DeltaFosB: Athrú móilíneach leanúnach le haghaidh andúile (2001)

BARÚLACHA: Mar a nochtfaidh staidéir níos déanaí is é DeltaFosB an lasc móilíneach coitianta le haghaidh andúil drugaí agus iompraíochta. Is fachtóir trascríobh é a chiallaíonn go dtéann sé i bhfeidhm ar na géinte a chastar air nó as. Mar a dúradh in áiteanna eile, ní dhéanann drugaí andúile ach gnáth-mheicníochtaí a fhuadach. Sin an fáth go bhfuil sé amaideach a mholadh nach féidir le andúil iompraíochta a bheith ann.

 STAIDÉAL IOMLÁN

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 Meán Fómhair 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, agus David W. Self

An Roinn Síciatraithe agus an Lárionad um Néareolaíocht Bunúsach, Ionad Leighis Southwestern University of Texas, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstract

Tá fad saoil cuid de na neamhghnáchataí iompraíochta a shainaithníonn andúile drugaí tar éis a mholadh go bhféadfadh rialáil ar léiriú géine nóral a bheith páirteach sa phróiseas trína ndéantar drugaí mí-úsáide a chur ina chúis le staid andúile. MéTugann fianaise ncreasing le fios go bhfuil an fachtóir trascríobh ΔFosB ina mheicníocht amháin trína ndéantar athruithe réasúnta cobhsaí sa inchinn a chuireann le feinitíopa an andúile ar dhrugaí mí-úsáide. ΔFosB, ina bhall den teaghlach Fos de thoscaí trascríobhta, bailíonn sé laistigh de shínéad de néaróin an núicléas accumbens agus striatum dorsal (réigiúin inchinn atá tábhachtach le haghaidh andúile) tar éis roinnt cineálacha drugaí mí-úsáid a riar arís agus arís eile. Tarlaíonn carnadh den chineál céanna ΔFosB tar éis rith éigeantach, rud a thugann le fios gur féidir ΔFosB a charnadh mar fhreagra ar go leor cineálacha iompair éigeantach. Go suntasach, ΔFosB fós i néaróin le haghaidh tréimhsí ama réasúnta fada mar gheall ar a chobhsaíocht neamhghnách. Dá bhrí sin, is ionann ΔFosB agus meicníocht mhóilíneach a d'fhéadfadh athruithe a dhéanamh ar athruithe géine a leanann go leanann nochtadh drugaí i bhfad i ndiaidh a chéile. Soláthraíonn staidéir i lucha transgenic inducible a overexpress ceachtar ΔFosB nó inhibitor ceannasach diúltach ar an próitéin fianaise dhíreach go bhfuil ΔFosB ina chúis le híogaireacht mhéadaithe d'éifeachtaí iompraíochta drugaí mí-úsáide agus, b'fhéidir, méadú ar iompar atá ag lorg drugaí. Tacaíonn an obair seo leis an tuairim go bhfuil feidhmeanna ΔFosB mar chineáil "athrú móilíneach" leanúnach a thiontú de réir a chéile ar dhrochfhreagairtí drugaí i oiriúnuithe réasúnta cobhsaí a chuireann leis an plaisteachacht neodrach agus iompraíochta fadtéarmach a bhíonn faoi réir an andúil.

Tá taighde andúile dírithe ar thuiscint na mbealaí casta ina n-athraíonn drugaí mí-úsáide an inchinn chun neamhghnáchaí iompraíochta a shainaithint a shainaithníonn an andúile. Ceann de na dúshláin chriticiúla atá sa réimse ná athruithe réasúnta seasmhach a spreagadh ó dhrugaí san inchinn a aithint chun na neamhréireachtaí iompraíochta sin a bhfuil go háirithe cónaí orthu a chur san áireamh. Mar shampla, d'fhéadfadh go mbeadh baol níos mó ag daoine a bheith ina chúis le hais athshlánú fiú tar éis blianta de staonadh.

Mar thoradh ar chobhsaíocht na n-neamhghnáchaíochtaí iompraíochta seo tá an moladh gur féidir iad a idirghabháil, go páirteach ar a laghad, trí athruithe ar léiriú géine (1-3). De réir an dearcadh seo, nochtann an nochtadh arís le drugaí mí-úsáid arís agus arís eile tharchur ag synapses áirithe san inchinn atá íogair don druga. Ar deireadh thiar, tá comharthaí den sórt sin ag comharthaí trí chonbhlaí teachtaire intracellular leis an núicléas, áit a dtosaíonn siad ar dtús agus ansin déanann siad athruithe ar ghéinteanna sonracha a léiriú. Is é meicníocht bhunscoile trína dtéann bealaí trasduchtaithe comharthaí tionchar ar léiriú géine ná rialú fachtóirí trascríobh, próitéiní a cheanglaíonn le réigiúin ghéin rialála agus a n-athscríobh a mhodhnú.

Is é ceann amháin de thaighde an andúile, mar sin, ná fachtóirí trascríobh a aithint a athraítear i réigiúin inchinn a bhfuil baint acu le hindúlacht tar éis drugaí mí-úsáide a riaradh go ainsealach. Aithníodh roinnt fachtóirí trascríobh den sórt sin le deich mbliana anuas (1-6). Tá fócas an athbhreithnithe seo ar fhachtóir amháin ar athscríobh ar a dtugtar ΔFosB.

Ionduchtú ΔFosB le Drugaí Mí-Úsáid

Tá ΔFosB, atá ionchódaithe ag an géine fosB, ina bhall den teaghlach Fos de thoscaí trascríobh, lena n-áirítear c-Fos, FosB, Fra1, agus Fra2 (7) freisin. Déanann na próitéiní teaghlaigh Fosna seo heterodimerize le próitéiní Teaghlaigh Meitheamh (c-Meitheamh, JunB, nó JunD) chun gníomhartha gníomhach AP-1 (activator protein-1) gníomhach a cheangal le láithreáin AP-1 (seicheamh comhsheasmhachta: TGAC / GTCA) i láthair tionscnóirí géinte áirithe chun a dtrascríobh a rialáil.

Déantar na próitéiní teaghlaigh Fos seo a spreagadh go tapa agus go trédhearcach i réigiúin inchinn ar leith tar éis géarchúrú a lán drugaí mí-úsáide (Fíor 1) (8-11). Is iad na réigiúin is suntasaí ná an struscum agus an striatum dorsal, a bhfuil idirghabhálacha tábhachtacha acu maidir le freagraí iompraíochta ar na drugaí, go háirithe, a n-éifeachtaí luachmhara agus gníomhachtaithe locomotóra (12, 13). Fágann na próitéiní seo go leibhéil bhunúsacha laistigh d'uair an chloig de riarachán drugaí.

 

 

Figiúr 1

Scéim a léiríonn an carnadh de réir a chéile de ΔFosB i gcoinne ionduchtú tapa agus sealadach próitéiní teaghlaigh Fos eile mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide. (A) Léiríonn an autoradiogram ionduchtú difreálach na próitéiní éagsúla seo trí spreagadh géarmhíochaine (1-2 uair tar éis nochtadh drugaí amháin) i gcoinne spreagadh ainsealach (1 lá tar éis nochtadh drugaí arís). (B) Tá roinnt dtonnta de phróitéiní Fos-mhaith [comhdhéanta de isoforms c-Fos (52- go 58-kDa), FosB (46- go 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform), agus Fra1 nó Fra2 ( 40 kDa)] i núicléas accumbens agus néaróin striatach droma trí ghéarchúrú drugaí mí-úsáide. Chomh maith leis sin tá isoforms modhnú bithcheimiceach de ΔFosB (35-37 kDa); spreagtar iad freisin (cé go bhfuil siad ag leibhéil ísle) i ndiaidh riaracháin ghéarmhíochaine, ach leanann siad san inchinn ar feadh tréimhsí fada mar gheall ar a gcobhsaíocht. (C) Le riarachán drugaí arís agus arís eile (m.sh., dhá uair sa lá), spreagann gach géarmhothúchán leibhéal íseal de na isoformanna ΔFosB cobhsaí, atá léirithe ag an sraith níos ísle de línte forluí a léiríonn ΔFosB a spreagann gach géarmhuscadh. Is é an toradh a mhéadú de réir a chéile ar leibhéil iomlána ΔFosB le spreagadh arís agus arís eile le linn cúrsa cóireála ainsealach, rud a léiríonn an líne atá ag méadú ar an ngraf.

Feictear freagraí an-difriúla tar éis riarachán ainsealach drugaí mí-úsáide (Fíor 1). Bailíonn isoforms modhnú bithcheimiceach de ΔFosB (mais mhóilíneach 35-37 kDa) laistigh de na réigiúin inchinn céanna tar éis nochtadh drugaí arís agus arís eile, ach léiríonn gach ball den teaghlach Fos eile lamháltas (is é sin, ionduchtú laghdaithe i gcomparáid le neamhchosaintí drugaí tosaigh). Breathnaíodh an carnadh sin de ΔFosB le haghaidh cóicín, moirfín, amphetamine, alcól, nicotín agus phencyclidine (11, 14-18). Tá roinnt fianaise ann go bhfuil an ionduchtú seo roghnach do shubéad na n-uirbíní spineacha dinorphin / substaint atá suite sna réigiúin inchinne seo (15, 17), cé go bhfuil gá le níos mó oibre chun seo a bhunú le cinnteacht. Is é an 35- go 37-kDa isoforms de ΔFosB a dhiúltú den chuid is mó le JunD chun casta AP-1 gníomhach agus buan a chruthú laistigh de na réigiúin inchinne seo (19, 20). Is iad na ΔFosB isolormanna seo a bhailítear le nochtadh ainsealach ar dhrugaí mar gheall ar a leathréoil thar a bheith fada (21), agus dá bhrí sin leanann siad i néaróiní ar feadh roinnt seachtainí ar a laghad tar éis scor riarachán drugaí. Tá sé suimiúil a thabhairt faoi deara go bhfuil na ΔFosB isoforms seo táirgí ardchobhsaí de ghéine luath luath (fosB). Soláthraíonn cobhsaíocht na Isoform ΔFosB meicníocht mhóilíneach úrscéal trína bhféadfaidh athruithe a spreagadh ar dhrugaí i léiriú géineach a bheith ann d'ainneoin tréimhsí fada tarraingt siar drugaí.

Cé go bhfuil ról ríthábhachtach ag an núicléas accumbens in éifeachtaí luachmhara drugaí mí-úsáide, creidtear go ngníomhaíonn sé de ghnáth trí fhreagraí a thabhairt ar athneartaithe nádúrtha, amhail bia, deoch, gnéas agus idirghníomhaíochtaí sóisialta (12, 13). Mar thoradh air sin, tá spéis mhór ann i ról féideartha an réigiúin inchinn seo i n-iompar éigeantach eile (m.sh., ró-chaitheamh paiteolaíoch, cearrbhachas, cleachtadh, etc.). Ar an gcúis seo, scrúdaomar an bhfuil ΔFosB á rialú i múnla ainmhithe reáchtála éigeantach. Go deimhin, tá na hiascairí cobhsaí 35- go 37-kDa de ΔFosB á gcur i bhfeidhm go roghnach laistigh den núicléas accumbens i francaigh a léiríonn iompar rialta éigeantach †

Aitheantas Bithcheimiceach Cobhsaí ΔFosB Isoforms

Mar a luadh thuas, taispeántar mais mhóilíneach 35-37 kDa leis na isoform ΔFosB a charnaíonn tar éis riarachán ainsealach drugaí mí-úsáid nó reáchtáil éigeantach. Is féidir iad a dhifreáil ó an isoform 33-kDa de ΔFosB a spreagtar go tapa ach go tréige tar éis aon nochtadh drugaí (Fig. 1) (14, 19, 22). Tugann fianaise reatha le fios gurb é an isoform 33-kDa an cineál dúchasach den phróitéin, a athraítear chun na táirgí 35- go 37-kDa níos cobhsaí a chruthú (19, 21). Mar sin féin, tá nádúr an mhodhnú bithcheimiceach a thiontú an isoform 33-kDa éagobhsaí sna hiascaillí cobhsaí 35- go 37-kDa fós dian. Tuairiscíodh go bhféadfadh fosfhoilsiú a bheith freagrach (11). Mar shampla, déantar ionduchtú ΔFosB a luasú i lucha nach bhfuil DARPP-32, próitéin saibhrithe striatach (23, 24). Ós rud é go rialaíonn DARPP-32 gníomhaíocht catalaíoch próitéine fosfáitis-1 agus próitéin kinase A (25, 26), tugann an ceanglas maidir leis an próitéin seo le haghaidh carnadh gnáth an ΔFosB isoforms cobhsaí ról féideartha le haghaidh fosfhoilsiú chun na táirgí cobhsaí seo a ghiniúint.

Ról ΔFosB i Plaisteacht Iompraíochta i leith Drugaí Mí-Úsáid

Tugtar léargas ar ról ΔFosB in andúil drugaí ó staidéar a dhéanamh ar lucha transgenic inar féidir ΔFosB a spreagadh go roghnach laistigh de na réigiúin núicléacha agus réigiúin striatacha eile d'ainmhithe fásta (27, 28). Go suntasach, tá na lucha seo overexpress ΔFosB go roghnach i néaróin spine mheánacha dinóirphin / substaint P, áit a gcreidtear go gcruthófar drugaí leis an próitéin. Déantar achoimre ar fheinitíopa iompraíochta na lucha ΔFosB-overexpressing, a reáchtálann go leor ainmhithe tar éis nochtadh ainsealach drugaí, i dTábla 1. Taispeánann na lucha freagraí innill iomadúla ar chóicín tar éis riaracháin ghéarmhíochaine agus ainsealacha (28). Taispeánann siad íogaireacht fheabhsaithe freisin ar na héifeachtaí luachmhara a bhaineann le cóicín agus moirfín i ndeimhnithe athchóirithe áit (11, 28) agus déanfaidh siad dáileoga níos ísle de chóicín a fhéin-riaracháin seachas bruscaráin nach bhfuil ró-ghreamú ΔFosB. ‡ I gcodarsnacht leis sin, taispeánann na hainmhithe seo locomotóir coinníollaithe gnáth íograithe chun cóicín agus gnáthfhoghlaim spásúil i gcathair ghríobháin uisce Morris (28). Ttugann na sonraí seo le fios go méadaíonn ΔFosB íogaireacht ainmhí i leith cóicín agus b’fhéidir drugaí eile mí-úsáide agus d’fhéadfadh sé gur meicníocht é chun íogrú réasúnta fada a dhéanamh ar na drugaí.

Tábla 1
Plaisteacht iompraíochta idirghabhála ag ΔFosB i núicléas accumbens-dorsalstriatum

 

Méadú ar ghníomhachtú locomotóra mar fhreagra ar riarachán géara agus arís eile cóicín.
Freagraí níos fearr a thacaíonn le cóicín agus moirfe in athbhreithnithe áitiúnaithe.
Féin-riarachán méadaithe dáileoga íseal cóicín.
Méadú ar spreagadh do chóicín i ndeimhniú cóimheasa forásach.
Freagraí anxiolític méadaithe ar alcól.
Méadú iompair éigeantach a reáchtáil.

Bunaithe ar shonraí i refs. 28 agus 29.† ‡ §¶

 

Plaisteacht iompraíochta idirghabhála ag ΔFosB i núicléas accumbens-dorsal striatum

IIna theannta sin, tá réamhfhianaise ann gur féidir le héifeachtaí ΔFosB a shíneadh go maith thar rialáil íogaireachta drugaí in aghaidh seachtaine ar iompar níos casta a bhaineann leis an bpróiseas andúile. Tá lucha ag cur ΔFosB ag obair níos deacra chun cóicín a riaradh féin i gcóimheas comhleanúnach féin-riaracháin, suag glacadh leis gur féidir ΔFosB ainmhithe a íogrú d'airíonna spreagthacha spreagtha an chóicín agus mar thoradh air sin go dtarlódh brú ar athshlánú tar éis drugaí a tarraingíodh siarl. ‡ Δ Taispeánann lucha a léiríonn FosB éifeachtaí níos fearr alcóilítí alcóil freisin, § feinitíopa a bhí bainteach le hiontráil alcóil méadaithe i ndaoine. Le chéile, tugann na torthaí go luath seo le fios go bhfuil ΔFosB, chomh maith le híogaireacht a mhéadú le drugaí mí-úsáide, ag athruithe cáilíochtúla ar iompar a chuireann iompar ar lorg drugaí chun cinn. Dá bhrí sin, d'fhéadfadh ΔFosB feidhmiú mar "athrú móilíneach" leanúnach a chuidíonn le gnéithe ríthábhachtacha den stát addicted a thosú agus a choinneáil ansin. Ceist thábhachtach faoi imscrúdú reatha ná an gcuireann Δ carnadh FosB le linn nochtadh drugaí iompar atá ag lorg drugaí chun cinn tar éis tréimhsí aistarraingthe a leathnú, fiú tar éis Δ Tá leibhéil ΔFosB normálta (féach thíos).

Do Dhaoine Fásta lucha a overexpress ΔFosB go roghnach laistigh den núicléas accumbens agus striatum dorsal freisin taispeántar níos mó éigeantach a reáchtáil i gcomparáid le bruscaréirí rialaithe † Cuireann na tuairimí seo ar an bhféidearthacht suimiúil go bhfuil feidhm ag carnadh ΔFosB laistigh de na néaróin seo ról níos ginearálta i bhfoirmiú agus cothabháil chuimhní cinn agus éigeantach iompar, b'fhéidir trí éifeachtúlacht na gciorcaid neodrach a threisiú ina bhfeidhmíonn na néaróin sin.

ΔFosB accumulates i réigiúin inchinn áirithe lasmuigh den núicléas accumbens agus striatum droma tar éis nochtadh ainsealach cóicín. Is suntasach i measc na ndaoine seo Is iad na réigiúin an cuimín réamhdhíreach amygdala agus medial (15). Is é príomhchuspóir na taighde reatha ná ranníocaíochtaí ionduchtúcháin ΔFosB sna réigiúin seo a thuiscint ar an bhfeinitíopa soicind.

Léirigh obair níos luaithe ar lucha cnagála fosB go dteipeann ar na hainmhithe seo íogrú a dhéanamh ar éifeachtaí innill ghluaiste cóicín, atá ar aon dul le torthaí na lucha ΔFosB-overexpressing a luaitear thuas (22). Mar sin féin, léirigh na mutants fosB íogaireacht fheabhsaithe maidir le héifeachtaí géara cóicín, atá ar neamhréir leis na torthaí eile seo. Tá léirmhíniú na dtorthaí leis na mutants fosB, áfach, casta toisc nach amháin go bhfuil ΔFosB ag na hainmhithe seo, ach FosB lánfhada freisin. Thairis sin, níl próitéiní ar fud na hinchinne ag na mutants agus ó na céimeanna is luaithe dá bhforbairt. Go deimhin, tacaíonn obair níos deireanaí le conclúidí ó lucha róbhrúite ΔFosB: ró-bhrúchtadh ináitrithe de mutant teasctha de c-Meitheamh, a fheidhmíonn mar antagonist diúltach ceannasach ΔFosB, go roghnach i núicléas accumbens agus léiríonn striatum droma íogaireacht laghdaithe d’éifeachtaí sásúla cóicín .¶ Cuireann na torthaí seo béim ar an rabhadh a chaithfear a úsáid chun torthaí lucha a léirmhíniú le sócháin chomhshuite agus léiríonn siad an tábhacht a bhaineann le lucha le sócháin in-inchreidte agus cineál cille-shonracha i staidéir ar phlaisteacht san inchinn do dhaoine fásta.

Spriocghin le haghaidh ΔFosB

Toisc gur fachtóir trascríobh é ΔFosB, is dócha go n-éireoidh an próitéin plaisteacht iompraíochta trí athruithe i léiriú géinte eile. Déantar ΔFosB a ghintear trí splicing malartach an ghéine fosB agus níl cuid den fhearann ​​idirthréimhseacha C-críochfort ann i FosB iomlán. Mar thoradh air sin, bhí sé beartaithe ar dtús go bhfuil ΔFosB ag feidhmiú mar athbhrúiteoir trascríobh (29). Mar sin féin, léirigh go bhfuil obair i gcultúr na gceall go soiléir ΔFosB is féidir é a spreagadh nó a athbhrú Trascríobh AP-1 ag brath ar an suíomh AP-1 áirithe a úsáidtear (21, 29-31). Bíonn na héifeachtaí céanna ag FosB ar fad-fhad le ΔFosB ar mhionsaí tionscnóra áirithe, ach éifeachtaí difriúla ar dhaoine eile. Tá gá le tuilleadh oibre chun na meicníochtaí atá faoi bhun na ngníomhaíochtaí éagsúla seo a leanas a thuiscint ΔFosB agus FosB.

Tá dhá chur chuige in úsáid ag ár ngrúpa chun sprioc-ghéinte a aithint do ΔFosB. Is é ceann an cur chuige géine iarrthóra. Ar dtús, mheasamar gabhdóirí glutamáite α-amino-3-hiodrocsa-5-meitil-4-isoxazolepropionic (AMPA) mar spriocanna claonta, i bhfianaise ról tábhachtach an tarchuir glutamatergic sna núicléas accumbens. Thug an obair go dtí seo le fios go bhféadfadh fo-aonad gabhdóra glutamáite AMPA amháin, GluR2, a bheith ina sprioc bona fide do ΔFosB (Fíor 2). Méadaítear slonn GluR2, ach ní léiriú fo-ghabhdóirí gabhdóra AMPA eile, i núicléas accumbens (ach ní striatum droma) ar ró-bhrúchtadh ΔFosB (28), agus maolaíonn léiriú mutant diúltach ceannasach cumas cóicín an próitéin a aslú.¶ Ina theannta sin, tá suíomh comhthoil AP-2 ag tionscnóir na géine GluR1 a cheanglaíonn ΔFosB (28). Méadaíonn ró-bhrúchtadh GluR2 sna núicléas accumbens, trí aistriú géine víreasach-idirghabhála, íogaireacht ainmhí maidir le héifeachtaí sásúla cóicín, agus ar an gcaoi sin cuid den fheinitíopa a fheictear sna lucha ΔFosB-expressing (28). D’fhéadfadh ionduchtú GluR2 cuntas a thabhairt ar íogaireacht leictreafiseolaíoch laghdaithe néaróin núicléas accumbens d’agónaitheoirí gabhdóra AMPA tar éis riarachán cóicín ainsealach (32), toisc go léiríonn gabhdóirí AMPA ina bhfuil GluR2 seoltacht fhoriomlán laghdaithe agus tréscaoilteacht Ca2 + laghdaithe. Ansin d’fhéadfadh freagrúlacht laghdaithe na néaróin seo ar ionchuir eisiatacha feabhas a chur ar fhreagairtí ar dhruga mí-úsáide. Mar sin féin, ní fios cé na bealaí a rialaíonn comharthaí dopaminergic agus glutamatergic i núicléas accumbens iompar addictive; éileoidh sé seo leibhéal tuisceana ciorcad neural, nach bhfuil ar fáil go fóill.

 Figiúr 2

Is é an fo-ghabhdóir glutamáit AMPA, GluR2, sprioc tuisceanach do ΔFosB. Taispeántar conas is féidir le hionduchtú ΔFosB-idirghabhála de GluR2 freagrúlacht fiseolaíoch néaróin núicléas accumbens a athrú agus freagraí íograithe ar dhrugaí mí-úsáide a bheith mar thoradh orthu. De réir na scéime seo, táirgeann drugaí mí-úsáide a n-éifeachtaí géara athneartaithe trí chosc ar néaróin núicléas accumbens. Le nochtadh arís agus arís eile, spreagann na drugaí ΔFosB, a rialaíonn go leor sprioc-ghéinte, lena n-áirítear GluR2. Méadaíonn sé seo an cion de ghabhdóirí AMPA (AMPA-R) ar néaróin núicléas accumbens ina bhfuil an fo-aonad GluR2, rud a fhágann go bhfuil sruth foriomlán laghdaithe AMPA agus sruth Ca2 + laghdaithe. D’fhéadfadh an excitability laghdaithe seo na néaróin a dhéanamh níos íogaire d’éifeachtaí coisctheacha géara na ndrugaí agus ar an gcaoi sin d’éifeachtaí athneartaithe na ndrugaí.

Is é sprioc putative eile le haghaidh ΔFosB an ginchódú dynorphin. De réir mar a luadh níos luaithe, cuirtear dynorphin in iúl sa fhochuideachta den núicléas ag gabháil le néaróin mheánacha spine a léiríonn ionduchtú ΔFosB. Is cosúil go bhfuil Dynorphin ag feidhmiú i lúb aiseolais idirchathrach: cuireann sé a scaoileadh bac ar na néaróin dopaminergic a chuireann na neuróin spúinse mheánacha ar fáil, trí ghabhdóirí κ opioid atá i láthair ar chríochfoirt néaróg dopaminergic sa núicléas accumbens agus freisin ar chomhlachtaí cille agus dendrites sa cheantar ventral (Fíor 3) (33-35). Tá an smaoineamh seo comhsheasmhach le cumas agonist receptor κ, nuair atá sé riaracháin i gceachtar den dá réigiún inchinne seo, chun laghdú ar dhrugaíd (35).

Rléirigh an méid oibre go laghdaíonn ΔFosB an abairt dynorphin, ‖ a d'fhéadfadh cur le feabhas a chur ar mheicníochtaí luaíochta le feiceáil Δ ionduchtúcháin FosB. Go hiontach, tá fachtóir eile ar athscríobh rialaithe drugaí, CREB (próitéin cheangailteach eilimintí freagra cAMP) (2, 3) ag feidhmiú os coinne: léiríonn sé léiriú dinorphin sa núicléas agus laghdaíonn sé airíonna luachmhara cóicín agus moirfe (4). **

Bmar gheall ar ghníomhachtúchán spreagtha drugaí an CREB a dhíscaoileann go tapa tar éis riarachán drugaí, d'fhéadfadh rialáil chómhalartach den dinorphin ag CREB agus ΔFosB míniú a thabhairt ar na hathruithe iompraíochta iomarcacha a tharlaíonn le linn céim luath agus déanach na haistarraingthe, le hairíonna diúltacha mhothúchánach agus íogaireacht laghdaithe drugaí is mó i rith na gcéimeanna tosaigh aistarraingthe agus íogrú d'éifeachtaí spreagúla luach saothair agus spreagadh na ndrugaí is mó ag pointí ama níos déanaí.

 

 

Figiúr 3

 Is sprioc putative é Dynorphin do ΔFosB. Is é limistéar teirbíní ventral (VTA) dopamine (DA) a thugtar ar aird a thugtar le neuróin teilgean GABAergic (NCT) a bhaineann le dynorphin (DYN). Feidhmíonn Dynorphin meicníocht aiseolais sa chiorcad seo: déantar dinorphin, a scaoiltear ó chríochfoirt na néaróiníní NAc, gníomhartha ar receptors κ opioid atá suite ar chríochfoirt néaróg agus ar chomhlachtaí cille na néaróiní DA chun cosc ​​a chur ar a bhfeidhmiú. ΔFosB, trí thoirmeasc a chur ar léiriú dinorphin, féadfaidh sé an lúb aiseolais seo a rialáil agus feabhas a chur ar airíonna luachmhara drugaí mí-úsáide. Ní thaispeántar an éifeacht chómhalartach de CREB ar an gcóras seo: cuireann CREB léiriú dynorphin agus ina dhiaidh sin laghdaíonn sé airíonna luachmhara drugaí mí-úsáide (4). GABA, γ-aminobutyric acid; DR, gabhdóir dopamine; NÓ, receptor opioid.

Baineann an dara cur chuige a úsáidtear chun sprioc-ghéinte a aithint le haghaidh ΔFosB le hanailís ar mhicreaarraí DNA. Méadaíonn nó laghdaíonn róshaothrú dochreidte ΔFosB léiriú géinte iomadúla sna núicléas accumbens (36). Cé go bhfuil gá le go leor oibre anois chun gach ceann de na géinte seo a bhailíochtú mar spriocanna fiseolaíocha ΔFosB agus chun a rannchuidiú leis an bhfeinitíopa andúile a thuiscint, is cosúil gurb é Cdk5 (kinase-5 atá spleách ar cyclin) sprioc thábhachtach amháin. Mar sin, aithníodh Cdk5 i dtosach mar ΔFosB-rialaithe trí úsáid a bhaint as micrea-mhara, agus léiríodh ina dhiaidh sin go raibh sé spreagtha i núicléas accumbens agus striatum droma tar éis riarachán cóicín ainsealach (37). Gníomhaíonn ΔFosB an géine cdk5 trí shuíomh AP-1 atá i láthair laistigh de thionscnóir na géine (36). Le chéile, tacaíonn na sonraí seo le scéim ina spreagann cóicín léiriú Cdk5 sna réigiúin inchinn seo trí ΔFosB. Dealraíonn sé go n-athraíonn ionduchtú Cdk5 comharthaíocht dopaminergic go páirteach ar a laghad trí phosphorylation méadaithe de DARPP-32 (37), a dhéantar a thiontú ó inhibitor próitéin fosfatáis-1 go inhibitor próitéin kinase A ar a phosphorylation ag Cdk5 (26).

Ról ΔFosB i Meánrú Plaisteacht "Buan" le Drugaí Mí-Úsáid

Cé go bhfuil an comhartha ΔFosB sách cónaí fada, níl sé buan. ΔFosB díghrádú de réir a chéile agus ní féidir a thuilleadh a bhrath san inchinn i ndiaidh mhí 1-2 tarraingt siar drugaí, cé go bhfuil neamhghnáchataí iompraíochta áirithe ann i bhfad níos faide ama. Dá bhrí sin, ní cosúil go bhféadfaí ΔFosB per se a bheith in ann na neamhghnáchaíochtaí iompraíochta leathchéime seo a idirghabháil. Is é an deacracht a bhaineann leis na hoiriúnuithe móilíneacha atá faoi réir na n-athruithe iompraíochta thar a bheith cobhsaí a bhaineann le andúile a aimsiú ar aon dul leis na dúshláin atá os comhair na réimsí foghlama agus cuimhne. Cé go bhfuil samhlacha ceallacha agus móilíneacha galánta foghlama agus cuimhne ann, níorbh fhéidir é a aithint go dtí seo go ndéanfaí oiriúnuithe móilíneacha agus ceallacha a aithint a bhfuil cónaí orthu go leor le fada le cuimhní iompraíochta an-chobhsaí. Go deimhin, is é ΔFosB an t-oiriúnú is faide a mhaireann a tharlaíonn in inchinn na ndaoine fásta, ní amháin mar fhreagairt ar dhrugaí mí-úsáide, ach ar aon suaitheadh ​​eile (nach bhfuil loit i gceist leis) freisin. Tá dhá thogra tagtha chun cinn, sna réimsí andúile agus foghlama agus cuimhne araon, chun an neamhréiteach seo a chur san áireamh.

Is é an fhéidearthacht amháin ná go ndéanfaí athruithe níos tréimhsí i léiriú géine, mar shampla iad sin idirghabhála trí ΔFosB nó fachtóirí trascríobh eile (m.sh., CREB), féadfar athruithe a dhéanamh ar athruithe níos faide ar mhaithe le moirfeolaíocht neuronal agus struchtúr synaptic. Mar shampla, tá méadú ar dhlús na gcineálacha dendríteacha (go háirithe méadú ar dhromchlaí dhá cheann) ag gabháil leis an éifeachtúlacht mhéadaithe synapses glutamatergic ag néaróin pirimídeacha hippocampal le linn cumas fadtéarmach (38-40), agus comhthreomhar leis an íogaireacht iompair fheabhsaithe go dtí an chóicín idirghabhála ag leibhéal na néaróin spine meánmhéide den núicléas accumbens (41). Níl a fhios an bhfuil na hathruithe struchtúracha sin fadtéarmach chun cuntais a dhéanamh d'athruithe an-chobhsaí ar iompar, cé go leanann an dara ceann ar mhí 1 ar a laghad de tharraingt siar drugaí. Ardaíonn fianaise le déanaí an fhéidearthacht go bhfuil ΔFosB, agus a ionduchtú Cdk5, idirghabhálaí amháin d'athruithe ar spreagadh drugaí sa struchtúr synaptic sa núicléas accumbens (Fig. 4). ‡‡ Dá bhrí sin, cuireann insileadh inhibitor Cdk5 isteach sa núicléas accumbens cumas nochtadh cóicín arís agus arís eile chun dlús dínéiteach droma sa réigiún seo a mhéadú. Tá sé seo ag teacht leis an tuairim go ndéanann Cdk5, a shaibhrítear san inchinn, struchtúr nó fás neodrach (féach refs 36 agus 37). Is féidir, cé gur chruthaigh sé ar aon bhealach, go bhféadfadh athruithe den sórt sin i moirfeolaíocht neuronal an comhartha ΔFosB féin a tharraingt siar.

 Figiúr 4

Drugaí mí-úsáide a rialáil ar struchtúr dendritic. Taispeántar leathnú crann dendritic néaróin tar éis nochtadh ainsealach do dhruga mí-úsáide, mar a breathnaíodh le cóicín sa núicléas accumbens agus sa cortex prefrontal (41). Taispeánann na réimsí formhéadúcháin méadú ar spíona dendritic, a cheaptar a tharlaíonn i dteannta le críochfoirt nerve gníomhachtaithe. Is féidir an méadú seo ar dhlús dendritic an spine a idirghabháil trí ΔFosB agus ionduchtú iarmhartach Cdk5 (féach an téacs). D’fhéadfadh athruithe den sórt sin ar struchtúr dendritic, atá cosúil leis na cinn a breathnaíodh i roinnt samhlacha foghlama (m.sh., potentiation fadtéarmach), freagairtí íograithe fadtéarmacha ar dhrugaí mí-úsáide nó leideanna comhshaoil ​​a idirghabháil. [Atáirgeadh le cead ó tag. 3 (Cóipcheart 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Is é an fhéidearthacht eile ná ionduchtú trédhearcach fachtóir trascríobh (m.sh., ΔFosB, CREB) mar thoradh ar athruithe níos buan i léiriú géine trí mhodhnú chromatin. Creidtear go ndéanann na fachtóirí trascríobh seo agus go leor fachtóirí eile athscríobh sprioc géine a ghníomhachtú nó a athshlánú trí na heaglaisí a bhaineann leis an géine (42) a chur chun cinn, faoi seach, faoi seach. Cé go bhféadfadh a leithéid de acetylation agus deacetylation na heagraíochtaí a bheith ag teacht go gasta, is féidir go bhféadfadh ΔFosB nó CREB oiriúnuithe níos faide a tháirgeadh sa innealra einsímeach a rialaíonn aicéitiltíocht na heagraíochta. Féadfaidh ΔFosB nó CREB athruithe níos faide a chur chun cinn i léiriú géine freisin trí mhodhnuithe eile ar chromatin a rialáil (m.sh., DNA nó methylation histone) a bhí i gceist sna hathruithe buan ar athscríobh géine a tharlaíonn le linn forbartha (féach refs 42 agus 43) . Cé go bhfanann na féidearthachtaí seo amhantrach, d'fhéadfadh siad meicníocht a sholáthar trína bhféadfadh iarmhairtí iompraíochta fadtéarmacha a bheith mar thoradh ar oiriúnuithe trédhearcacha ar dhrugaí mí-úsáide (nó roinnt díobhála eile).

tagairtí

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Tá súil agam BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Eolaíocht 282: 2272-2275.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Treochtaí Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Ceithrenier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Treochtaí Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 88: 1291-1295.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Grúpa Robertson

(1990) Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 87: 6912-6916.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

    1. Dóchas B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 89: 5764-5768.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Wise RA

(1998) Dearcadh Alcóil Drugaí 51: 13-22.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Tá súil agam BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Féin DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Tá súil agam BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstract

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Eolaíocht 275: 83-86.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Tá súil agam BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstract

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Donn J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Tá súil agam BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Donn J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 94: 10397-10402.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Eolaíocht 281: 838-842.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Cineál (Londain) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Féin-SW,
    11. et al.

(1999) Cineál (Londain) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Cill 64: 751-759.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Wisdom RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci Stáit Aontaithe Mheiriceá 88: 5077-5081.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. White FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineGréasáin na hEolaíochta

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Téacs Iomlán Abstract / SAOR IN AISCE

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Cineál (Londain) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

    1. R Malinow,
    2. Níos mó ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Cúram M,
    2. Smale ST

(2000) Rialachán Trascríobh in Eukaryotes (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Cuardaigh Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gene 240: 1-12.

CrossRefMedlinegréasáin na hEolaíochta

  • Cuir le FacebookFacebook
  • Cuir le TwitterTwitter
  • Google +
  • Cuir le CiteULikeCiteULike
  • Cuir le DeliciousDelicious
  • Cuir le DiggDigg é
  • Cuir le MendeleyMendeley

Cad é seo?

Altanna HighWire Preas-óstáil a luaitear an t-alt seo