Déanann ollshuim DeltaFosB i núicléas accumbens an feinitíopa cúngúlach cosanta a imoibriú, ach ní an feinitíopa dúlagar cosanta saibhrithe comhshaoil ​​(2014)

PMCID: PMC4148937

Abstract

Táirgeann saibhriú timpeallachta andúil chosantach agus feinitíopaí dúlagar i bhfrancaigh. Is fachtóir trascríobh é BFosB a rialaíonn luach saothair san inchinn agus a spreagann strus síceolaíoch chomh maith le drugaí mí-úsáide. Mar sin féin, ní dhearnadh staidéar maith ar an ról a bhí ag ΔFosB sna feinitíopaí cosanta de shaibhriú comhshaoil. Anseo, léirímid go bhfuil BFosB á rialú go héagsúil i bhfrancaigh a thógtar i riocht scoite (IC) i gcomparáid leo siúd atá i riocht saibhrithe (CE) mar fhreagra ar strus nó cóicín a shrianadh.

Cuireann strus ainsealach nó cóireáil ainsealach cóicín levels leibhéil BFosB próitéine in airde i núicléis accumbens (NAc) na bhfrancaigh IC, ach ní i bhfrancaigh CE mar gheall ar charnadh basal ardaithe ΔFosB atá le feiceáil faoi choinníollacha CE.

Méadaíonn róshaothrú ΔFosB de chuid na víreas sa bhlaosc NAc de fhrancaigh faoi phéire (ie, neamhspleách ar shaibhriú timpeallachta / aonrú) an t-oibrí ag freagairt do shiúcrós nuair a spreagann ocras é, ach laghdaíonn sé ag freagairt d'ainmhithe satacha. Ina theannta sin, laghdaíonn administrationFosB overexpression féin-riarachán an chóicín, cuireann sé le díothú cóicín ag iarraidh, agus laghdaíonn sé aischur cóicín infhéitheach a spreagann cóicín; gach toradh iompraíochta i gcomhréir leis an feinitíopa saibhrithe.

I gcodarsnacht leis sin, áfach, níor athraigh ró-ressionFosB freagraí na bhfrancaigh faoi bheirt i dtrialacha éagsúla d'iompar a bhain le himní agus le dúlagar.

Dá bhrí sin, BFosB sa Déanann an bhlaosc NAc aithris an feinitíopa andúile cosanta, ach níl an dúlagar cosanta feinitíopa de shaibhriú comhshaoil.

Keywords: [incrimint]FosB, saibhriú timpeallachta, dúlagar, féin-riarachán cóicín, víreas a bhaineann le adeno (AAV), ró-stró

Réamhrá

Bíonn tionchar an-mhór ag taithí saoil, go háirithe sna céimeanna luatha den saol, ar iompar ainmhithe ar feadh an tsaoil. Tá ról riachtanach ag an gcomhshaol i leochaileacht agus in aghaidh neamhoird mheabhracha i ndaoine (Elisei et al., 2013; Akdeniz et al., 2014; Kato agus Iwamoto, 2014; van Winkel et al., 2014). I samhlacha creimire, tuairiscíodh go raibh andúil chosantach agus feinitíopaí dúlagair ag maireachtáil i dtimpeallacht shaibhrithe ó scoitheadh ​​mar aosacht óg (Green et al., 2002, 2003, 2010; Laviola et al., 2008; Solinas et al., 2008, 2009; El Rawas et al., 2009; Thiel et al., 2009, 2010). Sa paraidím seo, déantar ainmhithe a shannadh do choinníoll saibhrithe (CE) ina bhfuil ainmhithe grúpáilte agus a mbíonn rochtain laethúil acu ar rudaí núíosacha, nó riocht scoite (IC) ina bhfuil ainmhithe aonair lonnaithe gan nuachta nó teagmháil shóisialta. Ní léiríonn ainmhithe a tógadh sa riocht saibhrithe, lena n-áirítear teagmháil shóisialta, aclaíocht agus nuachta, níos lú treisithe agus ag iarraidh cóicín nó amfataimín a fháil sa paradigm féinriarachta drugaí infhéitheacha. (Green et al., 2002, 2010). Chomh maith leis an feinitíopa andúile, cruthaíonn nochtadh den sórt sin do shaibhriú éifeacht cosúil le frithdhúlagrán i múnlaí ainmhithe dúlagar (Green et al., 2010; Jha et al. 2011). Go sonrach, taispeánann ainmhithe saibhrithe iompar laghdaithe cosúil le hairgeadáin sa tástáil ar thosaíocht shiúcróis, lúide tarraingt siar shóisialta i dtástáil idirghníomhaíochta sóisialta, agus níos lú doghluaisteachta sa tástáil snámha éigeantach (FST). In ainneoin na n-éifeachtaí a bhaineann le saibhriú frithdhrugaí agus frithdhúlagráin, tá na meicníochtaí is bun leis na feinitíopaí cosanta seo de shaibhriú comhshaoil ​​fós neamhthuigthe, cé go bhfuil baint ag ár dtaighde roimhe seo le gníomhaíocht laghdaithe den fhachtóir trascríobh, CREB, sa núicléis accumbens (NAc ) cuid de na héifeachtaí a bhaineann le saibhriú comhshaoil ​​a idirghabháil (Green et al., 2010; Larson et al., 2011). Dá bhrí sin, is é sprioc na staidéar tógála difreálach seo cur chuige bunúsach eolaíochta a úsáid chun meicníochtaí móilíneacha athléimneachta a aithint ar féidir iad a aistriú ina dhiaidh sin go dtí an clinic. Is ionann an cur chuige seo agus an comhshaol a bhaineann le straitéisí géiniteacha seanbhunaithe amhail pórú roghnach (McBride et al., 2014).

Anseo dírímid ar fhachtóir trascríobh eile, ΔFosB, atá spreagtha go feiceálach sa NAc trí chineálacha áirithe struis nó beagnach gach druga mí-úsáide, lena n-áirítear cóicín, moirfín, alcól, nicitín, agus amfataimín (Hope et al., 1992; Kelz agus Nestler, 2000; Perrotti et al., 2004, 2008). Mar fhachtóir trascríofa, déanann ΔFosB le próitéiní teaghlaigh Jun, de rogha JunD, chun coimpléasc AP-1 gníomhach a chruthú a cheanglaíonn leis an eilimint freagartha AP-1 chun trascríobh a spriocghéinte a fheabhsú nó a repress (Nestler, 2001, cé go dtugann taighde nua le fios gur féidir le BFosB gníomhú mar homodimer (Wang et al., 2012). Is éard is próitéin BFosB ann ná athraon spréite an teasctha FosB géine, is cúis leis an proteinFosB protein a bheith ganntanas dhá limistéar degron C-críochfort, ag cosc ​​an proteinFosB próitéin ón díghrádú tapa a fheictear le FosB agus gach próitéiní Fos-Teaghlaigh eile. Toisc go bhfuil BFosB cobhsaí go hiondúil sa NAc, gníomhaíonn BFosB go han-difriúil mar fhreagra ar ghéar-spreagthaigh ainsealacha i gcomparáid le próitéiní Fos eile. Le neamhchosaint arís agus arís eile ar dhrugaí mí-úsáide nó strus tesFaigheann próitéin FosB agus leanann sé de réir a chéile ar feadh laethanta go seachtain, agus ní spreagtar FosB agus próitéiní Fos eile ar feadh tréimhse ghearr (uaireanta) agus forbraíonn siad ionduchtú maolaithe nuair a nochtar ina dhiaidh sin (Nestler et al., 2001; Nestler, 2008).

Is é an tábhacht a bhaineann le BFosB ní amháin go bhfuil sé spreagtha go mór ag drugaí mí-úsáide agus struis, ach gur léiríodh go mbíonn tionchar ag ionramháil BFosB san inchinn ar iompar ainmhithe. Méadaíonn ducingFosB go roghnach i néaróin spíonacha mheánacha mheánmhéide i lucha fásta íogaireacht innill ghluaiste mar fhreagra ar ghéar-chóicín agus arís agus arís eile, chomh maith le freagairtí luachmhara cóicín sa paraidím rogha áit choinníollaithe sa paraidím féin-riaracháin (Kelz et al., 1999; Kelz agus Nestler, 2000; Colby et al., 2003).

Cé go bhfuil cur síos mion déanta ar na andúiligh chosanta agus na feinitíopaí dúlagar do fhrancaigh atá saibhrithe ó thaobh an chomhshaoil ​​de, ní dhearnadh meastóireacht iomlán ar an ról a d'fhéadfadh a bheith ag ΔFosB maidir leis na feinitíopaí cosanta seo a idirghabháil. Léirigh staidéir roimhe seo ar shaibhriú comhshaoil, i gcomparáid leis an gcomhshaol caighdeánach (SE), go méadaíonn timpeallacht shaibhrithe leibhéil bhunúsacha BFosB i néaróin mheánacha spréacha D1 agus D2 i réigiúin striatal i lucha (Solinas et al., 2009; Lobo et al., 2013). Ina theannta sin, thaispeáin francaigh Wistar saibhrithe cealla positiveFosB dearfacha ardaithe sa NAc agus sa chortex réamhbhunaithe i gcomparáid le francaigh SE, ag moladh go bhféadfadh ról ΔFosB sa feinitíopa cosanta andúil go Nicitín (Venebra-Muñoz et al., 2014). Ina theannta sin, méadaíonn róshaothrú FosB ar fud an striatum lucha rith rith an lae, a d'fhéadfadh a bheith cosúil le gníomhaíocht mhéadaithe francaigh i dtimpeallacht shaibhrithe (Werme et al., 2002).

Sa staidéar reatha, rinneamar hipitéisiú ar: (1) go gcuirfeadh saibhriú comhshaoil ​​le leibhéil alFosB bunsraithe sa NAc; agus (2) chuirfeadh carnadh BFosB seo le héifeachtaí cosanta saibhriú comhshaoil.

Ábhair agus Modhanna

ainmhithe

Le haghaidh saibhriú comhshaoil, sannadh francaigh Sprague-Dawley fireann (Harlan, Houston, TX, SAM) go randamach do thithíocht CE nó IC ó lá iarbhreithe 21 go dtí an lá 51. Bhí francaigh CE lonnaithe i ngrúpa (20 in aghaidh an chaighean) i gcaighean mór miotail (70 × 70 × 70 cm) le roinnt rudaí plaisteacha crua (bréagáin leanaí, coimeádáin phlaisteacha, feadáin PVC, etc.). Cuireadh rudaí nua in áit na réada seo agus atheagraíodh iad i gcumraíocht úrnua gach lá. Bhí francaigh IC lonnaithe go huile agus go hiomlán i gcaighean caighdeánacha carbónáite. D'fhan na galair sna coinníollacha seo le linn na dturgnamh agus cuireadh tús le gach tástáil iompraíochta agus gach tástáil bithcheimiceach i ndiaidh 51 lá (ie, ar a laghad X lá de shaibhriú / aonrú). Maidir le róshamhlú BFosB, fuarthas francaigh Sprague-Dawley fireann (Harlan, Houston, TX, SAM) ag méid 30-225 g agus a bhí lonnaithe i mbeirteanna i gcásanna caighdeánacha polacharbónáite sula ndéantar iad a instealladh go steirióideach le veicteoir víreasach a bhaineann le adeno (AAV250) róshaothrú a dhéanamh ar BFosB le próitéin fhluaraiseach glas (GFP) nó díreach GFP mar rialú (féach thíos). Bhí crow francach caighdeánach agus uisce ar fáil saor in aisce do gach francach ach amháin le linn tástálacha iompraíochta agus rialáil bia. Coimeádadh na francaigh go léir i dtimpeallacht rialaithe (teocht, 2 ° C; taiseachas coibhneasta, 22%; agus timthriall éadrom / dorcha 50 h, soilse ar 12 h) i gCumann formheasta Cúram Ainmhithe Saotharlainne (AAALAC) . Bhain gach turgnamh le Treoir NIH um Chúram agus Úsáid Ainmhithe Saotharlainne agus Coiste Cúraim agus Úsáide Ainmhithe Brainse Liachta Ollscoil Texas.

Is éard is saibhriú comhshaoil ​​ann ná cúbláil cumaisc ina bhfuil nuachta, teagmháil shóisialta agus aclaíocht. Soláthraíonn tithíocht phéire teagmháil shóisialta agus mar sin is ionann é agus CE (féach Treoir NIH). Dá bhrí sin, is grúpa gan nuachta, teagmháil shóisialta nó cleachtadh, an coinníoll IC a bheadh ​​sa ghrúpa rialaithe cuí le haghaidh coinníll le nuachta, teagmháil shóisialta agus cleachtadh. Léiríonn francaigh IC níos lú comharthaí strus ainsealach ná francaigh CE. Go sonrach, tá adrenals méadaithe ag francaigh CE (Mlynarik et al., 2004, chuir sé isteach ar fhreagraí CORT (Stairs et al., 2011), ionduchtú géine luathaithe go luath (Zhang et al., lámhscríbhinn atá á hullmhú) agus ulationFosB carnadh (Solinas et al., 2009; Lobo et al., 2013), gach comhartha struis ainsealaí (Crofton et al., faoi athbhreithniú).

Strus síceolaíoch

Cuireadh francaigh shaibhir agus scoite amach i sriananna indiúscartha le creimirí plaisteacha bog (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, SAM) le haghaidh 60 min do lá 1 (géarmhíochaine) nó 9 (arís). I gcás tástálacha mRNA gearr-nochta, díthríodh francaigh 30 (francaigh 5 in aghaidh an ghrúpa) 30 min tar éis thús na tréimhse deiridh de strus srianta, baineadh brains francach agus díríodh an NAc le haghaidh anailíse mRNA. I gcás imdhíon-ailseimiceimice, bhí francaigh 12 perfused le paraformaldehyde salanda agus 4%, baineadh brains, iar-shocraithe i paraformaldehyde 4 agus stóráladh iad i gliocról 20% i 1xPBS ag 4 ° C. Rinneadh sliogáin francach a slisniú ag 40 μm le microtome reo. Baineadh Brains 24 h tar éis an strus deiridh chun ligean don phróitéin fhadtéarmach FosB degrade (Perrotti et al., 2008).

Féin-riarachán infhéitheach cóicín le saibhriú comhshaoil

Ionchlannú cataitéir infhéitheach

Rinneadh galair a ainéistéistriú ag úsáid ketamine (100 mg / kg IP) agus xylazine (10 mg / kg IP) agus cuireadh cataitéar silastic isteach agus daingníodh sa fhéith jugular, ag fágáil an chraicinn ar chúl an ainmhí. Gach lá, bhí na cataitéir ionfhabhtaithe le 0.1 ml de thuaslagán steiriúil steiriúil ina raibh heparin (30.0 U / ml), potaisiam peinicillin G (250,000 U / ml) agus streptokinase (8000 IU / ml) chun ionfhabhtú a chosc agus chun paitinní cataitéir a choinneáil ar feadh na tréimhse turgnaimh.

Féin-riarachán cóicín le saibhriú comhshaoil

Cuireadh francaigh fiche scoite agus 20 scoite amach i ndlísheomraí oibríochtúla 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) agus tugadh cead dóibh luamhán a bhrú le haghaidh insiltí cóicín (0.5 mg / kg / insileadh, soláthar drugaí NIDA, Taighde Triantán Institiúid, NC, SAM) nó saline faoi sceideal socraithe 1 (FR1) sceideal le haghaidh 2 h in aghaidh an lae ar feadh iomlán de 14 lá. Chun iontógáil cóicín den chineál céanna a choinneáil idir na grúpaí CE agus IC bhí uasmhéid insiltí 30 in aghaidh an tseisiúin. Bhí cumas próiseála na bhfíocháin teoranta do shamplaí 30, mar sin níor próiseáladh na francaigh is freagraí ó gach grúpa, ag fágáil NN 8 le haghaidh cóicín agus 7 do ghrúpaí salanda. Dá bhrí sin, ní raibh aon difríochtaí CE / IC in iontógáil iomlán an chóicín nó i dtréimhse ama insiltí idir francaigh CE agus IC. Baineadh brains francach 3 h tar éis thús na seisiún féin-riaracháin deiridh agus rinneadh an NAc a dháileadh le haghaidh mRNA agus anailís próitéine. Baineadh úsáid as taobh amháin den NAc le haghaidh blot an Iarthair, an taobh eile a úsáideadh le haghaidh qPCR.

Riarachán cóicín neamh-theagmhasach le saibhriú comhshaoil

Chun comparáid dhíreach a dhéanamh le litríocht a foilsíodh cheana (Hope et al. 1994; Chen et al., 1995), CE (N = 12) agus francaigh IC (N = 12) a instealladh le salann nó 20 mg / kg cóicín intraperitoneally (IP) do lá 1 (géarmhíochaine) nó 9 (athdhéanamh). Cailleadh sampla CE amháin le linn na próiseála. Fuair ​​an grúpa géarmhíochaine instealltaí salanda do laethanta 8 agus instealladh amháin cóicín ar an lá 9 ionas go bhfuair na francaigh go léir an líon céanna instealltaí. Baineadh Brains min 30 tar éis an instealladh deiridh agus dháil an NAc le haghaidh anailíse mRNA.

Cainníochtú mRNA ag úsáid qPCR

Baineadh an RNA trí homogenizing i RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX), ag scaradh RNA ó DNA agus próitéin ag baint úsáide as clóraform, agus ag maolú an RNA iomlán le iseaprópól. Baineadh an truailliú DNA (TURBO DNA-saor in aisce, Teicneolaíochtaí Saoil, CA, SAM) agus 5 ug den RNA íonaithe a thras-scríobh isteach i cDNA (Sintéis Chéadchéime SuperScript III: Invitrogen catalog # 18080051). Rinneadh ΔFosB mRNA a chainníochtú ag baint úsáide as PCR fíor-ama cainníochtúil (Glas SYBR: Bithchórais Fheidhmeacha, Cathair Chothaithe, CA) ar thermocycler go tapa 7500 le Bithchórais Fheidhmeacha le primers a ceapadh chun BFosB amháin (ar aghaidh: AGGCAGAGCTGGAGTCGGATAT; droim ar ais: GCCGAGGACTTGAACTTCACTCG; an francach GAPDH a bhrath (ar aghaidh: AACGACCCCTTCATTGAC; droim ar ais: TCCACGACATACTCAGCAC). Rinneadh gach príomhaí a bhailíochtú agus a anailísiú le haghaidh sainiúlacht agus líneacht roimh thurgnaimh (Alibhai et al., 2007).

Blot an Iarthair

Rinneadh an taobh deas den NAc ó fhrancaigh CE agus IC salannach agus féin-riarthach a homaiginiú i maolán ina raibh siúcrós, maolán Hepes, fluairíd sóidiam, SDS% 10, agus cosantóirí próitéine agus fosfáis (Sigma-Aldrich: P-8340, P -2850, P-5726). Rinneadh measúnú ar chomhchruinniú próitéin ag baint úsáide as Kit Assay Próitéiní Pierce (Thermo Scientific, IL, SAM). Toisc nach leor an próitéin a baineadh as francach amháin le haghaidh anailíse, comhthiomsaíodh samplaí 2 ón ngrúpa céanna le chéile, ag táirgeadh samplaí 4 do gach grúpa. Dínádúraíodh samplaí próitéine ag 95 ° le haghaidh 5 min agus reáchtáladh iad ar ghlóthach grádán polyacrylamide 10-20 (Critéar TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, USA) a aistríodh ansin go membrane fluairíd pholaivídiléine (PVDF) (Millipore, MA, SAM ). Cuireadh bac ar ghrád blotting (bainne tirim neamhbhia) leis an scannán, le odyFosB bunscoile antashubstaint (coinín, 1: 1000, #2251, Teicneolaíocht Comharthaíochta Cell, MA, SAM) agus ody-actin antashubstaint phríomhúil (luch, 1: 1000 , Teicneolaíocht Chomharthaíochta Cell, MA, SAM), a nite le TBST agus ansin a ghoradh le hantasubstaintí tánaisteacha fluaraiseacha (frith-choinín asal (780 nm), frith-luch asail (680 nm), 1: 15000, Li-Cor Biosciences, NE, Stáit Aontaithe Mheiriceá). Rinneadh íomhánna an Iarthair a íomháú ansin (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, SAM) agus leibhéil próitéine a chainníochtú leis na bogearraí Odyssey.

Immunohistochemistry

Chun Figiúr Figure11 (N = 3), rinneadh cealla ina raibh BFosB a shamhlú agus a chomhaireamh trí lipéadú imdhíon-cheimiceimiceach ΔFosB i slisní NAc a dhaite le DAB (paca foshraithe peroxidase DAB, Vector Laboratories, CA, SAM). Baineadh na brains amach, socraíodh é, socraíodh iad agus roinneadh iad i slisní 40 μm ina raibh an NAc ar mhicrotome reo ag sleamhnú (Leica Biosystems, IL, SAM). D'fhan na slisní ar snámh agus cuireadh ar leataobh iad le 1xPBS sular múchadh sárocsaídí endogenous, roimh bhlocáil le gnáth-shearbhar gabhar 3% (Jackson ImmunoResearch, PA, SAM) le 0.3% triton agus avidin D (Vector Laboratories, CA, SAM). Rinneadh slices NAc a ghoradh le príomh-antashubstaint FosB thar oíche (1: 1000, Biteicneolaíocht Santa Cruz, Dallas, TX, SAM) le serum gabhar 3, triton 0.3%, 1xPBS, agus réiteach biotin (Vector Laboratories, CA, SAM). Cé go n-aithníonn an t-antasubstaint seo FosB agus osFosB, léirigh staidéir blot an Iarthair roimh an spreagadh iar-24 h, go bhfuil an chuid is mó den chomhartha immunohistochemical comhdhéanta de ΔFosB toisc go ndíobhann FosB go maith roimh 24 h (Perrotti et al., 2008). Tar éis an níocháin, gineadh an slisní le antasubstaint tánaisteach frith-choinín biotinylated IgG (Veicteoir Laboratories, CA, USA), serum gabhar, agus 1xPBS. Ansin, gineadh slices le coimpléasc avidin-biotin (ABC) peroxidase stain do min 15 (Thermo Scientific, IL, SAM). Ar deireadh, suiteáladh slisní, díhiodráitíodh iad ag baint úsáide as eatánól agus CitriSolv (Fischer Scientific, MA, SAM) agus clúdaíodh iad le DPX (Fisher Scientific). Maidir le comhaireamh cille, sampláladh rannóga ó gach ainmhí ó Bregma + 1.80 go + 1.44. Rinneadh líon iomlán na gcillíní imdhíonachta BBFB 'a chomhaireamh ó cheithre rannóg NAC ó chroí agus bhlaosc gach francach.

Figiúr 1  

strus agus [incrimint]FosB i bhfrancaigh CE agus IC. (A – D) Ionadaí staining DAB imdhíonhistochemistry ΔFosB i mblaosc NAc agus i gcroílár an IC (A agus B) agus CE (\ tC agus D(f) francaigh le (B agus D) agus ganA agus C(a) strus arís agus arís eile (N = (E) Cainníochtú ...

Ró-ró-mhaolú víreas a bhaineann le haenóm [incrimint]FosB

Tá veicteoir AAV2-bhunaithe a chuireann BFosB in iúl agus a rinneadh daonnúil renilla GFP (hrGFP; Winstanley et al., 2007, 2009a,bnó) veicteoir rialaithe hrGFP (N Cuireadh 10 an ceann) go déthaobhach isteach sa francach NAc. Toisc nach bhfuil aon duine IC ann, baineadh úsáid as francaigh faoi bheirt in ionad francaigh IC don staidéar seo chun ábharthacht don phobal eolaíochta a mhéadú trí éifeachtaí ΔFosB a léiriú neamhspleách paraidím CE / IC. Baineadh úsáid as AAV ina léirítear hRGFP ach nach n-íslíonn FosB mar rialú. Léiriú ΔFosB in vivo bailíodh é trí dhathúchán imdhíonfhluaraiseacht le príomh-antashubstaint FosB (1: 200, Coinín, Teicneolaíocht Chomharthaíochta Cille, MA, SAM). Cuireadh veicteoirí AAV isteach sa bhlaosc NAc go déthaobhach (1 μl / taobh os cionn min 10) ag úsáid comhordanáidí (AP = 1.7, L = 2.0, D = −6.5). Thosaigh na tástálacha iompraíochta 3 seachtainí tar éis an mháinliacht steiréataighigh. Rinneadh socrúchán cruinn a chinneadh go immunhistochemically tar éis deireadh na tástála iompraíochta.

Sóifeafóis shúcóis

Francaigh ró-róshábhála an Bhoird (N = 10) agus francaigh rialaithe (N Láimhseáladh 8) ar feadh 1 seachtaine roimh thús na dtrialacha iompraíochta. Chun tástáil a dhéanamh ar iompar cosúil le himní, rinneadh meastóireacht ar fhrancaigh le haghaidh blas núíosaigh (shiúcrós). Scaradh rataí ina gcliabháin aonair agus baineadh uisce amach ag 1600 h. Líonadh buidéil uisce francaigh chaighdeánacha le tuaslagán 1 w w / v shiúcrós i ngnáth-uisce “sconna” na bhfrancaigh agus mheá sular cuireadh ar gach caighean iad ag 1800 h. Tar éis 30 min baineadh na buidéil agus ath-mheá iad, agus ríomhadh an difríocht idir meáchan na buidéal siúcróis roimh agus tar éis na tástála. Ansin, cuireadh siúcrós in ionad na gcliabhán ar feadh laethanta breise 2 chun ligean do na francaigh dul i dtaithí ar blas shiúcróis roimh an tástáil tosaíochta shiúcróis.

Lúbra ardaithe móide

Rinneadh tástáil ar 2 lá tar éis neophobia shiúcróis tástáil eile ar iompar cosúil le himní, an lúbra móide ardaithe (EPM). Tomhaiseann an EPM iompar taiscéalaíoch modhnaithe veicteora i dtimpeallacht úrscothach agus táirgthe imní (Green et al., 2008). Bhí dhá arm dúnta agus dhá arm oscailte (Med Associates Inc., VT, SAM) a bhí ag tomhas 12 × 50 cm 75 cm os cionn an urláir agus bhí fótamóib ag bealach isteach gach lámh. Rinneadh monatóireacht ar an am a chaitear ar na hairm oscailte le haghaidh 5 min trí shosanna fótóipe ag úsáid bogearraí Med-PC.

Cosc ar fhuarú struis

Ar an lá tar éis EPM, baineadh úsáid as an tríú tástáil imní: díothú mar fhreagra ar thimpeallacht atá an-strusmhar (fuar). Rinneadh cáis luch polycarbónáite (33 × 17 × 13 cm) a fhuarú ar oighear roimh an nóiméad 10. Cuireadh na francaigh sna cáis ar oighear le haghaidh 30 min agus taifeadadh líon na mbolcach fecal gach min 5.

Teagmháil shóisialta

An lá dár gcionn, tomhaiseadh iompar cosúil le dúlagar ag baint úsáide as tástáil idirghníomhaíochta sóisialta. Scaradh rataí don 24 h sular tástáladh iad. Ar lá tástála cuireadh na francaigh i dtimpeallacht núíosach (taifeadadh coimeádán plaisteach, 45 × 40 × 45 cm) agus a gcatán agus a n-iompar caife ar fhíseán le haghaidh 30 min. An méid ama a chaitheann imscrúdaitheoir an péire francaigh a chaitheann grúmaeireacht ar a chéile a thomhas.

Rogha an tsiúcra

I ndiaidh teagmhála sóisialta, baineadh úsáid as an tástáil tosaíochta shiúcróis mar mhúnla de anhedonia. Bhí francaigh a bhí lonnaithe i bpéirí scartha ag 1600 h le bia ach ní raibh cead acu teacht ar uisce le haghaidh 2 h. Ag 1800 h cuireadh dhá bhuidéal uisce réamh-mheáite ar gach caighean, uisce ina raibh uisce, an tuaslagán eile de shiúcrós 1 in uisce. Cuireadh na buidéil uisce sa ghnáthshuíomh agus cuireadh an siúcrós thart ar 10 cm ar shiúl. Baineadh na buidéil amach agus ath-mheá iad tar éis 15 min.

Gníomhaíocht locomotor

Trí lá tar éis tosaíocht shiúcróis, rinneadh measúnú ar ghníomhaíocht innill ghluaiste faoi ghnáthdhálaí solais trí na francaigh a chur i ndlísheomraí soiléire Plexiglas (40 × 40 × 40 cm) le ciseal tanaí leapachais, le dhá mhaitrís fóta-fhíse 4 × 4, ceann 4 thuas thuas. an talamh agus 16 cm os cionn na talún chun gníomhaíocht chothrománach agus gníomhaíocht ingearach (tógáil) a thaifeadadh. Rinneadh monatóireacht ar shosanna Photobeam le haghaidh 2 h trí chóras gníomhaíochta páirce oscailte (San Diego Instruments, CA, SAM).

Tástáil snámha éigeantach

Ba é an tástáil iompraíochta spontáineach dheireanach an FST, samhail a bhí íogair do fhrithdhúlagráin. Cuireadh rataí isteach i sorcóir Plexiglas a líonadh le thart ar 14 teocht an tseomra (24 ± 0.5 °) uisce le haghaidh 15 nóiméad ar Sheisiún 1, agus 5 min ar Seisiún 2 an lá dár gcionn. Rinneadh na francaigh a thriomú agus a chur ar ais ina gcliabháin bhaile. Rinneadh taifeadadh ar ghníomhaíocht snámha mar fhíseán agus rinneadh imscrúdú ar sheiceálaí don chéad tréimhse doghluaisteachta (1 s) agus doghluaisteacht iomlán ama le haghaidh Seisiún 2 ag imscrúdaitheoir a dall ar na coinníollacha.

Freagra ar oibrí sucrose

Rialú Rinneadh francaigh AAV agus francaigh ΔFosB-overexpressing a rialú go 85 de mheáchan saor-bheathúcháin thar laethanta 7. Cuireadh oiliúint ar na francaigh go léir le brú a chur orthu le haghaidh millíní siúcróis (Bio-Serv, NJ, SAM) ar sceideal treisithe FR1 le haghaidh seisiúin 15 ar 5 lá i ndiaidh a chéile. Tugadh rochtain saor in aisce ar bhia ansin do laethanta 3 agus arís bhí cead acu barraí a bhrú le haghaidh millíní siúcróis ar sceideal FR1 le haghaidh 15 min, an t-am seo ag meáchan saor-bheatha 100%.

Féin-riarachán cóicín

Fáil

Seachtain amháin tar éis obráid cataitéir (mar a thuairiscítear thuas), cuireadh na francaigh uile (francaigh rialaithe 7 agus francaigh ró-urlabhra 10 ΔFosB, cailleadh francach rialaithe amháin ó mháinliacht cataitéir) i ndlísheomraí oibriúcháin 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) agus cead acu féin-riaradh dáileog aonad cóicín aonad 0.2 mg / kg / insilte le haghaidh 2 h in aghaidh an tseisiúin ar feadh laethanta 4; ansin 0.5 mg / kg / insileadh do laethanta 3 ar sceideal FR1. Seachadadh gach insileadh go infhéitheach i toirt 0.01 ml thar 5.8 s. Léiríodh an t-insileadh trí shoilsiú dhá shoilse ciúna do 20 s, a chuir tréimhse ama le fios nach bhféadfaí aon insiltí breise a bhaint amach ina leith.

Múchadh

Toisc gur dócha go dtarlódh carnadh aineFosB i bhfrancaigh rialaithe le nochtadh cóicín ainsealach, rud a chuirfeadh na francaigh sa dá veicteoir leibhéil arda BFosB san inchinn, bhí na francaigh teoranta dá gcártaí baile le haghaidh XNUM lá gan féin-riarachán chun ligean Levels Leibhéil próitéine BB chun francaigh veicteoir rialaithe a laghdú. Tar éis staonadh ó 4 lá, cuireadh francaigh sa seomra oibritheach agus ceadaíodh dóibh féinseirbhís a thabhairt dóibh féin in ionad cóicín faoi sceideal FR4 do sheisiúin 1 h do 1 lá comhleanúnacha.

Freagra dáileoige cóimheasa seasta

Ceadaíodh do gach francach (róshaothrú controlFosB) N 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 5, 30 mg / kg / cóicín insilte a ordú in ord ardaitheach ar sceideal FRXNUMX gach lá le haghaidh XNUMX lá as a chéile. Rats féin-riaradh gach dáileog cóicín le haghaidh XNUMX min.

Athchur spreagtha cóicín

Rinneadh nós imeachta athshuímh laistigh de sheisiún ar rataí. Fuair ​​Rats 0.5 mg / kg / insileadh ar sceideal FR1 le haghaidh 60 min agus ina dhiaidh sin 3 h de bharr díothaithe (le leideanna cóicín teagmhasach). Ansin fuair siad instealladh IP (Green et al., 2010(d) cóicín ar cheann de chúig dháileog (0, 2.5, 5, 10, nó 20 mg / kg) in ord randamach do gach francach thar na seisiúin 5 athshuímh. Ba é an chéim 3 h den seisiún freagairt ar aischur, arís le leideanna cóicín ach gan insiltí cóicín fós. Tar éis gach seisiún aischuir spreagtha ag an gcóicín, fuair na francaigh 2 lá d’ dáileog ard (0.5 mg / kg / insileadh) cóicín ar sceideal FR1 le haghaidh 2 h chun rátaí arda freagartha a choinneáil ar fud seisiún. Le linn an phróisis féin-riaracháin cóicín, chaill paitinní roinnt francaigh paitinn de réir a chéile; mar sin, baineadh úsáid as na sonraí faoi fhrancaigh rialaithe 6 agus francaigh 7 ingFosB-overexpressing san anailís seo.

Anailís staitistiúil

Rinneadh anailísí débhealaigh ar athraitheas (ANOVAs) agus ath-bhearta dhá-bhealach chun comparáid a dhéanamh idir na ceithre ghrúpa cóireála agus baineadh úsáid as comparáidí pleanáilte chun comparáid a dhéanamh idir na difríochtaí idir coinníollacha. Rinneadh anailís ar shuntasacht idir dhá choinníoll ag baint úsáide as mac léinn t-scrúdú. Gach t-na sonraí is mó a ritheadh ​​an tástáil Shapiro-Wilk ar normáltacht. Cuirtear na sonraí go léir in iúl mar mheán ± SEM. Socraíodh tábhacht staitistiúil ag p <0.05. Cuireadh gach ceann de na francaigh saibhrithe le haghaidh turgnamh aonair i gcaighean amháin ach caitheadh ​​leo mar ábhair ar leithligh, ag soláthar impleachtaí maidir le ceist na fochomhfhiosachta féideartha.

Torthaí

Taispeánann francaigh EC leibhéil níos airde de [incrimint]FosB i NAc ná francaigh IC

I gcomparáid le francaigh IC, tá líon i bhfad níos airde de chealla dearfacha BFosB ag francaigh CE i gcroílár NAc (t(4) = −3.31, p <0.05) agus blaosc (t(4) = −6.84, p <0.05) (Figiúirí 1A, C, E, F), ag tabhairt le tuiscint go bhfuil ton bunúsach ΔFosB níos airde i bhfrancaigh CE i gcomparáid le francaigh IC. Chomh maith leis sin, léirigh torthaí blot an Iarthair treocht láidir do na francaigh salanda CE a bhfuil leibhéal basal níos airde de proteinFos próitéin sa NAc acu i gcomparáid le francaigh salanda IC (t(6) = −2.03, p = 0.089; Fíor Figure2A) 2A(b) ag baint úsáide as tástáil dhá-chluasach. Mar sin féin, mar gheall ar an slonn méadaithe i bhFigiúirí 1A – F agus na méaduithe a fheictear i bpáipéir eile (Solinas et al., 2009), táimid muiníneach ina leith sin. Deimhníonn na torthaí blot an Iarthair freisin go raibh beagnach gach ceann de na himdhíontaitheachta cosúil le FosB a aimsíodh ag imdhíon-chisteachochem ΔFosB agus ní FosB, nach raibh inbhraite ag 24 h.

Figiúr 2  

Cóicín agus [incrimint]FosB i bhfrancaigh CE agus IC. (A – B) Próitéin mheánach BFosB (A) agus mRNA (B) leibhéal (± SEM) i NAc tar éis XNUM lá de fhéin-riarachán salanda nó cóicín i bhfrancaigh IC agus CE (N = 7 – 8). Léiríonn bandaí dearga i bPainéal ...

[incrimint]Cuirtear strus i bhfeidhm ar FosB go héagsúil i bhfrancaigh CE agus IC

Bhí móréifeacht shuntasach ag an strus srianadh arís agus arís eile sa dá bhlaosc (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) agus croí (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) den NAc agus príomhéifeacht saibhriú comhshaoil ​​i mblaosc (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Figiúirí 1A – F). Níos tábhachtaí fós, bhí an idirghníomhaíocht idir strus agus saibhriú comhshaoil ​​suntasach sa dá bhlaosc (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) agus croí (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). Bhí an idirghníomhaíocht chomh mór sin, tar éis strus srianta arís agus arís eile, tháinig méadú suntasach ar líon na gcealla dearfacha FFB i francaigh IC, cé nár athraigh an líon seo i francaigh CE tar éis strus arís agus arís eile.

Chun tuilleadh imscrúdaithe a dhéanamh ar an gcaoi a ndéantar BFosB a rialú go dinimiciúil trí strus géarmhíochaine agus arís agus arís eile agus chun comparáid a dhéanamh le taighde roimhe seo (Alibhai et al., 2007), ionduchtú ΔFosB mRNA rinneadh staidéar ar strus géar agus arís agus arís eile (Figiúr (Figure1G) .1G). Bhí mór-éifeacht shuntasach struis (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) agus saibhriú comhshaoil ​​(F(1, 24) = 5.1, P <0.05). Sna francaigh IC, spreagadh ΔFosB mRNA go láidir tar éis strus géara srianta. Mar sin féin, le strus arís agus arís eile, rinneadh ionduchtú ΔFosB mRNA a laghdú go suntasach i gcomparáid leis an ionduchtú géarmhíochaine. Bhí idirghníomhaíocht shuntasach ann freisin (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), ag taispeáint go raibh ionduchtú géarmhíochaine ΔFosB mRNA níos lú i francaigh CE i gcomparáid le francaigh IC. Dá bhrí sin, tá leibhéil bhunúsacha níos airde de osFosB ag francaigh CE próitéin sa NAc, ach níos lú ΔFosB mRNA ionduchtú mar fhreagra ar strusmhar.

[incrimint]Déantar an BIB a tharlú go héagsúil le cóicín i NAc na bhfrancaigh CE agus IC

Chun a chinneadh an bhfreagraíonn francaigh CE agus IC go héagsúil le cóicín, rinneamar staidéar ar rialáil proteinFos próitéin agus mRNA i NAc tar éis féin-riarachán cóicín (Figiúirí 2A, B faoi ​​seach). Léirigh blot an Iarthair príomhéifeacht shuntasach cóicín (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) agus idirghníomhaíocht shuntasach (F(1,12) = 5.5, P <0.05). Bhí an idirghníomhaíocht chomh mór sin gur mhéadaigh ΔFosB níos mó i francaigh IC ná francaigh CE (Fíor (Figure2A) .2A). Go deimhin, tar éis féin-riarachán an chóicín ΔChannaigh leibhéil próitéine BB go suntasach ach i bhfrancaigh IC. Maidir le leibhéil mRNA, nocht torthaí qPCR príomh-éifeacht shuntasach an chóicín (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) agus príomhéifeacht shaibhriú comhshaoil ​​(F(1, 26) = 13.8, P <0.005). Cé go raibh na leibhéil fhoriomlána níos ísle i francaigh an CE, mhéadaigh an dá ghrúpa ΔFosB mRNA (Fíor (Figure2B2B).

Cé gur thacaigh na sonraí próitéine leis an bhun-hipitéis, rinneadh hipitéisiú air ó Fhigiúr Figure1G1G go léireodh francaigh CE níos lú mRNA ionduchtú ná francaigh iargúlta sa turgnamh cóicín thuas, nár tharla, is dócha mar gheall ar Figiúr Figure1G1G bhain sé úsáid as pointe ama 30 min agus bhain an turgnamh cóicín úsáid as pointe ama 3 h. Chun hipitéis mRNA a cheistiú tuilleadh, baineadh úsáid as pointe ama 30 min chun cóireáil ghéarchúraim agus athchleachtadh cóicín a scrúdú mar chomparáid níos fearr le Figiúr Figure1G.1G. Toisc go bhfuil fadhbanna ag féinriaradh cóicín géarmhíochaine de bharr nádúir (ie foghlaim fála), tugadh francaigh CE agus IC laethanta géara nó 9 d'instealltaí ath-theagmhasacha cóicín IP (20 mg / kg) arís agus arís eile. Mar a hipitéisiú, bhí mór-éifeacht shuntasach ag baint le saibhriú comhshaoil ​​(F(1, 17) = 14.3, P <0.005), ach príomhéifeacht na cóireála cóicín (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) agus an idirghníomhaíocht (F(2, 17) = 3.4, P = Níor thaispeáin 0.055 ach treochtaí láidre le tástáil dhá-sciathán. Mar sin féin, ós rud é go raibh hipitéisí treo ón bhFigiúr againn Figure1G, 1G, táimid an-chompordach inár dtuairim go léiríonn francaigh an CE níos lú ionduchtaithe ná francaigh IC (Fíor (Figure2C2C).

Uasghrádú ar [incrimint]Déanann FosB i bhlaosc NAc aithris ar an feinitíopa andúile a chothaíonn saibhriú cosanta

Chun imscrúdú a dhéanamh ar an tionchar a bhíonn ag BFosB ar iompraíocht francach atá neamhspleách ar shaibhriú / leithlisiú comhshaoil ​​(.i. Chun na torthaí seo a dhéanamh níos ábhartha do staidéir neamh-CE / IC), baineadh úsáid as víreas a bhaineann le adeno (AAV) chun róshaothrú BFosB go déthaobhach sa NAc i francaigh neamh-shaibhrithe i mbeirteanna. De réir ár gcuid staidéir roimhe seo, tá an bhlaosc NAc an-íogair chun iompar a bhaineann le dúlagar agus iompar / lorg drugaí a rialú agus mar sin cuireadh veicteoirí AAV sa bhlaosc NAc sa staidéar seo (Green et al. 2006, 2008, 2010). Figiúirí 3A, B taispeáin an veicteora rialaithe (painéal A; ie, slonn ΔFosB inchríochnaitheach) agus an veicteoir ΔFosB-ró-fhorbhrúite (painéal B) i mblaosc na NA don ionadaí imdhíon-aisfhluaraiseacht.

Figiúr 3  

Uasghrádú ar [incrimint]Déanann FosB i bhlaosc NAc aithris ar an feinitíopa andúile cosanta de shaibhriú comhshaoil. (A – B) Ionadaí immunohistochemistry de ΔFosB do rialú hrGFP (A) agus ΔFosB-overexpressing (B) Veicteoirí AAV. ...

Tar éis an titer a bhailíochtú, in vivo léiriú agus socrú ginearálta an veicteoir víreasach, rinneamar staidéar ar dtús ar an éifeacht a bhí ag róshaothrú ΔFosB i múnlaí imní. Ní raibh róshamhlú BFosB sa bhlaosc NAc dóthanach chun an éifeacht imní atá ag saibhriú timpeallachta sna neophobia shiúcróis agus paraidídí ionsaithe le strus fuar a atáirgeadh (ní thaispeántar na sonraí). Ina theannta sin, ní raibh aon éifeacht ar an EPM (ní thaispeántar na sonraí). De bharr go gcruthaíonn saibhriú timpeallachta éifeacht cosúil le frithdhúlagrán i bhfrancaigh, rinneamar tástálacha eile a bhaineann le dúlagar ar fhrancaigh ΔFosB-overexpressing. Cosúil le samhlacha imní, léirigh na torthaí nach raibh ró-róshuaitheadh ​​BFosB i bhlaosc NAc leordhóthanach chun iompar cosúil le dúlagar a laghdú sa tástáil tosaíochta shiúcróis, an tástáil idirghníomhaíochta sóisialta, nó an FST (ní thaispeántar na sonraí).

Sa paraimigm um shaibhriú comhshaoil, léiríonn francaigh CE gníomhaíocht innill ghluaiste níos ísle ná francaigh IC (Bowling et al., 1993; Bowling agus Bardo, 1994; Smith et al., 1997; Green et al., 2003, 2010). Chun imscrúdú a dhéanamh ar an tionchar a bhíonn ag róshaothrú BFosB sa bhlaosc NAc, tástáladh gníomhaíocht innill ghluaiste spontáineach le haghaidh 120 min. Ag baint úsáide as tástáil dhá-sciathán, léirigh na torthaí go raibh treocht láidir i ngníomhaíocht rac-ghluaisteáin laghdaithe i bhfrancaigh (Fíor (Figure3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). In ainneoin nach bhfuil sé sách suntasach ó thaobh staitistice de le tástáil dhá-chluasach, tá na sonraí seo suimiúil go fóill mar go gcloíonn siad lenár hipitéis threo follasach bunaithe ar Green et al. (2010), atá comhsheasmhach le héifeacht saibhriú comhshaoil.

In i gcodarsnacht le dúlagar agus samhlacha imní, bhí ró-íogaireacht BFosB i bhlaosc NAc in ann feinitíopa a bhí cosúil leis an CE a tháirgeadh i bpátrúin il-andúil / atreisithe. In tástáil fhéinriarachta an oibrí millíní sa shiúcrós, bhí idirghníomhaíocht shuntasach idir ressionFosB ró-phlúchadh agus spreagadh ocrais francaigh (F(1, 16) = 7.4, P <0.01). Ghlac francaigh róbhrúite ΔFosB sa bhlaosc NAc go suntasach níos mó millíní shiúcróis faoi choinníollacha spreagtha ocrais (.i. ag meáchain beatha saor in aisce 85%), ach níos lú millíní faoin gcoinníoll íseal-spreagtha (ie meáchan beatha saor in aisce 100%; Figiúr Figure3D), 3D), a dhéanann aithris cheart ar feinitíopa an CE (Green et al., 2010).

Sa paraidím um shaibhriú comhshaoil, thaispeáin francaigh CE iompar laghdaithe ag iarraidh cóicín a bheith imithe in éag agus athchur spreagtha cóicín (Green et al., 2010). Dá bhrí sin, tomhaiseadh iompraíocht agus glacadh cóicín i bhfrancaigh ingFosb-in iúl ag baint úsáide as paraidím féin-riaracháin an chóicín infhéitheach. Mar eiseamláir de mhisneach, léirigh an paraidím díothaithe cóicín gur laghdaigh ressionFosB róshaothrú sa bhlaosc NAC iompraíocht lorg drugaír (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Fíor Figure3E) .3E). Bhí móréifeacht shuntasach ag an seisiún freisin (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). Bhí príomhéifeacht suntasach dáileog ag freagairt cothabhála faoi sceideal FR1 (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) agus idirghníomhaíocht shuntasach (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) in iontógáil carnach cóicín. Bhí nádúr na hidirghníomhaíochta chomh mór sin nach raibh difríochtaí le feiceáil ach ag dáileoga níos airde cóicín (Fíor (Figure3F) .3F). Ar deireadh, in athchur a spreagtha ag an gcóicín, bhí móréifeacht mhór ag an dáileog (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) agus treocht le haghaidh príomhéifeachta róshaothrú ΔFosB ag baint úsáide as tástáil dhá earball (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Mar sin féin, i bhfianaise na hipitéise treo ó Green et al. (2010agus na torthaí atá suntasach go staitistiúil agus comhsheasmhach i bhFigiúirí 3D, E, F, is dócha go laghdaíonn ΔFosB athchur (Fíor (Figure3G) .3G). Bhí freagairt ag an dáileog 10 mg / kg i bhfad níos ísle do na francaigh ingFos-Léirithe. Léiríonn na torthaí ina n-iomláine go laghdaíonn róshaothrú FosB i bhlaosc NAc francach iompar cóicín agus iompar a lorg, atá ag teacht le héifeachtaí iompraíochta saibhriú comhshaoil.

Plé

Bíonn tionchar mór ag tosca comhshaoil ​​ar leochaileacht daoine aonair i leith andúile agus dúlagar. Is paraidím é saibhriú timpeallachta a láimhseálann timpeallacht mhaireachtála ainmhithe, ag táirgeadh éifeachtaí cosanta i gcoinne go leor coinníollacha síciatracha. Tá ról lárnach ag BFosB maidir le feidhm luaíochta a rialáil i réigiúin il-inchinn, lena n-áirítear an NAc agus striatum droma (Koob et al., 1998; Maith, 1998; Wallace et al., 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers et al., 2013). Sa tionscadal seo, rinneamar staidéar ar rialáil dhinimiciúil ΔFosB trí strus srianta agus cóicín i bhfrancaigh shaibhir agus iargúlta. Is iad príomhthorthaí an tionscadail seo:

(1) Tá leibhéil BFosB 'méadaithe ag francaigh an CE sa NAc ag an mbonnlíne i gcomparáid le francaigh IC;

(2) níl francaigh IC ach ag carnadh ΔFosB próitéine breise le strus arís agus arís eile;

(3) Taispeánann francaigh an AE ionduchtú maolaithe ar ΔFosB mRNA tar éis strus nó cóicín; agus

(4) róshamhlú BFosB i NAc na bhfrancaigh faoi phéire mimics an feinitíopa andúile cosanta, ach ní an feinitíopa dúlagar cosanta.

D'fhéadfá a bheith ag súil ón litríocht fhoilsithe, a thaispeánann go dtaispeánann lucha genFosB thar-mhaolaithe transgenic íogaireacht mhéadaithe maidir le luach saothair cóicín agus féin-riarachán ag dáileoga drugaí ísle (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Vialou et al., 2010; Robison et al., 2013), go dtaispeánfadh na francaigh osFosB-overexpressing sa turgnamh reatha claonadh méadaithe do féin-riarachán cóicín agus go lorgófaí iad. In na turgnaimh reatha, áfach, laghdaíodh iontógáil cóicín seekingFosB sa NAc ag lorg iontógáil cóicín agus ag iarraidh cóicín le linn dó a bheith imithe in éag agus ag athchur, rud a thug le fios go raibh spreagadh níos lú ann don chóicín. D’fhéadfadh an neamhréireacht a bheith ann toisc gur chuir an lucha transgenic ΔFosB in iúl ar fud an striatum ar fad, ach amháin i gcealla dynorphin + (Colby et al., 2003). Sa turgnamh reatha rinneadh róshaothlú ar BFosB trí veicteoir AAV a ionfhabhraíonn dynorphin + agus enkephalin + néaróin. Ar an dara dul síos, dhírigh an staidéar reatha ar bhlaosc NAc seachas ar an réigiún striatal iomlán.

Chomh maith leis an feinitíopa andúile, cruthaíonn saibhriú comhshaoil ​​próifílí frithdhúlagráin agus imní cosúil le francaigh (Green et al., 2010; Vialou et al., 2010). Sa staidéar reatha, theip ar róshaothrú ressionFosB sa NAc éifeachtaí a chruthú in aon cheann de na trí dhúlagar nó trí thástáil imní. Cé go bhfuil go leor fachtóirí féideartha ann a d'fhéadfadh cur le BFosB an andúil sa saibhreas a athmhaisiú ach nach bhfuil an feinitíopa dúlagar, is féidir go bhfuil an bhlaosc NAc níos tábhachtaí i gcás iompraíochta a bhaineann le andúile ach is féidir le réigiúin eile idirghabháil a bhaineann le dúlagar níos láidre. Tá na torthaí atá ann faoi láthair ag teacht salach ar na staidéir atá i gceist lucha i gcás ina bhfuil ressionFosB ró-chomhbhrúite sa NAc (i gcás nach féidir le duine idirdhealú a dhéanamh go hiontaofa ar bhlaosc vs croí) a tháirgtear éifeachtaí láidre cosúil le frithdhúlagrán i roinnt measúnachtaí iompraíochta (Vialou et al., 2010). Cúis amháin a d'fhéadfadh a bheith leis ná go mbeadh sé níos éasca éifeacht BFosB a fheiceáil ar mhúnlaí diana iompraíochta struis cosúil le strus sáraithe sóisialta. D'imscrúdaigh an staidéar ró-mhaolaithe reatha iompar cosúil le dúlagar in éagmais stró déine.

I rith an staidéir seo go comhsheasmhach, bhí leibhéil arda basal BFosB (m.sh., ó shaibhriú, strus athdhéanta nó cóicín) comhghaolaithe le hionduchtú níos laige ina dhiaidh sin de ΔFosB. D’fhéadfadh sé seo a bheith ina éifeacht uasteorann, gan aon ionduchtú breise a bheith indéanta ar bharr leibhéil ardaithe bonn den phróitéin. Is féidir freisin go bhféadfadh leibhéil charnacha ΔFosB aiseolas a thabhairt ar ionduchtú breise ΔFosB mRNA tar éis strus nó cóicín mar lúb aiseolais dhiúltach. Mar shampla, EBhí leibhéil arda BFosB ag francaigh C agus thaispeáin siad ionduchtú maolaithe ar BFosB tar éis strus nó cóicín. Léiríonn sé seo an comhghaol diúltach idir leibhéil proteinFos próitéin agus a ionduchtú mRNA. Tugann aiseolas diúltach ulatedFosB carntha freisin cuntas ar ionduchtú maolaithe inductionFosB le strus athuair i bhfrancaigh IC.

Le bheith soiléir, ní dhéanaimid aon éileamh go bhfuil ábharthacht dhíreach dhíreach ag paraimigm saibhrithe comhshaoil, mar gheall nach bhfuil ach fíorbheagán leanaí ardaithe i ndíothacht (ba chóir a thabhairt faoi deara nach ionann díothacht shocheacnamaíoch agus díothacht comhshaoil). Is é áisiúlacht na paraidíme seo gur cúbláil neamh-dhrugaí, neamh-mháinliachta, neamh-ghéiniteach í a tháirgeann feinitíopaí iompraíochta cosanta le haghaidh andúile agus dúlagar is féidir a shaothrú i dtimpeallacht faoi rialú saotharlainne mar uirlis bhunúsach eolaíochta chun meicníochtaí móilíneacha a aithint athléimneacht bhunúsach do choinníollacha síciatracha. Chuir taighde roimhe seo síos go mion ar na feinitíopaí iompraíochta (Bowling et al., 1993; Bowling agus Bardo, 1994; Bardo et al., 1995; Green et al., 2002, 2003; El Rawas et al., 2009agus staidéir níos déanaí (Solinas et al., 2009; Green et al., 2010; Lobo et al., 2013), mar aon leis an staidéar reatha, ag soláthar leideanna maidir leis na meicníochtaí trascríobh atá mar bhonn leis na feinitíopaí iompraíochta seo. Táthar i mbun imscrúdaithe faoi láthair ar na géin / próitéiní a tháirgeann na feinitíopaí cosanta i ndiaidh an trascríobh iartheachtach (Fan et al. 2013a,b; Lichti et al., 2014).

Is é ár gcoincheapú ar shaibhriú comhshaoil ​​ná gur contanam é an saibhriú le haonrú ag an deireadh íseal agus saibhriú iomlán ag an deireadh ard. “Sainmhínítear saibhriú iomlán sa chás seo mar thimpeallacht ina bhfuil na hábhair nochta do nuachta, do theagmháil shóisialta neamhbhagrach le saintréithe, agus a gceadaítear dóibh spás agus rudaí a fheidhmiú le haghaidh aclaíochta. Tléiríonn na trí fhachtóir seo go léir coinníoll cumaisc “saibhrithe” toisc go bhfuil gach ceann acu luachmhar agus gach scaoileadh dopamine sa NAc, agus mar sin, go gcuireann siad comhchiorcad néareolaíoch i ngníomh (Louilot et al., 1986; Calcagnetti agus Schechter, 1992; Crowder agus Hutto, 1992; Rebec et al., 1997; Bevins et al., 2002). Sa choincheapú seo, déantar an leithlisiú a mheas mar an grúpa rialaithe toisc go léiríonn sé nach bhfuil an cúbláil (ie, saibhriú; Crofton et al., Faoi athbhreithniú). Mar sin féin, tá coincheapa eile indéanta. I gceann coincheapú malartach, tá an contanam mar an gcéanna, ach is é an grúpa aonraithe an grúpa turgnamhach agus is é an rialú an grúpa saibhrithe. In an tsamhail seo, ag baint na ngnáth-shaibhriú is an cúbláil iarbhír. In an cás seo, in ionad a rá go bhfuil saibhriú cosanta, déarfadh duine amháin go dtugann aonrú soghabhálacht. Fós is é an tríú coincheapú atá ann ná nach bhfuil aon chontanam ann agus gur dhá ionramháil bhunúsacha atá i saibhriú agus i leithlisiú. Sa dearcadh seo, ba cheart go mbeadh saibhriú agus leithlisiú scartha agus go mbeadh an dá cheann i gcomparáid le rialú beirte. Léiríonn easpa comhdhearcaidh uilíoch maidir le nádúr an tsaibhrithe teorannú ar an paraidím, ach tugann sé treoir do staidéir amach anseo. Ainneoin, seasann torthaí na dturgnamh seo go daingean beag beann ar an léirmhíniú ina dhiaidh sin.

Bíonn tionchar mór ag an timpeallacht agus ag eispéiris saoil ar fhorbairt agus ar chur in iúl go leor coinníollacha síciatracha. Tugann tuiscint ar mheicníocht na andúil chosanta agus na feinitíopaí dúlagar de shaibhriú comhshaoil ​​aghaidh ar cheist bhunúsach i dtaighde neamhord mheabhrach — is é sin an ranníocaíocht chomhshaoil ​​le so-ghabhálacht nó athléimneacht i ndálaí síciatracha. Leagtar béim sa staidéar seo ar thábhacht BFosB maidir le hiompraíocht a bhaineann le andúil a rialáil. I staidéir amach anseo, ní mór gníomhaíocht ΔFosB agus a éifeachtaí gníomhachtaithe agus coisctheacha ar ghéinte sprice sonracha a fhiosrú tuilleadh laistigh den mhúnla saibhrithe comhshaoil.

Maoiniú agus nochtadh

Yafang Zhang, ceann ar bith; Elizabeth J. Crofton, ceann ar bith; An Daingean Li, níl; Mary Kay Lobo, ceann ar bith; Xiuzhen Fan, aon cheann; Eric J. Nestler, R37DA007359; Thomas A. Green, DA029091.

Coimhlint leasa ráiteas

Dearbhaíonn na húdair go ndearnadh an taighde in éagmais aon chaidrimh tráchtála nó airgeadais a d'fhéadfaí a fhorléiriú mar choimhlint leasa ionchasach.

Admhálacha

Maoiníodh na turgnaimh seo trí dheontas ón Institiúid Náisiúnta um Dhrochúsáid Drugaí, DA029091 agus R37DA007359. Cóicín arna sholáthar ag an Institiúid Náisiúnta um Dhrochúsáid Drugaí.

tagairtí

  1. Akdeniz C., Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). Neurobiology an riosca comhshaoil ​​shóisialta do scitsifréine: réimse taighde atá ag athrú. Soc. Síciatraí Síciatrachta. Epidemiol. 49, 507-517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [PubMed] [Cross Ref]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). Léiriú ar léiriú mRNA fosB agus DeltafosB: staidéir in vivo agus in in vitro. Res Brain. 1143, 22 – 33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  3. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P., Buxton ST, Dwoskin LP (1995). Déanann saibhriú comhshaoil ​​íogaireacht innill ghluaiste, ach ní scaoileann sé dopamine in vitro, a spreagann amfataimín. Pharmacol. Biochem. Behav. 51, 397 – 405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [PubMed] [Cross Ref]
  4. Bevins RA, Besheer J., Palmatier MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002). Aeroiriúnú rudaí nua: próisis iompraíochta agus dopaminergic in luaíocht luach saothair nuachta. Behav. Res Brain. 129, 41 – 50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [PubMed] [Cross Ref]
  5. Bowling SL, Bardo MT (1994). Feithicleach agus éifeachtaí luachmhara amfataimín i bhfrancaigh shaibhrithe, shóisialta agus aonraithe. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 459 – 464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [PubMed] [Cross Ref]
  6. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). An éifeacht a bhíonn ag saibhriú comhshaoil ​​ar ghníomhaíocht innill ghluaiste amphetamine, sintéis dopamine agus scaoileadh dopamine. Neuropharmacology 32, 885 – 893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [PubMed] [Cross Ref]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Nochtann aerchóiriú áit an ghné luachmhar den idirghníomhaíocht shóisialta i bhfrancaigh óga. Physiol. Behav. 51, 667 – 672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [PubMed] [Cross Ref]
  8. Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. (1995). Rialáil deilt FosB agus próitéiní cosúil le FosB trí urghabháil leictreacólaigh agus cóireálacha cóicín. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889 [PubMed]
  9. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Cuireann an ró-ísliú de chineál cille Striatal de DeltaFosB go mór le dreasacht do chóicín. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 [PubMed]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). Bearta aeroiriúnaithe áit oibre a scrúdaíodh ag baint úsáide as dhá threisitheoir nondrug. Pharmacol. Biochem. Behav. 41, 817 – 824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [PubMed] [Cross Ref]
  11. Elisei S., Sciarma T., Verdolini N., Anastasi S. (2013). Athléimneacht agus neamhoird dúlagair. Síciatraí. Danub. 25 (Supple. 2), S263-S267 [PubMed]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Laghdaíonn saibhriú timpeallachta an toradh sásúil ach ní hé an toradh a bhíonn ar hearóin. Psychopharmacology (Berl) 203, 561 – 570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [PubMed] [Cross Ref]
  13. Fan X., Li D., Lichti CF, Green TA (2013a). Próitéamaíocht dhinimiciúil nucleus accumbens mar fhreagra ar strus géar-síceolaíoch i bhfrancaigh atá saibhrithe agus scoite amach ó thaobh an chomhshaoil ​​de. PLÉANNA 8 amháin: r-phost 73689 / magazine.pone.10.1371 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  14. Fan X., Li D., Zhang Y., Green TA (2013b). Rialú difreálach fosfaphróiméineach ar líon na núicléas i bhfrancaigh atá saibhrithe agus iargúlta ó thaobh an chomhshaoil ​​de mar gheall ar strus géar. PLÉANNA 8 amháin: r-phost 79893 / magazine.pone.10.1371 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  15. Green TA, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, Kumar A., ​​Theobald DE, et al. (2006). Ionstraimí Reachtúla: 1980 Méadaítear ionduchtú iompraíochta ar spreagthaigh mhothúchánacha trí léiriú luath-fhrithchaithimh CAMP a chur in iúl i núicléas accumbens trí strus nó amfataimín. J. Neurosci. 26, 8235-8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  16. Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, CA Winstanley, Theobald DE, Birnbaum SG, et al. (2010). Táirgeann saibhriú timpeallachta feinitíopa iompraíochta arna idirghabháil le gníomhaíocht adenosine ciseal timthriallach monafosfáite freagartha (CREB) íseal sa nuclens accumbens. Biol. Síciatracht 67, 28 – 35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  17. Green TA, Alibhai IN, Unterberg S., Neve RL, Ghose S., Tamminga CA, et al. (2008). Ionduchtú fachtóirí trascríobh (ATFanna) ATF2, ATF3 agus ATF4 a ghníomhachtú sa núicléas accumbens agus a n-iompar mothúchánach a rialú. J. Neurosci. 28, 2025-2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
  18. Green TA, Cain ME, Thompson M., Bardo MT (2003). Laghdaíonn saibhriú comhshaoil ​​hipirghníomhaíocht a spreagann nicitín i bhfrancaigh. Psychopharmacology (Berl) 170, 235 – 241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [PubMed] [Cross Ref]
  19. Green TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). Laghdaíonn saibhriú timpeallachta féin-riarachán amfataimín infhéitheach i bhfrancaigh: feidhmeanna freagartha dáileoige do sceidil shocraithe agus comhleanúnacha-cóimheasa. Psychopharmacology (Berl) 162, 373 – 378 10.1007 / s00213-002-1134-y [PubMed] [Cross Ref]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). Déanann ΔFosB modhnú díreach ar fheidhm conair dhíreach agus indíreach núicléas. Proc. Natl. Acad. Sci. SAM 110, 1923-1928 10.1073 / pnas.1221742110 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  21. Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Rialáil a dhéanamh ar an léiriú géine luath agus AP-1 atá ceangailteach sa chócó ainsealach núicléas francach. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 89, 5764-5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  22. Dóchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Ionduchtú coimpléasc fadtréimhseach AP-1 ina bhfuil próitéiní comhchosúla athraithe san inchinn trí chóicín ainsealach agus cóireálacha ainsealacha eile. Neuron 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Déanann cóireáil timpeallachta shaibhrithe iompraíocht atá cosúil le dúlagar a aisiompú agus athraíonn sé neurogenesis hippocampal laghdaithe agus leibhéil próitéine an fhachtóra neurotrophic atá díorthaithe ag an inchinn i lucha nach bhfuil a léiriú trí thionscnóir IV. Transl. Síciatracht 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  24. Kato T., Iwamoto K. (2014). Anailís chuimsitheach DNA agus anailís hiodrocsaimeatáite san inchinn dhaonna agus a impleacht i neamhoird mheabhracha. Neuropharmacology 80, 133 – 139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
  25. Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Léiriú ar an bhfachtóir trascríobh deltaFosB san inchinn a rialaíonn íogaireacht cóicín. Cineál 401, 272 – 276 10.1038 / 45790 [PubMed] [Cross Ref]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). deltaFosB: lasc mhóilíneach is bun le plaisteacht néarmach fadtéarmach. Curr. Opin. Neurol. 13, 715 – 720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [PubMed] [Cross Ref]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Néareolaíocht andúile. Neuron 21, 467 – 476 [PubMed]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et al. (2011). Méadaíonn overexpression CREB sa bhlaosc núicléas accumbens athneartú cóicín i bhfrancaigh fhéinriartha. J. Neurosci. 31, 16447-16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  29. Laviola G., Hannan AJ, Macrì S., Solinas M., Jaber M. (2008). Éifeachtaí na timpeallachta saibhrithe ar mhúnlaí ainmhithe de ghalair neurgenegenerative agus neamhoird shíciatracha. Neurobiol. Dí. 31, 159-168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [PubMed] [Cross Ref]
  30. Lichti CF, Fan X., Béarla RD, Zhang Y., Li D., Kong F., et al. (2014). Athraíonn saibhriú comhshaoil ​​slonn próitéine chomh maith leis an bhfreagra próitéamaíoch ar chóicín i núicléas francach. Tosaigh. Behav. Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  31. Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, et al. (2013). InductionFostas ionduchtaithe i bhfochóipí néaróin spiatal meánacha bídeach mar fhreagra ar spreagthaí ainsealacha cógaseolaíocha, mothúchánacha agus optogenetacha. J. Neurosci. 33, 18381-18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Imoibríocht dhifreálach néaróin dopaminergic sa núicléis accumbens mar fhreagairt ar chásanna iompraíochta éagsúla. Staidéar voltaméadrach in vivo i bhfrancaigh atá ag gluaiseacht go saor. Res Brain. 397, 395 – 400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [PubMed] [Cross Ref]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T., et al. (2014). Athruithe ar chur in iúl géine laistigh den amygdala sínte tar éis ólachán alcóil a bhfuil béilí ag daoine óga air (P). Pharmacol. Biochem. Behav. 117, 52 – 60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Bíonn tionchar ag an timpeallacht shaibhrithe ar fhreagairt adrenocortical ar dhúshlán imdhíonachta agus ar léiriú glutamate géinteiripe in hippocampus francach. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 273 – 280 10.1196 / annals.1296.032 [PubMed] [Cross Ref]
  35. Nestler EJ (2001). Néarfitheolaíocht mhóilíneach andúile. Am. J. Addict. 10, 201-217 10.1080 / 105504901750532094 [PubMed] [Cross Ref]
  36. Nestler EJ (2008). Athbhreithniú. Meicníochtaí trasnaitheacha andúile: ról DeltaFosB. Fealsúnachtaí. Tras. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  37. Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: athrú móilíneach leanúnach ar andúil. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 98, 11042-11046 10.1073 / pnas.191352698 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. (2004). Ionduchtú deltaFosB i struchtúir inchinne a bhaineann le luach saothair tar éis strus ainsealach. J. Neurosci. 24, 10594-10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  39. LI Perrotti, Weaver RR, Robison B., Renthal W., Maze I., Yazdani S., et al. (2008). Patrúin ar leith de ionduchtú DeltaFosB san inchinn ag drugaí mí-úsáide. Sioncrónaigh 62, 358 – 369 10.1002 / syn.20500 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  40. Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Feidhmíonn duaiseanna nádúrtha agus drugaí ar mheicníochtaí coitianta plaisteachta néaraí le ΔFosB mar idirghabhálaí lárnach. J. Neurosci. 33, 3434-3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  41. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C., Bardo MT (1997). Bíonn difríochtaí réigiúnacha agus ama i ndrugaí dopamine fíor-ama sa núicléas ag obair le linn nuachta saor-rogha. Res Brain. 776, 61 – 67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [PubMed] [Cross Ref]
  42. Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., Feng J., Kourrich S., Collins M., et al. (2013). Éilíonn freagraí iompraíochta agus struchtúracha ar chóicín ainsealach go mbeadh lúb chothaithe ag baint le próitéin kinase II osFosB agus cailciam / calmodulin-spleách i mblaosc núicléas accumbens. J. Neurosci. 33, 4295-4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  43. Smith JK, Neill JC, Costall B. (1997). Bíonn tionchar ag coinníollacha tithíochta iar-scoite ar thionchair iompraíochta cóicín agus d-amfataimín. Psychopharmacology (Berl) 131, 23 – 33 10.1007 / s002130050261 [PubMed] [Cross Ref]
  44. Solinas M., Chauvet C., Thiriet N., El Rawas R., Jaber M. (2008). Diúltú andúile cóicín trí shaibhriú comhshaoil. Proc. Natl. Acad. Sci. Stáit Aontaithe Mheiriceá 105, 17145-17150 10.1073 / pnas.0806889105 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). Laghdaíonn saibhriú comhshaoil ​​le linn céimeanna luatha den saol éifeachtaí iompraíochta, neurochemical agus móilíneacha an chóicín. Neuropsychopharmacology 34, 1102 – 1111 10.1038 / npp.2008.51 [PubMed] [Cross Ref]
  46. Stairs DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Difríochtaí a spreagann an comhshaol i gcosc gabhdán corticosterone agus glucocorticoid ar fhéin-riarachán amfataimín i bhfrancaigh. Psychopharmacology (Berl) 218, 293 – 301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  47. Thiel KJ, SN Pentkowski, Peartree NA, Péintéir MR, Neisewander JL (2010). Athraíonn coinníollacha maireachtála comhshaoil ​​a tugadh isteach le linn staonadh éigeantach iompraíocht lorg cóicín agus léiriú Fos próitéin. Néareolaíocht 171, 1187 – 1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  48. Thiel KJ, Sanabria F., Pentkowski NS, Neisewander JL (2009). Éifeachtaí frith-bhruscair saibhrithe comhshaoil. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 1151-1156 10.1017 / s1461145709990472 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  49. van Winkel M., Peeters F., Van Winkel R., Kenis G., Collip D., Geschwind N., et al. (2014). Tionchar éagsúlachta sa ghéin BDNF ar íogaireacht struis shóisialta agus ar thionchar maolúcháin mothúchán dearfach: macasamhlú agus síneadh idirghníomhaíochta géine-chomhshaoil. Eur. Neuropsychopharmacol. 24, 930-938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  50. Venebra-Muñoz A., Corona-Morales A., Santiago-García J., Melgarejo-Gutiérrez M., Caba M., García-García F. (2014). Fágann an timpeallacht shaibhrithe féin-riarachán nicitín agus spreagann sé athruithe ar léiriú ΔFosB sa chortex prefrontal francach agus núicléis. Neuroreport 25, 694 – 698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [PubMed] [Cross Ref]
  51. Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. (2010). Déanann DeltaFosB i gciorcaid luach saothair inchinne athléimneacht i leith freagairtí struis agus frithdhúlagróra. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752 10.1038 / nn.2551 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  52. Wallace DL, Vialou V., Rios L., Carle-Florence TL, Chakravarty S., Kumar A., ​​et al. (2008). Bíonn tionchar ag DeltaFosB sa núicléas ar iompar nádúrtha a bhaineann le luach saothair. J. Neurosci. 28, 10272-10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  53. Wang Y., Cesena TI, Ohnishi Y., Burger-Caplan R., Lam V., Kirchhoff PD, et al. (2012). Aithníonn scagadh móilíní beaga rialtóirí an fhachtóra trascríobh ΔFosB. ACS Chem. Neurosci. 3, 546 – 556 10.1021 / cn3000235 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  54. Werme M., Messer C., Olson L., Gilden L., Thorén P., Nestler EJ, et al. (2002). Rialaíonn Delta FosB reáchtáil rothaí. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138 [PubMed]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S., Green TA, Kumar A., ​​et al. (2009a). Impulsivity méadaithe le linn aistarraingt as féin-riarachán cóicín: ról do DeltaFosB sa chortex orbitofrontal. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 10.1093 / cercor / bhn094 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W., LaPlant Q., DiLeone RJ, et al. (2009b). De bharr ionduchtú DeltaFosB i gcortex orbitofrontal, déantar íogaireacht an innill ghluaiseachta a mhaolú, in ainneoin an mhífheidhm chognaíoch a tharla de bharr cóicín. Pharmacol. Biochem. Behav. 93, 278 – 284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q., Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, et al. (2007). Déanann DeltaFosB ionduchtú i gcortex orbitofrontal idirghabháil lamháltas le mífheidhm chognaíoch a spreagann cóicín. J. Neurosci. 27, 10497-10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Wise RA (1998). Gníomhachtú drugaí cosán duaise inchinne. Spleáchas ar Alcól Drugaí. 51, 13 – 22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [PubMed] [Cross Ref]