BARÚLACHA: Mínítear na difríochtaí idir ionduchtú deltafosb strus-ionduchtaithe agus ionduchtú deltafosb a dhéanann íogaireacht ar an núicléas
Biol Síciatracht. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Meán Fómhair 29.
Muschamp JW, CL Nemeth, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
Foinse
An Roinn Síciatrachta, Scoil Leighis Harvard, Ospidéal McLean, Sráid an Mhuilinn 115, Belmont, MA 02478, SAM.
Abstract
cúlra
Léiriú ardaithe ar an bhfachtóir trascríobh ΔFosB in éineacht le nochtadh arís agus arís eile ar dhrugaí mí-úsáide, go háirithe i gceantair inchinne a bhaineann le luach saothair agus spreagadh (m.sh., núicléas accumbens [NAc]). D'fhéadfadh tionchar tábhachtach a bheith ag éifeachtaí leanúnacha BFosB ar spriocghéinte i bhforbairt agus in léiriú oiriúnuithe iompraíochta a bhaineann le andúil. Scrúdaíonn an staidéar seo an chaoi a dtéann BFosB i bhfeidhm ar fhreagrúlacht an chórais luachana inchinne le drugaí luachmhara agus dochracha.
Modhanna
D'úsáid muid an paraidím féin-spreagtha intraranial (ICSS) chun measúnú a dhéanamh ar éifeachtaí an chóicín i lucha trasghineacha le ró-ísliú ibleFosB in réigiúin striatal (NAc agus striatum droma san áireamh). Rinneadh lucha ionchlannaithe le leictreoidí cliathánacha hypothalamic spreagtha a oiliúint trí úsáid a bhaint as an nós imeachta 'minicíocht ráta' do ICSS chun an mhinicíocht ag a dtagann spreagadh chun tairbhe a chinneadh (tairseach).
Torthaí
Léirigh anailís dáileog-éifeacht ar éifeachtaí cóicín go dtaispeánann ró-léiriú iceFosB lucha íogaireacht mhéadaithe i leith éifeachtaí luachmhara (ísliú tairsí) na druga, i gcomparáid le rialuithe bruscair. Is díol spéise é nach raibh na lucha ró-léiriú ΔFosB chomh híogair sin do na héifeachtaí a bhí ag dúlagar (ingearchló tairsí) U50488, agonist kappa-opioid ar eol go spreagann sé dysphoria agus éifeachtaí cosúil le strus i creimirí.
Conclúidí
Tugann na sonraí seo le fios go bhfuil dhá iarmhairt iompraíochta thábhachtacha ag ionduchtú BFosB i réigiúin striatal — íogaireacht mhéadaithe i leith luach saothair drugaí agus íogaireacht laghdaithe i leith cúitimh — feinitíopa casta a tháirgeadh a léiríonn comharthaí leochaileachta i leith andúile chomh maith le hathléimneacht struis.
Keywords: fachtóir trascríobh, accumbens núicléas, luach saothair spreagadh inchinne, andúil, athléimneacht, strus, samhail, luch
RÉAMHRÁ
Cuireann nochtadh do dhrugaí mí-úsáid as an abairt fos fachtóirí trascríobh teaghlaigh i néaróin an núicléas accumbens (NAc; 1), struchtúr a bhfuil baint aige le drugaí a lorg agus le hiompar spreagtha eile (2-5). Cé go gcuirtear an chuid is mó de phróitéiní Fos-teaghlaigh in iúl go neamhbhuan tar éis nochtadh drugaí agus go bhfuil an éifeacht seo caolaithe le dosing ainsealach, ΔFosB, malairt splice den fosB tá géine, frithsheasmhach in aghaidh díghrádaithe agus carnann sé le nochtadh drugaí arís agus arís eile (6, 7). Tá fianaise shuntasach ann anois gur neuroadaptúchán é ingearchlónna leanúnacha i léiriú ΔFosB laistigh de néaróin mheán-spíonach P-deimhneach PS-dhearfach an NAc a chruthaíonn íogaireacht mhéadaithe do dhrugaí mí-úsáide agus leochaileacht iompraíochtaí tréithe andúile a fhorbairt (8, 9). Go deimhin, bunaíonn cóicín roghanna áit choinníollaithe ag dáileoga níos ísle i lucha trasghineacha le ró-stróiceadh specificFosB a bhaineann go sonrach le cillíní sna néaróin seo ná i lucha rialaithe (10). Ina theannta sin, faigheann iceFosB-overexpressing lucha féin-riarachán infhéitheach cóicín ag dáileoga níos ísle agus caitheann siad níos mó iarrachta (.i.11). Le chéile, léiríonn na sonraí sin go méadaíonn BFosB ardaithe sa NAc íogaireacht i leith éifeachtaí luachmhara cóicín.
Is iomaí cineál struis ainsealaí, lena n-áirítear strus srianadh fisiciúil arís agus arís eile nó strus sáraithe sóisialta, a spreagann BFosB sa NAc agus i roinnt réigiún inchinn eile (12-14). Feictear ionduchtú den sórt sin go cothrom céanna i néaróin spíonacha meánacha mheánmhéide / substainte P- agus enkephalin-in iúl. Toisc go gcuireann leibhéil níos airde ΔFosB i NAc le híogaireacht i leith duaiseanna nádúrtha (15-17), is féidir go léireodh na sonraí seo freagairt chúiteach ar féidir leis cuid de na héifeachtaí treallracha (diospráide) a bhaineann le strus ainsealach a chúiteamh. Tacaítear leis an bhféidearthacht seo trí thurgnaimh ina léiríonn lucha fiáine a bhfuil strus defeat sóisialta ainsealach orthu comhghaol diúltach láidir idir leibhéil levelsFosB i NAc agus an méid a léiríonn na lucha freagraí dochracha iompair ar an strus. Comhlánaítear na sonraí seo le turgnaimh inar léirigh an líne chéanna de lucha ΔFosB-overexpressing a léiríonn sofhreagracht mhéadaithe do chóicín freisin nach bhfuil siad chomh so-ghabhálach le strus ainsealach sáraithe sóisialta (14). Dá réir sin, is cosúil go gcuireann léiriú feabhsaithe ar ΔFosB sa NAc in aghaidh strus ('athléimneacht').
Tá fianaise charntha ann go bhfuil ról tábhachtach ag córais ghabhdóra an kappa-opioid inchinne (KOR) i ngnéithe spreagúla struis. Táirgeann riaradh agonists KOR dysphoria i ndaoine (18, 19) agus éagsúlacht leathan d’éifeachtaí dúlagar i creimirí (20-24). Rud atá tábhachtach, is féidir le agonists KOR aithris a dhéanamh ar ghnéithe áirithe struis (25-28). Meicníocht amháin trína bhféadfadh sé seo tarlú ná trí idirghníomhaíochtaí idir an fachtóir scaoilte corticotropin peptide strus (CRF) agus dynorphin, an ligand in-aoiseach do KORanna (29): is cosúil go dtéann éifeachtaí struis an bhrú chun cinn mar gheall ar CRF a spreagann scaoileadh dynorphin trí mheán an ghabhdóra agus spreagadh KOR ina dhiaidh sin (30, 31). Mar thaca leis an meicníocht seo, cuireann freasúirí KOR bac ar éifeachtaí struis (20, 25, 32-35). Le chéile, tugann na torthaí seo le tuiscint gur féidir le staidéir ar agonists KOR léargas suntasach a sholáthar ar mheicníochtaí inchinne na sofhreagrachta struis i creimirí.
Ceapadh na staidéir reatha chun meastóireacht níos grinne a dhéanamh ar an gcaoi a dtéann léiriú vatedFosB ar airde i gcion ar íogaireacht i leith spreagthachtaí luachmhara agus treallracha trí mheasúnacht iompraíochta amháin a úsáid atá an-íogair don dá cheann: an paraidím féin-spreagadh intreach (ICSS). Sa tástáil seo, déanann féin-riaradh lucha spreagadh leictreach luachmhar trí leictreoidí a ionchlannaítear sa hypothalamus cliathánach. Laghdaíonn drugaí mí-úsáide méideanna an spreagthaithe a chothaíonn freagairt (“tairseacha”), ach laghdaíonn cóireálacha a tháirgeann anhedóine nó dysphoria i ndaoine (eg, aistarraingt drugaí, gníomhairí frithshócóracha, gníomhairí frith-mhaisigh, aghantóirí kappa-opioid [KOR], strus) tairseacha ICSS a ardú, ag léiriú nach bhfuil na méideanna spreagtha a d'fhreagair roimhe seo éifeachtach a thuilleadh mar thoradh ar chóireáil (le haghaidh athbhreithnithe, féach 36). Dá réir sin, tá ICSS íogair maidir le hionramháil a mhéadaíonn luach saothair, a laghdaíonn luach saothair, nó a mhéadaíonn ailliúnacht. Tá buntáiste mór ag baint le húsáid measúnachta iompraíochta amháin chun íogaireacht a mheas maidir le spreagthachtaí luachmhara agus treallracha mar gheall ar lucha trasghineacha toisc go gcuireann sé ar chumas tacar tástálacha agus coinníollacha tástála, go laghdófaí éagsúlacht inmheasúnaithe i riachtanais fhreagra agus i stair chóireála ar féidir leo léirmhíniú sonraí a dhéanamh níos casta. Fuaireamar amach go bhfuil íogaireacht ardaithe ag lucha le léiriú ard de osFosB i bhfearorphin / substaint P-in iúl néaróin mheán-spíonach NAc agus striatum droma le héifeachtaí luachmhara an chóicín agus íogaireacht laghdaithe ag baint leis na héifeachtaí strus-mhaith (treascrach) atá ag an agonist KOR U50488, a tháirgeann feinitíopa a thaispeánann sainmharcanna leochaileachta ardaithe do andúile ach atá ag éirí níos láidre le strus.
ABHAIR AGUS MODHANNA
ainmhithe
Gineadh 23 inducible, lucha fireann giotángenacha ag léiriú ΔFos (11A line) ag baint úsáide as córas abairt géine tetracycline-rialaithe (37). Ardaíodh lucha fireanna a bhí ag iompar an NSE-tTA agus Tetgen-ΔFosB ar uisce ar a bhfuil doxycycline (DOX, 100 µg / ml; Sigma, St Louis MO). Thosaigh turgnaimh ocht seachtaine tar éis lucha 13 a bhaint de DOX chun méadú cobhsaí 7-huaire in expressionFosB transgene léiriú in within néaróin dearfach-dynorphin den striatum a cheadú (osFosB-ON; féach 10, 37, 38). D'fhan aon lucha déag ar DOX ar feadh ré na dturgnamh agus ba ghrúpa rialaithe (Rialú) iad. Bhí na lucha ina bhfear bruscair a cuireadh ar chúlchúl le cúlra C57BL / 6 le haghaidh glúine 12 ar a laghad, agus bhí siad lonnaithe ina n-aonar le roghnach rochtain ar bhia agus ar uisce ar thimthriall 12 h (7: 00 AM go timthriall 7: 00 PM). Ina theannta sin, baineadh úsáid as lucha 9 a raibh an transgene NSE-tTA iontu a úsáideadh mar an dara grúpa rialaithe; ardaíodh iad ar DOX, ansin baineadh iad ó DOX ar feadh ~ seachtainí 8 sula ndearnadh tástáil bhreise (Off-DOX) orthu. Rinneadh nósanna imeachta de réir na hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte 1996 (NIH) Treoir maidir le Cúram agus Úsáid Ainmhithe Saotharlainne agus le ceadú an Choiste um Chúram agus Úsáid Ainmhithe Institiúide ag Ospidéal McLean.
Immunohistochemistry
Deimhníodh an róshaothrú Transgene le immunuohistochemistry don FosB (Fig. 1). Rinneadh na lucha bitransigineacha a íobairt agus a phíobú go trascardically le salanda maolánaithe fosfáite M 0.1 agus paraformaldehyde 4%. Baineadh na brainsí ansin, rinneadh iad a iar-phostú, agus rinneadh iad a chrió-chosaint mar a cuireadh síos roimhe seo (14, 38). Rinneadh fíocháin a slisniú ar an eitleán corónach i rannóga 30 mm, agus ar chodanna a imdhíonadh ag baint úsáide as antasubstaint FosB (SC-48, Biteicneolaíocht Santa Cruz, Santa Cruz, CA). Baineadh úsáid as smálú diaminobenzidine chun cealla dearfacha FosB a shamhlú. Fuarthas íomhánna ag úsáid micreascóp codarsnachta íomhá Zeiss Imager 1 agus a gabhadh go digiteach ag úsáid bogearraí Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Micreagraifí ionadaíocha ó lucha giotánnacha a thaispeánann róshaothrú FosB. Tá lipéadú núicléach do FosB níos ísle i lucha rialaithe a choinnítear ar doxycycline (painéal ar chlé) ná iad siúd nach dtugtar doxycycline (ar dheis). comórtas eile; NAc ...
ICSS
Rinneadh mice (25 – 28 g) a ainéistéisiú le h-instealladh intraperitoneal (IP) de mheascán ketamine-xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) agus cuireadh i bhfeidhm iad le leictreoidí monaplathacha spreagtha a stiúradh go stereotactically chuig an mbonn forebrain medial (MFB; i mm ó bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, dv: −4.8 thíos faoi dura, de réir atlas Paxinos agus Franklin, 2nd ed., 2001). Tar éis tréimhse aisghabhála seachtain amháin, cuireadh oiliúint ar lucha chun freagairt do spreagadh inchinne le linn seisiúin laethúla aon uaire (39). Rinneadh an spreagadh reatha a choigeartú go dtí an luach is ísle a thacódh le freagairt chobhsaí (60 responses freagraí 6 / min) le haghaidh 3 lá as a chéile. Measadh gurbh é an luach seo an “sruth íosta,” agus baineadh úsáid as an gcur chuige seo roimhe seo chun difríochtaí a d'eascair ó shóchán a aithint i íogaireacht basal maidir le héifeachtaí luachmhara spreagthachta (40). Tar éis an sruth íosta a thomhas do gach luch, bhí sé seasmhach. Bhí cead ag lucha ansin freagra a thabhairt ar cheann de na minicíochtaí spreagtha 15 a cuireadh i láthair in ord íslitheach (logáil 0.0510 céimeanna aonaid) le linn cúig thriail 50 soic. Bhí dara 5 roimh thrialacha nuair a tugadh spreagadh neamh-theagmhasach, agus ina dhiaidh sin socraíodh am 5 nach bhfreagair an fhreagairt. Cuireadh gach sraith de thrialacha 15 (nó “pas”) i láthair, agus taifeadadh i rith gach trialach soic 50. Le linn chúrsa oiliúna 3-4, coigeartaíodh an raon minicíochtaí a úsáideadh sa dóigh go bhfreagair lucha tríd na minicíochtaí 6-7 is airde go cobhsaí os cionn pasanna 6 (90 min of training). Ríomhadh an mhinicíocht is ísle a thacaigh le freagairt (tairseach ICSS, nó 'theta-nialas') ag baint úsáide as an líne is fearr de na cearnóga is fearr le hanailís is fearr (36, 41). Nuair a chonacthas go raibh tairseacha cothroma ICSS meánmhéide ag ainmhithe (± 10% thar 5 lá comhleanúnacha), tomhaiseadh éifeacht na cóireálacha drugaí ar thairseach ICSS.
Tástáil drugaí
Cóicín HCl agus (±) -trasnáisiúnta-U50488 díscaoileadh methanesulfanoate (Sigma) i salanda 0.9% agus instealladh IP i méid 10 ml / kg. D'fhreagair lucha trí 3 go ndeachaigh sé díreach roimh chóireáil drugaí agus meánteorainneacha ón dara pas agus ón tríú pas chun paraiméadair bhonnlíne (tairseach agus ráta freagartha uasta) a fháil. Fuair gach luch instealladh drugaí nó feithicle ansin agus tástáladh é le haghaidh 15 min díreach tar éis instealltaí. Tugadh dáileoga cóicín (0.625 – 10 mg / kg) do lucha bitransgenic nó U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) in ord ardaitheach. Fuair an lucha Off-DOX cóicín amháin. Lean gach cóireáil drugaí tástáil le feithicil an lá roimhe sin chun a chinntiú go raibh an luch tar éis teacht ar ais ó réamhchóireálacha agus chun éifeachtaí drugaí oiriúnaithe a íoslaghdú. Tugadh eatramh dhá sheachtain idir cóicín agus U50488 turgnaimh. Mar atá thuas, eisiata ainmhithe a theip orthu freagairt bhunlíne seasmhach. Rinneadh anailís ar dhifríochtaí grúpa ag úsáid t-test (beart reatha íosta), ANOVAanna (éifeachtaí cóireálacha drugaí ar an tairseach agus ar an uasráta); rinneadh anailís bhreise ar éifeachtaí suntasacha post hoc tástálacha (tástáil Dunnett). I ngach cás, rinneadh comparáidí bunaithe ar an hipitéis nialasach a chiallaíonn nach mbeadh difríocht idir na coinníollacha i gcóireáil drugaí agus an meán sa riocht ina gcaitear leis an bhfeithicil. Toisc go bhfuil sé ar eolas ag cóicín tairseacha luaíochta a laghdú i ICSS (42), rinneadh comparáidí le feithiclí bunaithe ar an hipitéis a laghdódh cóicín tairseacha luaíochta. Os a choinne sin, toisc gur léiríodh go bhfuil tairseacha luaíochta in ICSS á n-ardú ag agonists kappa (23, rinneadh comparáidí leis an bhfeithicil bunaithe ar an hipitéis sin U50488 d’fhéadfadh tairseacha luaíochta a ardú. Deimhníodh socrúcháin leictreoid le histeolaíocht (Fig. 2).
Léiríonn an t-ionadaí micrograph socrúchán leictreoid spreagúil do ICSS (saighead). LHA = limistéar cliathánach hypothalamic; fx = fornix. Scála barra = 250 µm.
TORTHAÍ
RessionForbhoilsciú agus bearta reatha íosta
Fuair gach lucha iompraíocht ICSS go tapa agus d'fhreagair siad ag rátaí arda do spreagadh MFB. Ní raibh aon difríochtaí grúpa sa tairseach íosta idir róshamhlú lucha BFos in striatum agus NAc (BFosB-ON) agus iad siúd a choimeádtar ar DOX (Rialú; t(22)= 0.26, ní suntasach [ns]) (Fig. 3) Léiríonn sé seo nach bhfuil aon éifeacht ag an gcúbláil ghéiniteach féin ar íogaireacht maidir le tionchar sásúil luach saothair hypothalamic cliathánach faoi choinníollacha bunlíne.
Ní bhíonn aon éifeacht ag róshamhlú ibleFosB do-inláimhsithe ar an sruth íosta is gá chun tacú le ICSS. Taispeánann Scatterplot íoslíon reatha (barraí) atá riachtanach chun tacú le hiompar láidir ICSS (60 responses freagraí / min 6) i lucha aonair (ciorcail líonta) ...
Éifeachtaí róshalaithe agus cóicín BFosB
Laghdaigh cóicín na tairseacha meánchaighdeáin i ngach grúpa lucha, rud a d'fhág gur aistríodh ar chlé iad i bhfeidhmeanna minicíochta ráta ICSS (Fíor. 4A, B). Bhí BFosB-ON lucha níos íogaire maidir le héifeachtaí luachmhara cóicín: nochtann bearta ath-athdhéanta 2 ar bhealaí tairseacha ICSS príomhéifeachtaí dáileoige cóicínF(5,65)= 11.20, P<0.01), agus cóireáil DOX (F(1,13)= 6.23, P<0.05), ach gan aon dáileog × idirghníomhaíocht DOX (F(5,65)= 0.87, ns). Léirigh codarsnachtaí réamhphleanáilte (tástálacha Dunnett) le cóireáil feithiclí salanda laistigh de gach grúpa go bhfuil ΔFosB-lucha (n= 8) a thaispeáin laghduithe suntasacha ar thairseach ICSS ag dáileoga UM1.25 mg / kg, cé go raibh gá le dáileog de 10 mg / kg chun éifeachtaí suntasacha a tháirgeadh i lucha Rialaithe (AR-DOX)Fíor 4C). Léirigh AOVA ar bhearta uasta athuair maidir le huasrátaí freagartha go raibh tionchar mór suntasach ag dáileog cóicín (F(5,65)= 3.89, P<0.05). Léirigh codarsnachtaí réamhphleanáilte le cóireáil feithicle salainn laistigh de gach grúpa gur tháirg cóicín éifeachtaí méadaithe rátaí ag dáileoga ≥5 mg / kg i lucha ΔFosB-ON, gan aon éifeacht ag aon dáileog i lucha Rialaithe (Fíor 4D). Ní raibh aon éifeacht is mó ag cóireáil DOX (F(1,13)= 1.56, ns), ná ní raibh idirghníomhaíocht dáileoige × DOX annF(5,65)= 0.43, ns). Ní raibh aon éifeacht ag cóireáil DOX amháin ar fhreagairt don dáileog de chóicín a tástáladh (10 mg / kg) mar nár léirigh grúpaí Rialaithe agus Off-DOX aon difríocht i dtairseacha luaíochta (Fíor 4C, inset; t(14)= 0.27, ns), nó uasrátaí freagartha (Fíor 4D, inset; t(14)= 0.34, ns).
Feabhsaíonn ró-ró-ibleFosB neamh-inbhraite íogaireacht i leith éifeachtaí luachmhara cóicín. (A, B) Léiríonn feidhmeanna minicíochta ráta do lucha ionadaíocha aonair i ngach grúpa na hathruithe ar chlé sa dá ghrúpa atá níos mó i FosB-ON ...
RessionForbhrú róshaothraithe agus U50488 éifeachtaí
An t-agonist KOR U50488 mhéadaigh na tairseacha meánchaighdeánacha i Rialú Mice, rud a chuir athruithe ceart i bhfeidhm ráta minicíochta an ghrúpa seo, cé go raibh BFB-ON lucha neamhíogair don druga (Fíor. 5A, B). Léirigh AOVA 2 ar bhealaí athdhéanta ar thairseacha meán ICSS príomhéifeachtaí dáileoige drugaí (F(6,60)= 3.45, P<0.01), cóireáil DOX (F(1,10)= 18.73, P<0.01), agus dáileog shuntasach × idirghníomhaíocht DOX (F(6,60)= 2.95, P Post hoc Léirigh tástáil (tástáil Dunnett), i gcomparáid le feithicil salanda, U50488 (5.5 mg / kg) a tháirgtear ingearchló suntasach de thairseacha ICSS i Rialú lucha (n= 4) ach ní raibh aon éifeacht aige i iceFosB-ON lucha (Fíor 5C). Ina theannta sin, bhí difríocht shuntasach idir grúpaí ag an dáileog seo. Nocht ANOVA 2-way-way maidir le huasrátaí freagartha aon phríomh-éifeachtaí dáileoige (F(6,60)= Cóireáil 1.95, ns) nó DOX (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]), ná ní raibh idirghníomhaíocht dáileoige × DOX annF(6,60)= 1.31, ns) (Fíor 5D). Léiríonn na sonraí sin sin U50488 níor chuir sé isteach go mór ar fhreagairt faoi na coinníollacha a tástáladh.
Bloic dhoshannta ΔFosB bloic róshamhlaithe éifeachtaí ananónacha U50488. (A, B) Taispeánann feidhmeanna minicíochta ráta do lucha ionadaíocha aonair i ngach grúpa an ceart ...
Plé
Taispeánann muid go bhfuil lucha le ró-stró in ann a ofFosB i NAc agus i réigiúin striacha eile níos íogaire maidir le héifeachtaí luachmhara cóicín agus nach bhfuil siad chomh híogair d’éifeachtaí própressive an agonist KOR U50488 i gcomparáid le gnáth-lucha.
Tá na sonraí seo ag teacht leis an litríocht atá ann faoi láthair maidir le ról BFosB i duaiseanna drugaí agus strus, agus síneann siad é ar roinnt bealaí tábhachtacha. Obair roimhe seo le héifeachtaí ressionFosB overexpression ar luaíocht drugaí a úsáideadh le riochtú áit nó paraidímí féin-riaracháin drugaí (10, 11). Comhlánaíonn sonraí ó thurgnaimh ICSS an obair seo trí innéacs 'fíor-ama' de thionchar drugaí a sholáthar ar íogaireacht chuaird luach saothair na hinchinne. Léirigh staidéir i lucha de chineál fiáin gur féidir le hionramhálacha cógaseolaíochta méadú (m.sh. cóicín) nó laghdú (m.sh. U50488) an tionchar sásúil a bhíonn ag spreagadh MFB (24); Dá bhrí sin soláthraíonn ICSS modh chun staid hedonic a chainníochtú agus ainmhí faoi thionchar cóireála drugaí. Mar gheall go dtáirgeann drugaí a bhfuil luach orthu nó atá treascrach i ndaoine os coinne (os cionn tairseacha níos ísle agus níos airde, faoi seach) aschuir i ICSS creimire, is féidir leis an paraidím na stáit seo a dhíscaoileadh níos mó ná mar is féidir le féin-riarachán drugaí, áit a bhféadfadh rátaí féin-riaracháin níos ísle léiríonn satiety nó teacht chun cinn éifeachtaí dochracha (36). Ina theannta sin, seachnaíonn ICSS na comhdhúile ionchasacha a d'fhéadfadh a bheith ag cóireálacha drugaí maidir le freagairtí foghlama a fhorbairt agus a chur in iúl i bpaimídí aeroiriúnaithe clasaiceacha a úsáidtear go minic chun staidéar a dhéanamh ar luaíocht drugaí (ie aerchóiriú).
Léirítear go soiléir inár sonraí tairsí ICSS go gcuireann ionduchtú theFosB le héifeachtaí luachmhara cóicín, ós rud é go dtáirgíonn an druga laghduithe suntasacha ar thairseacha ICSS ag dáileoga níos ísle ná mar atá i rialuithe bruscair nár spreag an ró-mhaolú. De bharr gur léirigh na lucha BFosB-ON méaduithe ar na huasrátaí le freagairt ag dáileoga arda de chóicín, tá an fhéidearthacht ann go bhfuil éifeacht ressionFosB róshaothlú ar thairseacha ICSS ina dhéantán de ghníomhaíocht ardaitheora nó cumais freagartha ardaithe (43). Ní dócha go dtarlóidh sé seo ar chúiseanna éagsúla. Ar an gcéad dul síos, úsáideann ár modh anailíse chun téite-0 a thomhas líne cearnóga is lú oiriúnach chun meastachán a dhéanamh ar a mhinice a bhíonn an spreagadh sásúil. Toisc go lascainíonn an algartam aischéimnitheach luachanna an-tromchúiseacha, tá sé íogair go híseal do athruithe a spreagtar ó thaobh cóireála de; i gcodarsnacht leis sin, is féidir le hathruithe ar chumais fhreagartha amháin athruithe a dhéanamh ar thairseacha nuair a bhíonn M-50 á úsáid, beart atá cosúil le ED-50 i gcógaseolaíocht (féach 36, 41, 44, 45). Ar an dara dul síos, níl na méaduithe ar na huasrátaí freagartha os cionn luachanna bunlíne le feiceáil ach ag na dáileoga is airde de chóicín, dhá oiread níos airde ná na dáileoga sin ina bhfuil tairseacha ICSS animalsFosB-ON ainmhithe i bhfad níos ísle ná mar atá i rialuithe. Mar fhocal scoir, má bhí éifeachtaí ΔFosB ar thairseacha ICSS de bharr éifeachtaí gníomhachtaithe neamhshonracha an tsócháin, d'fhéadfaí a bheith ag súil leis go léireodh an lucha íogaireacht níos mó maidir le héifeachtaí spreagadh MFB féin, mar léiriú ar íosleibhéal íosta reatha chun rátaí tacaíochta freagraí / min 60 ± 6, nó méaduithe ar na huasrátaí freagartha bunlíne tar éis cóireála le feithicil. Ní bhfuaireamar aon fhianaise ar cheachtar de na héifeachtaí seo. Le chéile, tugann na torthaí seo le tuiscint gur cúis le híogaireacht ardaithe é ressionFosB overexpression chun an tionchar atá ag cóicín (ag dáileoga arda ach ard) agus spreagthach araon (ag dáileoga arda amháin). Tuairiscíodh patrún comhchosúil éifeachtaí cheana féin i lucha le sóchán a tháirgeann comharthaí cosúil le mania (40).
Is díol spéise é gur chuir ressionFosB overexpression chun deireadh a chur leis na héifeachtaí ardaithe tairsigh, pro-depressive de U50488. Ide réir mar is féidir le cóireáil agonist KOR aithris a dhéanamh ar éifeachtaí áirithe struis (25-28), is comhartha tuisceanach é an toradh seo; go deimhin, tá ressionFosB overexpression comhcheangailte le hathléimneacht i leith na n-éifeachtaí dúlagair a bhaineann le strus ainsealach sáraithe sóisialta ar rogha shiúcróis agus idirghníomhaíocht shóisialta (14, 46).
Ardaíonn an Strus an léiriú dynorphin (47, 48), agus go gcruthaíonn freastalaithe KOR éifeachtaí frithdhúlagráin agus frith-strusanna20, 32, 47, 49). Ina theannta sin, cuirtear an chomhpháirt threallúsach de ghníomhachtú ais hypothalamic-pituitary-adrenal a ghabhann leis an strus ag idirghabháil, mar go bhfuil bacainní coinníollaithe le leideanna a bhaineann le strus snámha nó le fachtóir a scaoileann corticotrophin á mbacadh ag freasaitheoirí KOR nó aschur géine dynorphin (30). Taispeánann na lucha a úsáidtear sna turgnaimh seo ró-róshaothrú roghnach BFosB i néaróin dynorphin an striatum. Laghdaíonn sé seo an abairt dynorphin sna néaróin seo (38), éifeacht is féidir a bheith ag súil leis chun feidhm bhonnlíne na gcóras inchinne KOR a laghdú. Ina theannta sin, toisc go gcuireann gníomhachtú KOR scaoileadh dopamine (DA;); 22, 50), tarchuradóir a bhfuil ról lárnach aige i dtacú le ICSS (51-53), is féidir leis an éifeacht seo a mhíniú freisin i bpáirt an fáth a léiríonn iceFosB lucha ró-ró-íogaireacht íogaireacht mhéadaithe do luach saothair cóicín. De bharr gur mhaolaigh na lucha seo ton dynorphin mar aon le neamh-íogaireacht d'éifeachtaí cosúil le hainmhitheacha KOR próitpressive, tugtar le fios go dtáirgeann an tsóchán sraith níos leithne neuroadaptatons atá in ann córais 'frith-luaíochta' san inchinn a fhritháireamh (54).
Beag beann ar cé acu a tharlódh go dtarlaíonn nochtadh ainsealach dóibh ar dhrugaí mí-úsáide nó ar strus, is féidir féachaint ar ionduchtú ΔFosB agus ar dynorphin a bheith ag cur i gcoinne neuroadaptations. To Is cosúil go mbíonn tionchar dearfach ag an mBord ar íogaireacht maidir le duaiseanna éagsúla cógaseolaíochta agus nádúrtha (10, 11, 15). Is cosúil go spreagann an córas dynorphin-KOR, mar sin féin, stáit phriapressive cosúil le heilimintí de anhedonia, dysphoria, agus drochamhras i ndaoine agus ainmhithe saotharlainne (19, 21, 35, 55).
Faoi choinníollacha neamhthuairceolaíocha, d’fhéadfadh na hoiriúnuithe seo a chéile a fhritháireamh, agus mar thoradh air sin tá freagairt cosúil le hoiméastatach a thugann cúiteamh do thionchair sheachtracha ar ton fána. I bhfianaise na fianaise go n-athraíonn neamhchlaontacht néaróin spíonach mheánmhéide go contrártha le stát giúmar (14, 56, 57), Féadfaidh BFosB éifeachtaí cosanta a chur i bhfeidhm i gcoinne strusóirí a spreagann dysphoria trí excitability na gceall seo a laghdú trí léiriú feabhsaithe ar GluR2 (10), a thaitníonn le bunú gabhdóirí AMPA ina bhfuil GluR2, neamh-thréscaoilteach (neamh-thréigthe) 58).
I gcodarsnacht leis sin, is féidir le agonists dynorphin nó KOR na leibhéil arda DA a mhaolú a ghabhann le nochtadh mí-úsáide drugaí (59). Is minic a bhíonn andúil agus dúlagar i ndaoine go minic agus bíonn strus saoil mar thoradh orthu (60-62). I gcodarsnacht leis sin, tá feinitíopa iceFosB lucha ró-róshuim ar cheann de na héilimh mhéadaithe ar dhrugaí ach athléimneacht i leith éifeachtaí dúlagair strus. Níl na meicníochtaí atá mar bhonn leis an díthiomsú seo soiléir, ach d’fhéadfadh sé a bheith mar gheall ar an bpatrún srianta ar ró-ró-ísliú BFosB a thaispeánann na lucha seo. Is é BFosB ardaithe ardaithe agus laghduithe ina dhiaidh sin ar dynorphin ach dhá cheann de na neuroadaptálacha iomadúla a ghabhann le nochtadh drugaí agus strus (63, 64). Dá bhrí sin, ní dócha go dtarraingeoidh siad go hiomlán an tsraith d'athruithe as a n-eascraíonn comharthaí comónta andúile agus dúlagar. Tá sé tábhachtach freisin béim a leagan ar go ndíríonn na staidéir seo ar éifeachtaí BFosB amháin, agus faoi ghnáthchúinsí go mbíonn méadú neamhbhuan ar dhrugaí mí-úsáide agus strus mar gheall ar léiriú próitéiní eile de chuid teaghlach teaghlaigh nach ndéantar staidéar orthu anseo, lena n-áirítear FosBaimseartha (9).
Go hachomair, d'úsáid muid ICSS i lucha transgenic ag ró-ingFosB chun a thaispeáint go gcuireann an cúbláil ghéiniteach seo le héifeachtaí luachmhara cóicín. Fuaireamar amach freisin go dtugann sé seo frithsheasmhacht in aghaidh éifeachtaí próidpressive gníomhachtaithe KOR U50588. Toisc go bhfuil an córas dynorphin-KOR ina phríomh-idirghabhálaí ar iarmhairtí iarmhartacha struis, tá na sonraí seo ag teacht leis an hipitéis go gcuireann BFosB le híogaireacht luaíochta agus ag an am céanna ag laghdú sofhreagracht do strusóirí. Dá réir sin, d'fhéadfadh cur chun cinn expressionFosB léiriú faoi imthosca áirithe athléimneacht a chothú.
AONTAÍOCHTAÍ
Thacaigh an Institiúid Náisiúnta um Mhí-Úsáid Drugaí agus an Institiúid Náisiúnta Meabhairshláinte (DA026250 go JWM, MH51399 agus DA008227 go EJN, agus MH063266 le WAC) leis an staidéar seo.
Nótaí nótaí
Séanadh an Fhoilsitheora: Is comhad PDF é seo de lámhscríbhinn aonaidithe a glacadh le foilsiú. Mar sheirbhís dár gcustaiméirí táimid ag soláthar an leagan luath seo den lámhscríbhinn. Déanfar an lámhscríbhinn a chóipeáil, a chineáiliú, agus athbhreithniú a dhéanamh ar an gcruthúnas mar thoradh air sin sula bhfoilseofar é ina fhoirm cite deiridh. Tabhair faoi deara gur féidir earráidí a phróiseáil le linn an phróisis táirgthe a d'fhéadfadh tionchar a bheith acu ar an ábhar, agus go mbaineann gach séanadh dlíthiúil a bhaineann leis an iris.
NOCHTADH / COSANTAÍ LEASA
Le blianta fada anuas, fuair an Dr. Carlezon cúiteamh ó HUYA Biosciences agus Myneurolab.com. Tá roinnt paitinní agus feidhmchlár paitinne aige nach mbaineann leis an obair a bhfuil cur síos uirthi sa tuarascáil seo. Níl aon sealúchais airgeadais pearsanta a d'fhéadfaí a mheas mar choinbhleacht leasa. Is comhairleoir é an Dr. Nestler do PsychoGenics agus Merck Research Laboratories. Tuairiscíonn an Dr. Muschamp, an Dr. Robison, agus an tUasal Nemeth nach bhfuil aon choinbhleacht leasa bithleighis ann ná coinbhleachtaí leasa féideartha.
TAGAIRTÍ
1. Dóchas B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Rialáil a dhéanamh ar an léiriú géine luath agus AP-1 atá ceangailteach sa chócó ainsealach núicléas francach. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 5764 – 5768. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Ó spreagadh go gníomh: comhéadan feidhmiúil idir an córas limbic agus an córas mótair. Prog Neurobiol. 1980; 14 – 69. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Foshraitheanna bitheolaíocha duaise agus cúitimh: tagann hipitéis gníomhaíochta le núicléas. Neuropharmacology. 2009 Suppl 56: 1 – 122. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
4. CM Pennartz, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Tá an núicléas mar choimpléasc de ensembles néarógacha atá difriúil ó thaobh feidhme de: comhtháthú sonraí iompraíochta, leictreifiseolaíochta agus anatamaíocha. ProgNeurobiol. 1994; 42 – 719. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Ag ciceáil an nós: an bunús néarógach d'iompar ionchorpraithe in andúil cóicín. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 212 – 219. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
6. Dóchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, et al. Ionduchtú coimpléasc fadtréimhseach AP-1 ina bhfuil próitéiní comhchosúla athraithe san inchinn trí chóicín ainsealach agus cóireálacha ainsealacha eile. Neuron. 1994; 13 – 1235. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Rialáil deilt FosB agus próitéiní cosúil le FosB trí urghabháil leictreacólaigh agus cóireálacha cóicín. Mol Pharmacol. 1995; 48 – 880. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, LI Perrotti, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. BFosB: athrú móilíneach d’oiriúnú fadtéarmach san inchinn. Taighde Brain Mhóilíneach. 2004; 132 – 146. [PubMed]
9. Nestler EJ. Meicníochtaí andúile tras-scríofa: ról ΔFosB. Idirbhearta Fealsúnachta an Chumainn Ríoga B: Eolaíochtaí Bitheolaíochta. 2008; 363 – 3245. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, WA Carlezon, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, et al. Léiriú ar an bhfachtóir trascríobh deltaFosB san inchinn a rialaíonn íogaireacht cóicín. Dúlra. 1999; 401 – 272. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. Cuireann an ró-ísliú de chineál cille Striatal de DeltaFosB go mór le dreasacht do chóicín. J Neurosci. 2003; 23 – 2488. [PubMed]
12. LI Perrotti, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, et al. Ionduchtú deltaFosB i struchtúir inchinne a bhaineann le luach saothair tar éis strus ainsealach. J Neurosci. 2004; 24 – 10594. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Athrú buan i struchtúir mesocorticolimbic tar éis strus defeat sóisialta arís agus arís eile i bhfrancaigh: cúrsa ama de mRNA gabhdóir mu-opioid agus FosB / DeltaFosB imdhíoneacht. Eur J Neurosci. 2008; 27 – 2272. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. ΔFeidhmíonn FB i gciorcaid luach saothair inchinne athléimneacht i leith freagairtí struis agus frithdhúlagróra. Cineál Néareolaíochta. 2010; 13 – 745. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, et al. Tionchar FosB i bhFuil Núicléas ar Iompar Duaiseanna Nádúrtha. Journal of Neuroscience. 2008; 28 – 10272. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Cuireann ró-ró-mhothúchán Delta FosB sa accumbens núicléas luach saothair gnéis i hamsters baineanna baineann. Genes Brain Behav. 2009; 8 – 442. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, et al. Tá DeltaFosB sa núicléas accumbens ríthábhachtach chun éifeachtaí luach saothair gnéis a threisiú. Genes Brain Behav. 2010; 9 – 831. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Psychotomimesis idirghabhála ag gabhdóirí codlaidíneachta kappa. Eolaíocht. 1986; 233 – 774. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Athbhreithniú ar airíonna spiradoline: agonist gabhdóra kappa-opioid láidir agus roghnach. CNS Drug Rev. 2003; 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Cosúil le frithdhúlagrán Éifeachtaí kappa -Opioid Receptor Antagonists sa Tástáil Snámh Éigeantach i bhFrancaigh. Journal of Cógaseolaíocht agus Teiripí Turgnamhacha. 2003; 305 – 323. [PubMed]
21. MS Todtenkopf, Marcus JF, PS Portoghese, Carlezon WA., Jr Éifeachtaí ligands gabhdóra kappa-opioid ar fhéin-spreagadh i bhfrancaigh. Psychopharmacology (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS, et al. Éifeachtaí dúlagar ar an salvinorin A gabhdóir gabhdóra kappa-opioid maidir le hiompar agus neurochemistry i bhfrancaigh. J Pharmacol Exp Ther. 2006; 316 – 440. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Bloic U69,593 Agonist Kappa-Opioid Feabhas a chur ar Luaíocht Spreagtha Brain. Síciatracht Bhitheolaíoch. 2008; 64 – 982. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Íogaireacht athraithe maidir le drugaí luachmhara agus treallracha i lucha le cur isteach neamhfhóirsteanach ar fheidhm próitéine cPP a fhreagraíonn eilimint laistigh den núicléis. J Neurosci. 2009; 29 – 1855. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Galar an ghabhdóra gabhdóra Kappa opioid agus bloc cur isteach géine prodynorphin a spreagann strus. J Neurosci. 2003; 23 – 5674. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Gníomhú roimh ré de ghabhdóirí opioid kappa ag U50,488 mimics strus éigeantach snámh arís agus arís eile chun riochtú rogha cóicín áit a neartú. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 – 787. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Is é an córas opogenous kappa a dhéanann sárú sóisialta ar fhreagairtí iompraíochta a spreagann strus. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 – 1241. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, JP McLaughlin. Gníomhaíonn gníomhachtú endogenous kappa opioid easnaimh a spreagann strus san fhoghlaim agus sa chuimhne. J Neurosci. 2009; 29 – 4293. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Is é atá i Dynorphin ná ligand sainiúil sainiúil den ghabhdóir kappa opioid. Eolaíocht. 1982; 215 – 413. [PubMed]
30. Talamh BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Leámhá EJ, Chavkin C. Déantar an chomhpháirt d’fafarach de strus a ionchódú tríd an gcóras dynorphin kappa-opioid a ghníomhachtú. J Neurosci. 2008; 28 – 407. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. P38α MAPK Roghnach Táirgeann scriosadh i néaróin serotonergic athléimneacht struis i múnlaí dúlagar agus andúile. Neuron. (Sa phreas) [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Sofhreagracht athraithe do chóicín agus doghluaisteacht mhéadaithe i dtástáil snámh éigeantach a bhaineann le léiriú próitéine cAMP ardaithe ardaithe i núicléis accumbens. J Neurosci. 2001; 21 – 7397. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Éifeachtaí difreálacha an úrscéal kado opioid receptor antagonist, JDTic, ar aischur lorg cóicín a tharlódh de bharr stróiceoirí bróg vs prócaí cóicín agus a chuid éifeachtaí frithdhúlagráin i bhfrancaigh. Psychopharmacology (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Anxiolytic-like Éifeachtaí κ-Opioid receptor Antagonists i Múnlaí de Unlearned agus Foghlaimíodh Fear i Rats. Journal of Cógaseolaíocht agus Teiripí Turgnamhacha. 2007; 323 – 838. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA, Jr Dynorphin, strus, agus dúlagar. Res Brain. 2010; 1314 – 56. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Féin-spreagadh intrannach (ICSS) i creimirí chun staidéar a dhéanamh ar néarfitheolaíocht inspreagtha. Prótacail Dúlra. 2007; 2 – 2987. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Ainmhithe transgenic le léiriú géine inbhraite, spriocdhírithe san inchinn. Mol Pharmacol. 1998; 54 – 495. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB, et al. Ról riachtanach do ΔFosB sa núicléas accumbens i ngníomh moirfín. Cineál Néareolaíochta. 2006; 9 – 205. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Cocaine agus SKF-82958 a spreagann luach saothair spreagadh inchinne i lucha na hEilvéise-Webster. Psychopharmacology. 2002; 163 – 238. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Iompar cosúil le mania a tharlódh de bharr cur isteach ar CLOCK. Proc Natl Acad Sci US A. 2007; 104: 6406 – 6411. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Modh síceafópach chun foshraitheanna iompraíochta a mhapáil le leictreoid inaistrithe. Brain Res Bull. 1982; 8 – 693. [PubMed]
42. Wise RA. Drugaí andúile agus luach saothair spreagadh inchinne. Annu Rev Neurosci. 1996; 19 – 319. [PubMed]
43. Liebman JM. Idirdhealú a dhéanamh idir luach saothair agus feidhmíocht: athbhreithniú criticiúil ar mhodheolaíocht féin-spreagtha intracranial. Neurosci Biobehav Rev. 1983; 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. An paradigm cuar-aistrithe i bhféinspreagadh. Physiol Behav. 1986; 37 – 85. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Idirghníomhaíocht Opioid-neuroleptic i bhféinspreagadh brainstem. Res Brain. 1989; 477 – 144. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Cuireann fachtóir freagartha serum chun cinn athléimneacht do strus sóisialta ainsealach trí ionduchtú DeltaFosB. J Neurosci. 2010; 30 – 14585. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, RS Duman. Méadaíonn an strus imdhíonachta an dynorphin i réigiúin inchinne limbic agus cruthaíonn antagonin antagonism éifeachtaí cosúil le frithdhúlagrán. J Neurochem. 2004; 90 – 1258. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Laghdaíonn Desipramine léiriú dynorphin strus-ghníomhachtaithe agus phosphorylation CREB i bhfíochán NAc. Mol Pharmacol. 2009; 75 – 704. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N, et al. Cuireann toirmeasc ar phróitéin eilimint-fhreagrachta freagra cAMP nó dynorphin san núicléas accumbens éifeacht frithdhúlagráin ar fáil. J Neurosci. 2002; 22 – 10883. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Os coinne córais opioid endogenacha atá gníomhach go tona, modhnaigh an cosán dopaminergic mesolimbic. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Athruithe dinimiciúla i ton dopamine le linn féin-spreagadh an limistéir mheicniúla ventral i bhfrancaigh. Taighde Iompraíochta Brain. 2009; 198 – 91. [PubMed]
52. Tú ZB, Chen YQ, Wise RA. Scaoileadh dopamine agus glutamate sa núicléas accumbens agus sa limistéar ventmental tegmental den francach tar éis féin-spreagadh hypothalamic cliathánach. Néareolaíocht. 2001; 107 – 629. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Cruthaíonn luach saothair intuartha agus nach féidir a thuar athruithe comhchosúla i ton dopamine. Néareolaíocht Iompraíochta. 2007; 121 – 887. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Andúile agus an Córas Brain Antireward. Annu Rev Psychol. 2008; 59 – 29. [PubMed]
55. Walsh SL, Strain EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoline, rogha roghnach kappa opioid: comparáid le bútánól agus hydromorphone i ndaoine. Psychopharmacology (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ, et al. Déanann CREB modhnú ar inmharthanacht néarón núicléas. Nat Neurosci. 2006; 9 – 475. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Rialaítear freagairtí fánacha Hedonic agus núicléas ar luach saothair nádúrtha le riochtú treallúsach. Learn Mem. 2010; 17 – 539. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. Meicníochtaí rialála gabhdóirí AMPA i bplaisteacht synaptic. Nat Rev Neurosci. 2007; 8 – 101. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dynorphin agus pathophysiology andúil drugaí. Teirle Pharmacol. 2007; 116 – 306. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, RTE. Neamhoird maidir le húsáid substaintí in othair a bhfuil neamhord struis iar-throma orthu: athbhreithniú ar an litríocht. Am J Psychiatry. 2001; 158 – 1184. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR, et al. Neamhoird mheabhracha mar fhachtóirí riosca maidir le húsáid substaintí, mí-úsáid agus spleáchas: torthaí ó obair leantach 10 na bliana ar an Suirbhé Náisiúnta Comhchomórtais. Andúil. 2010; 105 – 1117. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
62. Liu RT, Alloy LB. Giniúint a spreagadh i ndúlagar: Athbhreithniú córasach ar an litríocht eimpíreach agus moltaí le haghaidh staidéir amach anseo. Clin Psychol Rev. 2010; 30: 582-593. [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Meicníochtaí neodracha andúile: ról na foghlama agus na cuimhne a bhaineann le luach saothair. Annu Rev Neurosci. 2006; 29 – 565. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Plaisteacht inchinne a spreagann strus agus allostasis. Annu Rev Rev. 2011; 62 – 431. [PubMed]
;