB sa NAc ina n-eascraíonn ainmhithe roghanna áit a fhorbairt go cóicín nó go moirfein, nó chun cóicín féin a riaradh, ag dáileoga drugaí níos ísle, agus cuireann sé feabhas ar an luamhán le haghaidh cóicín i bprionsabal cóimheasa forásach (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Chomh maith lena ról maidir le meastóireacht a dhéanamh ar luach saothair drugaí, tá baint ag NAc maidir le freagraí a thabhairt ar luach saothair nádúrtha, agus mhol an obair le déanaí caidreamh idir luach saothair nádúrtha agus ΔFosB chomh maith. Taispeántar go n-ardóidh leibhéil ΔFosB sa rothaíocht deonach sa NAc, agus go n-eascraíonn ró-chomhshó ΔFosB laistigh den réigiún inchinn seo méadú seasta ar an reáchtáil a mhaireann ar feadh roinnt seachtaine i gcomparáid le hainmhithe a rialú a bhfuil pláta reáchtáil acu ar feadh dhá sheachtain (Werme et al., 2002). Ar an gcaoi chéanna, spreagann aiste bia ard saille ΔFosB sa NAc (Teegarden agus Bale, 2007), cé go n-ardóidh ΔFosB overexpression sa réigiún seo freagra uathúil maidir le luach saothair bia (Olausson et al., 2006). Ina theannta sin, an fosB géine atá i gceist i iompar na máthar (Brown et al., 1996). Mar sin féin, tá eolas beag ar fáil ar an gcaidreamh idir ΔFosB agus iompar gnéasach, ceann de na luach saothair nádúrtha is láidre. Thairis sin, is lú chomh soiléire ná rannpháirtíocht fhéideartha ΔFosB i múnlaí níos éifeachtaí, fiú "addictive" de iompar luach saothair nádúrtha. Mar shampla, léirigh roinnt tuarascálacha gné cosúil le andúile i bprionsabal iontógáil siúcrós (Avena et al., 2008).
Chun ár n-eolas a leathnú ar ghníomhaíocht ΔFosB maidir le hiompar luach saothair nádúrtha, rinneamar imscrúdú ar ionduchtú ΔFosB sa NAc i múnlaí ól siúcraí agus iompar gnéis. Rinneamar cinneadh freisin ar an gcaoi a laghdaíonn ró-threasú ΔFosB sa NAc freagraí iompraíochta ar na luach saothair nádúrtha seo, agus má d'fhéadfadh nochtadh roimhe sin ar luach saothair nádúrtha amháin iompar luachmhar nádúrtha eile a fheabhsú.
Ábhair agus Modhanna
D'fhaomh Coiste Cúraim Ainmhithe Institiúide agus Coiste Úsáide Uisce Leighis UT Southwestern na nósanna imeachta ainmhithe uile.
Iompar gnéasach
Gineadh radaigh Sprague-Dawley fireann a bhfuil taithí acu orthu (Charles River, Houston, TX) trína ligean dóibh mata le boinn ghabhálach a thabhairt go dtí go n-ejaculation, thart ar uaireanta 1-2 in aghaidh na seachtaine le haghaidh seachtaine 8-10 le haghaidh seisiúin 14 san iomlán. Rinneadh measúnú ar iompar gnéasach mar a thuairiscíodh (Barrot et al., 2005). Giníodh fir rialaithe trí nochtadh don réimse céanna agus leapa, don tréimhse chéanna ama, mar fhir taithí acu. Níor tugadh isteach na mná riamh isteach sa réimse leis na fir seo a rialú. I dturgnamh ar leithligh, gineadh grúpa turgnamhach breise: tugadh isteach fireann do mhná hormone-cóireáilte nár tháinig isteach go fóill. D'fhéach na fir seo iarracht agus cur i bhfeidhm, áfach, ós rud é nach raibh iompar gnéasach neamh-inghlactha bainte amach sa ghrúpa seo. Ocht mbliana déag tar éis na seisiún seo caite, rinneadh ainmhithe a chosc nó a dhíchumasú agus tógadh brains le haghaidh próiseála fíocháin. Maidir le grúpa ainmhithe eile, thart ar 5 lá tar éis an 14th seisiún, tástáladh tosaíocht siúcrós mar a thuairiscítear thíos. Féach Modhanna Forlíontacha le haghaidh tuilleadh sonraí.
Tomhaltas shócóis
Sa chéad turgnamh (Figiúr 1a), tugadh rochtain gan teorainn ar dhá bhotail uisce le haghaidh francaigh do laethanta 2, agus buidéal amháin acu siúd gach siúcra agus siúcós le haghaidh 2 ag gach tiúchan méadaithe sócróis (0.125 go 50%). Níor lean tréimhse dhá bhotail uisce 6 ach amháin, dhá lá amháin de bhuidéal uisce agus buidéal de siúcrós 0.125%. Sa dara turgnamh (Figiúr 1b-c, Figiúr 2), tugadh rochtain neamhtheoranta do francaigh ar bhotella amháin ar gach uisce agus siúcra 10% do laethanta 10. Fuair ainmhithe a rialú dhá bhuidéal uisce amháin. Cuireadh coincheap ar ainmhithe nó bhí siad go tapa díchumasaithe agus bailíodh brains le haghaidh próiseála fíocháin.
Tástáil rogha dhá bhotel
Rinneadh paradigm rogha dhá bhotel mar a thuairiscítear roimhe seo (Barrot et al., 2002). Roimh máinliacht, chun rialú a dhéanamh ar dhifríochtaí aonair indéanta, rinneadh tástálacha réamhthástála ar ainmhithe le linn an chéad mhionaid 30 den chéim dhorcha le haghaidh nós imeachta rogha dhá bhotel idir uisce agus siúcra 1%. Trí seachtaine tar éis aistriú géine idirghabhála víreasacha (féach thíos) agus roimh aon tástáil iompair bhreise, rinneadh tástáil ar na hainmhithe a thugtar ach uisce le haghaidh nós imeachta roghnú dhá bhotel 30-min idir uisce agus an réiteach siúcra 1%.
Ní raibh gnáthamh réamhthástála ag ainmhithe a bhfuil taithí acu orthu agus a rialú roimh iompar gnéasach. Cúig lá tar éis an seisiún 14th maidir le hiompar gnéasach (nó rialú), tugadh tástáil rogha dhá bhuel idir ainmhithe agus tuaslagán siúcra 1% ar ainmhithe le linn an chéad mhionaid 30 dá timthriall solas dorcha. Baineadh úsáid as grúpaí ar leith d'ainmhithe a bhfuil taithí gnéasach agus rialaithe orthu chun leibhéil ΔFosB a thomhas tar éis iompar gnéasach agus chun staidéar a dhéanamh ar éifeacht iompraíocht ghnéasach maidir le tosaíocht siúcair.
Blotáil an Iarthair
Rinneadh anailís ar scaipeanna NAc a fuarthas trí shaghas punch ag blotáil an Iarthair mar a thuairiscítear roimhe seo (Perrotti et al., 2004), ag baint úsáide as antasubstaint pholaclónach frith-Fosbóin coinín (féach Perrotti et al., 2004 le haghaidh tréithrithe antashubstaintí) agus antashubstaintí monoclónach go glicraldehyde-3-fosfáit dehydrogenase (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnóisic Taighde, Concord, MA, SAM), a bhí mar phróitéin rialaithe. Rinneadh leibhéil ΔFosB próitéine a normalú go GAPDH, agus samplaí tástála agus tástála i gcomparáid leo. Féach Modhanna Forlíontacha le haghaidh tuilleadh sonraí.
Immunohistochemistry
Cuireadh coincheap ar ainmhithe agus déileáladh le fíocháin inchinn ag baint úsáide as modhanna foilsithe immunohistochemistry (Perrotti et al., 2005). Ó tharla an nochtadh deireanach le spreagadh luachmhar tharla 18-24 uair an chloig roimh an anailís, mheasamar gach imdhíonúlacht FosB-mhaith, a bhrath le antasubstaint uile-FosB (SC-48; Santa Cruz Biteicneolaíocht, Santa Cruz, CA, SAM) chun ΔFosB a léiriú (Perrotti et al., 2004, 2005). Féach Modhanna Forlíontacha le haghaidh tuilleadh sonraí.
Aistriú Gine Idirghabhála Viral
Rinneadh máinliacht ar radaigh Sprague-Dawley fireann. Cuireadh veicteoirí víreas adeno-ghaolmhar (AAV) isteach go déthaobhach, 1.5 μl in aghaidh an taobh, isteach sa NAc mar a thuairiscítear roimhe seo (Barrot et al., 2005). Rinneadh dearbhú ceart a dheimhniú tar éis turgnaimh ar ailt daite Cresyl-violet 40 μm. I measc na veicteoirí bhí rialú ag léiriú próitéine fluaraiseacha glas (GFP) (AAV-GFP) nó AAV a d'fhág ΔFosB agus GFP (AAV-ΔFosB) cineál fiáin (Zachariou et al., 2006). Bunaithe ar chúrsa ama an t-aistriú transgene laistigh den NAc, tástáladh ainmhithe le haghaidh iompar seachtaine 3-4 tar éis instealladh veicteoirí AAV, nuair a bhíonn an t-aistriú transgene uasta (Zachariou et al., 2006). Féach Modhanna Forlíontacha le haghaidh tuilleadh sonraí.
Anailís staitistiúil
Tomhaiseadh suntasacht ag baint úsáide as ANOVAnna dhá fhachtóir arís agus arís eile chomh maith le tástálacha t an Dalta, a ceartaíodh nuair a tugadh faoi deara iad le haghaidh comparáidí iolracha. Sloinntear sonraí mar acmhainn ± SEM. Sainmhíníodh tábhacht staitistiúil mar * p <0.05.
Torthaí
Léiríonn nochtadh ainsealach i siúcrós méadú ar iontógáil siúcra agus iompar cosúil le híogrú
Chuir muid dhá pharagéim rogha buidéil i bhfeidhm ina raibh an tiúchan siúcóis thart ar dhá dhúbailt gach dhá lá tar éis lá 2 de dhá bhuidéal uisce. Thosaigh an tiúchan siúcrós ag 0.125% agus mhéadaigh sé go 50%. Níor léirigh ainmhithe tosaíocht siúcóis go dtí siúcra 0.25%, agus ansin ól níos mó siúcós ná uisce ag gach tiúchan níos airde. Ag tosú ag an tiúchan 0.25%, d'óligh ainmhithe méideanna méadaithe de siúcrós a mhéadú go dtí go raibh an t-uasmhéid siúcóis bainte amach ag 5 agus 10%. Ag 20% agus níos airde, thosaigh siad ag laghdú a dtuairisc siúcair chun leibhéil sheasta de thomhaltas iomlán na siúcrós a choimeád ar bun (Figiúr 1a agus inset). Tar éis an paradigm seo, chaith ainmhithe laethanta 6 le dhá bhuidéal uisce amháin, agus ansin roghnaíodh rogha buidéal uisce uisce nó 0.125% ar feadh dhá lá. D'óligh ainmhithe níos mó siúcrós ná uisce ag an tiúchan seo, agus taispeántar tosaíocht shiúcróis shuntasach i gcomparáid leis an easpa tosaíochta a breathnaíodh ar nochtadh tosaigh ar an tiúchan siúcra seo ar an 1 lae.
Mar gheall ar thángthas ar iontógáil uasta toirt ag tiúchan 10%, tugadh rogha d'ainmhithe naomh idir buidéal uisce amháin agus buidéal amháin de siúcrós 10% do laethanta 10 agus i gcomparáid le grúpa rialaithe mar gheall ar dhá bhuidéal uisce amháin. Ainmhithe siúcra tógtha go dtí leibhéil níos airde ionghabháil siúcó in aghaidh an lae 10 (Figiúr 1b). Chuaigh siad i bhfad níos mó meáchain chomh maith tar éis leanúint ar aghaidh le nochtadh siúcrós i gcomparáid le hainmhithe a rialú, agus an difríocht i meáchan ag méadú le himeacht ama (Figiúr 1c).
Méaduithe óil shócóra ΔFosB leibhéil sa NAc
Rinneamar anailís ar na hainmhithe seo ar an paradigm siúcra 10% le haghaidh leibhéil ΔFosB sa NAc trí úsáid a bhaint as blotting an Iarthair (Figiúr 2a) agus immunohistochemistry (Figiúr 2b). Léirigh an dá mhodh ionduchtúcháin próitéin ΔFosB sa réigiún inchinn seo i siúcraí a bhí i gcomparáid le hainmhithe a rialú. Ós rud é go bhfuil an t-ord próitéin ΔFosB ar fad laistigh de FosB fadtéarmach, aithníonn antasubstaintí a úsáidtear chun immunoreactivity cosúil le FosB a aithint araon próitéiní (Perrotti et al., 2004, 2005). Mar sin féin, léirigh blotting an Iarthair nach raibh ach ΔFosB spreagtha go mór ag siúcra-ól. Léiríonn sé seo gur ionann ΔFosB an difríocht sa chomhartha a breathnaíodh ag immunohistochemistry. An méadú a breathnaíodh i Figiúr 2b Fuarthas croí agus bhlaosc NAc, ach ní striatum droma (gan a thaispeántar).
Méadaíonn iompar gnéasach ΔFosB leibhéil sa NAc
Rinneamar imscrúdú eile ar na héifeachtaí atá ag iompar ainsealach gnéis ar ionduchtú ΔFosB sa NAc. Tugadh rochtain neamhtheoranta do rata fireann le taithí gnéasach le mná gabhálach go dtí go raibh ejaculation acu do sheisiúin 14 thar thréimhse ama seachtaine 8-10. Go suntasach, ní raibh rialúcháin ainmhithe ar rialuithe ainmhithe, ach gineadh iad sin trí láimhseáil den chineál céanna ar laethanta tástála agus nochtadh don réimse réimse oscailte agus leapacha ina ndearnadh cóipeáil don tréimhse chéanna ach gan nochtadh do mhná gabhálach, ag rialú do éifeachtaí olfaíochta agus láimhseála. Ag baint úsáide as blotting an Iarthair, fuair muid amach go raibh méadú suntasach tagtha ar thaithí gnéasach ΔFosB i gcomparáid leis an ngrúpa rialaithe (Figiúr 2a), gan aon leibhéil inbhraite de FosB iomlán a breathnaíodh. Ag teacht leis na sonraí seo, léirigh imdhíonachtochemistry méadú i ΔFosB staining i gcroílár agus ar bhlaosc an NAc (Figiúr 2c), ach ní striatum dorsal (gan a thaispeántar).
Chun a áirithiú nach raibh an méadú ar ΔFosB a breathnaíodh sna hainmhithe a bhfuil taithí acu go hiondúil mar gheall ar idirghníomhaíocht shóisialta nó ar spreagadh eile a bhaineann le neamhchumasc, ghinamar fir neamhchumais a nochtadh le mná a bhfuil cóireáil hormone orthu, ach níor cead a bheith acu cóipeáil. Níor léirigh na fireann seo aon difríocht i leibhéil ΔFosB i gcomparáid le sraith ar leith de ainmhithe rialaithe olfaction-arena (Fíor 2a), rud a thugann le fios go dtarlaíonn ionduchtú ΔFosB mar fhreagairt ar iompar gnéasach agus ní leideanna sóisialta nó neamhchumais.
Méaduithe ar ΔFosB sa NAc méadaíonn iontógáil siúcós
Ag baint úsáide as córas overexpression meánach-idirghabhála, a chuireann ar chumas léiriú seasmhach ΔFosB thar roinnt seachtainí (Zachariou et al., 2006) (Figiúr 3a), rinneamar imscrúdú ar thionchar leibhéil níos airde ΔFosB, ag díriú go sonrach ar an NAc, ar iompar ó shiocrós (Figiúr 3b). Rinneamar árachas ar dtús nach raibh aon difríochtaí in iompar bunlíne siúcróis roimh an obráid le réamhthástáil iontógáil siúcróis (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grúpa, p> 0.80 ). Trí seachtaine tar éis obráid, nuair a bhí slonn ΔFosB seasmhach ar feadh ~ 10 lá, tugadh tástáil siúcróis iar-mháinliachta d’ainmhithe. D’ól an grúpa AAV-ΔFosB i bhfad níos mó siúcróis ná an grúpa rialaithe AAV-GFP (Figiúr 3b). Ní raibh aon difríocht sa mhéid iontógáil uisce idir an dá ghrúpa (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / grúpa, p> 0.15), rud a thugann le tuiscint go bhfuil éifeacht ΔFosB sainiúil do shiúcrós.
Tharlaingeadh ΔFosB sa NAc tionchar ar iompar gnéasach
Ina dhiaidh sin, scrúdaomar cibé an ndéanann ΔFosB overexpression sa NAc rialáil ar iompar gnéasach ainmhithe ainmhithe agus ainmhithe a bhfuil taithí acu. Cé nach bhfuair muid aon difríochtaí i bparaiméadar iompair ghnéasach idir ainmhithe taithí AAV-ΔFosB agus -GFP (Féach Tábla Forlíontach S1), laghdaigh overexpression ΔFosB in ainmhithe naoimh go mór ar líon na n-intromissions a bhí ag teastáil chun ejaculation a bhaint amach don chéad taithí iompair ghnéasach (Figiúr 3c). Bhí treocht ann freisin maidir le laghdú ar an eatramh iar-eiseamlánaithe don ghrúpa ΔFosB tar éis an chéad eispéireas gnéasach (Figiúr 3c). I gcodarsnacht leis sin, níor tugadh faoi deara nach raibh difríochtaí ann i gcásanna géarchéimeanna, intromissions, nó ejaculation i gceachtar na n-ainmhithe nó na n-ainmhithe (Féach Tábla Forlíontach S1). Ar an gcaoi chéanna, níor breathnaíodh aon difríocht don chóimheas intromission (líon na n-intromissions / [líon na n-intromissions + líon na ngluaisteán]), cé go bhféadfadh sé seo a bheith mar gheall ar an ard-éagsúlacht i líon na ngluaisteán i ngach grúpa.
Méadóidh an taithí gnéis iontógáil siúcóis
Ós rud é go bhfuair muid méadú i leibhéil ΔFosB sa NAc tar éis ócáid agus siúcra ó shiúcrós araon, agus Δ tionchar overexpression FOSB ar fhreagairtí iompraíochta ar an dá luach saothair, bhí sé in ann iniúchadh a dhéanamh ar an bhfianaise a bhí roimh nochtadh roimh aon cheann de na luach saothair go mór ar fhreagraí iompraíochta ar an gceann eile. Roimh eispéireas gnéasach, tugadh ainmhithe naoimh faoi shaincheisteanna rialaithe nó gnéas. Ansin nochtadh ainmhithe ar eispéiris ghnéis nó ar choinníollacha rialaithe, mar a thuairiscíodh níos luaithe, thar sheachtainí 8-10. Cúig lá tar éis an seisiúin ghnéis dheireanacha, bhí dhá phaidrín rogha buidéil ag 30-min idir botal uisce amháin agus ceann amháin de siúcrós. Fuair muid go ndeachaigh na hainmhithe a raibh taithí acu orthu go mór níos mó siúcóis ná mar a bhí siad á rialús (Figiúr 3b). Níor breathnaíodh aon difríocht idir ainmhithe a bhfuil taithí gnéasach agus rialaithe le hionghabháil uisce (Rialú: 1.21 ± 0.142 ml; Gnéas a bhfuil taithí acu: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), rud a thugann le fios go bhfuil an éifeacht go háirithe maidir le siúcrós.
Plé
Déanann an staidéar seo bearna roimhe seo sa litríocht agus léiríonn sé ról ΔFosB i nglacadh iompraíochta nádúrtha a bhaineann le gnéas agus siúcrós. Leag muid amach an chéad uair chun a chinneadh an bhfuil ΔFosB ag carnadh sa NAc, réigiún fíorthábhachtach luach saothair inchinn, tar éis nochtadh ainsealach ar luach saothair nádúrtha. Gné thábhachtach den obair seo ná rogha na n-ainmhithe ina n-iompraíocht, de réir analaí le paradigmas féin-riaracháin drugaí. Ba é seo a chinntiú go mbainfeadh aon éifeacht ar leibhéil ΔFosB le tomhaltas deonach ar an luach saothair. An tsamhail siúcrós (Figiúr 1) gnéithe a bhaineann le hiompar ar nós andúile i gcomparáid le samhlacha iontógáil eile i siúcrós: rogha idir luach saothair agus rialú, cuar freagartha dáileog inbhéite U, freagra íogair tar éis aistarraingthe agus iontógáil iomarcach. TTá sé mar thoradh ar a mhúnla meáchan a mhéadú freisin, ní fheictear i múnlaí eile cosúil leis an tsamhail shiúcrach laethúil (Avena et al., 2008).
Bunaíonn ár gcuid sonraí, den chéad uair, go n-ardóidh dhá phríomhchineál luach saothair nádúrtha, siúcrós agus gnéas, leibhéil ΔFosB sa NAc araon. Breathnaíodh bláthanna an Iarthair agus immunohistochemistry na méaduithe sin; seasann an dá mhodh a úsáid go bhfuil an táirge próitéin a breathnaíodh go deimhin ΔFosB agus nach bhfuil FosB iomlán, táirge eile de fosB géine. Tá ionduchtúchán roghnach ΔFosB ag siúcrós agus gnéas cosúil leis an ionduchtú roghnach ΔFosB sa NAc tar éis riarachán ainsealach beagnach gach cineál drugaí mí-úsáide (féach Réamhrá). Is í an nóta, áfach, an bhreathnú go bhfuil an méid ionduchtúcháin ΔFosB sa NAc a breathnaíodh anseo mar fhreagra ar luach saothair nádúrtha níos lú i gcomparáid leis an méid atá le feiceáil i gcomhair luach saothair drugaí: tháirgeadh ócáid siúcra agus iompar gnéasach méadú 40-60% i leibhéil ΔFosB in i gcodarsnacht leis an ionduchtú roinnt-uaire a fhaightear le go leor drugaí mí-úsáide (Perrotti et al., 2008).
Ba é an dara cuspóir atá leis an staidéar seo ná iarmhairt fheidhmiúil ionduchtúcháin ΔFosB sa NAc a iniúchadh ar iompar nádúrtha a bhaineann le luach saothair. Tá cuid mhór dár gcuid oibre roimh ré ar an tionchar ΔFosB maidir le luach saothair drugaí tar éis lucha bitransgenic inducible a úsáid, i gcás ina bhfuil Δ léiriú FosB dírithe ar an strusc agus an stróc droma. Taispeánann na lucha ΔFosB overexpressing seo freagraí iompair níos fearr ar chóicín agus opiates, chomh maith le méadú ar roth agus freagairt uirbeach ar bhia (féach Réamhrá). Sa staidéar seo, d'úsáidíomar córas aistrithe géine idirghabhála víreasacha a d'fhorbair le déanaí chun róshósta a dhéanamh go réasúnta ΔFosB i réigiúin inchinne spriocdhírithe ar fhraoisigh fhireann (Zachariou et al., 2006). Fuair muid anseo go raibh méadú ΔFosB ag méadú iontógáil siúcóis i gcomparáid le hainmhithe a rialú, gan aon difríochtaí a bheith ann maidir le hionghabháil uisce idir an dá ghrúpa.
Rinneamar imscrúdú freisin ar conas ΔFosB tionchar a imirt ar iompar gnéasach. Léirigh muid go laghdaíonn ΔFosB overexpression sa NAc líon na n-intromissions a theastaíonn le haghaidh ejaculation in ainmhithe neamhghníomhacha. Níor fhreagraíodh sé seo le difríochtaí eile i n-iompar gnéasach naimhde, lena n-áirítear athruithe ar fhéidearthacht mount, intromission nó ejaculation. Ina theannta sin, níor chuir ΔFosB overexpression difear d'aon ghné d'iompar gnéasach in ainmhithe a bhfuil taithí acu go gnéasach. Ní iontas é cumas ionramhála sa NAc chun tionchar a imirt ar iompar gnéasach mar gheall ar an bhfianaise atá ag fás go rialaíonn an réigiún seo luach saothair inchinn rialáil iompraíochta gnéasachr (Balfour et al., 2004; Hull agus Dominguez, 2007). D'fhéadfadh an laghdú ΔFosB-spreagtha i líon na n-intromissions feabhas a chur ar iompar gnéasach, agus go n-iompraíonn ainmhithe naimhde le ΔFosB ró-threasú sa NAc níos mó cosúil le hainmhithe a bhfuil taithí acu. Mar shampla, i dtástálacha ar thaithí gnéasach arís agus arís eile, ní mór d'ainmhithe níos lú intromissions chun ejaculation a bhaint amach (Lumley agus Hull, 1999). Ina theannta sin, léiríonn an treocht le haghaidh laghdú san eatramh iar-eiseamlánaithe (PEI) le ró-easpórtáil ΔFosB iompraíochtaí a breathnaíodh i bhfir níos spreagúla, a bhfuil taithí acu (Kippin agus van der Kooy, 2003). TOgether, tugann na torthaí seo le fios go bhfuil ΔFosB is féidir go n-éascódh ró-chomhráite i n-ainmhithe naomh iompar gnéasach trí ainmhithe naoimh a dhéanamh a bheith cosúil le hainmhithe níos mó taithí nó gnéas-spreagtha. Ar an láimh eile, níor thugamar faoi deara go raibh tionchar suntasach ΔFosB overexpression ar iompar gnéasach taithí acu. D'fhéadfadh staidéir iompraíochta níos casta ar iompar gnéis (m.sh., rogha áiteanna coinníollaithe) idirdhealú a dhéanamh ar éifeachtaí féideartha ΔFosB.
Ar deireadh, rinneamar imscrúdú ar an dóigh a gcuireann nochtadh roimh ré ar luach saothair nádúrtha amháin ar fhreagraí iompraíochta ar cheann eile. Go sonrach, chinnamar an éifeacht a bhí ag taithí gnéis roimhe seo ar iontógáil siúcóis. Cé gur léirigh an dá rialú agus na n-ainmhithe a raibh taithí acu go hiondúil rogha shárcróis, d'óligh na hainmhithe a raibh taithí acu go mór siúcra i bhfad níos mó siúcra, gan aon athrú ar thomhaltas uisce. Is suimiúil é seo, i go dtugann sé le fios go bhféadfadh nochtadh roimhe sin ar luach saothair amháin luach luach saothair spreagthach eile luachmhar a ardú, mar a bheifí ag súil dá mbeadh bonn móilíneach páirteach roinnte (m.sh., ΔFosB) de íogaireacht luaíochta. Mar an gcéanna leis an staidéar seo, léirigh hamstaintí a bhí os comhair iompar gnéasach íogaireacht fheabhsaithe d'éifeachtaí iompraíochta cóicín (Bradley agus Meisel, 2001). Tacaíonn na torthaí seo leis an smaoineamh ar phlaisteacht laistigh de chiorcadóireacht luach saothair na hinchinne, sa mhéid is go bhfuil luach feiceálach na luach saothair atá ann faoi láthair bunaithe ar nochtadh luaite a bhí ann roimhe seo.
Go hachomair, soláthraíonn an obair a chuirtear i láthair anseo fianaise go n-áireofaí leibhéil ΔFosB sa NAc, chomh maith le drugaí mí-úsáide. Mar an gcéanna, déantar ró-chomhshó ΔFosB sa réigiún inchinn seo a rialáil freagraí iompraíochta ainmhithe ar luach saothair nádúrtha mar a breathnaíodh roimhe sin ar mhaithe le drugaí. Tugann na torthaí seo le fios go bhfuil ról níos ginearálta ag ΔFosB maidir le rialáil meicníochtaí luaíochta, agus féadfaidh sé cabhrú leis an tras-íogrú a breathnaíodh ar go leor cineálacha luach saothair drugaí agus nádúrtha a idirghabháil. Chomh maith leis sin, ardú ar ár dtorthaí go bhféadfadh ΔFosB ionduchtú sa NAc idirghníomhaíocht a dhéanamh ní hamháin ar ghnéithe lárnacha d'andúile drugaí, ach freisin gnéithe de theagasc nádúrtha ar a dtugtar úsáid tomhaltach de luach saothair nádúrtha.
Ábhar Forlíontach
Ábhar Forlíontach
Tábla S1
Admhálacha
Thacaigh deontais ón Institiúid Náisiúnta Meabhair-Shláinte agus an Institiúid Náisiúnta um Dhrochúsáid ar Dhrugaí agus ón gCumann Náisiúnta um Thaighde i Sceitsifréine agus Storm.
tagairtí
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Fianaise maidir le andúile siúcra: éifeachtaí iompraíochta agus neurochemical de iontógáil iomarcach siúcra iomarcach. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Feidhmíonn iompar gnéasach agus cúrsaí comhshaoil a bhaineann le gnéas an córas mesolimbic i francaigh fhir. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Ceann JC, Zachariou V, Nestler EJ. Bíonn gníomhaíocht CREB sa núicléas ag glacadh le sliogáin ar fhreagraí iompraíochta ar spreagadh mothúcháin. Proc Natl Acad Sci US A. 2002;99: 11435-11440. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Ceann JC, Nestler EJ. Rialú imní agus iompar gnéasach a thionscnamh ag CREB sa núicléas accumbens. Proc Natl Acad Sci US A. 2005;102: 8357-8362. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. Déantar ionduchtú iompraíochta gnéasach c-Fos sa núicléas accumbens agus gníomhaíocht locomotor spreagtha le amphetamine a íogrú ag an taithí ghnéasach roimhe seo i mnághracha na Siria. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Tá locht i gcothú na lucha nach bhfuil an fosB géine luath luath aige. Cill. 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. Fachtóirí trascríobh a bhfuil baint acu le pataigineacht dyskinesia Ionduchtaithe L-DOPA i samhail francach de ghalar Parkinson. Amino Aigéid. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Féin DW. Cuireann overexpression cineál-shonrach cille striatach DeltaFosB dreasacht le haghaidh cóicín. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Iompar gnéasach i gcreantóirí fireann. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Léiríonn an fachtóir trascríobh deltaFosB san inchinn íogaireacht do chóicín. Dúlra. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. Laghdaíonn laití excitotoxic den núicléas pedunculopontine tegmental copulation i radaigh fireann naive agus blocann sé na héifeachtaí luachmhara a bhaineann le cóipeáil i rada fireann a bhfuil taithí acu. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. Éifeachtaí antagonist D1 agus eispéireas gnéasach ar imdhíonachtghníomhaíocht mhaith-mhaith a dhéantar ar chóimhliú sa núicléas réamhghabhála medial. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, TC Napier. Athraíonn íogrú spreagthaithe Methamphetamine go difreálach pCREB agus DeltaFosB ar fud an chiorcad limbic an inchinn mamaigh. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. Modhnóirí dopamine D1 mhodhnú iontaofa deltaFosB i striatum francach tar éis riarachán moirfe mhara. J Pharmacol ther Cait. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. Foirm teasctha nádúrtha de FosB a chuireann bac ar ghníomhaíocht trascríofa / Meitheamh. Cill. 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Meicníochtaí transcriptional an andúile: ról ΔFosB. Phil Trans R Soc Londain B Biol Sci. 2008 sa phreas.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. Rialaíonn DeltaFosB sa núicléas accumbens iompar ionstraim agus inspreagtha ionstraimí bia. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Tá Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB ag carnadh i ndaonra cille GABAergic in eireaball posterior an limistéar ventral tegmental tar éis cóireáil síceastamach. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Ionduchtú deltaFosB i struchtúir inchinne a bhaineann le luach saothair tar éis strus ainsealach. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Phatrúin sainiúla ionduchtú DeltaFosB san inchinn le drugaí mí-úsáide. Synapse. 2008;62: 358-369. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Bíonn tionchar ag strus ar thosaíocht agus ar iontógáil cothaithe ar rochtain agus ar íogaireacht struis. Biol Síciatracht. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Déanann Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB rialáil ar roth. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Ról ríthábhachtach do DeltaFosB sa núicléas accumbens i ngníomh morphine. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
