Cuntas cuimhneacháin ar andúile (2013)

Dialogues Clin Neurosci. 2013 Dec;15(4):431-43.

Eric J. Nestler, MD, PhD*

Abstract

In ainneoin a thábhachtaí atá go leor fachtóirí síceasóisialta, tá próiseas bitheolaíoch i gceist le andúil drugaí: cumas nochta arís agus arís eile ar dhrugaí mí-úsáide chun athruithe in inchinn leochaileach a spreagadh a spreagann agus a thógann drugaí go héigeantach, agus cailliúint rialaithe thar úsáid drugaí, a shainíonn staid andúile. Anseo, déanaimid athbhreithniú ar na cineálacha oiriúnuithe móilíneacha agus ceallacha a tharlaíonn i réigiúin shonracha inchinne chun neamhghnácha iompraíochta a bhaineann le andúile a idirghabháil. Ina measc seo tá athruithe ar léiriú géine a baineadh amach go páirteach trí shásraí epigenetic, plasticity i bhfeidhmiú neurophysiological na néaróin agus synapses, agus plasticity a bhaineann i moirfeolaíocht neuronal agus synaptic idirghabháil i bpáirt ag athrú fachtóir neurotrophic athrú. Is féidir breathnú ar gach ceann de na modhnuithe seo a spreagtar le drugaí mar “chuimhne cheallach nó mhóilíneach.” Ina theannta sin, tá sé an-chosúil go bhfuil an chuid is mó de na cineálacha plaisteachta a bhaineann le andúile an-chosúil leis na cineálacha plaisteachta a bhaineann le “cuimhne iompraíochta” níos clasaicí, b'fhéidir a léiríonn an stór teoranta meicníochtaí oiriúnaitheacha atá ar fáil do néaróin agus iad ag tabhairt aghaidh ar an gcomhshaol dúshláin. Ar deireadh, baineann an chuid is mó de na réigiúin inchinne chéanna le hoiriúnuithe móilíneacha agus ceallacha a bhaineann le andúile agus a dhéanann idirghabháil ar fhoirmeacha cuimhne níos clasaicí, ag teacht leis an tuairim go bhfuil cuimhní neamhghnácha tábhachtach do shiondróim andúile. Is é an sprioc atá ag na staidéir seo, a bhfuil sé mar aidhm acu bunús móilíneach agus ceallach andúil drugaí a dhíbirt, tástálacha diagnóiseacha atá bunaithe ar bhitheolaíochtaí a fhorbairt, chomh maith le cóireálacha níos éifeachtaí do neamhoird andúile.

Keywords: trascríobh géine, epigenetics, CREB, ΔFosB, plasticity synaptic, plasticity cille iomláine, núicléas accumbens, ceantar fiontair, spíoin dendritic

Réamhrá

Is é is cúis le andúil ó dhrugaí, ar féidir a shainmhíniú mar dhrugaí éigeantacha agus glacadh drugaí in ainneoin iarmhairtí uafásacha nó cailliúint smachta ar úsáid drugaí, ná athruithe fadtéarmacha a spreagann drugaí i réigiúin áirithe inchinne.1 Níl ach roinnt daoine aonair, áfach, a fhulaingíonn andúile in aghaidh nochtadh drugaí arís agus arís eile, cé go bhfuil daoine eile in ann druga a úsáid go frithpháirteach agus éalú ó shiondróm andúile. Is ionann fachtóirí géiniteacha agus thart ar 50% den athraitheacht indibhidiúil seo i leochaileacht andúile, agus tá an méid seo d’onachtacht fíor i gcás gach aicme mhór drugaí andúile, lena n-áirítear spreagthóirí, codlaidínigh, alcól, nicitín agus cannabinoids.2 Níorbh fhéidir an chuid is mó de na géinte a chuimsíonn an riosca géiniteach seo a shainaithint go fóill, is dócha mar gheall ar rannpháirtíocht na n-éagsúlachtaí géiniteacha b'fhéidir a thugann achoimre ar dhuine aonair chun leochaileacht andúile a thabhairt (nó, i ndaoine eile, friotaíocht).

Tá an 50% eile den riosca le haghaidh andúile mar gheall ar a lán fachtóirí comhshaoil, a tharlaíonn ar feadh an tsaoil, a idirghníomhaíonn le comhdhéanamh géiniteach duine chun go mbeidh sé nó sí i mbaol andúile a bheag nó a mhór. Bhí baint ag cineálacha éagsúla tosca comhshaoil ​​le andúil, lena n-áirítear strusanna síceasóisialta, ach is é an fachtóir is cumhachtaí i bhfad ná nochtadh do dhruga mí-úsáide féin. Taispeánadh go gcuireann drugaí “geata” áirithe, go háirithe nicitín, le leochaileacht duine i leith andúil i ndruga eile.3 Thairis sin, tá fianaise mhéadaitheach ann, in ainneoin raon rioscaí géiniteacha don andúil ar fud an daonra, gur féidir le nochtadh do dháileoga arda drugaí go ceann tréimhsí fada athrú a dhéanamh ar dhuine a bhfuil luchtú géiniteach sách níos ísle aige i andúile.4

Tá dul chun cinn mór déanta le fiche bliain anuas maidir le réigiúin scoite na hinchinne a aithint atá tábhachtach maidir le siondróm andúile a idirghabháil, chomh maith leis na cineálacha athruithe ar na leibhéil mhóilíneacha agus cheallacha a spreagann drugaí sna réigiúin seo chun príomhghnéithe a dhaingniú andúile.1,5 Tugtar an córas dopamine mesolimbic ar an gciorcad a fuair an t-aird is mó, a bhaineann le néaróin dopamine i limistéar meicniúla ventral (VTA) an midbrain ag neadú néaróin spíonach mheánach sa núicléis accumbens (NAc, cuid de ventral striatum). Ina theannta sin, cuireann na néaróin VTA seo go leor réigiún réabhlóid eile i bhfeidhm, lena n-áirítear hippocampus, amygdala, agus cortex prefrontal (PFC).

Tá sé ciallmhar machnamh a dhéanamh ar na meicníochtaí andúile drugaí-spreagtha seo san imleabhar seo ar chuimhne ar thrí chúis forluiteacha.6

  1. Ar an gcéad dul síos, is féidir breathnú ar na hoiriúnuithe uile a spreagtar ó dhrugaí mar chineálacha “cuimhne mhóilíneach nó cheallaigh:” tá an chill néaróg atá ag dul faoi athruithe den sórt sin difriúil mar gheall ar nochtadh drugaí agus mar sin freagraíonn sé go difriúil leis an druga céanna, mar thoradh ar dhrugaí eile, nó ar a lán spreagthaí eile dá bharr.
  2. Ar an dara dul síos, tá sé suimiúil go bhfuil go leor, b'fhéidir, na cineálacha athruithe a bhaineann le staid andúile (m.sh. trascríobh géine athraithe, plaisteachas eipidéiteach, plaisteacht synaptic agus cille iomláine, agus deilbhíocht neuronal agus meicníochtaí neurotrophic) Tá baint acu freisin le foirmeacha traidisiúnta “cuimhne iompraíochta” amhail cuimhne spásúil, riochtú eagla, agus riochtú oibríoch, i measc rudaí eile.
  3. Ar an tríú dul síos, i measc na réigiún inchinne a dtéann drugaí mí-úsáide i bhfeidhm orthu, is iad sin na príomhshraitheanna acral do chuimhne iompraíochta, lena n-áirítear hippocampus, amygdala, agus PFC. Tá sé seo ag teacht le réadú méadaitheach go léiríonn cuid de na gnéithe is tábhachtaí de andúil a chonacthas go cliniciúil (m.sh. craving drugaí agus athiompú) abnormalities i gciorcaid chuimhne traidisiúnta, le cuimhní fadtéarmacha ar an taithí drugaí ag fónamh mar thiománaithe láidre paiteolaíochta andúile.4,7,8 Os a choinne sin, bíonn tionchar láidir ag réigiúin luaíochta na hinchinne (m.sh., VTA agus NAc) ar chuimhne iompraíochta.

Tugann an t-alt seo forbhreathnú ar na mórchineálacha athruithe móilíneacha agus ceallacha a tharlaíonn i roinnt réigiún inchinn i múnlaí andúile ainmhithe, ag díriú ar an núicléas accumbens a bhfuil an chuid is mó den eolas ar fáil dó faoi láthair. Rud atá tábhachtach, bhíothas in ann cuid de na hathruithe seo a bhailíochtú in andúiligh dhaonna bunaithe ar staidéir ar inchinn iarbháis. In ainneoin go bhfuil struchtúir cheimiceacha ar leithligh ag drugaí mí-úsáide agus go bhfuil siad ag gníomhú ar spriocanna próitéine ar leith, is léir go bhfuil go leor oiriúnuithe a bhaineann le andúile coitianta i ndrugaí mí-úsáide go leor, agus i gcásanna áirithe go léir, agus gur dócha go gcuireann siad le gnéithe comhroinnte Siondróm andúile.4,9 I gcodarsnacht leis sin, tá go leor oiriúnuithe eile a spreagtar ó dhrugaí sonrach do dhruga áirithe agus d’fhéadfadh siad gnéithe níos uathúla de andúil áirithe a idirghabháil. Díreoimid anseo ar dhrugaí mí-úsáide spreagthaigh agus codlaidíneach, a chruthaíonn éifeachtaí níos drámatúla i múnlaí ainmhithe i gcomparáid le drugaí eile. Tugaimid aird freisin ar réimsí tábhachtacha le haghaidh taighde amach anseo a mhéadóidh ár n-eolas ar shiondróim andúile agus a aistreoidh na hairleacain seo go tástálacha agus cóireálacha diagnóiseacha feabhsaithe.

Meicníochtaí trascríofa agus epigenetic

Ciallaíonn an t-eolas go bhféadfadh andúiligh fanacht i mbaol níos mó le haghaidh athiompraíochta in ainneoin blianta staonadh go mbaineann andúile le hathruithe san inchinn a spreagann drugaí a d'fhéadfadh a bheith an-chobhsaí. Tá sé seo i gceannas ar roinnt grúpaí machnamh a dhéanamh ar athruithe ar léiriú géine mar chuid thábhachtach den phróiseas andúile (Figiúr 1). Dá réir sin, staidéir ar ghéinte iarrthóra nó ar imscrúduithe ar fud an ghéanóim a bhaineann le micreafón DNA agus le déanaí RNA-seq (seicheamhú ard-tréchur na RNAanna sainráite) tá go leor géinte aitheanta ag a bhfuil a léiriú athraithe i réigiún inchinne ar leith i samhlacha andúile creimire agus príomha agus in andúiligh daonna (m.sh. refs 10-17). Pléitear samplaí de ghéinte den sórt sin i gcodanna ina dhiaidh sin den athbhreithniú seo.

Meicníochtaí rialachán trascríofa agus eipidighigh le drugaí mí-úsáide. I gcealla eocaróiteacha, eagraítear DNA trí ochtaimí histone a phacáil thart ar núicléasa a fhoirmiú, a eagraítear ansin agus a dhéantar a chomhdhlúthú chun crómasóim (an chuid ar chlé) a dhéanamh. Is trí chrómatin chomhbhrúite a nochtadh go sealadach is féidir DNA an ghéin ar leith a dhéanamh inrochtana don innealra trascríofa. Feidhmíonn drugaí mí-úsáide trí spriocanna sioncónacha, mar shampla meicníochtaí ath-ghlactha, cainéil ian, agus gabhdóirí neurotransmitter (NT) chun easghluaiseachtaí comharthaíochta intrallular (an chuid cheart) a athrú. Eascraíonn gníomhachtú nó toirmeasc ar fhachtóirí trascríobh (TFanna) agus ar go leor spriocanna núicléacha eile, lena n-áirítear próitéiní rialála crómatin (le saigheada tiubha); tá droch-thuiscint ar na meicníochtaí mionsonraithe a bhaineann le rialáil synaptic na bpróitéiní rialála crómatin. Is é an toradh a bhíonn ar na próisis seo ar deireadh thiar ná go n-ionduchtófar nó go gcuirtear faoi chois géinte ar leith, lena n-áirítear iad siúd le haghaidh RNAanna neamh-chódaithe amhail micrea -NAanna; is féidir le hathrú ar roinnt de na géinte seo athscríobh géine a rialáil tuilleadh. Tá sé beartaithe go bhfuil cuid de na hathruithe seo a spreagann drugaí ag leibhéal an chrómatin an-chobhsaí agus mar sin tá siad mar bhonn leis na hiompraíochtaí fadtréimhseacha a shainmhíníonn andúil. CREB, próitéin chiorclach próitéine atá ceangailteach AMP; DNMTanna, methyltransferases DNA; HATanna, aicéatyltransferases histone; HDACanna, aicéitilísí histone; HDM, demethylases histone; HMTs, methyltransferases histone; MEF2, fachtóir feabhsaithe myocyte-2; NF-kB, fachtóir núicléach-KB; pol II, RNA polaiméaráise II. Atáirgthe ó tag 44: Robison AJ, Nestler EJ. Meicníochtaí andúile tras-scríofa agus eipidéimeacha. Nat Rev Neurosci. 2011: 12-623.

Mar an gcéanna, tá baint ag go leor cineálacha fachtóirí trascríobh — próitéiní a cheanglaíonn le réigiúin rialála géinte agus a mhéadaíonn nó a laghdaíonn trascríobh na ngéinte sin — trí éifeachtaí fadtéarmacha na mí-úsáide ar léiriú géine san inchinn a idirghabháil. I measc na samplaí is suntasaí tá CREB (próitéin eilimint freagartha cPP), ΔFosB (fachtóir trascríobh teaghlaigh Fostaí), NFkB (fachtóir kB núicléach), MEF2 (fachtóir feabhsaithe myocyte-2), agus gabhdóirí glucocorticoid, i measc roinnt eile.5,10,18-22 Bhí sé níos mó agus níos mó in ann tuiscint a fháil ar na bealaí comharthaíochta ceallacha trína ngníomhaíonn drugaí mí-úsáide fachtóir trascríobh áirithe san inchinn agus trí ghníomhachtú den sórt sin a nascadh go cúiseach le sprioc-ghéinte an fhachtóra trascríobh sin agus le gnéithe iompraíochta ar leith den andúil (féach Fíor 1). Léirítear an dul chun cinn seo trí bhreithniú a dhéanamh ar CREB agus ΔFosB, arb iad na fachtóirí trascríobh is fearr a ndéantar staidéar orthu i samhlacha andúile.

cAMP Eilimint freagartha ceangailteach próitéin

Cothaíonn drugaí spreagthacha agus codlaidíneach mí-úsáide CREB i roinnt réigiún inchinn atá tábhachtach do andúile, lena n-áirítear go suntasach sa NAc.23,24 Tá sé ar eolas go bhfuil CRB curtha i ngníomh i gcórais eile ag CAMP, Ca2+, agus conairí fachtóra fáis,25 agus níl a fhios fós cé acu díobh sin a dhéanann drugaí mí-úsáide a ghníomhachtú i NAc. Léiríodh gur meicníocht aiseolais dhiúltach chlasaiceach é gníomhachtú drugaí CREB i NAc, trína ndéanann CREB íogaireacht ainmhí d’éifeachtaí sásúla na ndrugaí seo (lamháltas) a laghdú agus staid dhiúltach mhothúchánach a idirghabháil le linn aistarraingt drugaí (spleáchas).18,26,27 Táthar tar éis na héifeachtaí seo a thaispeáint le déanaí chun féin-riarachán agus athiompú méadaithe drugaí a bhrú chun cinn, is dócha trí phróiseas atreisiú diúltach.28 Is cosúil go mbaineann na gníomhaíochtaí seo de chuid CREB le mór-fhochineál de néaróin spíon mheánmhéide NAc, iad siúd a chuireann D in iúl den chuid is mó1 i gcoinne D2 gabhdóirí dopamine.24 Iis cinnte, léirigh comhlacht mór litríochta gur móilín lárnach i gcuimhne iompraíochta é CREB, ag gníomhú dó i hippocampus agus amygdala..29-31 Is dócha go léiríonn an ról leathan seo i gcuimhne andúile agus iompraíochta go bhfuil líon teoranta meicníochtaí móilíneacha ag néaróin ar féidir leo dul in oiriúint do thimpeallacht a bhíonn ag athrú de shíor.

Sainaithníodh géin-sprioc do CREB a dhéanann idirghabháil ar an feinitíopa iompraíochta seo trí thástálacha ar fud an ghéanóim chomh maith le hiarrachtaí níos roghnaithe.10,18,32 Sampla amháin is ea an dynorphin opioid peptide: ionduchtú spreagthach an léirithe dynorphin i néaróin NAc, idirghabhála trí CREB, Méadaíonn gníomhachtú dynorphin na ngabhdóirí opioid k ar néaróin dopamine VTA agus mar sin cuirtear cosc ​​ar tharchur dopaminergic chuig an NAc agus cuireann sé isteach ar luach saothair.18 Tá sé léirithe go bhfuil tábhacht ag baint le roinnt spriocanna CREB eile maidir le plaisteachas synaptic a spreagann drugaí, mar a phléitear thíos. Cé go spreagann spreagthóirí agus codlaidínigh CREB i roinnt réigiún inchinn eile,23,24 níl níos lú ar eolas faoi iarmhairtí iompraíochta na héifeachta seo agus na sprioc-ghéinte trína dtarlaíonn siad. Mar an gcéanna, níl níos lú ar eolas faoi ról CREB maidir le gníomhartha drugaí mí-úsáide eile a idirghabháil.19

ΔFosB

Tugann neamhchosaint ghéar ar aon druga mí-úsáide isteach gach fachtóir trascríobh Fos Teaghlaigh i NAc agus réigiúin inchinn éagsúla eile. Tá an t-ionduchtú seo gasta ach tá sé an-neamhbhuan freisin, agus athraíonn gnáthleibhéil próitéine Foshanachta go gnáth laistigh de 8 go 12 uair an chloig. Tá ΔFosB, táirge teasctha den ghéin FosB, i measc na bpróitéiní teaghlaigh Fos, a chineann de réir a chobhsaíochta neamhghnách, de réir a chéile trí chúrsa nochta drugaí arís agus arís eile agus éiríonn an próitéin Fos den chuid is mó a chuirtear in iúl faoi na coinníollacha seo.22,33 Ina theannta sin, mar gheall ar an gcobhsaíocht seo, tá leibhéil ΔFosB fós ann ar feadh seachtainí tar éis aistarraingt drugaí. Léiríodh ionduchtú ainsealach den sórt sin ΔFosB do beagnach gach druga mí-úsáide34 agus, i gcás formhór na ndrugaí, tá sé roghnach do néaróin NAc de chineál Dl.34,35 Bhí sé chomh maith léirithe i andúiligh dhaonna.35 Léirigh corpas mór litríochta go bhfuil inductionFosB ionduchtaithe den sórt sin i D1-Méadaíonn néaróin cineál NAc íogaireacht ainmhí i leith drugaí chomh maith le luach saothair nádúrtha agus cuireann sé féin-riarachán drugaí chun cinn, is dócha trí phróiseas athneartaithe dearfach (féach refs 34 go 38). Is díol spéise é go bhfuil ionduchtú drugaí ΔFosB i NAc níos drámatúla in ainmhithe óga, tréimhse ina bhfuil níos mó leochaileachta i ndrugaí,39 agus léiríodh go ndéanann a ionduchtú le nicitín idirghabháil ar fheabhsú geata cóicín cosúil le geata nicitín.40

Maidir le CREB, sainaithníodh go leor géinte sprice le haghaidh BFosB i NAc trí úsáid a bhaint as cur chuige géine iarrthóra agus cur chuige ar fud an genome.10,32 Cé go spreagann CREB dynorphin, déanann ΔFosB é a shochtadh, rud a chuireann le héifeachtaí pro-luaíochta ΔFosB.38 Is é sprioc eile BFosB ná cFos: mar a charnann BFosB le nochtadh drugaí arís agus arís eile déanann sé c-Fos a fhritháireamh agus cuireann sé leis an lasc mhóilíneach trína ndéantar ΔFosB a tharlú go roghnach sa stát ainsealach cóireáilte le drugaí.41 Léirítear go leor idirghabhálacha ΔFosB eile chun cumas drugaí áirithe mí-úsáide a idirghabháil chun plasticity synaptic a spreagadh sa NAc agus athruithe gaolmhara i arbourization dendritic na néaróin spíon mheánmhéide NAc, mar a phléitear thíos.

Ní thuigtear chomh maith na hiarmhairtí feidhmiúla a bhaineann le hionduchtú BFosB i réigiúin inchinn eile, cé go ndearnadh staidéar mion ar a ionduchtú i cortex orbitofrontal (OFC). Anseo, cuireann ΔFosB caoinfhulaingt ar fáil a tharlaíonn do thionchair chognaíocha a chuireann isteach ar chóicín le linn nochta ainsealaí, agus baineann an t-oiriúnú seo le féin-riarachán méadaithe cóicín.42,43

Tá moltaí déanta ag measúnachtaí ar fud an genome ar roinnt géinte sprice féideartha a dhéanann idirghabháil ar na héifeachtaí seo.42 In ainneoin airíonna ama uathúla ΔFosB, agus an t-eolas go bhfuil sé spreagtha i gciorcaid chuimhne traidisiúnta (m.sh., hippocampus), ní dhearnadh iniúchadh fós ar ról ΔFosB i gcuimhne iompraíochta, ábhar spéisiúil le haghaidh taighde sa todhchaí.

Meicníochtaí epigenetic

Le blianta beaga anuas, rinneadh staidéir ar thras-scríobh a bhrú céim amháin níos faide ar aghaidh chuig an eipidic44 (Féach Fíor 1), ar féidir é a shainmhíniú go ginearálta mar athrú ar léiriú géine a tharlaíonn in éagmais athrú i seicheamh DNA. Rialaíonn meicníochtaí epigenetic pacáistiú DNA laistigh de núicléas cille trína idirghníomhaíochtaí le hintóin agus le go leor cineálacha eile próitéiní núicléacha, a chuimsíonn crómatin le chéile. Rialaítear sloinneadh na géine ag staid an phacáistithe seo trí mhodhnú comhfhiúsach na n-históin, próitéiní eile agus DNA féin. Toisc nach bhfuil ach roinnt samplaí ann, cuireann aicéiteachú na gcoincheap gníomhachtú géine chun cinn, is féidir le meitile a chur chun cinn gníomhachtú géine nó cos faoi chois ag brath ar iarmhar na Lys atá ag dul tríd an modhnú seo, agus bíonn meitiliú DNA bainteach go ginearálta le foréigean géine cé go bhfuil cineálacha éagsúla meitile ( m.sh. d'fhéadfadh 5-hydroxymethylation a bheith bainteach le gníomhachtú géine.

Is meicníocht tharraingteach é an t-eipidéitic toisc, i gcórais eile, mar shampla, bitheolaíocht fhorbraíochta agus ailse, is féidir le modhnuithe epigenetic áirithe a bheith buan. Ar an gcuis, táthar tar éis epigenetics a shaothrú i samhlacha foghlama agus cuimhne (m.sh. refs 45-48) chomh maith le andúil;44,49 sa dá chóras, tuairiscíodh athruithe ollmhóra i dtuaslagán agus i meitililiú histone agus i meitiliú DNA. Mar shampla amháin, tá an histyl methyltransferase, G9a, gafa leis an dá chuimhne50 agus andúil.51,52 I samhlacha andúile, Déantar an abairt G9a a laghdú i NAc mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide spreagthaigh nó codlaidíneachléiríodh go bhfeabhsaíonn sé na héifeachtaí luachmhara a bhaineann leis na drugaí seo.51,52 Is díol spéise é go gcuireann ΔFosB cosc ​​ar chosc ar chóicín G9a. Déanann G9a catalaíoch ar dhéthiomsú Lys9 de histone H3 (H3K9me2), mór-idirghabhálaí faoi chois géine. Úsáideadh slis-sliseanna nó CIP-seq (imdhíonadh crómatin, faoi seach, trí sceallóga tionscnóra nó seicheamhú ard-tréchuir) chun léarscáileanna ar fud an ghéanóm a fháil de na géinte i NAc a thaispeánann athrú H3K9me2 tar éis nochtadh spreagthaigh nó codlaidíneach.32,52,53 Trí fhorluí a dhéanamh ar na liostaí géine seo le liostaí ar fud an géanóim d'athruithe ar ghéineas, agus le léarscáileanna ar fud na géineó de chineálacha eile modhnuithe epigenetic (eg, bindingFosB ceangailteach, CREB ceangailteach, modhnuithe histone eile, etc),32,53 ba chóir go mbeadh sé indéanta sraith géinte atá ag éirí níos iomláine a aithint a rialaítear le drugaí mí-úsáide agus chun na meicníochtaí bunúsacha eipidiúla atá i gceist a thuiscint.

Is foirm eile de rialachán eipiciúil é a bhaineann le cuimhne agus andúile ná micrea -NA a ghiniúint. Tá na RNAanna beaga neamh-chódaithe seo ceangailte le réigiúin chomhlántacha mRNAanna agus ar an gcaoi sin cuireann siad cosc ​​ar a n-aistriúchán nó cuireann siad as a gcuid díghrádaithe. Nuair a scriostar Argonaut, próitéin atá ríthábhachtach chun miRNAs a phróiseáil, athraítear freagraí iompraíochta ar chóicín, agus breathnaíodh éifeachtaí ar leith ar néaróin spíonacha mheánmhéide D1-versus D2-cineál.54 Tá sé léirithe freisin go bhfuil roinnt miRNAanna sainiúla rialaithe ag nochtadh drugaí agus, ina dhiaidh sin, tionchar a imirt ar fhreagraí iompraíochta ar na drugaí (m.sh., refs 55,56). Beidh sé spreagúil i staidéir amach anseo na spriocanna mRNA de na miRNAanna seo a aithint agus tréithriú a dhéanamh ar an tionchar a bhíonn acu ar an bpróiseas andúile.

Plaisteachas Synaptic

Léiríodh freisin go dtarlaíonn na cineálacha ginearálta céanna de mhodhnuithe sioncipiciúla ag synapster glutamatergic, a bhfuil baint acu le hippocampus agus amygdala i gcuimhne iompraíochta (féach ailt eile san eagrán seo) i réigiúin luach saothair inchinn i samhlacha andúile agus go bhfuil siad tábhachtach i idirghabháil an próiseas andúile.57,58 Tá cur síos déanta ar phlaisteacht synaptic a spreagann drugaí i roinnt réigiún inchinn, ach táimid dírithe anseo ar NAc ina bhfuil an chuid is mó den taighde dírithe go dtí seo. (Figiúr 2).

Múnla de phlaisteacht synaptic agus struchtúrach a bhaineann le andúile i núicléisí (NAc). Mar thoradh ar neamhchosaint ainsealach ar chóicín tá atmaisféar α-aimín-3-hydroxy-5-meitil-4-isoxazolepropionic (AMPA) agus aigéad N-meitil-D-aspartach (NMDA) gabhdóirí glutamáite ag meán NAc sioncópanna néaróin (MSN) spíonach, chomh maith le hathruithe struchtúracha ar cheann dromlach MSNanna NAc a chomhghabhann le cineálacha sainiúla plaisteachta synaptic. Mar shampla, spreagann cóicín ainsealach léiriú dromchla ar ghabhdóirí NMDA, foirmiú synapse ciúin agus dúlagar fadtéarmach (LTD) ag pointí ama tarraingthe siar go luath. Le linn aistarraingt níos faide (wd), athraíonn na hathruithe sioncóracha seo agus is é an toradh a bhíonn air sin ná go gcuirtear in airde gabhdóirí dromchla AMPA, comhdhlúthú ar an sionapse isteach i dromlach beacáin-chruthach agus i gcnaistriú fadtéarmach (LTP). Téann na héifeachtaí seo ar ais arís go tapa nuair a nochtar dáileog dhúshláin cóicín iad as a dtiocfaidh athstruchtúrú ar an dromlach i spíoin tanaí agus dúlagar neart sioncópach.

Léirigh turgnaimh tosaigh go spreagann neamhchosaint arís agus arís eile ar dhrugaí mí-úsáide spreagthaigh TEO (dúlagar fadtéarmach) - cosúil le stát ag synapster glutamatergic sa NAc.59 Mar sin féin, léirigh obair níos déanaí go bhfuil an t-am seo ag brath go mór ar am trátha, agus go dtarlaíonn TEO go luath tar éis don nochtadh deireanach ar an gcóicín teacht chun cinn i níos mó de LTP (láidriú fadtéarmach) - cosúil le staid tar éis pointí níos faide chun tarraingt siar.60,61 Tá an obair seo, a rinneadh go dtí seo ag baint úsáide as imscrúdaitheoir go príomha - seachas drugaí féin-riartha-, tar éis an gá atá le himscrúduithe níos córasaí i múnlaí féin-riaracháin a rianú a rianaíonn na cineálacha plaisteachta synaptic a tharlaíonn ag synapster glutamatergic i NAc thar thréimhse ama mhionsonraithe ó fhéin-riarachán a fháil go cothabháil, trí amanna éagsúla aistarraingthe agus díothaithe, agus mar fhreagra ar spreagthaí athfhorbartha. Shainaithin an obair go dtí seo cuid de na meicníochtaí móilíneacha a chuidíonn leis an bplaisteacht sinaptic a spreagann drugaí, lena n-áirítear gáinneáil ar ghabhdóirí AMPA don tsionapse a d'fhéadfaí a idirghabháil i bpáirt trí CaMKII (Ca2+/ kinase próitéine próitéine atá ag brath ar chailminín) fosfáitiú fo-ghabhálacha áirithe AMPA chomh maith le léiriú athraithe ar fhotheidil ghabhdóra AMPA (m.sh., 60,62-65, Figiúirí 2 agus 3). Tá ról ag CREB agus osFosB sna feiniméin seo, chomh maith le hathruithe gaolmhara ar mhoirfeolaíocht synapster glutamatergic (féach thíos). Mar shampla, is sprioc é GluAl do CREB i NAc, áit a bhfuil GluA2 agus CaMKII mar sprioc ag ΔFosB, sa réigiún inchinn seo .35,36,66,67 Ag dul ar aghaidh, beidh sé tábhachtach oiriúnuithe sonracha a nascadh le hathruithe a bhraitheann ar am i bhfeidhm sioncópach agus i ngnéithe iompraíochta andúile.   

Meicníochtaí móilíneacha atá mar bhunús le hionduchtú cóicín de spíona dendritic ar néaróin spíonacha mheán núicléas accumbens (NAc). Taispeánann A) méaduithe a spreagann cóicín i líon an spine dendritic ar féidir iad a bhac le ró-bhrúchtadh víreasach G9a nó JunD (antagonist de thrascríobh AP1-idirghabhála), nó a mhaslú le ró-bhrú víreasach FosB. B) Taispeánadh go bhfuil róil thábhachtacha ag rialáil gáinneáil ar ghabhdóirí AMPA (AMPAR) agus ar an cytoskeleton actin (ar chlé), chomh maith le rialáil a dhéanamh ar thrascríobh gabhdóirí glútamáite agus próitéiní rialála actin (m.sh., arna idirghabháil trí ΔFosB, ar dheis). maidir le rialáil cóicín ar dhlús spine dendritic NAc a idirghabháil. UMK, fearann ​​LIM kinase; Foshraith tocsain botulinum C3 a bhaineann le Ras.

Tá uirlisí turgnamhacha nua á dhéanamh den chéad uair a shainmhíniú le cruinneas méadaithe a léiríonn na ciorcaid ar leith na cineálacha sin plaisteachta synaptic agus cad iad na neamhghnácha iompair a idirghabhálann siad. Mar shampla, tTaispeánann na fo-réigiúin bhlaosc agus croí de NAc difríochtaí i bplaisteacht synaptic a spreagann drugaí, mar a dhéanann néaróin spíonacha mheánmhéide D1-versus D2-cineál laistigh de gach fo-alt.60,63,64,67 Mar an gcéanna, chuir turgnaimh opto-ghéiniteacha léargas nua ar fáil ar an gcion a bhaineann le cineál áirithe plaisteachta synaptic (eg, LTD) ag daonraí sonracha de shionapsacha glutamatergacha i NAc, mar shampla, iad siúd a eascraíonn as PFC meánach in aghaidh amygdala basolateral i gcoinne fo-luchtaire ventral (an príomh-aschur de hippocampus).68-70 I ndeireadh na dála, beidh sé riachtanach oiriúnuithe móilíneacha a spreagtar ó dhrugaí a fhorleagan i ngach ceann de na néaróin chleamhnaithe seo le hoiriúnuithe synapse-shonracha a tharlaíonn ina gcuid dendrítí postynaptacha chun tuiscint iomlán a thiomsú ar an gcaoi a ndéanann drugaí mí-úsáide ciorcadóireacht na hinchinne a mhodhnú chun gnéithe áirithe den stát addicted. Éileoidh an iarracht seo tuiscint níos mó ar phlaisteacht a spreagtar ó dhrugaí ag synapses coisctheacha laistigh de na réigiúin inchinn chéanna sin, limistéar nach bhfuair mórán airde go dtí seo.65

Plaisteacht na cille iomláine

Cé gur dhírigh an chuid is mó den taighde a bhain le hathruithe neurophysiological i néaróin i bhfeiniméin mí-úsáide drugaí, mar atá i bhfeiniméin foghlama agus cuimhne, le plaisteacht synaptic, tá fianaise mhéadaitheach ann ar thábhacht na plaisteachta cille iomláine freisin. Plaisteacht na cille iomláine, dá ngairtear plasticity sa bhaile freisin,71 bíonn athruithe i gceist le hinchothaitheacht intreach cille néaróige ar bhealach nach bhfuil sé sainiúil go sonrach. Ós rud é go mbaineann íogaireacht fheabhsaithe nó laghdaithe le druga le gnéithe áirithe de dhrugaí drugaí, déanann sé ciall go gcuireann eisiamh leictreach feabhsaithe nó laghdaithe cealla néaróige áirithe leis na hoiriúnuithe iompraíochta seo.5

An Is é an sampla is fearr atá bunaithe ar phlaisteacht cille iomláine le druga mí-úsáide ná cumas codlaidíneach ainsealach inmharthanacht intreach néaróin noradrenergic den locus coeruleus a mhéadú (LC).72 Déantar an excitability méadaithe seo a idirghabháil trí CREB agus a ionduchtú ar isoforms áirithe de adenylyl cyclase, a spreagann lámhaigh mhéadaithe néaróin LC b'fhéidir trí ionduchtú na gcainéal Na +.72-75 Is meicníocht chlasaiceach caoinfhulaingthe agus spleáchais é an hyperexcitability seo de néaróin LC agus spreagann sé cuid de na comharthaí agus na hairíonna a bhaineann le tarraingt siar codlaidíneach. Is díol spéise é go n-idirghabhálann CREB foirm chomhchosúil de thrédhearcacht cille iomláin i néaróin spíonacha mheánmhéide NAc, a dhéantar chomh híseal agus is féidir trí nochtadh ainsealach do dhrugaí mí-úsáide trí CREB.76 Dá bhrí sin, beidh sé ríthábhachtach in imscrúduithe sa todhchaí tuiscint a fháil ar an gcaoi a n-úsáidtear plaisteachacht synaipteach sioncrónach CREB de mhúnlaí glutamatergic ar néaróin spíonacha mheánmhéide65,66 achoimrítear leis an hyperexcitability intreach CREB-idirghabhála na néaróin seo76 chun gnéithe iompraíochta andúile a rialú.

Sampla eile de thrédhearcacht cille iomláin i samhlacha andúile is ea hyperexcitability de néaróin dopamine VTA a tharlaíonn tar éis nochtadh ainsealach do dhrugaí codlaidíneache (Figiúr 4).77,78 Níl an t-oiriúnú seo, a nasctar le hathruithe moirfeolaíocha sna cealla néaróg seo (féach an chéad roinn eile), idirghabhála ag CREB ach baintear amach é in áit rialáil ar easghluaiseachtaí comharthaíochta néar-theirmeacha, mar a thuairiscítear thíos.   

Samhail oibre d'oiriúnuithe ainsealacha moirfíneacha i néaróin dopamine aerárthaigh aerála (VTA). Laghdaíonn an mhoirfín ainsealach dopamine VTA (DA), rud a mhéadaíonn ar neamh-inúileacht néaróin, agus laghdaítear tarchur dopamine chuig an núicléas accumbens. Is é an éifeacht ghlan a bhaineann le moirfín ná bealach luaíochta nach bhfuil chomh sofhreagrach, ie caoinfhulaingt luaíochta. Déanann dírialú comharthaíocht IRS2-AKT i VTA idirghabháil ar éifeachtaí mhoirfín ainsealach ar mhéid soma agus ar excitability leictreach; déantar an éifeacht ar excitability a idirghabháil trí shruthanna γ-aminobutyric laghdaithe (GABA) A sruthanna agus trí chur in iúl cainéal K 'a chur faoi chois. Tá an laghdú ar ghníomhaíocht mTORC2 a spreagann moirfín i VTA ríthábhachtach do na hoiriúnuithe moirfeolaíocha agus fiseolaíocha a spreagann moirfín chomh maith le caoinfhulaingt luaíochta. I gcodarsnacht le mT0RC2, méadaíonn moirfín ainsealach gníomhaíocht mTORCI, nach dtéann i gcion ar na hoiriúnuithe a spreagann moirfín. BDNF, fachtóir neurotrophic ón inchinn; IRS, substaint gabhdóra insulin; coimpléasc mTORC, mTOR; AKT, kinase próitéine B Atáirgeadh ó tag 77

Plaisteacht mhoirfeolaíoch agus meicníochtaí neurotrophic

Léirigh fianaise mhéadaitheach, cuid mhór di ó staidéir ar néaróin cortical hippocampal agus cheirbreach, go bhfuil athruithe ar phlaisteacht synaptic bainteach le hathruithe moirfeolaíocha ag synapses. Mar shampla, tá baint ag TEO agus ag giniúint synapses tost le spíonta tanaí nó stuacha dendritic a fhoirmiú, ach tá an LTP bainteach le spíoin mhúnlaithe beacáin níos mó.79,80 Tá sé suimiúil mar sin gur dhírigh an réimse mí-úsáide drugaí ar athruithe a spreagtar ó dhrugaí i spíona dendritic le> 15 bliana. Nochtadh ainsealach do méadaíonn drugaí spreagthacha mí-úsáide dlús an dromlaigh dendritic de néaróin spíonacha mheánmhéide na NAc, athrú is mó ar néaróin de chineál Dl.67,81,82 Bhí ionduchtú spíoin den chuid is mó le freagairtí íogaire iompraíochta ar na drugaí seo, cé go bhfuil roinnt fianaise ag teacht salach ar an tuairim seo.

Mar is amhlaidh le staidéir ar thrédhearcacht synaptic, áfach, tá gá le níos mó oibre chun na hathruithe ar spíonta díbhríochacha a tharlaíonn le linn cúrsa féin-riaracháin drugaí, aistarraingthe agus athiompaithe a shainiú go córasach. Sgo dtí seo, lena n-áirítear drugaí imscrúdaitheora agus féin-riartha, moltar athruithe dromlaigh an-difriúla a tharlaíonn ag pointí éagsúla tarraingthe siar agus i bhfo-fho-réigiúin NAc shell in aghaidh croí.83-86 Beidh sé tábhachtach freisin na meicníochtaí móilíneacha beachta a shainiú trína dtáirgeann cóicín nó spreagthach eile na héifeachtaí sonracha seo atá spleách ar am agus ar chille. Tá sé léirithe gur gá agus gur leor an Bord le haghaidh ionduchtú spíonta neamhaibí ar néaróin NAc de chineál Dl.35,51,67 Tarlaíonn rialachán den sórt sin i gcomhpháirt le rialáil cóicín agus ΔFosB ar roinnt próitéiní ar eol dóibh rialú a dhéanamh ar atheagrú an actin cytoskeleton. Mar shampla amháin, taispeánadh rialachán trascríofa ar roinnt fachtóirí malartaithe nucleotide guanine agus próitéiní gníomhachtaithe GTPase Rac1, GTPase beag, le haghaidh laghduithe díomuana i ngníomhaíocht mar fhreagra ar gach nochtadh cóicín, agus laghduithe pulsatile den sórt sin i ngníomhaíocht Rac1, ag baint úsáide as rialú optogenetic de Rac1, chun ionduchtú dromlaigh neamhaibí a idirghabháil.87 Is dócha go dtarlaíonn na héifeachtaí seo de chuid Racl trína rialú ar chóilín agus próitéiní rialála actin eile, a léiríodh freisin chun idirghabháil cóicín ar fhás spine a idirghabháil.87,88 Mar sin féin, tá sé tábhachtach a aibhsiú nach bhfuil anseo ach cosán amháin a bhfuil baint aige le rialáil cóicín ar spíoin neamhaibí, ós rud é gur léiríodh go bhfuil ról riachtanach ag roinnt próitéiní eile freisin, lena n-áirítear CDK5 (kinase-5 atá spleách ar cyclin), CaMKII, NFkB , MEF2, CREB, G9a, agus DNMT3 (scriosadh meitiletransf DNA 3a), chun cúpla ceann a ainmniú.20,21,35,51,67,89,90 Is díol spéise é go ndéantar rialachán cóicín ar roinnt de na géinte seo, lena n-áirítear ionduchtú CDK5, CaMKII, agus NFkB, agus faoi chois G9a, a idirghabháil freisin trí ΔFosB.20,35,51,91

Is ionadh go gcuireann drugaí codlaidíneach mí-úsáide an éifeacht eile os a gcionn agus laghdaíonn siad dlús dromlaigh dendritic néaróin spíonach mheánmhéide.81 Is beag atá ar eolas faoi iarmhairtí iompraíochta an oiriúnaithe seo agus na meicníochtaí móilíneacha atá i gceist. Is é an feiniméan seo, mar sin féin, is ábhar iontais é, ós rud é go spreagann spreagthóirí agus codlaidínigh CREB agus osBOS araon agus go bhfuil siad araon bainteach le hionduchtú spreagthach spreagthach dlúis spine dendritic NAc. Ardaíonn sé seo an cheist maidir leis an gcaoi a gcuireann codlaidínigh dlús spine NAc in ainneoin a n-ionduchtaithe ar na tosca seo.

Is é an cineál mór eile de phlaisteacht mhoirfeolaíoch a fheictear i samhlacha mí-úsáide drugaí ná an laghdú fisiceach i líon na gcillíní dopamine VTA a spreagann riarachán codlaidíneach ainsealach.77,92,93 Tarlaíonn oiriúnú den chineál céanna mar fhreagra ar cannabinoids.94 Seo crapadh de néaróin dopamine VTA, a tharlaíonn le féin-riarachán codlaidíneach93 agus tá sé doiciméadaithe in andúiligh an duine a scrúdaíodh sa bháis,77 is cosúil go gcuireann sé caoinfhulaingt luaíochta i bhfeidhm agus go mbaineann sé le scaoileadh dopamine laghdaithe sa NAc. Tugann fianaise shuntasach le fios anois go ndéantar an laghdú seo i méid na gcillíní a idirghabháil trí léiriú codlaidíneach a dhéanamh ar léiriú an fhachtóra neurotrófaigh (BDNF) a dhíorthaítear ón inchinn laistigh de na néaróin seo. Tá baint dhíreach againn leis an tarraingt siar spreagthaigh codlaidíneach seo de thacaíocht BDNF, agus crapadh néaróin VTA, le gníomhaíocht laghdaithe de easghluaiseachtaí comharthaíochta BDNF iartheachtacha i néaróin dopamine VTA, gníomhaíocht laghdaithe go sonrach IRS2 (tsubstráit gabhdóra insulin-2), AKT (serine-threonine kinase), agus TORC2 (sprioc rapamycin-2, atá neamhíogair le rapamycin).77,93 Tá an dírialú BDNF seo nasctha againn freisin, rud a léiríonn go díreach leis an mbearna níos mó a spreagann moirfín sna néaróin seo, mar a luadh níos luaithe.77,78 Go deimhin, tá cúngú docht ar mhéid na gcillíní laghdaithe agus ar an gclaonadh méadaithe toisc go dtosaíonn ionduchtú ceann eile agus vice versa. Is é atá i gceist leis an rialú seo ar an gclaonadh an chille ná cosc ​​a chur ar K+ bealaí agus GABAA sruth sna néaróin seo.

Tá an ról seo ag BDNF chun freagairtí moirfín a rialú ag leibhéal an VTA i gcodarsnacht lena rannpháirtíocht an-difriúil i ngníomhartha cóicín agus spreagthaigh eile. Spreagann daoine spreagadh BDNF chun comhartha a thabhairt don NAc, éifeacht mar gheall ar shintéis mhéadaithe áitiúil BDNF chomh maith le scaoileadh méadaithe ó roinnt réigiún afferent.95 Thairis sin, léiríodh gur chuir comharthaíocht mhéadaithe BDNF i NAc, ach nach bhfuil sa VTA, éifeachtaí iompraíochta na ndrugaí seo chun cinn, lena n-áirítear a bhféin-riarachán.95,96 Ardaíonn a mhalairt de rialáil ar chomharthaíocht BDNF sa chosán VTA-NAc ag codlaidínigh i gcoinne spreagthóirí an fhéidearthacht go ndéanann difríochtaí den sórt sin idirghabháil contrártha na ndrugaí ar spíona dendritic NAc, féidearthacht atá faoi imscrúdú anois.

Treoracha amach anseo

Leagtar béim sa scéal thuas ar an dul chun cinn iontach a rinneadh maidir leis na hoiriúnuithe móilíneacha agus ceallacha a tharlaíonn i réigiúin luach saothair inchinne a thuiscint mar fhreagairt ar dhrugaí mí-úsáide arís agus arís eile, agus oiriúnuithe aonair a cheangal le gnéithe iompraíochta áirithe de shiondróim andúile i múnlaí ainmhithe . In ainneoin na ndul chun cinn seo, tá mórcheisteanna fós ann. Díríonn an chuid is mó den eolas atá againn faoi láthair ar an VTA agus ar an NAc, le faisnéis i bhfad níos lú ar fáil faoi na príomh-réigiúin inchinne eile atá ríthábhachtach freisin do andúil drugaí. Ina theannta sin, tá na hoiriúnuithe indibhidiúla a bhaineann le ról cúisíoch oiriúnú móilíneach-cheallaigh in iompar a bhaineann le drugaí tar éis oiriúnuithe aonair a láimhsiú ag an am. Is léir go bhfuil sé i bhfad níos deacra go leor oiriúnuithe a láimhseáil ag an am céanna, ach tá sé riachtanach freisin, ós rud é go bhfuil a fhios againn go dtáirgeann drugaí líon mór cineálacha athruithe fiú laistigh de néaróin indibhidiúla, ar dócha go dtarraingeoidh siad suas ar bhealaí casta chun tionchar a imirt ar iompar. Beidh cur chuige bitheolaíochta córais den sórt sin ríthábhachtach chun deireadh a chur le tacaíochtaí bitheolaíochta andúile. Mar fhocal scoir, bíonn iarrachtaí chun tuiscint a fháil ar na meicníochtaí ceallacha móilíneacha cuimhní a bhaineann le andúile ag an bpointe ag a mbíonn gach iarracht eile chun tuiscint a fháil ar bhonn bitheolaíoch na cuimhne iompraíochta anois ag streachailt: tá sé an-deacair go fóill ár gcumas chun feiniméin bhitheolaíocha a cheangal le cuimhne iompraíochta casta. Is é an dúshlán is mó sna heolaíochtaí ná a bheith ag sárú na deighilte seo.

Admhálacha

Tacaíodh leis an obair seo le deontais ón institiúid náisiúnta um mhí-úsáid drugaí.

Giorrúcháin agus acrainmneacha roghnaithe

  • NÍL
  • núicléas accumbens
  • CREB
  • eilimint fhreagartha CAMP ina ceangal próitéin
  • ΔFosB
  • fachtóir trascríobh teaghlaigh Fos
  • VTA
  • ceantar fiontair
  • AMPA
  • Aigéad α-amino-3-hiodrocsa-5-meitil-4-isoxazolepropionic
  • TEO
  • dúlagar fadtéarmach
  • LTP
  • toirmeasc fadtéarmach
  • BDNF
  • fachtóir neurotrophic ón inchinn
  • NKkB
  • fachtóir núicléach kB

TAGAIRTÍ

1. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Meicníochtaí neodracha andúile: ról na foghlama agus na cuimhne a bhaineann le luach saothair. Annu Rev Neurosci. 2006; 29 – 565. [PubMed]
2. Wang JC, Kapoor M., Goate AM. Géineolaíocht spleáchais substaintí. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2012; 13 – 241. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
3. Kandel DB., Yamaguchi K., Klein LC. Tástáil hipitéis an gheata. Andúil. 2006; 101 – 470. [PubMed]
4. Kalivas PW., O'Brien C. Andúil drugaí mar phaiteolaíocht de neuroplasticity céimnithe. Neuropsychopharmacology. 2008; 33 – 166. [PubMed]
5. Nestler EJ. Bunús móilíneach na hintleachta glaineachta fadtéarmaí. Nat Rev Neurosci. 2001; 2 – 119. [PubMed]
6. Nestler EJ. Foshraitheanna móilíneacha agus ceallacha coiteanna de andúil agus cuimhne. Neurobiol Foghlaim Cuimhne. 2002; 78 – 637. [PubMed]
7. Kalivas PW., Volkow ND. Bunús néarach andúile: paiteolaíocht inspreagtha agus rogha. Am J Síciatracht. 2005; 162 – 1403. [PubMed]
8. Robbins TW., Ersche KD., Everitt BJ. Andúil i ndrugaí agus córais chuimhne na hinchinne. Ann NY Acad Sci. 2008; 1141 – 1. [PubMed]
9. Nestler EJ. An bhfuil conair mhóilíneach choiteann ann don andúil? Nat Neurosci. 2005; 8 – 1445. [PubMed]
10. McClung CA., Nestler EJ. Rialáil ar léiriú géine agus luaíocht cóicín ag CREB agus ΔFosB. Nat Neurosci. 2003; 11 – 1208. [PubMed]
11. Freeman WM., Nader MA., Nader SH., Et al Athruithe idirghabhála ainsealacha ar an gcóicín i léiriú núicléas primate neamhdhaonna. J Neurochem. 2001; 77 – 542. [PubMed]
12. Yao WD., Gainetdinov RR., Arbuckle Ml., Et al Sainaithint PSD-95 mar rialtóir plaisteachta synaptic agus iompraíochta dopamine-idirghabhála. Néaróin. 2004; 41 – 625. [PubMed]
13. Yuferov V., Nielsen D., Butelman E., Kreek MJ. Staidéir mhicrea-eirearaithe ar athruithe síceastimulant-spreagtha i léiriú géine. Addict Biol. 2005; 10 – 101. [PubMed]
14. Albertson DN, Schmidt CJ, Kapatos G., Bannon MJ. Próifílí sainiúla de léiriú géine sa núicléas daonna daonna a bhaineann le mí-úsáid cóicín agus hearóin. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 – 2304. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
15. Zhou Z., Yuan Q., Mash DC, Goldman D. Athscríobh ar leith maidir le substaintí agus athscríobh comhroinnte agus athruithe epigenetic sa hippocampus daonna nochta go hainsealach do chóicín agus alcól. Proc Natl Acad Sci US A. 2011; 108 – 6626. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
16. Ponomarev I., Wang S., Zhang L., Harris RA., Mayfield RD. Aithníonn líonraí comh-chomhbhrúite in inchinn an duine modhnuithe eipidéiteacha i spleáchas alcóil. J Neurosci. 2012; 32 – 1884. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
17. Sillivan SE, Whittard JD., Jacobs MM., Et al ELK1, fachtóir trascríobh atá nasctha le líonra comharthaíochta gabhdóra dí-rialáilte stiatal mu opioid agus OPRM1 polymorphism i mí-úsáideoirí hearóine daonna. Biol Síciatracht. 2013; 74 – 511. [PubMed]
18. Carlezon WA Jr J., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB., Brodkin ES., Hiroi N., Duman RS, Neve RL, Nestler EJ. Rialáil ar luach saothair cóicín ag CREB. Eolaíochta. 1998; 18 – 2272. [PubMed]
19. Walters CL, Cleck JN., Kuo YC, Blendy JA. Tá gníomhachtú an mhá-opioid agus gníomhachtú CREB ag teastáil le haghaidh luach saothair nicitín. Néaróin. 2005; 46 – 933. [PubMed]
20. Russo SJ., Wilkinson MB., Mazei-Robison MS., Et al Rialaíonn fachtóir kB comharthaíochta néareolaíochta agus luach saothair cóicín. J Neurosci. 2009; 29 – 3529. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
21. Rialaíonn Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF., et al Cocaine MEF2 chun plaisteachacht synaptic agus iompraíochta a rialú. Néaróin. 2008; 59 – 621. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
22. Dóchas BT, Nye HE., Kelz MB., Et al Ionduchtú coimpléasc AP-1 le fada an lá ina bhfuil próitéiní comhchosúla athraithe san inchinn trí chóicín ainsealach agus cóireálacha ainsealacha eile. Néaróin. 1994; 13 – 1235. [PubMed]
23. Shaw-Lutchman TZ., Barrot M., Wallace, et al Mapáil réigiúnach agus cheallach de thras-idirghabháil CRE le linn aistarraingt moirfín naltrexone-deasctha. J Neurosci. 2002; 22 – 3663. [PubMed]
24. Shaw-Lutchman SZ., Impey S., Storm D., Nestler EJ. Rialáil ar thras-scríobh CREmedáilte in inchinn na luiche trí amfataimín. Synapse. 2003; 48 – 10. [PubMed]
25. Altarejos JY., Montminy M. CREB agus comhghníomhaithe CRTC: braiteoirí le haghaidh comharthaí hormónacha agus meitibileacha. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011; 12 – 141. [PubMed]
26. Déanann Barrot M., Olivier JDA., Perrotti LI., Et al CREB gníomhaíocht sa bhlaosc núicléas accumbens giaráil ar fhreagraí iompraíochta ar spreagthaí mothúchánacha. Proc Nat Acad Sci US A. 2002; 99 – 11435. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
27. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A., et al Íogaireacht athraithe maidir le drugaí luachmhara agus treallracha i lucha le cur isteach neamhfhóirsteanach ar fheidhm próitéine ceangailteach freagra cAMP laistigh den accumbens núicléas. J Neurosci. 2009; 29 – 1855. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
28. Larson EB., Graham DL., Arzaga RR., Et al Overexpression de CREB sa bhlaosc núicléas accumbens agus méadaíonn sé an treisiú cóicín i bhfrancaigh féinriartha. J Neurosci. 2009; 31 – 16447. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
29. Josselyn SA, Nguyen PV. CREB, synapses agus neamhoird cuimhne: dul chun cinn san am atá thart agus dúshláin amach anseo. Spriocanna Curr Drugaí CNS Neurol Neamhord. 2005; 4 – 481. [PubMed]
30. Kandel ER. Bitheolaíocht mhóilíneach na cuimhne: CAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2, agus CPEB. Mol Brain. 2012; 5 – 14. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
31. Tully T., Bourtchouladze R., Scott R., Tallman J. Ag díriú ar an gcos CREB do mhéadaitheoirí cuimhne. Nat Rev Drug Discov. 2003; 2 – 267. [PubMed]
32. Renthal W., Kumar A., ​​Xiao GH., Et al Nochtann anailís ar fud an ghéanóma ar rialáil chromatin ag cóicín ról nua do sirtuins. Néaróin. 2009; 62 – 335. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
33. Hiroi N., Brown J., Haile C., et al FosB lucha mutant: Cailliúint ionduchtú cóicín ainsealach de phróitéiní a bhaineann le Fos agus íogaireacht níos airde d’éifeachtaí síceamótair agus luaíochta cóicín. Proc Natl Acad Sci U SA. 1997; 94 – 10397. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
34. Nestler EJ. Meicníochtaí andúile tras-scríofa: ról na deilteFosB. Socraigh Philos Trans R Londain B Biol Sci. 2008; 363 – 3245. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
35. Éilíonn Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., et al freagairtí iompraíochta agus struchtúracha ar chóicín ainsealach go mbeadh lúb bheatha ar aghaidh le ΔFosB agus CaMKII sa bhlaosc núicléas accumbens. J Neurosci. 2013; 33 – 4295. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
36. Kelz MB., Chen J., Carlezon WA Jr., et al Léiriú ar an bhfachtóir trascríobh BFaobhar sa inchinn a rialaíonn íogaireacht cóicín. Dúlra. 1999; 401 – 272. [PubMed]
37. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ., Self DW. Cuireann BFosB le dreasacht le haghaidh cóicín. J Neurosci. 2003; 23 – 2488. [PubMed]
38. Zachariou V., Bolanos CA., Selley DE., Et al ΔFosB: Ról riachtanach do BFosB sa núicléas accumbens i ngníomh moirfín. Nat Neurosci. 2006; 9 – 205. [PubMed]
39. Ehrlich ME, Sommer J., Canas E., EM Unterwald. Taispeánann lucha Periadolescent uasghrádú feabhsaithe DeltaFosB mar fhreagra ar chóicín agus ar amfataimín. J Neurosci. 2002; 22 – 9155. [PubMed]
40. Levine A., Huang Y., Drisaldi B., et al Molecular mheicníocht le haghaidh druga tairsí: athruithe eipidéimeacha arna dtionscnamh ag léiriú géine príomhúil Nicitín le cóicín. Eolaíocht Transl Med. 2011; 3 – 107. [PubMed]
41. Déanann Renthal W., Carle TL., Maze I., et al ΔFosB idirghabháil desensitization epigenetic an c-fos tar éis nochtadh amphetamine ainsealach. J Neurosci. 2008; 28 – 7344. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
42. Winstanley CA, LaPlant C., Theobald DEH., Et al ΔFosB ionduchtúcháin i cortex orbitofrontal idirghabháil caoinfhulaingt le mí-fheidhm chognaíoch a spreagann cóicín. J Neurosci. 2007; 27 – 10497. [PubMed]
43. Winstanley CA., Bachtell RK., Theobald DEH., Et al Méaduithe méadaithe i rith aistarraingt ó fhéin-riarachán cóicín: ról forFosB sa chortex orbitofrontal. Cereb Cortex. 2009; 19 – 435. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
44. Robison AJ, Nestler EJ. Meicníochtaí andúile tras-scríofa agus eipidéimeacha. Nat Rev Neurosci. 2011; 12 – 623. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
45. Lá JJ., Sweatt JD. Meicníochtaí epigenetic i cognition. Néaróin. 2011; 70 – 813. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
46. Guan Z., Giustetto M., Lomvardas S., et al Comhtháthaítear plaisteachas synaptic fadtréimhseach a bhaineann le cuimhne a bhaineann le rialú déthreorach ar léiriú géine agus struchtúr crómatin. Cill. 2002; 111 – 483. [PubMed]
47. Graff J., Tsai LH. Aicéatáití staire: mneamics mhóilíneach ar an crómatin. Nat Rev Neurosci. 2013; 14 – 97. [PubMed]
48. Peixoto L., Abel T. Ról an aicéitilithe histone i bhfoirmiú cuimhne agus laigí cognaíocha. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 – 62. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
49. Rogge GA, Wood MA. Ról an aicéitilithe histone i bplaisteacht agus iompar néarógach cóicín-spreagtha. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 – 94. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
50. Tá Gupta-Agarwal S., Franklin AV., Deramus T., agus gníomhaíocht chasta choimpléasc dimethyltransferase histone de chuid G9a / GLP sa hippocampus agus an cortex entorhinal ag teastáil le haghaidh gníomhachtaithe géine agus tosta le linn comhdhlúthú cuimhne. J Neurosci. 2012; 32 – 5440. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
51. Maze I., Covington HE III., Dietz DM., Et al Ról riachtanach na meitiletransferase histone G9a i bplaisteacht a spreagann cóicín. Eolaíochta. 2010; 327 – 213. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
52. Sun HS., Maze I., Dietz DM., Et al Morphine iompar rialaithe go heitigineach trí athruithe ar dhé-aigéad H3 licín 9 in histcle accumbens. J Neurosci. 2012; 32 – 17454. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
53. Shen L., Feng J., Wilkinson M., et al Rialáil Epigenetic gníomhaíochta cóicín i núicléis accumbens luch. Soc Neurosci Abs. 2011; 108: 3035-3040.
54. Rialaíonn Schaefer A., ​​Im Hl., Veno MT., Et al Argonaute 2 i néaróin glacadóra dopamine 2, andúil cóicín. J Exp Med. 2010; 207 – 1843. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
55. Epers-Mains JE, Kiraly DD., Palakodeti D., Mains RE., Eipper BA, Graveley BR. Nochtann microRNA-Seq slonn rialaithe microRNA striatal le rialáil cóicín. RNA. 2011; 17 – 1529. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
56. Rialaíonn Hollander JA., Im Hl., Amelio AL., Et al Striatal microRNA iontógáil cóicín trí chomharthaíocht CREB. Dúlra. 2010; 466 – 197. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
57. Luscher C., Malenka RC. Plaisteachas synaptic atá ag teacht ó dhrugaí i andúil: ó athruithe móilíneacha go hathmhúnlú ciorcaid. Néaróin. 2011; 69 – 650. [PubMed]
58. Kauer JA., Malenka RC. Plaisteacht agus andúile synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007; 8 – 844. [PubMed]
59. Thomas MJ., Beurrier C., Bonci A., Malenka RC. Dúlagar fadtéarmach sa núicléas accumbens: comhghaol néarach de íogrú iompraíochta go cóicín. Nat Neurosci. 2001; 4 – 1217. [PubMed]
60. Kourrich S., Klug JR, Mayford M., Thomas MJ. Éifeacht AMPAR-neamhspleách de striatal αCaMKII a chuireann chun cinn íogrú luaíocht cóicín. J Neurosci. 2012; 32 – 6578. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
61. Wolf ME. An Triantán Beirmiúda de neuroadaptations spreagtha cóicín. Treochtaí Neurosci. 2010; 33 – 391. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
62. Purgianto A., Scheyer AF, Loweth JA., Ford KA., Tseng KY., Wolf ME. Athruithe éagsúla ar tharchur gabhdóra AMPA sa núicléas accumbens tar éis réimeas féin-riaracháin cóicín a bhfuil rochtain fhada air. Neuropsychopharmacology. 2013; 38 – 1789. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
63. Anderson SM., Famous KR., Sadri-Vakili G., et al CaMKII: droichead bithcheimiceach ag nascadh córais dopamine accumbens agus glutamate i gcócaoin ag lorg. Nat Neurosci. 2008; 11 – 344. [PubMed]
64. Loweth JA., Amhránaí BF., Baker LK., Et al Cuireann róshamhlú neamhbhuan alphaCa2 + / próitéin kinase II-spleách ar an mblaosc kinase II sa bhlaosc núicléas accumbens iompraíocht a fhreagraíonn do amfataimín. J Neurosci. 2010; 30 – 939. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
65. Lee BR., Dong Y. Meitplasticity a spreagann cóicín sa núicléas accumbens: sionapse adh agus níos faide anonn. Neuropharmacology. 2011; 61 – 1060. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
66. Brown TE., Lee BR., MU P., et al Meicníocht bunaithe ar shionapse adh do íogrú gluaisneáin a spreagann cóicín. J Neurosci. 2011; 31 – 8163. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
67. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ., Malenka RC. Déanann wayAFosB modhnú díreach ar fheidhm conair dhíreach agus indíreach núicléas. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 – 1923. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
68. Pascoli V., Turiault M., Luscher C. Athshuimtear an phólaíocht synaptic a choisctear ag cóicín agus athraíonn sé iompraíocht oiriúnaitheach a spreagtar drugaí. Dúlra. 2011; 481 – 71. [PubMed]
69. Stuber GD., Sparta DR., Stamatakis AM., Et al Éascaíonn tarchur eistreach ón amygdala go núicléas accumbens iarracht ar luach saothair. Dúlra. 2011; 475 – 377. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
70. Chen BT., Yau HJ., Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW., Bonci A. Má sheachnaítear hypoactivity cortex réamh-spreagthach cóicín, cuirtear cosc ​​ar lorg cóicín éigeantach. Dúlra. 2013; 496 – 359. [PubMed]
71. Turrigiano GG. Plaisteacht homeostatic i líonraí neuronal: is mó a athraíonn rudaí, is amhlaidh is mó a fhanann siad. Treochtaí Neurosci. 1999; 22 – 221. [PubMed]
72. Kogan JH, Nestler EJ., Aghajanian GK. Rátaí lámhaigh basal ardaithe agus freagairtí feabhsaithe ar 8-Br-cAMP i néaróin locus coeruleus i slisní inchinne ó fhrancaigh atá ag brath ar chodlaidínigh. Eur J Pharmacol. 1992; 211 – 47. [PubMed]
73. Lána-Ladd SB., Pineda J., Boundy VA., Et al CREB (próitéin atá ceangailteach le freagra cAMP) sa locus coeruleus: fianaise bithcheimiceach, fiseolaíoch agus iompraíochta do ról i spleáchas codlaidíneach. J Neurosci. 1997; 17 – 7890. [PubMed]
74. Han MH., Bolanos CA, Green TA., Et al Ról próitéin freagra cAMP sa phróitéin locus ceruleus: gníomhaíocht neuronal a rialáil agus iompraíochtaí tarraingthe siar codlaidínigh. J Neurosci. 2006; 26 – 4624. [PubMed]
75. Cao JL., Vialou VF., Lobo MK., Et al Ról riachtanach an chonair phróitéine próitéine cAMP-cAMP a bhfuil ceangal uirthi in oiriúnuithe homeostatic spreagtha codlaidíneach néaróin locus coeruleus. Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá. 2010; 107 – 17011. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
76. Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ., Malenka RC. Déanann CREB modhnú ar inmharthanacht néarón núicléas. Nat Neurosci. 2006; 9 – 475. [PubMed]
77. Mazei-Robison MS., Koo JW., Friedman AK., Et al Ról maidir le comharthaíocht mTOR agus gníomhaíocht néaróin i n-oiriúnuithe moirfíneacha i réimse na n-aeir dopamine. Néaróin. 2011; 72 – 977. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
78. Koo JW., Mazei-Robison MS., Chaudhury D., et al Novel ról BDNF mar mhodhnú diúltach ar ghníomhaíocht moirfín. Eolaíochta. 2012; 338 – 124. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
79. Carlisle HJ., Kennedy MB. Ailtireacht spine agus plasticity synaptic. Treochtaí Neurosci. 2005; 28 – 182. [PubMed]
80. Bosch M., Hayashi Y. Plaisteacht struchtúrach spíoin dendritic. Tuairim Curr Neurobiol. 2012; 22 – 383. [PubMed]
81. Robinson TE., Kolb B. Plaisteachas struchtúrach a bhaineann le nochtadh do dhrugaí mí-úsáide. Neuropharmacology. 2004;47(suppl 1):33–46. [PubMed]
82. Russo SJ., Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH., Malenka RC, Nestler EJ. An sionapse andúileach: meicníochtaí plaisteachta synaptic agus struchtúraí i gcoimhlintí núicléas. Treochtaí Neurosci. 2010; 33 – 267. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
83. Kalivas PW. An hipitéis hoiméastáis glutamate andúile. Nat Rev Neurosci. 2009; 10 – 561. [PubMed]
84. Shen HW, Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW. Plaisteacht spine dendritic athraithe i bhfrancaigh atá tarraingthe siar ón gcóicín. J Neurosci. 2009; 29 – 2876. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
85. Gipson CD., Kupchik YM., Shen H., Reissner KJ., Thomas CA., Kalivas PW. Braitheann an t-atosú a spreagann leideanna a thuar cóicín ar phéacadh gasta, neamhbhuan sionópach. Néaróin. 2013; 77 – 867. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
86. Dumitriu D., Laplant C., Grossman YS., Et al Subregional, urrann dendritic, agus sainiúlacht subtype spine i rialáil cóicín spíoin dendritic sa nuumbens accumbens. J Neurosci. 2012; 32 – 6957. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
87. Dietz DM., Sun HS., Lobo MK., Et al Essential for Rad i bplaisteacht struchtúr spreagtha cóicín núicléas. Nat Neurosci. 2012; 15 – 891. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
88. Toda S., Shen H., Kalivas PW. Cuireann toirmeasc ar pholaiméiriú actin cosc ​​ar athruithe ar mhoirfeolaíocht spine a spreagann an cóicín sa nuumbens accumbens. Réitigh Neurotox. 2010; 18 – 410. [PubMed]
89. Tá Norrholm SD., Bibb JA., Nestler EJ., Ouimet CC, Taylor JR., Greengard P. iomadú spíonta dendritic a spreagann cóicín i núicléis accumbens ag brath ar ghníomhaíocht kinase-5 cioglach-spleách. Néareolaíocht. 2003; 116 – 19. [PubMed]
90. Rialaíonn LaPlant Q., Vialou V., Covington HE, et al Dnmt3a iompar mothúchánach agus plasticity spine sa núicléis accumbens. Nat Neurosci. 2010; 13 – 1137. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
91. Bibb JA., Chen J., Taylor JR., Et al Rialaíonn an cdk5 próitéine neuronal éifeachtaí nochta ainsealaí ar chóicín. Dúlra. 2001; 410 – 376. [PubMed]
92. Sklair-Tavron L., Shi WX., Lána SB., Harris HW., Bunney BS, Nestler EJ. Fágann moirfín ainsealach athruithe sofheicthe ar mhoirfeolaíocht néaróin dopamine mesolimbic. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 93 – 11202. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
93. Russo SJ., Bolanos CA., Theobald DE., Et al Rialaíonn an cosán IRS2-Akt i néaróin dopaminergic midbrain freagairtí iompraíochta agus ceallacha ar chodlaidínigh. Nat Neurosci. 2007; 10 – 93. [PubMed]
94. Spiga S., Lintas A., Migliore M., Diana M. Athrú ailtireachta agus iarmhairtí feidhmiúla an chórais dopamine mesolimbic i spleáchas cannabais. Addict Biol. 2010; 15 – 266. [PubMed]
95. Graham DL., Edwards S., Bachtell RK., DiLeone RJ., Rios M., Self DW. Méadaíonn gníomhaíocht dhinimiciúil BDNF i núicléascúil le húsáid cóicín féinriarachán agus athiompú. Nat Neurosci. 2007; 10 – 1029. [PubMed]
96. Graham DL, Krishnan V., Larson EB., Et al TrkB sa chóras dopamine mesolimbic: éifeachtaí ar réigiún ar luaíocht cóicín. Biol Síciatracht. 2009; 65 – 696. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]