Gníomhú cothromaíochta striatach in andúile drugaí: róil ar leith de néaróin spáinne mheánacha cosáin dhíreach agus indíreach (2011)

Réamhrá

Déanann drugaí mí-úsáide athruithe móilíneacha agus ceallacha láidre ar striatum droma (dStr) agus ventral striatum (núicléas accumbens, NAc), agus tarlaíonn go leor de na hathruithe seo i néaróin spíonacha mheánmhéide (MSNanna), na príomh néaróin teilgin i dStr agus NAc, a is ionann agus 90-95% de na néaróin ar fad sna réigiúin seo. Go dtí le déanaí, áfach, ní raibh taighdeoirí in ann ról difreálach an dá fhochineál MSN a shainiú go soiléir i feiniméin a bhaineann le andúil. Déantar an dá fhochineál MSN a dhifreáil trína saibhriú ar ghabhdóir dopamine 1 (D₁) nó gabhdóir dopamine 2 (D₂) chomh maith le roinnt géinte eile (Gerfen agus Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) agus de réir a réamh-mheastacháin ar leith tríd an gconair ganglia cortico-basal (na cosáin dhíreacha vs. Gerfen, 1984, 1992). Thug obair luath le fios gur mó an tionchar a bhíonn ag drugaí mí-úsáide ar an D₁+ MSNanna, le go leor agonists gabhdóirí dopamine agus freasaitheoirí a sholáthraíonn léargas tábhachtach ar róil fheidhmiúla agus mhóilíneacha gach MSN in iompraíochtaí luacha drugaí (Féin, 2010). Mar sin féin, modheolaíochtaí cille-cineál-shonracha reatha, lena n-áirítear lucha tuairisceoirí fluaraiseacha a chuireann GFP in iúl faoi D₁ nó D₂ crómasóim shaorga bhaictéaracha (BACanna); Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), samhlacha luiche coinníollacha ar nós lucha transgenic tetracycline-rialáilte inbhraite (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), agus lucha transgenic ag léiriú Cre-recombinase ag baint úsáide as D₁ nó D₂ BACanna, crómasóim shaorga giosta (YACanna), nó lucha isteach (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna et al., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) chomh maith le haistriú géinteiripe a bhaineann go sainiúil le cineál cille (Cardin et al., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011), tá léargas nua domhain curtha ar fáil acu ar bhonn tacaíochtaí móilíneacha beachta gach fo-aicme MSN agus a rialachán ag drugaí mí-úsáide (Tábla 1).

Tábla 1. Éifeachtaí cúblála géinití sainchineál cille i D₁+ agus D₂+ MSNanna i samhlacha andúile drugaí.

Tacaíonn torthaí le déanaí le ról níos mó a bheith ann do D₁+ MSNanna maidir le héifeacht athneartaithe agus íogaireachta drugaí mí-úsáide a tháirgeadh, agus na hathruithe móilíneacha láidre ag tarlú sna MSNanna seo. Mar shampla, cuireann nochtadh géar do shícíteasaithe móilíní iomadúla comharthaíochta go mór chun cinn lena n-áirítear FosB, ERK, c-Fos, agus Zif268 sa D₁+ MSNanna, agus is fearr a athraíonn cóicín arís agus arís eile BFosB agus athraíonn sé gabhdáin gabhdóra GABA agus cainéal ian eile sa chineál cille seo chomh maith (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Ina theannta sin, cuir isteach nó ró-léiriú móilíní sonracha, amhail ΔFosB, DARPP-32, nó Nr3c1 (an gabhdóir glucocorticoid), i D₁+ De ghnáth déanann na MSNí aithris ar na hiompraíochtaí a bhaineann le drugaí a dhéantar nuair a dhéantar na hathruithe seo ar bhealach nach mbaineann le cineál cille, agus ag cur isteach ar ghéinte den sórt sin i D₂+ Is minic a bhíonn MSNanna ina bhfreagairt eile (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Mar sin féin, ní féidir linn cion tábhachtach an D a dhiúltú₂+ MSNanna in oiriúnuithe ar dhrugaí mí-úsáide, toisc go n-athraíonn nochtadh cóicín léiriú géine i bhfotheidil MSN araon (Heiman et al., 2008) agus D₂bíonn tionchar láidir ag agonists agus agóideoirí ar thástálacha iompraíochta (Féin, 2010). Go deimhin, léiríonn torthaí le déanaí go bhfuil oiriúnuithe comharthaíochta móilíneacha in D₂+ Athraíonn MSNanna freagra iompraíochta ainmhí ar dhrugaí mí-úsáide go mór (Lobo et al., 2010). Léirigh na torthaí deiridh gur cailleadh TrkB (an gabhdóir do BDNF) in D₂+ Is é an toradh a bhíonn ar MSNanna ná go bhfuil freagraí iompraíochta comhchosúla ar chóicín mar go dtéann TrkB go hiomlán as an NAc, ag taispeáint den chéad uair ról ceannasach roghnach do chonair mhóilíneach i D₂+ MSNanna chun éifeachtaí drugaí mí-úsáide a idirghabháil.

Ar deireadh, léiríonn an litríocht a rinneadh le déanaí go bhfuil éifeachtaí freasúla ag an dá MSN in iompraíochtaí a bhaineann le drugaí, áit a bhfuil gníomhachtú D₁+ MSNanna nó toirmeasc ar D₂+ Cuireann MSNanna le híogaireacht ainmhí i leith druga mí-úsáide (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Tá na torthaí seo ag teacht le róil in aghaidh an dá MSN agus a gcosáin dhíreacha vs. díreach sa ganglia basal in iompraíochtaí mótair (Alexander et al., 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). Tá an litríocht is déanaí seo ag teacht leis an smaoineamh ginearálta go n-éascaíonn neurotransmission dopaminergic, a ghníomhaíonn gach druga mí-úsáide, gníomhachtú D glutamatergic D₁+ MSNanna agus cosc ​​á chur ar ghníomhachtú Gutamatergic D₂+ MSNanna trína ghníomhartha ar D₁ vs D₂ gabhdóirí dopamine (Fíor 1). San athbhreithniú seo, dírímid ar an eolas reatha ar an gcomharthaíocht mhóilíneach ar leith a thaispeánann an dá fhochineál MSN seo i ndáil lena róil fheidhmiúla agus a bhfreagraí ar dhrugaí mí-úsáide.

Fíor 1. Méadaíonn gach druga mí-úsáide comharthaíocht dopamine i striatum, a fhéadann gníomhaíocht glutamatergic a mhodhnú go héagsúil sa dá fhochineál MSN. Go háirithe, ceanglaíonn cóicín leis an iompróir dopamine a chuireann cosc ​​ar ath-ghlacadh dopamine isteach i gcríochfoirt néaróin dopamine VTA. Gníomhachtú G_s/_olf mar aon le D₁ feabhsaíonn gabhdóirí gníomhaíocht PKA agus athraíonn Ca²⁺ agus K⁺ seoltaí chun an “stát-stáit” idirghabhála glutamáite sna MSNanna seo a fheabhsú. I gcodarsnacht leis sin, gníomhachtú G._i/G_o D₂laghdaíonn -tuairisceoirí gníomhaíocht PKA agus athraíonn sé Ca²⁺, N / A⁺, agus K⁺ seoltáin chun an “glutamate idirghabhála” a laghdú de réir a chéile. Athraíonn sé na MSNanna seo ar ais go dtí a “gclaochlú”.

Dopamine Receptor Comharthaí in D₁ vs D₂ MSNanna

Mar a tugadh faoi deara cheana féin, gníomhaíonn gach druga mí-úsáide ionchur dopaminergic sna réigiúin NAc agus na hinchinn limb ghaolmhara (Volkow et al., 2004; Wise, 2004; Nestler, 2005). Mar shampla, gníomhaíonn síceastimulaithe cosúil le cóicín nó amfataimín go díreach ar an gcosán dopaminergic ar luaíocht trí chur isteach ar an iompróir dopamine: cuireann an cóicín cosc ​​ar an iompróir agus aisiompaíonn amfataimín an t-iompróir. gabhdóirí ar sprioc néaróin (Fíor 1). Tá an dá MSN difreáilte go háirithe trína saibhriú D₁ vs D₂-tuairiscithe cé go nochtann staidéir RT-PCR aon chill go bhfuil D₁+ Cuireann na MSNanna leibhéil ísle in iúl d₂- cosúil le gabhdóir, D₃ agus D₂+ Cuireann na MSNanna leibhéil ísle in iúl d₁- cosúil le gabhdóir, D₅ (Surmeier et al., 1996). Éilíonn an dá MSN go n-éireoidh tuirse glutamatergic le gníomhaíocht néarach a thiomáint; déanann dopamine na freagraí feidhmiúla seo a mhodhnú ar a mhalairt trí fho-théamaí gabhdóra dopamine ar leith a spreagadh: trí ionchur glutamatergic eisiatach a mhodhnú go dearfach trí D₁ gabhdóir comharthaíochta trí G_s nó G_olf, a spreagann adenylyl cyclase as a dtiocfaidh méadú ar ghníomhaíocht PKA, ach déanann modúl dopamine an t-ionchur seo a mhodhnú go diúltach trí D₂-tuairisciú comharthaíochta trí G_i agus G_o a choisceann adenylyl cyclase is cúis le gníomhaíocht laghdaithe PKA (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). I ndáiríre, bíonn éifeachtaí casta ag gach gabhdóir ar go leor cosán comharthaíochta breise le sruth. De ghnáth, cuirtear bac ar an dá fhochineál MSN i gcoitinne, is iad na rudaí a thug taighdeoirí orthu mar an stát anuas. Is féidir le gníomhaíocht sioncópach glutamatergic eisiach na MSNanna a scaoileadh ón stát íosta seo agus iad a athrú go stát níos measa (an stát cothrom le dáta). Athsholáthraíonn Dopamine an t-aistriú glutamatergic eisiach go dtí an stát cothrom. D₁ gníomhachtú PKA a chuireann Cav1 L-cineál Ca²⁺ laghdaíonn gníomhaíocht chainéil somatic K⁺ gníomhaíocht chainéil, agus déantar Cav2 Ca a laghdú²⁺ bealaí a rialaíonn gníomhachtú Ca²⁺ cleithiúnach, iompar beag K⁺ (SK) cainéil, agus mar thoradh air sin bíseadh méadaithe sna MSNanna seo (Surmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011). I gcodarsnacht leis sin, D₂ cuireann comharthaíocht bac ar an trasdul stáit, rud a choisceann bíseadh méadaithe, trí Cha Cav1 L-type a laghdú²⁺ gníomhaíocht chainéil agus Nav1 Na⁺ gníomhaíocht cainéal ag méadú K⁺ sruthanna cainéalSurmeier et al., 2007; Gerfen agus Surmeier, 2011; Fíor 1). Tugann athruithe os a choinne sin sa dá MSN le fios gur chóir go gcuirfeadh comharthaíocht dopamine mhéadaithe ag drugaí mí-úsáide le feabhas a chur ar ghníomhú glutamatergic D₁+ MSNanna agus gníomhachtú glutamatergic D a laghdú₂+ MSNanna. I ndáiríre, tá na freagraí sin i bhfad níos éagsúla agus níos casta ar chúiseanna nach dtuigtear go maith iad. Tabharfar aghaidh ar an ábhar seo níos faide thíos.

Is casta an ról atá ag gabhdóirí dopamine i mí-úsáid drugaí agus is minic a bhíonn siad elusive (Féin, 2010). Tá raidhse litríochta ar ról D₁ agus D₂agonists agus freasaitheoirí in airíonna luach saothair a mhodhnú agus féin-riarachán drugaí mí-úsáide, ach bíonn na torthaí éagsúil ag brath ar an gcineál agonist / freastail a úsáidtear, an cineál seachadta (sainiúil réigiún-inchinn-sonrach), agus an t-amchlár den chóireáil (Féin, 2010). Tá torthaí den sórt sin níos measa fós ag éifeachtaí sonracha neamh-striatal, mar shampla an méid a chuireann réamh-shioncópach D₂- glacadh le VTA nó láithreacht D₁ gabhdóirí i mórán réigiún limb eile, agus easpa sainiúlacht na n-agonists / antagonists úsáid chomh maith le léiriú D₁-mhaith agus D₂- cosúil le gabhdóirí sa dá fhotheideal MSN mar a luadh níos luaithe. Go ginearálta, ceaptar go bhfuil D₁ tá ról níos mó ag gabhdóirí i bpríomh-airíonna luachmhara drugaí mí-úsáide, ach D₂tá ról ag glacadóirí i meicníochtaí lorg drugaí (Self et al., 1996; Féin, 2010). Staidéir le D₁ gabhdóir agus D₂Tugann lucha cur síos ar an gcleachtóir léargas éigin ar ról na ngabhdóirí seo sa dá MSN. D₁ taispeánann lucha tiontaithe ionduchtú bláth ar na géinte luatha láithreacha (IEGanna) c-Fos agus Zif268 mar fhreagra ar chóicín, freagairt laghdaithe ar ghníomhaíocht innill ghluaiste síceascóntach ach gan aon athrú ar an rogha áit atá ag an gcóicín (CPP) - beart indíreach luach saothair drugaí, agus féin-riarachán cóicín laghdaithe agus tomhaltas eatánóil (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi et al., 1998; Caine et al., 2007). D₂ taispeánann lucha na n-iarmhairtí luacha saothair laghdaithe ar chodlaidíní agus ar chóicín chomh maith le hídiú eatánóil laghdaithe ach gan aon laghdú ar ghlacadh cóicín (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer et al., 2002; Elmer et al., 2002; Welter et al., 2007). Tacaíonn na sonraí sin le rólanna tábhachtacha do D₁ agus D₂-tuairiscithe sa dá MSN i ngnéithe éagsúla de mhí-úsáid drugaí, áfach, ní bhíonn sainiúlacht striapach ag na cromáin agus tarlaíonn siad go luath i bhforbairt, dá bhrí sin ní féidir le ceann amháin na réigiúin inchinn eile agus na cineálacha cille agus tosca forbartha a dhíbirt chun na hiompraíochtaí seo a idirghabháil. Ar deireadh, laghdaigh leibhéil D₂/D₃ tá na gabhdóirí i striatum, mar a shamhlaítear le híomhá inchinn, tar éis éirí mar chomhartha coiteann ar andúil in othair daonna go háirithe le linn tréimhsí tarraingthe siar (Volkow et al., 2009). Eitiltí a fhaigheann aistriú géine d-idirghabhála víreasach de D₂-tuairiscithe don NAc féin-riarachán caolaithe a thaispeáint agus tomhaltas eatánóil (Thanos et al., 2004, 2008). Ní dhearnadh na staidéir seo ar bhealach a bhain le cineál cille, mar sin ní féidir linn deireadh a chur le héifeacht fhéideartha D₂ró-dhíothú an té a ghlacann le tionchar ar D₁+ MSNanna. Cuireann an bailiúchán sonraí seo béim ar an ngá le cur chuige níos roghnaíche, lena n-áirítear láimhsithe cille-sainiúla, réigiún-shonracha, agus fiú go sainiúil go tráthúil na ngabhdóirí dopamine chun a rólanna feidhmiúla sa dá fho-aicme MSN i andúil drugaí a shoiléiriú níos fearr.

Ar deireadh, tuairiscíodh le déanaí go bhfuil D₂Taispeánann lucha trasghineacha homazygote BAC -GFP leibhéil léirithe níos airde den D₂-tréith i striatum agus íogaireacht iompraíochta fheabhsaithe agus dopamine ag comharthaíocht do D₂ agonists. Thairis sin, taispeánann homozygotes agus hemizygotes araon freagairtí míchruinn ar chóicín (Kramer et al., 2011). Cuireann an staidéar seo béim ar an ngá le tréithriú críochnúil D a dhéanamh₁ agus D₂ línte tuairisceora fluaraiseacha agus línte tiomána Cre. Mar sin féin, d'úsáid tromlach na sonraí a bailíodh sa staidéar seo homaicídí, nach é an géinitíopa turgnamhach idéalach ó tharla go gcuireann sócháin isteach (Meisler, 1992); mar sin, is é an géinitíopa hemizygote an géinitíopa turgnamhach níos iontaofa. Ina theannta sin, níor bhain an staidéar seo úsáid as rialuithe wildtype bruscair ach bhain sé úsáid as rialuithe ar chúlra comhchosúil (hEilvéise Webster) a fuarthas ó Taconic, agus fuarthas a línte trasinscneacha ó GENSAT agus MMRRC. Ar deireadh, thaispeáin grúpa eile gnáthfhreagairtí iompraíochta gluaisteáin cóicín i D₂Séanann -GFP (Kim et al., 2011). Dá bhrí sin, caithfear staidéir amach anseo a úsáid ag baint úsáide as rialuithe cearta agus géinitíopaí cearta a dhéanamh chun na tréithe trasinscneacha atá ar fáil do chill-chineálacha a thréithriú go hiomlán.

Glutamate agus GABA Comharthaíochta in D₁ vs D₂ MSNanna

Faigheann néaróin spíonacha mheánmhéide ionchur glutamatergic ó réigiúin il-inchinn, lena n-áirítear cortex réamhbhunaithe, amygdala, agus hippocampus, agus ionchur GABAergic ó idirghabhálaithe áitiúla agus b'fhéidir ionchuir chomhthaobhachta ó MSNanna eile. Níl aon amhras ach go bhfuil rialáil ghluaiseach agus coisctheach MSNanna ríthábhachtach chun an stát a bhfuil andúile drugaí a rialáil ann, agus tá litríocht ag fás anois ar na bealaí casta ina n-athraíonn druga mí-úsáide neurotransmission glutamatergic go háirithe sa NAc (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell agus Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Mac Tíre, 2010). Cé go meastar go bhfuil MSNanna ann go príomha i stát síos faoi choinníoll le dálaí bunúsacha a bhfuil gníomhaíocht tiomána glutamate an dá chineál cealla acu, tá faisnéis theoranta ann maidir le rialachán ar leith a tharlaíonn i D₁ vs D₂ MSNanna.

RessionForbhrú ró-íseal i D₁+ Feabhsaíonn MSNanna (féach thíos chun tuilleadh sonraí a fháil) éifeachtaí luachmhara cóicín agus méadaíonn sé leibhéil an Ca²⁺fotheideal gabhdóra glutamate in-infheicthe, GluR2, i NAc. Ina theannta sin, cuireann aistriú géine Víreas-idirghabhála GluR2 chuig an NAc le héifeachtaí luachmhara cóicín mar an gcéanna.Kelz et al., 1999). Mar sin féin, ní fios an bhfaca ionduchtú GluR2 mar fhreagra ar ressionFosB overexpression in D₁+ Tá MSNanna sainiúil do na néaróin seo freisin, agus níl an ró-íogaireacht víreasach de GluR2 sainiúil ó thaobh na cille de, agus mar sin ní féidir linn conclúidí díreacha a thabhairt faoi fheidhm GluR2 sa dá MSN seo ar luaíocht drugaí. Heusner and Palmiter (2005) measúnú a dhéanamh ar an ról a bhaineann le hiompar glutamatergic NMDA in iompar cóicín trí fho-aonad NR1 a chur in iúl, ina bhfuil sóchán sa phór a laghdaíonn flosc cailciam, go roghnach i D₁+ MSNanna. Léirigh an grúpa seo go raibh easpa seoltóireachta NMDA in D₁+ Cuireann MSNanna cosc ​​ar íogaireacht CPP agus innill ghluaisteáin a spreagann cóicín, ag cur béime ar an ngá atá le comharthaíocht NMDA in D₁+ MSNanna le haghaidh éifeachtaí luachmhara agus íogaire cóicín (Heusner agus Palmiter, 2005). Ina theannta sin, le déanaí fuarthas amach gur leagadh amach an fho-aonad NR1 in D₁+ MSNanna ag déanamh íogú ar íogrú amfataimín agus tarrtháladh an feinitíopa seo tríd an bhfo-aonad NR1 a athchur ar D₁+ MSNanna go sonrach sa NAc (Beutler et al., 2011). Ar deireadh, leagadh síos an fotheideal mGluR5, ag baint úsáide as trasnaíocht RNA, in D₁+ Níl aon tionchar ag MSNanna ar na hairíonna luachmhara tosaigh a bhaineann le cóicín ach laghdaíonn sé an t-athchur a spreagtar ag iarraidh cóicín a athchur (Novak et al., 2010). Cé go nochtann na sonraí seo róil láidre do chomharthaíocht glutamatergic in D₁+ MSNanna, tá gá le hobair sa todhchaí chun staidéar a dhéanamh ar chórais glutamatergic in D₂+ MSNanna. Ba chóir go ndéanfadh taighde sa todhchaí measúnú freisin ar an tionchar a bhíonn ag modhnú na bhfo-fhochuideachtaí glutamate seo sa dá fhochineál MSN ar na hathruithe struchtúrtha sioncánacha a breathnaíodh i NAc tar éis drugaí mí-úsáide (Dietz et al., 2009; Russo et al., 2010(b), go háirithe na hathruithe díchriticiúla a bhreathnaítear i ndiaidh nochtadh cóicín go roghnach sa D₁+ MSNanna (Lee et al., 2006; Kim et al., 2011(a) a d'fhéadfadh a bheith bainteach leis an méadú ar shruthanna corraíocha eisiatracha postitaptic a breathnaíodh in D₁+ MSNanna (Kim et al., 2011). Suimiúil, inductionFosB ionduchtúcháin i D₁+ Bhí baint ag MSNanna go díreach le hoiriúnuithe dendritic den sórt sin i ndiaidh cóicín ainsealach (Maze et al., 2010).

I gcodarsnacht le glutamate, tá easpa taighde ar fheidhm GABA sa dá MSN i samhlacha andúile, rud a chuireann iontas ar an scéal go bhfeabhsaíonn eatánól agus beinsidiazepines éifeachtaí GABA agus go bhfaigheann an dá MSNs ionchuir dlúth GABAergic mar atá luaite thuas. Tá fianaise shuntasach ann freisin a léiríonn go bhfuil cosc ​​níos fearr ar an NAc tar éis nochtadh ainsealach cóicín (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al, 1998.; Thomas et al., 2001; Beurrier agus Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) rinne sé scagthástáil ghéiniteach tréchur ard sa dá MSN tar éis nochtadh ainsealach cóicín agus, go suimiúil, an próiseas bitheolaíochta is mó a athraíodh sa D₁+ Ba chomhartha GABA é MSNanna. Go háirithe, bhí GABA ann_A tugann gabhdóir Gabra1 agus Gabra4 fúthu chomh maith le GABA_B fotheideal gabhdóra Gabrb3, agus fuair an grúpa seo amach go méadaíonn cóicín ainsealach minicíocht na sruthanna mion-aimpléachta GABAergic beag-aimplitiúid (MIPSCanna) i D₁+ MSNanna (Heiman et al., 2008). Ar an taobh eile den scéal, léirigh grúpa eile le déanaí go bhfaigheann cóicín ainsealach freagra os coinne le minicíocht laghdaithe agus aimplitiúid na mIPSCanna sa D1 + MSNs (Kim et al., 2011). Mar sin féin, thaispeáin an grúpa deireanach go raibh siad in ann an membrane a laghdú níos lú sa D₁+ MSNanna tar éis cóicín ainsealach, a d’fhéadfadh a bheith ina léiriú ar ton feabhsaithe GABA agus atá ag teacht le measúnú an réimse ar chosc feabhsaithe sa NAc tar éis teacht i dteagmháil le cóicín ainsealach. Ina theannta sin, d'fhéadfadh difríochtaí den sórt sin idir an dá ghrúpa a bheith mar gheall ar uainiú nochtadh cóicín agus tarraingt siar. Go ginearálta, is gá staidéar a dhéanamh ar fheidhm glutamatergic agus GABAergic sa dá MSN mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide agus tá an réimse feistithe anois leis na hacmhainní a fhágann gur féidir staidéar den sórt sin de chineál cille agus réigiún-sonrach a dhéanamh.

Glacadóir Eile Comharthaíocht in D₁ vs D₂ Fotheidil MSN

Déantar an dá MSN a shaibhriú go héagsúil i ngabhdóirí eile atá cúpláilte le próitéin G chomh maith le gabhdóirí dopamine. D₁+ Cuireann na MSNanna leibhéil níos airde in iúl den ghabhdóir aicrileatachine acetylcholine 4 (M₄; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) agus D₂+ Déantar MSNanna a shaibhriú i ngabhdóir adenosine 2A (A_2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann agus Vanderhaeghen, 1993agus) gabhdóir 6 le G-próitéin (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M₄ ceangailte le G_{i / o}, a thabharfadh freagra os coinne, i gcomparáid le D₁ gabhdóirí, in D₁+ MSNanna trí ghníomhaíocht CAMP / PKA a chosc. Go deimhin, a D₁+ MSN roghnach M₄ taispeáint íogrú iompraíochta feabhsaithe ar chóicín agus ar amfataimín (Jeon et al., 2010). Ina theannta sin, léirigh staidéir a rinneadh le gairid ag baint úsáide as gabhdóir dearthóra a ghníomhaigh druga sintéiseach go heisiach (DREADDs) go raibh gníomhachtú an DREADD Gi / an duine cúpláilte₄ gabhdóir (CM)₄D) in D₁+ MSNanna íogrú iompraíochta laghdaithe go dtí amfataimín, agus an fhreagairt eile le feiceáil in D₂+ MSNanna (Ferguson et al., 2011). Nochtann na sonraí sin an ról atá ag M₄ gabhdóirí i D₁+ MSNanna i mí-úsáid drugaí. Chomh maith leis sin, ó tharla an TM₄Cuireann gabhdóir D bac mór ar na MSNanna seo, tugann na sonraí léargas ar an tionchar a bhíonn ag gníomhaíocht athraithe an dá MSN seo i mí-úsáid drugaí, a phléifear níos faide thíos.

A araon_2A agus tá Gpr6 cúpláilte go dearfach le G_s/G_olf próitéiní, ag cur isteach ar an ról atá acu maidir leis an D a chosc₂-tuairisc in D₂+ MSNanna. Go deimhin, spreagtar A_2A tá sé léirithe go laghdaíonn gabhdóirí forbairt agus léiriú íogrú cóicín araonFilip et al., 2006), cur isteach ar thionscnamh féin-riaracháin cóicín (Knapp et al., 2001), agus aimhrialtacht a dhéanamh ar aischur cócaoin atá á lorg ag cóicín, D₂-tiomaitheoirí a spreagadh, nó leideanna faoi choinníoll cóicín (Bachtell agus Self, 2009). Toisc go bhfuil Gpr6 saibhrithe freisin in D₂+ MSNanna (Lobo et al., 2007), ba cheart a ról i bhfeidhmeanna iompraíochta an striatum a mheas. Go dtí seo, léiríodh go bhfuil tionchar aige ar fhoghlaim uirlise (Lobo et al., 2007) ach níl a ról i samhlacha mí-úsáide drugaí fós anaithnid.

Cuirtear an gabhdóir cannabinoid 1 (CB1) in iúl go uileláithreach ar fud lárchóras na néaróg (Mackie, 2008), dá bhrí sin is deacair ról beacht na réigiún sonrach inchinne agus na gcineálacha cealla a dhíspreagadh trí andúil Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) a idirghabháil. Le déanaí, scrios CB1 ó D₁+ Fuarthas go raibh tionchar measartha ag MSNanna ar fhreagraí iompraíochta ar THC, lena n-áirítear éifeachtaí blúsctha i hypococótion, hipiteirme agus analgesia spreagtha ag THCMonory et al., 2007). Bheadh ​​sé suimiúil measúnú a dhéanamh ar fheidhm gabhdóra cannabinoid in D₂+ MSNanna ós rud é go gcuireann na MSNanna seo dúlagar fadtréimhseach idirghabhálach in iúl (eCB-LTD), a éilíonn dopamine D₂gníomhachtú leachtaitheoir (Kreitzer agus Malenka, 2007).

Cuirtear an gabhdóir glucocorticoid, Nr3c1, in iúl go forleathan sa CNS agus san imeall. Is féidir le secretion glucocorticoid a spreagtar ó strus na hiompraíochtaí maladaptive a neartú, lena n-áirítear andúil drugaí (Frank et al., 2011). Go háirithe, cur isteach ar chomharthaíocht glucocorticoid in D₁+ MSNanna trí Nr3c1 a scriosadh, laghdaíodh an spreagadh a thaispeánann na lucha seo chun cóicín a riar féin, agus tá sé seo ag teacht le sonraí roimhe seo nuair a scriosadh Nr3c1 ón inchinn ar fad (Ambroggi et al., 2009). Tá na sonraí seo ag teacht le torthaí eile a ndéantar cur síos orthu san athbhreithniú seo, ag léiriú príomhról D₁+ MSNanna chun go leor de na héifeachtaí a bhaineann le mí-úsáid drugaí a idirghabháil.

Mar fhocal scoir, chuir muid isteach le déanaí ar BDNF ag comharthaíocht sa dá MSN trí a ghabhdóir TrkB a scriosadh go roghnach ó gach fotheideal MSN. Bhreathnaíomar ar na héifeachtaí eile a bhí againn ar iompraíochtaí a bhí ag teacht le cóicín: cuireadh feabhas ar ghníomhaíocht innill ghluaiste cóicín agus ionduchtú CPP cóicín i ndiaidh scriosadh TrkB ó D₁+ MSNanna, ach caolaithe tar éis iad a scriosadh ó D₂+ MSNanna (Lobo et al., 2010). Is díol spéise é gur scriosadh TrkB ó D₂+ Déanann MSNs aithris ar thionchar scriosadh iomlán TrkB ón NAc chomh maith le cur isteach ar chomharthaíocht BDNF ón VTA (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi et al., 2008; Crooks et al., 2010). Léiríonn na torthaí seo, den chéad uair, príomhról easghluaiseachta comharthaíochta in D₂+ MSNanna chun éifeachtaí druga mí-úsáide a idirghabháil. Is é príomhról D₂Ní haon ionadh é MSNanna a bhaineann le héifeachtaí BDNF a iompú ar iompraíochtaí a bhfuiltear ag iarraidh cóicín a fháil orthu, ag cur san áireamh go bhfuil TrkB mRNA agus próitéin araon saibhrithe i D₂+ MSNanna (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). In éineacht leis na hathruithe iompraíochta a breathnaíodh sna lucha seo bhí gníomhaíocht neuronal feabhsaithe sa D₂+ MSNanna ar leagan roghnach de TrkB. Spreag na torthaí seo dúinn teicneolaíocht opto-ghéiniteach a úsáid chun gníomhaíocht MSN i luach saothair cóicín a láimhseáil go roghnach (féach thíos).

Tosca Athscríofa in D₁ vs D₂ MSNanna

An fhianaise is láidre maidir le ról níos láidre D₁+ Tagann an MSNanna i mí-úsáid drugaí ó litríocht a dhéanann measúnú ar ionduchtú na móilíní comharthaíochta intracellular. Mar a luadh thuas, spreagann dáileoga géarmhíochaine síceolaí slonn IEG, lena n-áirítear c-Fos, Zif268 (Egr1), agus FosB go príomha in D₁+ MSNanna i NAc agus dStr (Robertson et al., 1991; Young et al., 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Éilíonn an ionduchtú seo gníomhachtú D₁ Deimhníodh le déanaí go raibh gabhdóirí, agus sainchineál cille an ionduchtaithe IEG mar fhreagra ar ghéar-chóicín, ag úsáid D₁-GFP agus D₂Lucha tuairisceoirí -GFP (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Is díol spéise é go ndearbhaítear ionduchtú c-Foscoin ar c-Fos go príomha in D₁-GFP ar fud striatum le hionduchtú beag in D₂Deimhníodh MSNanna -GFP ach amháin i dStr ag baint úsáide as paraidím a bhí ag brath ar chomhthéacs (ghann lucha i dtimpeallacht núíosach lasmuigh dá gcaighean baile). Ina theannta sin, rinne staidéar roimhe seo úsáid as ar an láthair Léirigh hibridiú lucha ionduchtú c-Fos in D freisin₁+ agus D₂+ MSNanna in dStr, cé go dtaispeánann graif barraí ionadaíocha sa staidéar seo níos mó D₁+ c-Fos néaróin dhearfach (Ferguson et al., 2006). Is díol spéise é go léiríonn an staidéar seo ionduchtú c-Fos feabhsaithe go suntasach in D₂+ MSNanna sa dStr tar éis ERK1 a chailliúint, rud atá comhthreomhar lenár dtorthaí d'ionduchtú feabhsaithe c-Fos i D₂+ MSNanna go sonrach sa bhlaosc NAc tar éis cur isteach ar chomharthaíocht BDNF a bhfuil feabhas ar ghníomhaíocht ERK airLobo et al., 2010). Mar sin féin, breathnaíodh freagraí iompraíochta os coinne cóicín i ngach staidéar, a d’fhéadfadh a bheith ina léiriú ar ionduchtú c-Fos in D₂+ MSNanna i dStr bhlaosc NAc. Mar fhocal scoir, úsáid an litríocht roimhe seo ar an láthair Tá sé léirithe ag hibridiú / imdhíonhaistéimeimic i bhfrancaigh go bhféadfadh síceastóiméirí géarmhíochaine c-Fos a spreagadh go cothrom sa dá MSN nuair a thugtar an druga i dtimpeallacht nua (Badiani et al., 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson agus Robinson, 2004agus) go dtuairiscítear riarachán ainsealach amfataimín c-Fos in D go roghnach₂+ MSNanna (Mattson et al., 2007). D'fhéadfadh na torthaí difriúla seo a bheith ina léiriú ar na nósanna imeachta turgnamhacha a úsáideadh (ar an láthair hybridization vs lucha tuairisceoir GFP) nó fiú mar gheall ar na speicis ainmhithe a úsáidtear mar na turgnaimh deiridh a úsáidtear francaigh.

Le déanaí, rinne taighdeoirí próifíliú go géiniteach ar an gcomhthéacs a bhí ag brath ar an gcóicín, ghníomhaigh c-Fos neurons i bhfrancaigh ag baint úsáide as sórtáil cealla gníomhachtaithe fluaraiseachta imdhíonolaithe (FACS) agus léirigh siad go bhfuil an c-Fos + neurons saibhrithe i D₁+ Géine MSN, prodynorphin (Pdyn), ach tá leibhéil D níos ísle acu₂ agus A_2A, D araon₂+ Géinte MSN (Guez-Barber et al., 2011), ag tabhairt le tuiscint gurb é atá i néaróin ghníomhach c-Fos + ná D go príomha₁+ MSNanna. Ina theannta sin, léirigh an grúpa seo roimhe seo go bhfuil c-Fos, a chuireann MSNanna in iúl, tábhachtach don íogrú seo atá ag brath ar chomhthéacs, mar go gcuireann boilsciú na néarón seo deireadh leis an feinitíopa iompraíochta seoKoya et al., 2009). Cé gur léirigh sonraí roimhe seo go dtarlaíonn an t-ionduchtú c-Fos atá ag brath ar chomhthéacs an chóicín sa dá cheann D₁+ agus D₂+ MSNanna i bhfrancaigh, comhfhreagraíonn na torthaí is déanaí do thorthaí ina scriostar c-Fos go roghnach ó D₁+ MSNanna blunts braiteoir gluaiseachta cóicín-spreagtha i lucha (Zhang et al, 2006.). Ina theannta sin, fuair an grúpa seo amach gur scriosadh c-Fos in D₁+ Téann MSNanna i gcion ar na hathruithe spine dendritic a spreagann cóicín sa NAc de ghnáth, rud a léiríonn ról do c-Fos maidir leis na hathruithe plaisteachta synaptic seo a idirghabháil. Ar deireadh, níor bhreathnaigh an grúpa ar aon athrú ar ionduchtú CPP cóicín, ach fuarthas amach go raibh c-Fos in D₁+ Chuir MSNanna cosc ​​ar dhíothú CPP cóicín. Léiríonn sonraí dá leithéid ról dinimiciúil do ionduchtú c-Fos in D₁+ MSNanna, áfach, ní féidir le duine na héifeachtaí difreálacha ag an leibhéal iompraíochta a dhíspreagadh mar aon le roinnt de na réigiúin inchinn eile a chuireann an D in iúl.₁ receptor.

Is é an FosB an IEG eile a ndearnadh staidéar forleathan air sa dá fhotheideal MSN. Cuireann neamhchosaint ghéar ar chóicín FosB in D₁+ MSNanna (Berretta et al., 1992, cé go spreagann nochtadh ainsealach ΔFosB, táirge cobhsaí den ghéin FosB a ghintear trí splicing malartach (Hope et al., 1994; Nestler et al., 2001; Nestler, 2008), i D₁+ MSNanna (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006). Breathnaítear ar chinntí cosúla le go leor drugaí eile mí-úsáide chomh maith le duaiseanna nádúrtha mar bhia, gnéas agus rith rotha. Mar shampla, rith ainsealach roth, ar luach saothair nádúrtha é (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000, spreagann sé BFosB in D₁+ MSNanna ach ní D₂+ MSNanna (Werme et al., 2002). Chun léargas feidhmiúil a fháil ar ról ΔFosB sa dá MSNs, ghin ár ngrúpa línte NSE-Ta, ar a dtugtar 11A agus 11B, a threoraíonn léiriú transgene chuig ceachtar D₁+ nó D₂+ MSNanna, faoi seach (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Taispeánann lucha Líne 11A a thrasnaítear le líne Tet-Op ΔFosB freagraí méadaithe ar éifeachtaí luachmhara agus innill ghluaiste cóicín (Kelz et al., 1999), atá ag teacht le inductionFosB induction in D₁+ MSNanna (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Ina theannta sin, taispeánann na lucha céanna luach saothair méadaithe moirfín (measta ag CPP) chomh maith le hanailísí moirfín laghdaithe agus caoinfhulaingt mhoirfín feabhsaithe, agus ní léiríonn na lucha 11B Tet-Op changeFosB aon athrú ar luach saothair moirfín. Baineann róshamhlú ar antagóir diúltach ceannasach ΔFosB le héifeachtaí os coinne iad siúd a fheictear le ΔFosB, cé nach ndéanann an tsamhail luiche seo idirdhealú idir D₁ vs D₂ MSNanna (Peakman et al., 2003). Le chéile, tacaíonn na sonraí seo le ról inductionFosB induction in D₁+ MSNanna mar imreoir móilíneach tábhachtach maidir le hairíonna luachmhara drugaí mí-úsáide (Zachariou et al., 2006). Breathnaítear ar an bhfeiniméan seo freisin in iompraíochtaí eile luaíochta, go háirithe, rith rothaí: 11A Tet-Op ΔFeidhm lucha níos mó ar iompar luiche rothaí, ach 11B Tet-Op ΔFosB lucha ar rith rothaí laghdaithe (Werme et al., 2002). An toradh go bhfuil FosB ionduchtúcháin i D₁ Cuireann MSNanna luach saothair chun cinn ag teacht le torthaí le déanaí go gcuireann ionduchtú roghnach cille-chineála freagairtí athléimneachta ar strus ainsealach chun cinn (Vialou et al., 2010). Ar deireadh, ionduchtú cóicín ainsealach ΔFosB in D₁+ Léiríodh go raibh méaduithe láidre fadtéarmacha i ndlúis spine dendritic ag gabháil le MSNanna (Lee et al., 2006agus recently léiríodh le déanaí go raibh BBF sa NAc riachtanach agus leordhóthanach chun dlús méadaithe na dromlach spréach sa réigiún inchinne seo a idirghabháilMaze et al., 2010). Tacaíonn na sonraí sin le ról BFosB in D₁+ MSNanna chun gnéithe luachmhara drugaí mí-úsáide agus luach saothair nádúrtha a idirghabháil chomh maith leis na hathruithe plaisteachta struchtúracha a ghabhann leo. Tugann na sonraí le fios freisin go bhfuil ionduchtú ΔFosB in D₂+ Tugann MSNanna iarmhairtí diúltacha do spreagthaí luachmhara. Ó inductionFosB ionduchtúcháin i D₂+ Feictear MSNanna mar fhreagra ar strus ainsealach agus nochtadh drugaí frithshícigh (Hiroi agus Graybiel, 1996; Perrotti et al., 2004, tá gá le tuilleadh staidéir ar na gníomhaíochtaí sin.

Móilíní Comharthaíochta Intreollular Eile i D₁ vs D₂ MSNanna

Móilín comharthaíochta amháin a ndearnadh staidéar maith air sa dá MSN i gcomhthéacs mí-úsáide drugaí is é an kinase próitéine, ERK (kinase a bhaineann le comhartha eachtaráin). Nuair a bhíonn neamhchosaint ghéar nó ainsealach ar chóicín spreagann ERK fosfar (pERK), foirm ghníomhachtaithe an phróitéin, sa NAc agus dStr in D₁+ MSNanna ag úsáid D₁-GFP agus D₂Lucha tuairisceora trasghéilleacha -GFP BAC (Bertran-Gonzalez et al., 2008) agus déantar an freagra seo a idirghabháil trí D₁ gabhdóirí (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). Léirigh an grúpa seo freisin go ndéantar pMSK-1 (fosfón-MAP agus kinase-1 gníomhachtaithe struis) agus histone H3, an dá sprioc de chomharthaíocht pERK, a tharlú go láidir i PERK ina bhfuil D₁+ MSNanna tar éis nochtadh géar cóicín agus méadú measartha tar éis cóicín ainsealach (Bertran-Gonzalez et al., 2008). spreagtar pERK freisin mar fhreagra ar mhoirfín ainsealach, go háirithe, tá pERK spreagtha go láidir in D₁+ MSNanna agus spreagtha go measartha in D₂+ MSNanna sa bhlaosc NAc tar éis iad a tharraingt siar mar fhreagra ar an gcomhcheangal atá sonrach don chomhthéacs le moirfín (Borgkvist et al., 2008). Táthar fós le cinneadh a dhéanamh maidir le ról beacht feidhme PERK i andúil drugaí. Tá sé léirithe go laghdaíonn cóireáil chógaseolaíoch le coscairí ERK luach saothair cóicín, áfach, tá luach saothair de chuid cóicín ERK1, a thugann le tuiscint go bhféadfadh coscairí ERK dul i bhfeidhm ar ERK2. Le déanaí, léiríomar go raibh gníomhachtú opto-ghéiniteach D₁+ Laghdaíonn MSNanna sa NAc, a mhéadaíonn freagraí luachmhara ainmhí ar chóicín, pERK1 agus pERK2 araon. Tá gá le staidéir amach anseo a dhéileálann le léiriú ERK ar bhealach a bhaineann go sonrach le cill chun dul i ngleic go hiomlán le ról feidhmiúil ERK a thugann comhartha sa dá MSN i mí-úsáid drugaí.

Is móilín comharthaíochta eile é DARPP-32 a ndearnadh staidéar forleathan air mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide. Tá sé ar eolas go maith go dtiocfadh fosfathúchán PKA de DARPP-32 trí threonine 34 (T34), mar gheall ar shíceasmaiteoirí géarmhíochaine, rud a fhágann go bhfuil sé ina choscóir láidir ar phosphatase próitéine 1 (PP-1), a rialaíonn an staid fosfaictrithe a bhaineann le go leor próitéiní éifeachtóra, lena n-áirítear fachtóirí trascríobh, gabhdóirí ianóipiceacha, agus bealaí ianGreengard et al., 1999). Mar sin féin, go dtí le gairid, ní raibh sé soiléir cé acu a dhéanann an subtype MSN an t-athrú bithcheimiceach seo a idirghabháil. Greengard et al. (1999) gineadh samhlacha luch trasghiniúna BAC a chumasaíonn meastóireacht a dhéanamh ar fhosfathúchán DARPP-32 in D₁+ nó D₂+ MSNanna trí leaganacha clibeáilte de DARPP-32 a chur in iúl ag úsáid D₁ nó D₂ BACanna a cheadaíonn dí-imdhíonadh DARPP-32 ó gach fochineál MSN. Léirigh na staidéir seo go méadaíonn cóireáil ghéar-chóicín phosphorylation T34 in D₁+ MSNanna agus spreagann sé fosfathúchán tríthonine 75 (T75) ag Cdk5, a choisceann comharthaíocht PKA, go roghnach i D₂+ MSNanna (Bateup et al., 2008). Ar deireadh, léirigh an grúpa seo gur scriosadh DARPP-32 ó gach fochineál MSN ag baint úsáide as D₁--C agus D₂--Beidh torthaí lucha os coinne rialtachta ar ghníomhaíocht innill ghluaiste atá spreagtha ag cóicín ag an BAC.Bateup et al., 2010). Cailliúint DARPP-32 ó D₁+ Laghdaigh MSNanna éifeachtaí an chóicín ar ghluaisteáin, rud a dhéanann aithris ar shonraí roimhe seo a rinne meastachán ar an iomlán DARPP-32 knockout (Fienberg et al., 1998), ach go gcaillfear DARPP-32 ó D₂+ Feabhsaíodh freagairtí innill ghluaisteáin MSNanna. Soláthraíonn sonraí dá leithéid fianaise nithiúil ar róil dhifreálacha DARPP-32 sa dá MSN mar fhreagra ar dhrugaí mí-úsáide agus léiríonn siad an tábhacht a bhaineann le modhanna cille-chineálacha chun tuiscint iomlán a fháil ar an méid a chuireann an dá chineál neuronal seo i andúil drugaí.

Gníomhaíocht Athmhúnlaithe D₁ nó D₂ MSNanna

Le déanaí modhnaítear gníomhaíocht an dá fhochineál MSN go díreach léargas úrnua ar ról móilíneach agus feidhmiúil D₁ agus D₂ MSN i andúil. D'úsáid muid uirlisí optogenetic in éineacht le veicteoir víreasach (AAV) adeno a bhaineann le coinníollach (ie, ag brath ar an gCreim) ag léiriú an chainéil ghluaiseachta gorm-ghníomhachtaithe, channelrhodopsin-2 (ChR2). Ghlacamar an veicteoir, nó an rialú, isteach i NAc D₁--C nó D₂-Cén lucha transgenic BAC agus spreag an réigiún insteallta le solas gorm chun D a ghníomhachtú go roghnach₁+ vs D₂+ MSNanna i gcomhthéacs CPP cóicín. Fuaireamar amach go raibh gníomhachtú D₁+ Cuireann an MSNs ionduchtú ionchorpraithe ar CPP cóicín, ach gníomhachtaítear D₂+ Cuireann MSNanna cosc ​​ar an ionduchtú seo (Lobo et al., 2010). Mar a luadh roimhe seo, bhreathnaíomar ar na héifeachtaí iompraíochta céanna nuair a scriosadh TrkB go roghnach ó na fotheidil MSN seo: CPP cóicín feabhsaithe agus gníomhaíocht innill ghluaiste i ndiaidh scriosadh TrkB ó D₁+ MSNanna, agus gníomhaíocht CPP cóicín laghdaithe agus gníomhaíocht innill ghluaiste i ndiaidh scriosadh TrkB ó D₂+ MSNanna. An ghníomhaíocht chomhchoiteann is dócha a bheidh ag TrkB agus an spreagadh opto-ghéiniteach in D₂+ Is é MSNanna a ngníomhaíocht mhéadaithe, ós rud é go méadaíonn scriosadh TrkB ó na cealla seo a n-eisfhearadh leictreachais. Mar a luadh níos luaithe, fuaireamar laghdú láidir PERK tar éis TrkB a scriosadh as D₁+ MSNanna. Is é atá i pERK ná sprioc ar a dtugtar síos de chuid BDNF a léiríonn, mar sin, na héifeachtaí comhroinnte iompraíochta a bhreathnaítear i ndiaidh scriosadh TrkB ó D₁+ D'fhéadfadh sé go mbeadh MSNanna agus gníomhachtú opto-ghéiniteach na gceall seo mar thoradh ar éifeachtaí coinbhéirsithe ar ghníomhaíocht PERK. Mar sin féin, tá gá le hobair amach anseo chun na bunchlocha cruinne mhóilíneacha a chinneadh a rialaíonn na héifeachtaí iompraíochta a fheictear tar éis cur isteach ar chomharthaíocht BDNF agus ar rialú opto-ghéiniteach an dá fhochineál neuronal seo.

D'úsáid grúpaí eile uirlisí éagsúla chun gníomhaíocht an dá MSN i samhlacha mí-úsáide drugaí a mhodhnú. Hikida et al. (2010) veicteoirí AAV a úsáid chun fachtóir trascríobh tetracycline-repressive (Ta) a chur in iúl ag baint úsáide as substaint P (a D)₁+ Géine MSN) nó enkephalin (a D₂Tionscnóirí géine MSN). Cuireadh na veicteoirí seo isteach i NAc lucha, ina raibh slabhra solais tocsain teiteanais (TN) - tocsain bhaictéarach a ghlanann an próitéin a bhaineann le veinic a bhaineann le veicteoir, VAMP2 - á rialú ag an eilimint tetracycline-fhreagrachta, chun deireadh a chur go roghnach le tarchur synaptic i ngach ceann Fotheideal MSN. Ag teacht lenár gcur chuige optogenetic, léirigh na sonraí seo ról D₁+ Gníomhaíocht MSN chun CPP cóicín a fheabhsú chomh maith le gníomhaíocht innill ghluaiste a spreagann cóicín, ó cuireadh deireadh le tarchur synaptic in D₁+ Laghdaigh MSNanna an dá thionchar iompraíochta. I gcodarsnacht leis na staidéir opto-ghéiniteacha, ní bhfuair na húdair aon athruithe ar CPP cóicín tar éis deireadh a chur le tarchur synaptic in D₂+ MSNanna, ach bhreathnaigh sé ar ghníomhaíocht laghdaithe innill ghluaiste de bharr cóicín mar fhreagra ar an gcéad dá nochtadh cóicín. Is díol spéise é gur léirigh an grúpa seo gur díghníomhaíodh an D₂+ Bhí ról níos déine ag MSNanna maidir le hiompraíocht choisctheach a idirghabháil.

Mar a luadh níos luaithe, Ferguson et al. (2011) veicteoirí víreas deir deir (HSV) a úsáid chun GPCR innealtóireachta (a G) a chur in iúl_{i / o}-cásáilte méarféarúil daonna M₄ gabhdóir dearthóra gníomhachtaithe go heisiach ag druga dearthóra, CM₄D) atá curtha i ngníomh ag ligand támh neamhdhíobhálach go cógaseolaíoch ag baint úsáide as enkephalin agus tionscnóirí dynorphin chun tost roghnach D₁+ nó D₂+ MSNanna sa dStr. Léirigh na húdair go gcuireann sé isteach go díomuan ar D₂+ D'éascaigh gníomhaíocht MSN i dStr íogrú amfataimín, ach laghdaíodh excitability D₁+ Chuir MSNanna bac ar an íogrú amphetamine-spreagtha. Ar deireadh, deireadh a chur le D₂+ Feabhsaíonn MSNanna sa NAc ag aoiseanna do dhaoine fásta ag baint úsáide as gabhdóir tocsain diptheria éifeacht luachmhar amfataimín (Durieux et al., 2009). Tá a leithéid de shonraí ag teacht lenár dtorthaí opto-ghéiniteacha, agus le chéile tá siad ag cur síos ar róil dhifriúla D₁+ vs D₂+ MSN in andúil drugaí, le D₁+ MSNanna ag cur freagairtí luaíochta agus íograitheacha chun cinn do shíceapóntóirí agus do D₂+ MSNanna ag maolú na n-iompar seo.

Treoracha sa todhchaí

Tá dul chun cinn iontach déanta ag an réimse chun ról roghnach an D a thuiscint₁+ agus D₂+ Subtypes MSN i NAc agus dStr chun éifeachtaí drugaí mí-úsáide a idirghabháil. Go háirithe, bhí ról ceannasach ag uirlisí a forbraíodh le gairid a chuireann ar a gcumas cúbláil roghnach a dhéanamh ar na cill-chineálacha seo an chuid is mó den fhaisnéis seo a fháil. Cad iad na chéad chéimeanna eile? Ós rud é nach bhfuil na hoiriúnuithe móilíneacha bunúsacha i samhlacha andúile drugaí statach, ach an-dinimiciúil, tá sé ríthábhachtach an cumas a fhorbairt chun móilíní comharthaíochta a bhfuil spéis acu in D a láimhseáil go roghnach₁+ vs D₂+ MSNanna ar bhealach ama beacht. Is féidir le DREADDanna agus le huirlisí optogenetic cabhrú leis an ionramháil ama seo. Is féidir ligands DREADD a riaradh ag cúrsaí ama difriúla ar fud paraidím iompraíochta drugaí chun ról roghnach na ngabhdóirí sa dá MSN i samhlacha drugaí a dháileadh amach. Soláthraíonn uirlisí opto-géiniteacha, go háirithe, modhanna thar a bheith cumhachtach chun gníomhaíocht nítréimhseach a rialáil go sealadach ach comharthaíocht gabhdóra G-próitéin-chúpláilte ag baint úsáide as OptoXRs (Airan et al., 2009), comharthaíocht glutamatergic (\ tVolgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), Comharthaíocht GABAergic, agus fiú móilíní comharthacha intracellular áirithe (Wu et al., 2009; Hahn agus Kuhlman, 2010). I ndeireadh na dála, d’fhéadfadh sé gur féidir na cumais seo a leathnú go rialáil opto-ghéiniteach na gníomhaíochta trascríobh. Ar an gcaoi chéanna, tá sé den chéad uair, de bharr uirlisí opto-géiniteacha, go ndéanfaí staidéar ar thionchar ionchur sonrach ar striatum agus go gcinnfear an gcuireann ionchuir den sórt sin isteach ar bhealaí roghnacha ar D₁+ vs D₂+ MSNanna (Higley agus Sabatini, 2010). Tríd an gcumas chun airíonna comharthaíochta agus móilíneacha den sórt sin a rialú le mór-réiteach ama, beifear in ann céimeanna móra a dhéanamh i dtreo tuiscint níos cuimsithí ar an dá fhochineál MSN, agus ar fhotheidil chill eile i NAc agus dStr, le linn idirghabháil an chúrsa ama agus na gcéimeanna éagsúla drugaí andúil.

Ráiteas Coinbhleachta ar Ús

Dearbhaíonn na húdair go ndearnadh an taighde in éagmais aon chaidrimh tráchtála nó airgeadais a d'fhéadfaí a fhorléiriú mar choimhlint leasa ionchasach.

tagairtí