Ábharthacht cliniciúil an neuroplasticity i líonraí corticostriatal le linn na foghlama oibrithe (2013)

Téigh go dtí:

Abstract

Tá foghlaim oibreora ar cheann de na cineálacha is bunúsaí oiriúnaithe iompraíochta (Rescorla, 1994). Trí idirmhalartú lena thimpeallacht, is féidir le hainmhí foghlaim faoi iarmhairtí a ghníomhartha, agus an timpeallacht reatha a mhodhnú trí iompraíochtaí nua chun dálaí níos fabhraí a tháirgeadh (Skinner, 1953). Tá an t-athrú mar thoradh ar iompar drámatúil agus buan. D'áitigh roinnt scoláirí go bhfuil foghlaim oibritheora mar bhonn le “heolas” (Schnaitter, 1987), féadfaidh sé a bheith mar bhonn le “cruthaitheacht” (Pryor et al., 1969), is é an bunús a bhaineann le cinnteoireacht, agus cuireann sé le nádúr dofheicthe andúile drugaí. Ós rud é go n-athraítear teagmhais orgánaigh trí theagmhais toradh freagartha, gníomhaítear meicníochtaí fiseolaíocha a chinntíonn go mbíonn na hathruithe seo beagnach buan; tá siad “stampáilte isteach”, mar a rinne Thorndike hipitéisiú (Thorndike, 1911). Chuir Fiú Skinner in iúl go n-athraíonn teagmhais toradh freagartha chugainn: “Feidhmíonn fir ar an domhan, agus athraíonn siad é, agus tá siad athraigh iarmhairtí a ngnímh. ”(Skinner, 1957, p. 1).

I bhfianaise uileláithreacht an chaidrimh iompraíochta oibrithe inár saol síceolaíoch, is beag ionadh nár tugadh mórán aird ar néareo-bhitheolaíocht na foghlama oibrithe (ie éadáil tosaigh ar fhreagairt oibrithe) i gcomparáid le próisis bhunúsacha foghlama eile mar fhoghlaim spásúil (m.sh., Morris Maze Uisce) nó aeroiriúnaithe eagla Pavlovian. Mar sin féin, ceaptar go bhfuil caidreamh oibrithe ag obair beagnach gach nóiméad dár saol agus i go leor riochtaí suntasacha neuropsychiatracha: mí-úsáid drugaí, uathachas, agus iompraíochtaí troma fadhbanna eile. San athbhreithniú seo, tarraingímid aird ar an dá fhiche bliain dheireanacha de shlí bheatha taighde Ann Kelley, nuair a shaothraigh sí tuiscint níos fearr ar néareolaíocht na foghlama oibrithe le súil go ndéanfadh comhábhair mhóilíneacha, cheallacha agus ghéanómacha na foghlama oibrithe, a chuirtear ar an toirt i líonraí dáilte. roghanna cóireála níos fearr a chur ar an eolas.

Fadhbanna costasacha iompraíochta-sláinte agus iompar Oibrithe

Tá mí-úsáid drugaí ar cheann de na fadhbanna sláinte iompraíochta is dochúla, is athraonta agus is costasaí sna Stáit Aontaithe, agus go deimhin ar fud an domhain. Cosnaíonn mí-úsáid drugaí sa tír seo amháin $ 484 billiún in aghaidh na bliana i bhfadhbanna a bhaineann le sláinte, i dtimpistí, in obair chaillte, agus i bpréimheanna árachais (Polasaí, 2001). Meastar freisin go bhfaigheann 540,000 duine bás gach bliain ó thinnis a bhaineann le drugaí. Ní áirítear sna meastacháin seo na costais síceasóisialta neamh-airgeadaíochta nó indíreacha a íocann tuismitheoirí¹, céilí, siblíní, cairde, agus ár bpobal i gcoitinne. Is dócha go bhfuil drochthionchar ag drugaí agus andúile ar gach saoránach sa náisiún seo ar bhealach éigin (m.sh. mar íospartach d'iompar coiriúil, timpiste ghluaisteáin, nó trí ghníomhartha duine den teaghlach). Táthar ag breathnú níos mó ar andúil drugaí ó thaobh athruithe bunúsacha i dtuiscintí agus in iompraíochtaí, agus béim á cur ar nádúr éigeantach andúile maidir le hathruithe paiteolaíocha i líonraí códaithe cinntí agus mothúchán (Everitt et al., 2001). Dá bhrí sin, d'fhéadfadh tuiscint níos fearr a bheith againn ar chórais foghlama oibritheora feabhas a chur ar ár dtuiscint ar chúis cúisitheach andúile.

De réir na nIonad um Rialú Galar (CDC), aithníodh go bhfuil uathachas ag leanaí 1 i 88 (Rialú, 2012). Bíonn tionchar ag neamhoird speictrim uathachais (ASDanna) ar dhaoine ó gach cúlra eitneach agus leibhéal socheacnamaíoch. Féadann ASDanna a bheith an-lag agus is dóigh go dteastaíonn cúram ar feadh an tsaoil uathu ar chostas mór don phobal (> $ 3,000,000 in aghaidh an duine aonair) (Ganz, 2007). Le déanaí, léirigh anailís iompair fheidhmeach (ABA) agus díorthaigh áirithe (m.sh., Múnla Denver Start), a chuireann béim ar iompar dinimiciúil agus solúbtha acadúil, sóisialta agus cumarsáide, go bhfuil gnóthachain dochreidte indéanta le luath-theiripe (Sallows agus Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). D'éirigh go han-mhaith leis na samhlacha seo go dtugtar “aitheanta” ar a lán leanaí a diagnóisíodh le NSUanna ina dhiaidh sin óna bpiaraí. Measann roinnt acu gur féidir 40-50% de leanaí a diagnóisíodh le huathachas a leigheas go hiomlán (McEachin et al., 1993). Ina theannta sin, mar thoradh ar an rath mór a bhí ar theiripe ABA i ndéileáil le huathachas tá an tuairim ghinearálta go bhfuil sí ag teacht le teiripe uathachais (Dillenburger agus Keenan, 2009(d), go mór mór ar chleachtóirí, roinnt díobh, ainm a thabhairt ar bhainistíocht iompair eagraíochtúil (OBM), anailís ar iompar cliniciúil, agus oiliúint ainmhithe; gairmeacha a bhaineann úsáid as anailís iompair a chuirtear i bhfeidhm ar chásanna nach bhfuil a bhaineann le huathachas. Is díol spéise anseo é go bhfuil an chuid is mó de phrionsabail ABA bunaithe ar theoiric oibrithe comhaimseartha agus anailís thurgnamhach ar iompar: meastóireacht a dhéanamh ar oibríochtaí bunaíochta, na feidhmeanna iarmhartacha a bhaineann le hiompar míchuí a aithint, dea-iompar a threisiú, iompar nach dteastaíonn a phionósú, comhthéacs socheacnamaíoch níos mó (eg eacnamaíocht iompraíochta). Leagtar amach sa phíosa bunúsach atá acu ar ABA, Baer, ​​Wolf agus Risley (1968) caidreamh soiléir idir teoiric na n-oibrithe agus an ghné “córais choincheapúla” de ABA, cé go bhfuil athbhreithniú iomlán ar an bpáipéar sin lasmuigh de réim an athbhreithnithe reatha seo. Dá bhrí sin, toisc go mbreathnaítear ar éiceolaíocht ASDanna mar néar-ghéiniteach den chuid is mó, agus i bhfianaise an róil shuntasaigh a bhíonn ag iompar oibrithe i bhfoghlaim agus teiripe i leith ASDanna, d’fhéadfadh tuiscint níos fearr ar néarfitheolaíocht iompraíochta oibríochta cabhrú linn ár gcúinsí ASDanna.

Cuimsíonn an téarma “trom-iompraíocht fadhbanna” raon leathan saincheisteanna ó bhulaíocht scoile go féin-dhíobháil mhór. Is féidir le leanaí atá i mbéal forbartha fadhbanna iompraíochta deacra a thaispeáint, ach tá siad níos forleithne i leanaí a bhfuil míchumais forbartha agus / nó intleachta orthu. Cruthaíonn iompraíochtaí deacra fadhbanna tromchúiseacha sóisialta agus oideachais do dhaoine aonair mar gheall ar a ndéine agus nach féidir a thuar. D'fhéadfadh go mbeadh fionraí ón scoil i gceist leis an gcóireáil, socrúchán i dtimpeallachtaí speisialta, dul i ngleic leis an gcóras ceartais choiriúil, príosúnacht nó institiúidiú. Seachas smaoineamh ar na patrúin seo mar shíceolaithe “mí-oiriúnacha” nó “mí-oiriúnacha”, tá lucht oideachais agus lucht féachana ag breathnú ar go leor de na hiompraíochtaí deacra seo mar fheidhmeanna. I bhfocail eile, nuair a mheastar iad a bheith ina n-iompar oibríochta, is féidir na teagmhais threisithe a chuireann chun cinn na fadhbanna troma iompair seo a chinneadh, a mheas, agus a athrú. Mar gheall ar nádúr dainséarach na bhfadhbanna seo agus cur isteach ar cheisteanna néarfiseolaíocha dóchúla, áfach, tá go leor daoine ag dul i dtreo dálaí maireachtála deacra nó dochosanta nó cúinsí ina bhfuil easpa cóireála. Táthar ag smaoineamh go dáiríre anois ar an bhféidearthacht go dtiocfaidh na fadhbanna tromchúiseacha seo chun cinn trí mheascán d'idirghníomhaíochtaí géiniteacha-timpeallachta. D'fheabhsódh tuiscint níos fearr ar néarfitheolaíocht iompraíochta oibríochta roghanna cóireála eile.

Meicníochtaí plaisteachta néarach i athrú iompraíochta fadtréimhseach

Glactar go maith anois go bhfuil modhnuithe iompraíochta fadtréimhseacha trí theagmhais oibríochta mar thoradh ar athruithe suntasacha san inchinn: naisc shioncónacha a neartú, athchumrú ensembles néarógacha, próitéiní nua a shintéisiú, dírialú ar léiriú géine, agus modhnuithe epigenetic . D'fhóin neartú fadtéarmach (CCL) mar cheann de na córais agus na sonraí plaisteacha is minice a bhaineann le plaisteacht, rud a chuireann go mór le gníomhachtú NMDAR mar phríomhócáid ​​tionscnaimh. Is é sin, gníomhaíonn patrúin ardmhinicíochta spreagtha synaptic NMDAR as a dtagann sní isteach Ca²⁺, ina dhiaidh sin gníomhachtú il meicníochtaí comharthaíochta, a bhfuil roinnt acu ag teacht le chéile ar ERK (Gabhdóir Frith-Mhóilíneach ag comharthaíocht Kinase). Meastar go rialaíonn ERK éagsúlacht fachtóirí trascríobh a chomhordaíonn foirmiú agus cobhsú cuimhní fadtéarmacha (Levenson et al., 2004). Tá sonraí substaintiúla ann a dhearbhaíonn ról an NMDAR-Ca²⁺-Fáil isteach in athrú iompraíochta fadtréimhseach agus i bhfoirmiú cuimhne i riochtú eagla agus i bhfoghlaim Maze Morris Water (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); cuireann tuairisc níos déanaí isteach ar an easghluaiseacht seo i riochtú bia-luaite, chomh maith, cé go bhfuil sé i múnla inveirteabrach (Ribeiro et al., 2005). Dá bhrí sin, soláthraíonn plaisteachas néarach NMDAR, trí rialacháin trascríobh tríd an gconair ERK, ionadaíocht neodrach ar aeroiriúnú oibrithe agus samhail galánta chun staidéar a dhéanamh ar athrú iompraíochta fadtréimhseach.

Le leathnú díreach ar an tsamhail seo, Kelley agus a chomhghleacaithe (Kelley et al., 1997) rinne sé iniúchadh ar dtús ar ról gníomhachtaithe NMDAR i bhfoghlaim oibrithe laistigh den núicléis accumbens, suíomh a hipitéisítear chun ról mór a imirt i gcomhtháthú casta faisnéise céadfaí, luaíochta agus mótair. I ndiaidh comhshuímh le gnáthdhlísheomraí aerchóirithe agus oiliúint iris, rinneadh instealltaí den ghalair NMDAR (+/-) - aigéad 2-amino-5-phosphonopentanoic (AP-5) go díreach isteach i gcroílár núicléas accumbens (NAc) de bhia-srianta francaigh díreach roimh na chéad cheithre sheisiún 15 nóiméad fada, aerchóirithe. Le luamhán curtha isteach sa seomra anois, treisíodh cófraí ​​le millíní siúcróis². Ar fud na chéad seisiún oiliúna 4, is beag fíochán luamháin a rinne francaigh a caitheadh ​​le AP-5, i gcodarsnacht le francaigh faoi chóireáil feithiclí. Fágadh gach francaigh gan chóireáil do na chéad seisiúin eile 5 agus shroich an dá ghrúpa leibhéil asymptotic brúite luamháin go tapa. Tábhachtaí fós, micrinjection de AP-5 isteach sa NAc roimh 10^th ní raibh aon éifeachtaí soiléire ag an seisiún. Níor aimsigh turgnaimh ar leith aon éifeacht ag AP-5 ar ithe spontáineach, neamhchoinníollach agus iompar mótair i bhfrancaigh a bhfuil cóireáil orthu (m.sh. máinliacht, díothacht, etc.). Dá bhrí sin, i gcomparáid le insiltí salanda, lagaigh insiltí AP-5 / imdhíonadh NMDAR sa NAC foghlaim tosaigh oibrithe, ach ní raibh aon tionchar aige ar fheidhmíocht ina dhiaidh sin, ná ní raibh aon tionchar ag an imdhíonadh NMDAR ar an spreagadh do shiúcrós ná d'iompar mótair spontáineach. Dá bhrí sin, dealraíonn sé go bhfuil na sonraí seo ag teacht leis an gcomhdhearcadh ginearálta go bhfuil gníomhachtú NMDAR ríthábhachtach don fhoghlaim tríd an ról atá aige i bplaisteacht néarach.

Is iad na staidéir seo, a rinneadh i saotharlann Ann Kelley, an chéad cheann a léiríonn ról do ghabhdóirí NMDA i bhfoghlaim oibrithe laistigh de nód lárnach de líonra cortico-limbic-striatal. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005(b) an tionchar seo a mhacasamhlú go díreach, agus, go háirithe, níor léirigh sé ról comhthéacsúil ama-theoranta do ghníomhachtú NMDAR i bhfoghlaim oibrithe le haghaidh insiltí iar-seisiún AP-5 ar fhoghlaim. I bhfocail eile, bhí gá le gníomhachtú NMDAR le linn nochta don seomra agus teagmhais oibrithe chun go dtarlódh foghlaim ach ní gá é tar éis an tseisiúin. Tá an toradh seo i gcodarsnacht le héifeachtaí drugaí iar-seisiún ar ullmhóidí iompraíochta eile, mar shampla aerchóiriú (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997Léirigh sé freisin gur beag tionchar a bhí ag insiltí AP-5 isteach sa bhlaosc núicléas accumbens (NAS) ar fhoghlaim oibritheora, ag tabhairt le tuiscint go bhfuil athruithe plaisteacha i líonra scoite i gceist le riochtú oibritheach seachas gníomh néarach uileláithreach NMDARs. D’fhéadfadh tréithriú níos cruinne ar an líonra seo tairbhe a bhaint as coinníollacha neuropsychiatric gan áireamh a bhaineann le heaspaí a bhaineann le foghlaim nó le plaisteacht trí chabhrú le neurobiologists núicléis scoite a aithint atá criticiúil chun iompar a dhéanamh agus an t-iompar sin a aithint ag an am céanna.

Le leathnú ar na torthaí seo, rinne Baldwin et al. (2000) fuarthas amach gur lagaigh insiltí AP-5 sa amygdala basolateral (BLA) agus sa chortex réamhaithris (medr) (mPFC) foghlaim oibrithe freisin, ach ní raibh aon éifeacht ag AP-5 ar fhoghlaim oibritheora nuair a instealladh é sa droma (dSUB) nó ventral ( fo-luascán vSUB. Thairis sin, bhí na héifeachtaí seo teoranta don chéad chéim riochtúcháin mar nach raibh aon éifeacht ag imshuí NMDAR ar fheidhmíocht oibríochta ina dhiaidh sin, ar iompar mótair spontáineach nó ar bheathú spontáineach. McKee et al. (McKee et al., 2010) leathnaigh sé ról gníomhachtaithe NMDAR i bhfoghlaim oibrithe go dtí an striatum meánach droma (DMS) agus an cortex cingulate (ACC), ach ní bhfuair sé aon ról don chortex orbito-tosaigh (OFC) i bhfoghlaim oibrithe. Ní bhfuair staidéir rialaithe aon fhianaise maidir le heasnaimh spreagthacha nó mótair. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004rinne sé iniúchadh freisin ar ról NMDAR i núicléas lárnach an fhoghrúpaí striatal eile den amygdala (CeA) agus den 2. Cé gur breathnaíodh na heasnaimh foghlama i ndiaidh insiltí AP-5 isteach sa sciatum cliathánach agus cliathánach cliathánach (PLS), ach ní an striatum cliathánach dorso (DLS), bhí éifeachtaí dochúla ar iompar mótair agus beathú spontáineach le insiltí AP-5 sa CheA agus PLS. Tugann na torthaí seo le tuiscint go mbraitheann foghlaim na n-oibrithe ar ghníomhachtú NMDAR laistigh de líonra dáilte, agus go bhféadfadh gach ceann acu próiseáil shainiúil céadfach, spreagúil, mótair agus foghlama a dhéanamh. Is cinnte go bhfuil gá le staidéir sa todhchaí chun meastóireacht a dhéanamh ar theorainneacha an líonra “oibríochta”.

Le chéile, léiríonn na staidéir tosaigh seo gur réimsí ríthábhachtacha iad an NAC, BLA, mPFC, DMS agus ACC i líonra stróbach cortico-limbic a rialaíonn foghlaim oibrithe nach bhfuil ag teastáil le haghaidh feidhmíochta níos déanaí. Cé go bhféadfadh tuilleadh oibre an líonra seo a shoiléiriú agus róil níos sainiúla de gach réigiún b'fhéidir, is cosúil go bhfuil líonra den sórt sin mar bhonn le foghlaim iompraíochtaí andúileacha nó maladaptive a d'fhéadfaí a rialáil níos déine nuair a bhunaítear iad.

Páirt a ghlacadh i bpróiseáil duaise agus i bplaisteacht

Braitheann próiseáil bunaithe ar atreisiú go mór freisin ar chórais LM mesocorticolimbic, lena n-áirítear néaróin DA sa limistéar cuibheasach ventral (VTA) agus a réamh-mheastacháin chuig núicléis accumbens (NAc), amygdala, cortex réamhphrontal (PFC), agus réigiúin réamhchóireála eile, ach an nádúr beacht Tá ról an DA i bpróiseáil luaíochta fós ina chonspóid. Mhol teoiric luath amháin go gcuireann DA-mheon na pléisiúir luach saothair i bhfeidhm toisc go ngníomhaíonn go leor luach saothair nádúrtha agus drugaí córais mesocorticolimbic agus cuireann a gcuid imshuí isteach ar éifeacht iompraíochta an chuid is mó de na treisithe (Wise agus Bozarth, 1985). Áitíonn dara hipitéis go bhfoghlaimíonn agus go réamh-mheastar mesocorticolimbic DA neurons seachadtaí luacha saothair, mar go ndéanann siad spreagadh chun spreagthaí a bhíonn coinníollaithe go cúramach, ach ní chun na spreagthaí neamhchoinníollacha (nó leis na luach saothair iad féin) (Schultz, 1998, 2002). Dearbhaíonn tríú hipitéis an-tionchair, go gcuireann córais DA mesocorticolimbic airíonna dreasachta i leith na n-uiríll néarógacha de spreagthaí agus duaiseanna. Go deimhin, ní dhéanann DA idirghabháil ar thionchar hedonach luach saothair milis, ach tá sé riachtanach d’iompar atá dírithe ar na duaiseanna céanna (Berridge agus Robinson, 1998). Sa cheathrú dul síos, d'áitigh cuid acu go ndéanann córais DA mesocorticolimbic feidhmeanna a bhaineann le hiarracht a chaomhnú a threisíonn iompraíocht athneartaithe mar gheall nach bhfuil mórán tionchair ag ídithe DA ar fhreagairt oibrithe nuair a threisítear iad ar sceideal “éasca” (FR-5, mar shampla), ach tá éifeachtaí suntasacha aige ar sceidil níos déine (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Mar sin féin, cé go bhfuil ról DA in iompar oibrithe aonchiallach, is dócha go bhfanfaidh cineál cruinn agus mionsonraí a róil mar fheidhm den ullmhúchán a úsáidtear agus de threoshuíomh teoiriciúil an turgnaimh.

Rinneamar tástáil ar ról an DA ar fhoghlaim oibritheora trí ghníomhaíocht D1R i gcuid mhaith de na struchtúir chéanna a luaitear thuas. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) gur léirigh D1R i bhfoghlaim lagaithe an PFC nach raibh aon tionchar aige ar fheidhmíocht. Foghlaim lagaithe ag D1R sa BLA agus CeA freisin (Andrzejewski et al., 2005), ar bhealach a bhraitheann ar dháileog. Mar sin féin, bhí sé deacair ról D1R i struchtúir eile a dhíscaoileadh ó éifeachtaí drugaí D1R-idirghabhála eile. Mar shampla, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005(b) go raibh tionchar mór aige ar iompraíocht oibritheora tar éis bacadh roimh an seisiún D1R sa NAc; mar sin féin, laghdaíodh go substaintiúil píobadh srón isteach sa tráidire bia (a measadh go minic mar fhreagra coinníollach Pavlovian). Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) gur aimsigh D1R in vSUB, ach ní an dSUB, foghlaim oibrithe lagaithe, ach arís, aimsíodh easnaimh spreagthacha. Cé gur cosúil go bhfuil gníomhachtú DA D1R ríthábhachtach chun an plasticity a bhaineann le foghlaim na n-oibrithe a stiúradh, tá an ról beacht sách deacair. Mar thoradh ar fhianaise atá ag teacht chun cinn, áfach, bhíomar in ann ról idirghníomhach criticiúil NMDAR agus D1R a fhoghlaim i bhfoghlaim oibrithe.

Cóineasú intreollular de NMDAR agus gníomhachtú DA D1R: brathadóirí comhtharlú

Ón bhfianaise seo, chuireamar tús le haire a thabhairt go bhfuil ról criticiúil ag NMDAR i gcomhar le DA D1R, agus go háirithe na comharthaí a thagann isteach a bhrath go comhuaineach, maidir le cumraíochtaí synaptic a mhúnlú, agus na ensembles isralúla is mó a bhfuil an fhoghlaim fhoghlama is dócha iontu (Jay et al., 2004). Idirghníomhaíonn NDMARs agus DA D1Ranna ar bhealaí dinimiciúla. Mar shampla, cuireann D1 bac ar LTP atá ag brath ar NMDA i slisní striatal ach ní freastalaithe D2 (Weiss et al., 2000). In vivo Tugann fianaise ar idirghníomhaíocht NMDA-D1 i bhfeiniméin a bhaineann le plaisteacht le tuiscint go dtarlaíonn LTP i ilchiorcaid agus i struchtúir éagsúla. Mar shampla, tá LTP i synapses cortex hippocampal-prefrontal ag brath ar chomhghníomhachtú NMDA agus gabhdóirí D1, chomh maith le cascáidí intracellular a bhaineann le PKA (Jay et al., 2004). I ngortex striatum agus prefrontal araon, neartaíonn gníomhachtú D1 freagairtí idirghabhála-NMDA (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang agus O'Donnell, 2001). Teastaíonn gníomhaíocht chomhoibritheach ó ghabhdóirí D1 agus NMDA, agus breathnaítear ar sineirgíocht den chineál céanna do chonair amygdalo-accumbens araon, le gníomhaíocht spréite na néaróg a dhíspreagadh as néaróin accumbens.Floresco et al., 2001b, a). Comhlánaíonn staidéir mhóilíneacha na torthaí seo, ag léiriú spleáchas NMDA-receptor ar phosphorylation D1-idirghabhála CREB (próitéin eilimint freagra cAMP ceangailteach)Das et al., 1997, Carlezon agus Konradi, 2004), fachtóir trascríobh a mheastar a bheith ina mhodhnóir ar phróisis chuimhne agus ar phríomhphróitéin a chosnaítear go héabhlóideach i gcosáin cheallacha a bhfuil tionchar ag drugaí andúile orthuSilva et al., 1998, Nestler, 2001). Tagann tacaíocht láidir do chur i ngníomh gníomhachtaithe comhtharlúcháin ó léiriú feabhsaithe fadtéarmach ar neart sioncópach nuair a chomhordaítear excitation corticostriatal agus gníomhachtú dopaminergic go sealadach (Wickens et al., 1996). Tugann sonraí eile le fios go dtéann comharthaí glutamate agus dopamine, trí ghníomhachtú NMDA agus D1, le chéile chun gníomhachtú ERK a spreagadh sa hippocampus agus an striatum, agus athmhúnlú a dhéanamh ar líonraí a bhaineann le húsáid foghlama agus drugaí (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Dá bhrí sin, i bhfianaise na gceanglas atá riachtanach don fhoghlaim, is díol spéise é tuairimíocht a thabhairt go bhfuil teacht chomhordaithe chomharthaí dopaminergic agus glutamatergic, agus a iarmhairtí neuromolecular, mar an braite comhtharlúcháin a thionscnaíonn athruithe trascríobh as a dtiocfaidh athruithe leanúnacha synaptic. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara gurb iad na cascáidí seo na cinn a bheartaítear a mhodhnú sa phróiseas andúileach (Hyman agus Malenka, 2001).

I dtriail dhíreach ar an hipitéis seo, Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) fuair siad dáileoga de AP-5 agus R (+) - Hidreaclóiríd 7-chloro-8-hydroxy-3-meitil-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine (SCH-23390) (freastalaí D1R) i an PFC nach raibh aon éifeacht inbhraite aige ar fhoghlaim oibritheora. Mar sin féin, nuair a rinneadh francaigh naomh a ionramháil agus a ionramháil isteach sa PFC, rinneadh dochar suntasach don fhoghlaim ó oibritheoirí, rud a thug le tuiscint go raibh sineirgíocht láidir idir an dá ghabhdóir. Is é sin, is féidir plasticity a bhaineann le hiompraíocht oibrithe le méid beag de dhramhaíl NMDAR nó D1R, ach ní an dá rud. Cé go bhfaca muid roinnt éifeachtaí spleácha ar an dáileog, smaoiníomar ar feiniméin “uile nó gan aon rud” a bhí i bhfoghlaim na n-oibritheoirí, cosúil le foghlaim coincheap (Osler agus Trautman, 1961). Inár dtaithí, chonacthas gur chaith ár bhfrancaigh a gcuid ama sa seomra ag iniúchadh, ag preabadh, ag boladh, ag grúmaeireacht, ag tógáil, etc., agus gan ach brú luamháin ó am go chéile. Tar éis cúpla seisiún, déan rialú ar fhrancaigh “fuair sé” agus lean sé ar aghaidh le preas a ghiniúint i bhfad níos minice, agus a tógadh, a iniúchadh, a mhionnú, a bhearradh, srl. agus léirigh Simmelhag ina dturgnamh seiceálach ar iompar forstábhachtach (Staddon agus Simmelhag, 1971). Dá bhrí sin, is féidir le foghlaim tosaigh oibrithe dul i mbun “pointe tipping” nó próiseas cosúil le tairseach, i gcodarsnacht le ceann atá ag athrú de réir a chéile agus atá ag athrú go réidh. Figiúr 1 Léiríonn sé freagairtí carnacha dhá fhrancaigh le cannulae ag díriú ar an NAc. Rinneadh ceann amháin a ionfhabhtú le feithicil roimh an gcéad chúig sheisiún agus bhí AP-5 inslithe sa dara ceann. Tá an chosúlacht i bhfeidhmeanna buailte agus is cosúil go gcloíonn sé lenár gcoincheap: tá méadú de réir a chéile agus mall ag freagairt, ag aistriú, go gasta, go ráta ard freagartha, seasmhach. Tabhair faoi deara go gcuirtear moill ar an bhfrancach AP-5-cóireáilte san idirthréimhse seo, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an “pointe sciobtha” seo curtha ar moill le bacainn NMDAR.

 

Figiúr 1

Fáisceáin charnacha charnacha thar sheisiúin. Iompar beirt fhrancaigh ionadaíocha, feithicil amháin atá cóireáilte agus ceann amháin AP-5-cóireáilte, tar éis insiltí isteach i gcroílár an núicléas accumbens (NAc) roimh na chéad seisiúin fhada 5, 15 nóiméad. Cuireadh deireadh le insiltí tar éis ...

Cé go bhféadfadh argóint diongbháilte a bheith i gceist leis na sonraí iompraíochta seo agus leis na breathnuithe eile maidir leis an hipitéis “tipping point” seo, ba mhór an t-allmhairiú é dá leanfadh an néareolaíocht an t-agra, dá dtabharfadh sé seo "tréimhse chriticiúil" d’fhoghlaim na n-oibritheoirí agus molfaí spriocanna idirghabhála faisean ag brath ar am. Ar a laghad, dealraíonn sé go bhfuil comhtháthú á dhéanamh ar fhoghlaim oibritheora maidir le caidreamh ama, comhshaoil ​​agus neurophysiological.

Múnla intracellular comharthaíochta d'fhoghlaim oibrithe

Tá an-chuid suime faighte ag na comhábhair mhóilíneacha intracellular foghlama (go ginearálta, ní gá go bhfuil siad ag foghlaim go hoibríochtúil). Bhí ár dtorthaí féin maidir le ról gníomhachtaithe NMDAR bunaithe go hiomlán ar na torthaí seo maidir leis an LTP. Mar sin féin, tá dea-shoiléiriú anois ar na cascáidí comharthacha intracellular atá freagrach as an LTP. An bhfuil siad mar na ráigeanna céanna atá freagrach as na conairí sioncipiciúla a athchumrú le linn foghlaim oibrithe? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a(b) gníomhaíocht kinase próitéine a chosc, comhchodanna ríthábhachtacha de chomharthaíocht intracellular atá riachtanach don LTP, sa NAc na bhfrancaigh roimh sheisiúin foghlama oibríochta leis an cumaisc 1- (5-isoquinolinesulfonyl) - dihidreaclóiríd 2-methylpiperazine (H-7). I ngrúpa ar leith francaigh, chuir gníomhaíocht drugaí RAM-adenosine 3 ′, 5 '-ciclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) díreach roimh na seisiúin fhoghlama oibríochta cosc ​​ar ghníomhaíocht kinase próitéine atá ag brath ar cPP (PKA). Sa dá chás, bhí an fhoghlaim lagaithe ag tabhairt le tuiscint go raibh gá le kinase próitéine go ginearálta, agus gníomhaíocht PKA go sonrach le haghaidh foghlama oibrithe. Dá bhrí sin, aithníodh roinnt comhpháirteanna intracellular tábhachtacha den plasticity neural a bhaineann le foghlaim na n-oibrithe.

Tagann PKA, PKC agus gníomhaíochtaí eile kinase próitéine le chéile go héadrom, de réir roinnt samhlacha suntasacha, ag ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Tarchuireann an ERK Phosphorylated (pERK) go núicléas néaróin, áit a ndéanann sé modhnú ar ghníomhaíocht CREB, a reáchtáiltear go forleathan mar idirghabhálaí de thrédhearcacht néarach fadtéarmach. Go hiontach, is beag ról a bhí againn don ERK i bhfoghlaim oibrithe. Ar an gcéad dul síos, ní raibh aon éifeacht inbhraite ag U0126 (coscaire pERK) a instealladh isteach sa NAc roimh sheisiúin foghlama oibritheoraFigiúr 2, painéal A). D'úsáideamar na paraidímeacha agus na hullmhúcháin chomhionanna mar a bhí le tuairiscí roimhe seo, áfach, mar gheall ar an easpa taithí atá againn ar an druga seo, is féidir go raibh an tionchar diúltach seo mar thoradh ar fhadhb theicniúil anaithnid. Ar an dara dul síos, scrúdaíomar fosfactúchán ERK tar éis foghlaim na n-oibritheoirí ag úsáid blotaí caighdeánacha an Iarthair agus antasubstaintí atá ar fáil go tráchtála. Reáchtáladh dhá ghrúpa de fhrancaigh 6: 1) traenáil chaighdeánach oibríochta (FR-1 / VR-2) agus rialú cuimilte (a fuarthas an líon céanna athneartaithe ach nach raibh orthu luamhán a bhrú chun iad a tháirgeadh). Bailíodh Brains laistigh de chúig nóiméad ón 2^th seisiún agus próiseáilte ag blot an Iarthair. Níor luadh aon difríochtaí i gcóimheas ERK, pERK ná an cóimheas PERK / ERK in aon cheann de na réimsí 12 a rinneadh staidéar orthu, lena n-áirítear an NAc (Figiúr 2, painéal B). Bhí tionchar beag, ach suntasach ó thaobh staitistice de, ar PERK sa vSUB agus PFC, arb ionann é agus méadú 20% i gcomparáid le rialuithe cuachta. Cé go raibh an éifeacht suntasach go staitistiúil, bhí sé an-bheag agus b'fhéidir go raibh sé ina earráid Chineál 1 mar gheall ar líon na gcomparáidí a rinneamar. Ar an tríú dul síos, rinneamar iarracht PERK a shamhlú, agus tá súil againn go leath-chainníochtú é ar fud na hinchinne tar éis foghlaim oibritheora trí mhodhanna caighdeánacha imdhíon-cheimiceimiceacha a úsáid ar chodanna inchinne atá ag snámh saor. Caitheadh ​​leis na francaigh seo mar an gcéanna leis na turgnaimh blot an Iarthair, ach tar éis bailiú na hinchinne, slisníodh brains iomlána agus baineadh úsáid as antasubstaintí PKK chun PERK a logánú.

 

Figiúr 2

Ról ERK i bhfoghlaim oibrithe. Taispeánann Painéal A nach bhfuil aon éifeacht ag U0126 a instealladh isteach sa NAc roimh na seisiúin foghlama i gcomparáid le rialuithe infhillte feithicle. Taispeánann Painéal B nach méadaítear phosphorylation ERK-1 ná ERK-2 i bhfoghlaim na bhfrancaigh. ...

Arís eile, cé go raibh smálú suntasach sa PFC agus in vSUB, is beag a bhí sa NAc (Figiúr 2, painéal C). Cloíonn na sonraí seo go dlúth le torthaí Westerns agus molann siad ról teoranta do ERK i bhfoghlaim oibrithe, i gcodarsnacht leis an iliomad staidéar a léiríonn ról ríthábhachtach don obair seo i bhfoirmeacha eile foghlama (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Mar sin féin, is féidir le gníomhachtú NMDAR / D1R comhtharlaitheach bealaí comharthaíochta neamhspleácha ERK a earcú chuig an núicléas.

Ról CREB i plaisteacht néarach

Tá modhnú pERK ar pCREB ríthábhachtach le linn na foghlama toisc gur fachtóir trascríobh é CREB a mhéadaíonn nó a chiúnaíonn léiriú géinte áirithe. Ceaptar gurb iad na géinte seo rialtóirí shintéis próitéiní áirithe atá mar bhunchlocha gabhdóirí, seicní agus struchtúir eile atá ríthábhachtach do phlaisteacht néaróg. Go deimhin, léirigh muid go bhfuil sintéis próitéin sa NAc ríthábhachtach le linn na foghlama oibrithe (Hernandez et al., 2002). Ag baint úsáide as an gcosantóir sintéise próitéine, anisomycin, léiríomar gur chuir insiltí iar-seisiún isteach sa NAc bac ar fhoghlaim oibrithe ina dhiaidh sin, rud a chuir isteach ar fhachtóirí trascríobh agus de novo sintéis próitéine. Is díol spéise é nach raibh aon éifeacht ag insiltí 2 nó 4 tar éis an tseisiúin; ní raibh aon éifeacht ag anisomycin le linn tástála feidhmíochta ná tástála beathaithe. Arís eile, dealraíonn sé gur aimsíomar príomhghnéithe de chóras foghlama rialaithe, ama agus comhthéacsúil, ina bhfuil ilstruchtúir, gabhdóirí, meicníochtaí comharthaíochta, agus anois, sintéis próitéine.

D'fhéadfaí a rá gur ceann de na cinn is tábhachtaí inár saotharlann é spleáchas shintéis próitéine a fhoghlaim, ach bhí ceist mhór oscailte ann maidir le sainiúlacht na sintéise próitéine. Dá bhrí sin, rinneamar roinnt turgnamh chun a fháil amach cé na géinte a d'fhéadfaí a shintéisiú / a ghéilleadh le linn foghlama oibríochta. Caighdeán a úsáid ar an láthair cóireáil déanta ar mhodhanna hibridithe le francaigh mar na cinn a úsáidtear le haghaidh staidéir pERK an Iarthair, fuaireamar amach go raibh na géinte luatha láithreacha (IEGanna) Homer1a agus egr1 (zif-268(b) go ndearnadh iad a ghreamú, i gcomparáid le francaigh a rialú, díreach tar éis an 3^rd seisiún oiliúna oibritheora laistigh de nóid scoite-chriosacha scoite-chriosacha. Ardaíodh an léiriú cainte go forleathan ar fud na cortex agus an striatum, agus i gcásanna áirithe, an hippocampus, ach ní haon ionadh é, nach raibh sa striatum ventral (ie, NAc). I gcodarsnacht leis an “ngrúpa luathfhoghlama”, bhí an dara grúpa de fhrancaigh ag seisiún foghlama 23. Ach fós Homer1a agus egr1 laghdaíodh an abairt anois i gcomparáid leis an ngrúpa luathfhoghlama, i mbeagnach gach núicléas a ndearnadh staidéar air, ag tabhairt le tuiscint go bhfuil baint ag na géinte seo le feidhmeanna a bhaineann le plaisteacht le linn nochtadh luath, ach ní nochta níos déanaí, do theagmhais oibrithe. Ba é an eisceacht amháin an striatum ventrolateral (VLS), a bhfuil an chuma air go bhfanann sé, ag labhairt go géiniteach, “ar líne” fiú le linn nochtadh oibrithe sínte. Cé go bhfuil oiliúint seanbhunaithe mar "bhunú gnáthaimh" ag go leor scoláirí, fanann na freagraí sin inoiriúnaithe agus solúbtha (smaoinigh ar an éifeacht “shealadach” atreisiúcháin nó an laghdú a fheicfí nuair a dhíothaítear nó nuair a mhúntar teagmhais oibritheacha): tá sé suimiúil tuairimíocht a dhéanamh faoi sin d’fhéadfadh an VLS an fheidhm mhonatóireachta seo a chothú.

Cabhraíonn gabhdóirí glómata eile le plaisteacht a bhaineann le foghlaim na n-oibrithe

Homer1a Ceaptar go rialaíonn agus go gcoimeádann sé grúpa gabhdóirí glutamáite meitibréadach 1 sa ghrúpa tráchta (mGluR1 agus mGluR5). Déanann mGluR5 gníomhaíocht NMDAR a neartú trí thréscaoilteacht a athrú go Ca²⁺ (Pisani et al., 2001), agus an fhéidearthacht spéisiúil á ardú aige go bhféadfadh meicníocht amháin de plasticity arna spreagadh ag NMDAR brath go mór ar ghníomhaíocht mGluR5. Le déanaí, rinneamar tástáil go díreach ar ról na gníomhaíochta mGluR5 maidir le foghlaim oibritheora trí chosc a chur ar a ngníomhaíocht leis an druga 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) eitinile) pyridine (MTEP). Tugann ár réamhthorthaí le fios go gcuireann bac ar ghníomhaíocht mGluR5 san fhoghlaim DMS, cé go bhfuil turgnaimh leantacha ar an gcinneadh seo fós ar siúl.

Scrúdaíodh gníomhachtú AMPA agus foghlaim oibritheora inár saotharlann freisin. Bhí Hernandez et al. (2002) léirigh sé ról teoranta ama do ghníomhachtú AMPAR sa NAc le linn foghlama oibríochta. Bhí an éifeacht ann, áfach, do go leor seisiún agus d'fhéadfadh sé gur tharla sé mar thoradh ar roinnt rialachán síos nó inúchadh fadtéarmach na ngabhdóirí glutamate. Cé go bhfuil tacaíocht eimpíreach bhreise de dhíth ar an gconspóid seo, chonacthas go raibh sé an-iontas go gcuirfeadh imshuí réamh-sheisiún AMPAR éifeacht fhadtéarmach i dtoll a chéile i gcoibhneas le bacainní iar-sheisiúin, rud a chuir aon athrú ar fhoghlaim oibritheora.

Athruithe epigenetic le linn foghlaim oibrithe

Chomh maith le fachtóirí trascríobh a ghníomhachtú, spreagann gníomhaíocht NMDAR agus D1R modhnuithe, mar shampla aicéiteacháití histone, le crómatin, an próitéin a eagraíonn agus a chomhdhlúthaíonn DNA géanómaigh. Soláthraíonn na modhnuithe seo comharthaí earcaíochta a bhaineann le trascríobh / tost géine agus cuireann siad isteach ar rochtain ar DNA ag an innealra trascríofa. Gníomhachtú NMDAR agus cascáidí comharthacha intracellular gaolmhara, lena n-áirítear aicéatáit histone 3 (H3), a rialaíonn athrú iompraíochta fadtéarmach, aerchóiriú eagla Pavlovian agus foghlaim uirlise Maze Morris (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Thosaigh muid ag fiosrú le déanaí cé acu an modhnaítear foghlaim chromatin i bhfoghlaim oibrithe. Go deimhin, tháinig méadú ar an abairt aicéatáite Hintéir H3 i struchtúir áirithe le linn feidhmíocht iompair oibríochta, i gcomparáid le rialuithe beatha shiúcróis. Sa turgnamh seo, rinneadh francaigh a bhrúnn ar sceideal RI-30 a íobairt 30 nóiméad tar éis seisiúin. Bailíodh, próiseáladh agus gineadh Brains le frith-aicéitil-Honeone H3 (Lysine 14) ag baint úsáide as prótacail chaighdeánacha.

Is díol spéise é, i gcomparáid le rialuithe cuimilte, go bhfaca muid an t-aigéadacht H3 ardaithe ardaithe sa DMS, struchtúr a mheastar go forleathan mar phríomh-rannpháirtí i bhfoghlaim oibrithe. Seo cuid de na chéad sonraí atá ar eolas againn maidir le modhnuithe histone a thaispeáint le linn foghlama oibrithe. Mar sin féin, d'fhéadfadh méaduithe ar leibhéal domhanda an aicéitithe histone H3 a bheith mar thoradh ar mhionathruithe ag tionscnóirí géinte seachas IEGanna agus, thairis sin, bhí oiliúint fhairsing ag na francaigh a úsáideadh sa turgnamh seo. Dá bhrí sin, is gá faisnéis bhreise a fháil faoi lócas an tsocraithe sin le linn foghlaim oibrithe. Mar sin féin, molann na sonraí seo, i gcomhar le go leor tuairiscí eile, go bhfuil próisis eipidéimeacha gafa le linn foghlaim oibrithe. D'fhéadfadh modhnuithe fadtréimhseacha, cosúil le haicéaltrú histone, cabhrú linn tuiscint a fháil ar nádúr seasmhach na hiompraíochta oibríochta, a fhriotaíochta in aghaidh athraithe, agus athchúrsáil neamhoird áirithe ar chóireáil.

De réir cosúlachta, tá na próisis epigenetic a mhodhnú le linn riarachán agus foghlaim drugaí. Le linn féin-riarachán cóicín, tá paraidím uirlise ag brath ar D1R, spreagtar modhnuithe crómatin i réigiúin áirithe den striatum ag tionscnóirí a lán géinte a bhaineann le plasticity, mar shampla CP, NR2B, psd95, agus GluR2. CPB tá sé ríthábhachtach le gníomhachtú CREB spreagtha spreagtha a spreagadh agus tá gníomhaíocht aicéitiltranferase intreach (HAT) intreach aige (Shaywitz agus Greenberg, 1999). Lucha transgenic ag léiriú foirm teasctha de CPB tá roinnt easnamh foghlama acu (Wood et al., 2005). N.R2B, is fo-aonad den choimpléasc NMDAR é, an suíomh ceangailteach glutamate agus tá sé riachtanach don LTP, agus an fotheideal NR2A nach bhfuil (Foster et al., Foster et al., 2010). An NR2B Déantar cabúnnasú ar fho-fhotheideal ag CaMKII, agus é dí-theoiriciúil ag PP1, agus idirghabhálann NMDAR a idirghabháilRoche et al., 2001). Psd-95 Inhibits NR2Binmheánaithe de réir NMCD (Roche et al., 2001agus) a rialaíonn logánú sioncópach agus cobhsú NMDARsLi et al., 2003). GluR2 Is fo-aonad den AMPAR é agus tá suíomh ríthábhachtach phosphorylation ann atá modhnaithe freisin trí ghníomhaíocht kinase próitéine intracellular agus gníomhaíocht phosphatase próitéine. Fosfáitiú GluR2 rialaíonn go páirteach tréscaoilteacht AMPAR ar chailciam agus ar luadháin eile. Suimiúil, spreagann spreagadh mGluR5 sa striatum droma francach GluR2 phosphorylation, éifeacht atá coiscthe ag antagonism NMDAR (Ahn agus Choe, 2009).

Múnla um chóineasú laistigh de cheallacha d’fhoghlaim oibrithe

I gcomhthéacs an chúlra seo d'obair dhinimiciúil agus spéisiúil, chruthaíomar samhail de chóineasú NMDAR-DA D1R a d’fhéadfadh tuiscint níos fearr a chur chun cinn ar an gclasaíocht néarach a bhaineann le foghlaim oibrithe. Figiúr 4 léiríonn an hipitéis atá i réim go ngníomhóidh comharthaí próiseála céadfacha / faisnéise cótamatamate NMDAR, agus AMPAR, as a dtiocfaidh Ca²⁺ sní isteach sa chill. Gníomhaíonn DA gníomhachtú D1Rs cyclase adenyl (AC, atá ainmnithe le saighead dubh), agus ina dhiaidh sin, cAMP. Idirghníomhaíonn an dá chonair chomharthaíochta in áiteanna éagsúla, mar shampla, toisc go mbíonn tionchar ag CaM, arna spreagadh ag NMDAR, ar AC (cé gur léiriú róshimplithe é seo). Gníomhaíonn PKA MEK, ach cuireann sé cosc ​​freisin ar Ras / Raf (atá ainmnithe le líne bharrach), rud a thugann le tuiscint nach amháin go dtéann na cosáin le chéile, ach go bhféadfadh siad dul san iomaíocht freisin chun ceannas a bheith acu.

 

Figiúr 4

Múnla intracellular comharthaíochta de leatáil oibríoch. Cuireann na hathruithe feidhmiúla agus struchtúracha a bhaineann le plasticity néarach isteach ar NMDAR comhordaithe agus gníomhachtú DA D1R ar fud na líonraí cortical-striatal-limbic. Tugann an figiúr seo achoimre ar an réim ...

Léirítear roinnt pointí de chóineasú féideartha, go háirithe gníomhachtú CREB, MEK agus ERK. Léirítear éifeachtaí criticiúla a bhaineann le plaisteacht freisin, cosúil leis an trascríobh de na IEGanna atá ag brath ar CREB Arc, Homer1a, agus egr1. Homer1a gáinneáin mGluR5 gabhdóirí (arna léiriú ag saighead liath), a neartaíonn Ca ina dhiaidh sin²⁺ sní isteach trí ghníomhaíocht phospholipase C (próitéin) Gαq próitéin (PLC) (léirítear an chaolú seo le saighead buí agus boltaí soilsithe); Cuireann gníomhaíocht mGluR5 gníomhachtú DA D1R i bhfeidhm freisin. Arc Déantar é a iompar go sionapsanna atá gníomhachtaithe le gairid, agus is dócha go ndéanann siad cineál “clibeála”. Le déanaí, léiríonn sonraí atá ag teacht chun cinn ról tábhachtach do Arc agus ERK i gcur isteach agus rialú AMPAR-subunit ar chainéil chailciam voltais ga-L. Bailíonn DARPP-32, gníomhachtaithe ag gníomhaíocht PKA, sa núicléas, a chuireann cosc ​​ar ghníomhaíocht phosphatase próitéine (PP1), a bhfuil baint dhíreach aige le modhnuithe crómatin trí ghníomhaíocht dífafaphianála intreach (arna shiombail le saighead leathchiorclach “ag greamú” grúpa fosfáite ). Déantar gníomhartha díghníomhachtaithe histone (HDACs) a léiriú le líne faoi cheannas “aisiompaithe” grúpaí aicéitil ó Histone 1 (H3). Déanann na modhnuithe histone seo crómatin a scíth a ligean nó a dhlúthú, rud a chumasaíonn nó a choisceann trascríobh géine (ní gá gurb ionann na modhnuithe áirithe a luaitear san fhigiúr agus na modhnuithe iarbhír a theastaíonn ag tionscnóirí na IEGanna don trascríobh) (Figiúr 4 bunaithe ar (Sweatt, 2001, Kelley agus Berridge, 2002, Haberny and Carr, 2005, Ostlund agus Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Dá bhrí sin, soláthraíonn cóineasú neuromolecular faisnéise ó NMDAR cortico-striatal-limbic agus DA D1R foshraitheán féideartha do plasticity i bhfoghlaim bunaithe ar luaíocht. Tá na núicléis inchinne agus na néaróin ar leith a léirítear sa mhúnla seo ag teacht chun cinn anois, ach is dócha go mbeidh suíomhanna striatal, limbic agus cortical tábhachtacha iontu. Is é ár drochamhras láidir go bhféadfadh néaróin spíonacha mheánmhéide, sa striatum go háirithe, a bheith oiriúnach do fheidhmeanna a bhaineann le plaisteacht mar gheall ar a ndlús neamhghnách ard de chainéil ian voltas-spleácha a tháirgeann aistrithe neamhghnácha stáit (Houk agus Wise, 1995(b) i gcomhcheangal le cóineasú afferents cortical, ciúbach, agus thalamic forleathan, cóineasaithe, chomh maith le hionchuir monaaminergic ó midbrain.

Kelley agus a chomhghleacaithe (Kelley et al., 1997(b) ar dtús ról ríthábhachtach a léiriú don NAc i plaisteacht néaróg agus i bhfoghlaim oibrithe. Go deimhin, rinne ár saotharlann iniúchadh ar ról núicléas accumbens i réimse paraidímí iompraíochta ag baint úsáide as cur chuige ildisciplíneach eagraithe go saineolach (m.sh., an anailís thurgnamhach ar iompar, néareolaíocht iompraíochta, néareolaíocht mhóilíneach agus cheallach, srl.). Bhí an Dr. Kelley ar cheann de na saineolaithe ar struchtúr, fiseolaíocht, nascacht agus feidhm núicléas accumbens. Mar sin féin, is cosúil go dtagann roinnt dár dturgnaimh féin salach ar fhuaimniú tosaigh an Dr Kelley. Tá an easpa cinnte de rannpháirtíocht MEK / ERK sa NAc le linn na foghlama oibrithe agus an easpa léiriú géine mar dhá eisceacht throm ar an argóint go bhfuil plaisteacht sa NAc ríthábhachtach d’fhoghlaim oibrithe. Ar dtús, d’fhéadfadh sé a bheith nach bhfuil baint ag an MEK / ERK le foghlaim oibrithe áit ar bith san inchinn. Is beag difríocht a bhí idir ár gcuid staidéir ar 12 láithreán eile idir foghlaim oibrithe agus rialuithe cuing. B’fhéidir, go bhfuil baint ag an gcosán MEK / ERK le linn na “tréimhse criticiúla” nó an “phointe tipeála” nuair is cosúil go bhfaigheann francaigh “é” agus ní raibh rún ama ag ár gcuid staidéir an éifeacht seo a bhrath, go háirithe toisc gur dinimic í gníomhachtú ERK agus imeacht réasúnta tapa. B’fhéidir go raibh ár dáileoga de U0126 ró-íseal chun cosc ​​a chur ar ghníomhachtú ERK. Mar sin féin, hipitéis atá chomh dóchúil céanna is ea go ndéantar trascríobh CREB-idirghabhála de ghéinte a bhfuil baint acu le plaisteacht neural a ghníomhachtú go díreach ag bealaí comharthaíochta eile, mar shampla PKAc nó CAM (féach Figiúr 4), ag seachaint chonair MEK / ERK. Agus b'fhéidir, níor shainaithníomar na géinte atá bainteach le plasticity ná an iliomad modhnuithe eipidéimeacha a d'fhéadfaí a dhéanamh ar néaróin NAc a chumasaíonn agus a spreagann iompraíocht oibrithe. Tá súil againn na ceisteanna seo a chur i ngleic leis an déine agus an díograis chéanna a rinne Ann.

Impleachtaí cliniciúla

Is é an hipitéis atá i réim san athbhreithniú seo ná go bhfuil an tsamhail a cuireadh i láthair Figiúr 4 is féidir leis déileáil le go leor fadhbanna cliniciúla. Is léir go bhfuil andúil i ndrugaí, mar gheall ar mhí-úsáid drugaí a théann i bhfeidhm go mór ar go leor de na próisis mhóilíneacha chéanna atá ag foghlaim na n-oibrithe. Le blianta beaga anuas, is iad na torthaí is suntasaí i dtaighde ar andúile iad siúd a léiríonn forluí suntasach ar na meicníochtaí atá ag idirghabháil andúil drugaí agus gnáthfhoghlaim a bhaineann le luach saothair (Hyman agus Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Táimid cinnte gur leag go leor de na hathbhreithnithe san eagrán speisialta seo béim galánta ar an ngaol idir andúil drugaí agus gnáthfhoghlaim a bhaineann le luaíocht. Ní mór a admháil go raibh an caidreamh seo ríthábhachtach inár dtuiscint ar andúil, áfach, ba mhaith linn roinnt nasc nua tábhachtach a lua idir obair an Dr. Kelley ar fhoghlaim oibrithe le sonraí atá ag teacht chun cinn agus torthaí ar fhadhbanna cliniciúla eile. Tá dhá impleacht ghinearálta ag baint leis na himpleachtaí sin: 1) fadhbanna cliniciúla le laigí foghlama gaolmhara a d’fhéadfadh tuiscint níos fearr a fháil ar an gcaoi a n-oibríonn siad foghlama fáltais trí mheicníochtaí neuromolecular de plasticity agus 2) fadhbanna cliniciúla a bhaineann le leanúnach, foghlamtha cheana féin, agus d’fhéadfadh sé a bheith an-resistant, iompar oibríochta agus a chuid comhábhar neuromolecular. Cuimsíonn an cás deireanach seo fadhb na andúile, dar linn, mar go mbreathnaítear air mar iompraíocht oibrithe leanúnach mar is ceart, le fo-iarsmaí an-dochracha agus fadtréimhseacha.

Mar a tugadh faoi deara sa réamhrá, meastar anois go mbíonn tionchar ag neamhoird speictrim uathachais ar 1 as 88 leanbh. Is sainairíonna iad easnaimh chumarsáide, fadhbanna idirghníomhaíochta sóisialta agus patrúin iompraíochta steiréitíopacha uathachas, cé gur féidir scileanna cumarsáide a bheith tipiciúil i leanaí le Asperger. Is í teiripe luath-dian-iompair (EIBT), bunaithe ar phrionsabail na n-oibrithe, cnámh droma na gcóras cóireála cuimsitheach a bhfuil torthaí dochreidte ag baint léi. Is gnách go mbíonn 40 uair an chloig ar a laghad de theiripe duine ar dhuine sa tseachtain i gceist leis an luath-theiripe seo, atá an-indibhidiúil agus comhthéacsaithe, go minic ar feadh blianta fada. Tugann sonraí le fios gur amhlaidh is luaithe a thosaíonn an idirghabháil, is amhlaidh is fearr an ráta rathúlachta. I go leor de na cásanna seo (tá roinnt meastachán idir 40-50%), is féidir príomhshruthú iomlán a dhéanamh i seomraí ranga rialta gan mórán tacaíochta breise nó gan aon tacaíocht bhreise (Lovaas, 1987, Sallows agus Graupner, 2005, LeBlanc agus Fagiolini, 2011). Tá na torthaí seo ina n-éirim phlaisteach mar chuid tiomána i rathúlacht EIBT. Tá taighdeoirí sa phobal cóireála uathachais ag tuairimiú go forleathan faoi “thréimhsí criticiúla” forbartha a thagann le plaisteachas néarach méadaithe (LeBlanc agus Fagiolini, 2011). Dá bhrí sin, d'fhéadfadh go mbeadh dhá impleacht fhéideartha ag ár dtaighde ar fhoghlaim oibritheora: 1) is féidir go bhféadfadh an “inchinn” uathachais poitéinseal plaisteach a laghdú, agus trí dhianchleachtadh agus teiripe amháin agus na laghduithe seo a shárú agus 2) d’fhéadfadh sé a bheith indéanta, le tuiscint níos iomláine ar fhoghlaim oibritheora, chun tréimhsí plaisteachta a spreagadh ionas go bhféadfadh leanaí níos sine leas a bhaint as teiripe.

Cé gur conspóid an-amhantrach é go gcuireann an fhoghlaim operant, EIBT, agus sciar na plaisteachta néarach bac ar ASDanna, tá roinnt foinsí ann chun fianaise thacaíoch a chóineasú. Chun tús a chur leis, is é an chúis is mó le rá ag ASD ná Siondróm Fragile X (FXS), fadhb athdhéanta amháin trinucleotide géine leis an ngéine FMR1. Tá FXS bainteach le laigí foghlama, le heasnaimh iompraíochta sóisialta chomh maith le roinnt neamhghnácha fisiciúla (aghaidhe go príomha). Déanann an ghéin FMR1 an próitéin mhoilliú mhothúchánach (FMRP) atá leochaileach X, a cheanglaítear le gnáthfhorbairt néarógach (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Ina theannta sin, modhnaíonn FMRP gníomhaíocht an ghrúpa 1 mGluR go láidir, agus easpa gníomhaíochta FMRP ag díleathlú LTP NMDAR (Antar et al., 2004). Molann ár gcuid oibre le déanaí leis an mGluR5 inhibitor MTEP ról i bhfoghlaim oibritheora don ghabhdóir seo faoi choinníollacha “gnáth”. Táthar ag fiosrú anois cógas-leighis atá bunaithe ar ghníomhaíocht mhodhnaithe mGluR5 le húsáid i ndaoine le FXS (Hagerman et al., 2012).

Le déanaí, tá cineál eile uathachais, dá ngairtear “uathachas aischéimnitheach” toisc go bhforbraíonn leanaí leis an bhfoirm seo go tipiciúil ar feadh tréimhse agus go gcaillfidh siad “gnáth” scileanna cumarsáide agus sóisialta, le gníomhaíocht laghdaithe PKA agus le fo-aonad catalaíoch PKA, is é sin an c-isoform. Nuair a rinneadh comparáid idir scrúduithe iarbháis agus rialuithe uathacha neamh-aischéimnitheacha, léirigh cortices aischéimnitheacha uathachais tosaigh gníomhaíocht agus léiriú PKA (Ji et al., 2011). Níor tugadh aon difríochtaí faoi deara i réigiúin chortúla eile, ná ní raibh aon difríocht idir uathachas neamh-aischéimneach agus rialuithe neamh-uathachais. Dá bhrí sin, is féidir uathachas cúlghabhálach a nascadh le fosfairealú próitéiní a bhfuil idirghabháil déanta ag PKA orthu agus comharthaíocht intracellular aimhrialta. Arís eile, léirigh ár gcuid oibre ról fíorthábhachtach do PKA i bhfoghlaim na n-oibrithe, ag teacht go deas leis an obair seo le déanaí ar uathachas cúlghabhálach.

Is neamhord ceannasach autosomal é siondróm Rubenstein-Taybi (RTS) de bharr sócháin de ghéin phróitéin ceangailteach CREB (CREBBP). Is saintréith de chuid RTS (tréithe measartha leathana, gnéithe sainiúla aghaidhe, agus deacrachtaí foghlama measartha go dian)Bartsch et al., 2010). Is é an t-allmhairiú criticiúil anseo an nasc soiléir idir foghlaim oibrithe, feidhm CREB, agus RTS. B'fhéidir go bhféadfadh leanaí le RTS leas a bhaint as EIBT nó as roinnt teiripe chógaseolaíoch a chumasaíonn, a fhorlíonann nó a shúlann modhnú CREB trascríobh géine. Is cosúil go rialaíonn fosfaictíocht CREB feidhm IEG agus shintéisiú próitéiní nua, agus is dócha go rialaíonn sé plaisteachas néarach a bhaineann le foghlaim oibrithe.

Ar deireadh, cuireann ár gcuid sonraí agus an tsamhail intracellular isteach ar phróisis epigenetic mar atá freagrach as nádúr buan iompraíochta oibrithe. Is mór an smaoineamh é an smaoineamh comónta atá againn ar iompraíocht oibrithe mar “fhoirmiú gnáthaimh”, athchruthú arís agus arís eile ar théarnamh spontáineach, agus an tréimhse cuimhneamh neamhtheoranta a bhaineann le repertoires oibritheora. Go deimhin, tá go leor iompraíochtaí déine fadhbanna tar éis a bheith an-athchúramach le cóireáil, agus mar sin tá deiseanna sóisialta srianta, srianadh ceimiceach, ospidéalú agus institiúidiú. Mar sin féin, forbraíodh aicme leathan d'uirlisí diagnóiseacha, dá ngairtear “anailís fheidhmiúil ar iompraíocht fhadhb” nó “measúnú ar iompar feidhmiúil (FBA)” go minic chun na caidrimh rialaithe do na hiompraíochtaí troma seo a shainaithint. Go ginearálta, breathnaítear ar na ranganna iompraíochta seo mar oibritheoirí, treisithe le haird, rochtain ar na hítimí / gníomhaíochtaí is fearr, nó cúinsí gan iarraidh a sheachaint / a sheachaint (Lerman agus Iwata, 1993). Leis an bhfaisnéis seo ar láimh, is féidir teiripe a dhíriú ar bhealach a sholáthróidh foinsí malartacha athneartaithe nó oibritheoirí oiriúnacha malartacha a tháirgeann na himthosca sin a bhfuiltear ag iarraidh iad, a d'fhéadfadh a bheith fiú fada tar éis don bhunoibrí an t-iompar míchuí a fhoghlaim. An féidir go mbeadh tuiscint níos fearr ar fhoghlaim oibritheora in ann spriocanna cógaisíochta a chur ar fáil, cosúil le haicéatacht histone, a fheabhsaíonn díothú oibrithe agus / nó a chuireann foghlaim nua oibritheora chun cinn?

Cé go bhfuil go leor de na coincheapa seo an-amhantrach, is dóchúil go gcuirfidh obair an Dr. Ann Kelley agus a chomhghleacaithe i réimse na foghlama oibrithe le heolas, ar a laghad, ar chineál agus ar chúrsa andúile drugaí. Ba mhaith linn freisin ár dteoiric agus ár dtorthaí a shíneadh chun cuidiú le tuiscint a fháil ar na heasnaimh fhoghlama a bhaineann le NSUanna, FXS agus RTS, chomh maith leis na deacrachtaí deacra a bhaineann le neart repertoires dáiríre fadhbanna áirithe.

Nótaí nótaí

tagairtí