Gníomhachtú Dopamine Fáiltíonn Gabhdóirí san Fhreagra Núicléasach le hIompar Cur Chuige Siúcra-Athneartaithe (2016)

ainmhithe

Ceannaíodh ochtar Long-Evans fireann a raibh meáchan 275–300 g acu ó Harlan agus coinníodh iad ina n-aonar ar thimthriall éadrom/dorcha 12 uair. Rinneadh na turgnaimh go léir sa chéim éadrom. Bhí cúram ainmhithe comhionann le cuntais a foilsíodh roimhe seo (Nicola, 2010; du Hoffmann et al., 2011; McGinty et al., 2013; du Hoffmann agus Nicola, 2014; Morrison agus Nicola, 2014). Nuair a tháinig siad, tugadh seachtain amháin scíthe do na francaigh agus ansin ba ghnách leo a bheith á láimhseáil ag an turgnamh. Tar éis habituation, cuireadh srian ar bhia ainmhithe go dtí ~1% de mheáchan coirp an chothaithe in aisce roimh thús na gcéimeanna oiliúna tosaigh. Tar éis céimeanna tosaigh na hoiliúna, tugadh rochtain saor in aisce d’ainmhithe ar chow saotharlainne caighdeánach ina gcliabhán baile. Bhí gach nós imeachta ainmhithe comhsheasmhach le hInstitiúidí Náisiúnta Sláinte na SA Treoir maidir le Cúram agus Úsáid Ainmhithe Saotharlainne agus d'fhormheas an Coiste Institiúideach um Chúram agus Úsáid Ainmhithe i gColáiste an Leighis Albert Einstein.

Seomraí oibriúcháin

Cuireadh oiliúint iompraíochta ar siúl i seomraí oibrithe (30 × 25 cm) a ceannaíodh ó Med Associates. Rinneadh turgnaimh i gcaibinéid mhaolaithe fuaime le soilse tí gorma soilsithe. Seinneadh torann bán seasmhach (65 dB) laistigh den seomra chun srian a chur le seachráin ó thorann lasmuigh. Bhí gabhdán luaíochta ar bhalla amháin feistithe i ndlísheomraí oibritheoirí. Thomhais fóta-bhíoma atá suite trasna tosaigh an ghabhdáin amanna iontrála agus fágála an ghabhdáin. Baineadh úsáid as caidéal steallaire, atá suite taobh amuigh den seomra, chun luaíocht shiúcrós leachtach a sheachadadh isteach sa ghabhdán luaíochta. Taifeadadh stampaí ama iompair le taifeach 1 ms.

2CS oiliúint tasc

Cuireadh srian ar bhia ainmhithe le linn na gcéimeanna tosaigh oiliúna. D'éiligh an chéad chéim oiliúna go rachadh na hainmhithe isteach sa ghabhdán bia, rud a spreag seachadadh 10% de shiúcrós leachtach. Tar éis moille 10 s chun caitheamh luach saothair a cheadú, bhí ar ainmhithe an gabhdán a fhágáil agus dul isteach arís chun luach saothair breise a thuilleamh. Sna céimeanna oiliúna ina dhiaidh sin, tugadh isteach moilleanna 20 s agus ansin 30 s idir infhaighteacht luaíochta. Socraíodh feidhmíocht critéar ag 100 luach saothair tuillte in 1 h. Tar éis feidhmíocht critéar a bhunú le moill 30 s idir infhaighteacht luaíochta, tugadh isteach dhá leideanna éisteachta a thuar luach saothair beag nó mór (150 nó 250 μl de thuaslagán siúcrós 10% in uisce). Is éard a bhí sna leideanna cloisteála ná ton siren (a rothaigh i minicíocht ó 4 go 8 kHz thar 400 ms) agus ton uaineach (ton 6 kHz ar aghaidh ar feadh 40 ms, as ar feadh 50 ms); sannadh leideanna do luach saothair mór agus beag go randamach do gach francach agus d'fhan an gaol méid cue-luaíochta seasta ar fud na hoiliúna agus turgnaimh le haghaidh francach ar leith. Bhí seachadadh luaíochtaí ag brath ar an bhfrancach ag dul isteach sa ghabhdán luaíochta le linn an chur i láthair leideanna, agus ag an bpointe sin cuireadh deireadh leis an gcliú. Bhí leideanna ar siúl ar feadh suas le 5 s. Roghnaíodh an t-eatramh idirthrialach go pseudorandom as dáileadh easpónantúil teasctha le meán de 30 s. Nuair a d'fhreagair ainmhithe > 80% de na leideanna, tugadh bia d'ainmhithe roghnach ina cages baile ón bpointe sin go dtí deireadh na turgnaimh. Tar éis feidhmíocht tasc a chobhsú, laghdaíodh an tiúchan siúcrós den luach saothair leachtach ó 10% go 3%; níor athraíodh na méideanna. Rinneadh monatóireacht laethúil ar iompar go dtí gur baineadh amach feidhmíocht tascanna asymptotic.

Máinliacht

Tar éis feidhmíocht iompraíochta a chobhsú, cuireadh cannaí treorach déthaobhacha a dhírigh ar chroílár NAc ionchlannaithe go hainsealaí mar a thuairiscítear roimhe seo (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015). Go hachomair, rinneadh ainmhithe a ainéistéisiú le isofluorane agus cuireadh isteach i bhfráma steiréatachtach leis an gceann cothrom. Druileáladh poill bheaga go déthaobhach sa cloigeann ag 1.4 mm roimhe sin agus ± 1.5 mm cliathánach ó Bregma. Baineadh úsáid as lámh steiréatacsach chun na cannaí a chur go beacht sna poill seo agus ansin iad a ísliú isteach san inchinn go dtí doimhneacht deiridh 6 mm ó bharr na cloigeann (2 mm os cionn an NAc). Coinníodh cannaí in áit le scriúnna cnámh agus stroighin fhiaclóireachta. Cuireadh dhá phost snáithithe go hingearach ar an cloigeann agus leabaithe i stroighin fiaclóireachta. Rinne na poist seo comhéadan le scriúnna go dtí ceannchéim ina raibh dhá stiúir, rud a cheadaigh rianú uathoibrithe físeáin le linn turgnaimh. Fuair ​​ainmhithe an antaibheathach enrofloxacin roimh agus 1 lá tar éis na máinliachta. Tar éis máinliachta, tugadh seachtain 1 d'fhrancaigh téarnamh sular cuireadh tús le tréimhse ghearr athoiliúint iar-mháinliachta ar thasc 2CS.

Drugaí

Ceannaíodh drugaí ó Sigma agus tuaslagadh iad i saline steiriúil 0.9% ar an lá a úsáideadh iad. Ba iad na dáileoga drugaí in aghaidh an taoibh ná: “gníomhaire D1 íseal,” 0.1 μg SKF81297; “D1 agonist ard,” 0.4 μg SKF81297; “Freastalaí D1,” 1.1 µg Schering 23390; “D2 agonist íseal,” 1 μg quinpirole; “D2 agonist ard,” 10 μg quinpirole; “Freastalaí D2,” 2.2 μg racapride.

Nós imeachta microinstealladh

Mar a cuireadh síos cheana (Nicola, 2010; Lardeux et al., 2015), srianadh francaigh go réidh le tuáille agus cuireadh 33 insteallóir ga isteach sa treoir-channaí ionas gur shín an t-instealladh 2 mm tuilleadh ventral ó bhun an treoirleabhair, ag baint amach lár chroílár NAc. Tar éis 1 min, rinneadh 0.5 μL de thuaslagán drugaí a instealladh thar 2 min le caidéal steallaire cruinneas. Tugadh drugaí 1 nóiméad chun idirleathadh, agus ina dhiaidh sin cuireadh na hainmhithe láithreach isteach sna seomraí oibriúcháin. Rinneadh ord na n-instealltaí drugaí a randamach ar fud francaigh. Rinneadh instealltaí dhá uair sa tseachtain (ar an Máirt agus Déardaoin nó Dé hAoine), agus reáchtáladh seisiún neamh-instealladh eatramhach ar an lá roimh gach instealladh chun a chinntiú gur thángthas ar an iompar ón instealladh roimhe sin.

Rianú físeán

Ar laethanta tástála, taifeadadh suíomh an fhrancaigh ag baint úsáide as ceamara lasnairde (30 fráma/s) agus córas uathoibrithe rianaithe (Plexon Cineplex nó Noldus Ethovision). Rinne an córas seo rianú ar shuíomhanna x agus y na stiúir dearg agus glas a bhí ceangailte le cloigeann an francaigh. Mar a cuireadh síos cheana (Nicola, 2010; McGinty et al., 2013; du Hoffmann agus Nicola, 2014; Morrison agus Nicola, 2014), chun suíomh an francach sa seomra oibriúcháin a chinneadh rinneamar lárionad (an lárphointe) idir na soilse a ríomh do gach fráma físeáin. Rinneadh suíomhanna in easnamh suas le 10 bhfráma as a chéile a idirshuíomh go líneach; má bhí > 10 bhfráma as a chéile in easnamh, cuireadh na sonraí i leataobh. I gcás gach fráma, ríomhamar ansin SD na hachair de shuímh lárionaid laistigh d'fhuinneog ama 200 ms. Nuair a chlaochlú an loga, dáileadh na luachanna SD seo go démhódúil, leis an mbuaic íochtair ag léiriú tréimhsí neamhghluaiseachta agus an bhuaicghluaiseacht uachtarach. Ansin cuirimid dhá fheidhm Gaussacha leis na dáiltí seo agus socraíodh an tairseach gluaiseachta mar an pointe a raibh na dáileacháin uachtaracha agus íochtaracha ag forluí ar a laghad. Sainmhíníodh gluaiseacht mar 8 bhfráma as a chéile os cionn na tairsí seo.

Anailís ar shonraí

Theip ar francach amháin leibhéil feidhmíochta réamh-mháinliachta a bhaint amach arís tar éis ionchlannú cannula agus mar sin ní raibh sé faoi réir micrea-instealltaí. D'éirigh na cannaí ón dara francach clogged agus dá bhrí sin níor rinneadh roinnt micrea-instealltaí. Dá bhrí sin, fuarthas sonraí ó 7 micri-instealladh le haghaidh roinnt turgnamh agus 6 cinn eile. Easpórtáladh stampaí ama iompair agus sonraí suímh rianaithe físeáin amh agus rinneadh anailís le gnáthaimh shaincheaptha i dtimpeallacht ríomhaireachta staidrimh R (R Core Team, 2013).

I bhFigiúirí 1B–E, rinneamar an cóimheas freagartha ciúna a ríomh tríd an líon leideanna a d’fhreagair a roinnt ar líon na leideanna a cuireadh i láthair i mboscaí 15 nóiméad nó 1 h agus rinneamar iad a bhreacadh mar mhodhanna trasseisiúin. Chun athróga tasc a théann i bhfeidhm ar fheidhmíocht i ngach druga a mheas, d'úsáideamar bearta arís agus arís eile ANOVA le cóimheas freagartha mar an athróg spleách i gcoinne dhá fhachtóir, eatramh ama (1 agus 2 h) agus cineál cue (mór agus beag). Post-hoc péireáilte dhá eireaball t- baineadh úsáid as tástálacha laistigh de gach coinníoll drugaí chun a thástáil an raibh tionchar suntasach ag am seisiúin agus cineál cue (mór agus beag) ar chóimheas freagartha. Welch dhá eireaball t-úsáideadh tástálacha chun cóimheasa freagartha do gach druga le saline a chur i gcomparáid. P luachanna le haghaidh iar-hoc t-ceartaíodh na tástálacha trí úsáid a bhaint as nós imeachta ceartúcháin ilchomparáidí Sidak. Socraíodh an tairseach suntasachta do gach tástáil staidrimh ag p < 0.05. XNUMX. Tá na torthaí ó na tástálacha staitistiúla go léir le fáil sa Tábla Table11.

  

Figiúr 1

Déanann agónaithe gabhdóirí D1 agus D2 agus antagonists, faoi seach cur chuige cued i leith luach saothair a chur chun cinn agus a mhaolú. (A) 2CS+ scéimre tascanna. Níl an t-am de réir scála. (B,C) Cóimheas meánfhreagartha do sheisiún singil (% de na leideanna a d’fhreagair) sna boscaí bruscair 15 nóiméad chun leideanna a thabhairt dó sin ...

  

Tábla 1

Torthaí staidrimh.

I bhFigiúirí 2F, G, cuireadh leideanna gan aon fhreagra in iúl ar dtús, agus sainmhíníodh “sosanna” mar ≥2 trialacha comhleanúnacha gan aon fhreagra. Sainmhíníodh fad an tsosa mar an t-eatramh ama idir leideanna agus freagraí. Déantar an t-am carnach a chaitear ar sosanna a bhreacadh in aghaidh na huimhreach sos seicheamhach (painéil ar chlé), agus taispeántar an meán-am carnach a chaitear ar shosanna trí dheireadh an tseisiúin sna ceapacha barra (painéil ar dheis). Baineadh úsáid as ANOVAanna aontreo le cineál drugaí mar thoisc chun a mheas an raibh difríocht idir líon na sosanna nó an t-am carnach a caitheadh ​​ar shosanna idir drugaí. Post-hoc Welch dhá eireaball ceartaithe Sidak t- baineadh úsáid as tástálacha chun comparáid a dhéanamh idir líon na sosanna agus an t-am iomlán a chaitear ar shosanna i ngach druga agus saline.

  

Figiúr 2

Laghdaíonn agónaithe gabhdóirí D1 agus D2 an t-am a chaitear sa stát neamhfhreagrach. (A–E) Léiríonn Rasters cúig sheisiún sampla, ceann amháin do gach druga (dáileoga arda amháin). Léiríonn gach líne an t-am ag a bhfuil leid ag tuar luach saothair mór (dubh) nó beag (oráiste) ...

In Fíoracha 4A,C,F,H, gach triail t códaithe mar fhreagra a mheallann (R+) nó nár éirigh leis freagra a fháil (R−). Ríomhamar ansin an dóchúlacht eimpíreach go dtarlódh R + nó R - ag t+1. Tá 4 bheart dóchúlachta mar thoradh ar an nós imeachta seo, gach ceann acu bainteach le patrún uathúil freagartha agus gan aon fhreagra ar an dá thriail as a chéile, i.e. t agus t+ 1: P_(R+R+), P_(R+R−), P_(R−R−), P_(R−R+). Nuair a shocraítear na dóchúlachtaí seo sa chaoi is go mbeidh gach lánúin a thosaíonn leis an gcineál freagartha céanna (R+ nó R−) ar an tsraith chéanna de mhaitrís 2 × 2, is ionann suim gach ró agus ceann amháin; ie, tá an maitrís stochastic ceart. I Fíoracha 4A,C,F,H, bhreacamar (ar leithligh do gach druga) na meándóchúlachtaí do gach lánúin le luachanna rónna na maitrísí seo ar an ais chéanna. Mar shampla, P_(R+R+), P_(R+R−) atá ar an ais ingearach toisc go dtosaíonn gach lánúin le R+. Toisc go bhfuil suim amháin ag gach sraith de gach maitrís, tá na luachanna maitrís dearfach ar fad, agus is féidir leis an francach aistriú go saor ó staid fhreagrach (R+) go stát neamhfhreagrach (R−), agus vice versa, is féidir leis an maitrís stochastic cur síos a dhéanamh ar Markov. slabhra inar féidir veicteoir dóchúlachta π a bheith ina stad a ríomh. Is meastacháin iad na veicteoirí dóchúlachta seo ar an dóchúlacht go n-aimseofar an francach sa staid fhreagrach agus neamhfhreagrach ag staid sheasta shlabhra Markov (Fíor (Figure3). 3). Chun comhpháirteanna π a ríomh, rinneamar gach maitrís a thrasuíomh, d'aimsíomar na luachanna eigen ar chlé de na maitrísí traschurtha agus ansin roinneamar na luachanna sin ar a suim (rud a chinntíonn go bhfuil suim ag comhpháirteanna π go 1). Tá an meánveicteoir dóchúlachta do gach grúpa cóireála breactha i bhFíoracha 4B,D,G,I. Mar sin, tá dhá bhealach uathúla againn chun iompraíocht a thréithriú: ag an maitrís stochastic, a thaispeánann go grafach na meándóchúlachtaí aistrithe, agus ag veicteoir na ndóchúlachtaí seasta, a thugann meastachán ar an dóchúlacht go bhfuil an francach freagrúil nó neamhfhreagrach. stáit. Chun comparáid a dhéanamh idir na veicteoirí dóchúlachta seo thar dhrugaí agus ama, rinneamar an dá chomhpháirt de π a dhealú, cur chuige a chaomhnaíonn faisnéis faoi threo choibhneasta an phéire meastachán dóchúlachta. I bhFigiúirí 4E,J, rinneamar meánrang trasseisiúin agus ceathairíl láir de na difríochtaí seo a bhreacadh síos laistigh de gach druga ar leithligh do gach seisiún uair an chloig. Chun a chinneadh an raibh difríocht idir na veicteoirí dóchúlachta seo idir an chéad agus an dara uair de na seisiúin, rinneamar a gcuid difríochtaí a chur i gcomparáid le tástálacha céimnithe sínithe Wilcoxon péireáilte. Ansin, rinneamar tástálacha céime sínithe Wilcoxon neamh-phéireáilte (salainn vs druga) laistigh de gach uair agus cheartaigh muid na luachanna 6 p (ceann do gach druga vs. saline) le ceartú Sidak.

  

Figiúr 3

Scéimreach de shamhail dhá stát Markov. Ar thriail áirithe, is féidir le francach fanacht sa stát freagrúil (ciorcal ar chlé agus saighead lúbach) nó neamhfhreagrach (ciorcal ar dheis agus saighead lúbach) nó aistriú go dtí an staid eile (saigheada idir na ciorcail). gach ceann ...

  

Figiúr 4

Cuireann agónaithe gabhdóirí D1 agus D2 aistrithe ón stát neamhfhreagrach go dtí an stát freagrúil chun cinn. (A,C,F,H). Léiríonn na graif seo na dóchúlachtaí trasdula gaolmhara do na 4 phéire freagra féideartha/gan freagra, arna ríomh leis an gcothromóid a thugtar sa ...

I bhFigiúirí 5A, B, scoite amach na leideanna a d'fhreagair an t-ainmhí ar dtús. I bhFíor Fíor 5A, 5A, ríomhadh agus breacadh latencies an ainmhí chun tús a chur le gluaiseacht dírithe i dtreo an ghabhdáin (barraí clé) agus chun an gabhdán luaíochta (barraí ar dheis) a bhaint amach mar mheán an chrossheisiúin. I bhFíor Fíor 5B, 5B, ríomhamar, le haghaidh gach trialach, fad an chosáin (i cm) a ghlac an t-ainmhí chuig an ngabhdán óna shuíomh nuair a thosaigh sé. Rinneamar an cóimheas idir dhá luach a ríomh ansin: (A) an t-achar dírí idir suíomh an fhrancaigh ag tús an chiú agus an gabhdán, agus (B) fad an chosáin iarbhír a tógadh chun an gabhdán a bhaint amach. Tugtar luachanna “éifeachtúlacht chosáin” ar na cóimheasa A:B seo; tá raon acu ó 0 go 1, le luachanna níos gaire do 1 ag léiriú cosáin níos éifeachtaí (níos lú ciorcad). Rinneadh éifeachtúlachtaí cosán a bhreacadh mar mhodhanna trasseisiúin do gach cineál druga. Chun measúnú a dhéanamh ar cibé an raibh difríocht idir gach ceann de na luachanna folaigh seo nó an beart éifeachtúlachta cosán idir drugaí, rinneamar ANOVAanna ar bhealach amháin agus drugaí mar fhachtóir acu. I bhFíor Fíor 5C, 5C, do gach triail le hiontráil gabhdán ar luaíocht rinneamar líon na n-iontrálacha gabhdán a chomhaireamh 5 s roimh thús an chiú agus 5 s tar éis tosú an chiú. Tiontaíodh na comhairimh seo ansin go rátaí (iontrálacha in aghaidh na s) trína n-achoimriú thar na trialacha ar fad a fuair luach saothair sa seisiún agus an luach seo a roinnt ar líon na dtrialacha ar luaíocht arna iolrú faoi 5 s (an fad trialach is faide agus is féidir). Taispeántar na meánrátaí trasseisiúin do gach druga sna ceapacha barra i bhFíor Fíor5C.5C. Chun an dá ráta seo a chur i gcomparáid, do gach druga, d'úsáideamar bearta arís agus arís eile ANOVA le eatramh ama (eatramh leid roimh agus tar éis) mar athróg neamhspleách. Chun comparáid a dhéanamh idir rátaí iontrála gabhdán idir salanda agus drugaí laistigh de gach eatramh ama, rinneamar Welch a cheartaíodh le Sidak. t-tástálacha. I bhFíor Fíor 5D, 5D, rinneamar trialacha a shórtáil de réir an eatramh idirthrialach (ITI) roimhe sin agus ghrúpálamar na luachanna seo i mboscaí 10 s. Rinneamar cóimheasa freagartha a ríomh ansin do thrialacha le ITIanna a bhí laistigh de gach bosca bruscair agus ríomhamar an meán trasseisiúin do gach druga. D’úsáideamar uimhir bhosca bruscair ITI mar fhachtóir i mbearta arís agus arís eile ANOVA le measúnú a dhéanamh ar cibé acu an raibh difríocht idir an dóchúlacht freagartha i ngach druga ar feadh tréimhsí ITI. I bhFíor Fíor 5E, 5E, do gach triail ríomhamar an t-achar iomlán a taistealaíodh (i cm) le linn thús na leideanna ITI roimhe seo. Ansin ríomhamar an meánfhad laistigh den seisiún a taistealaíodh sna ITIanna roimh na leideanna ar fhreagair an t-ainmhí, agus mar an gcéanna do leideanna nár fhreagair an t-ainmhí. Chun a mheas an raibh difríocht idir an t-achar iomlán a taistealaíodh idir trialacha le agus gan freagra cuedaithe ina dhiaidh sin, laistigh de gach druga d’úsáideamar bearta arís agus arís eile ANOVA le cineál freagartha mar fhachtóir. Ar aghaidh, rinneamar post-hoc Welch ar cheartú Sidak t-tástálacha chun meánfhad cosáin a thaistealaítear do gach cineál freagartha a chur i gcomparáid (drugaí vs. saline).

  

Figiúr 5

Méadaíonn na himoibritheoirí dopaimín an locomotion, ach níl freagairt mhéadaithe leide inchurtha i leith gluaisteachta méadaithe. (A) Léiríonn an grúpa barra ar chlé éifeachtaí instealladh agónaithe salanda, D1 agus D2 ar an meán-latency chun gluaiseacht tar éis a thionscnamh. ...

Histeolaíocht

Rinneadh ainmhithe a ainéistéisiú go domhain le Euthasol agus díchaipitliú le gilitín. Baineadh brains go tapa as an cloigeann agus ansin seasta i formalin. Roimh slicing le cryostat, bhí brains cryoprotected ag tumoideachas i 30% shiúcrós ar feadh roinnt laethanta. Rinneadh ranna (50 μm) a dhathú do shubstaint Nissl chun rianta cannula agus instealladh a shamhlú. Léirítear meastacháin ar shuíomhanna insteallta do gach ainmhí i bhFíor Figure66.

  

Figiúr 6

Athchruthú histeolaíoch ar shuíomhanna insteallta. Léiríonn an figiúr dhá chuid corónacha d'inchinn francach a chuimsíonn an chuid is mó den mhéid roimhe seo den NAc (0.8–2.8 mm roimhe sin ó Bregma). Léiríonn poncanna dubha meastacháin ar an suíomh ...

Dóchúlacht freagartha

Chuireamar oiliúint ar 8 bhfrancach chun freagairt do leideanna éisteachta ar leith a thuar luach saothair shiúcrós beag nó mór (Fíor (Figure1A) .1A). Cé nach raibh na hainmhithe srianta ó thaobh bia de, d'fhreagair siad do bheagnach gach cue tuar de shiúcrós leachtach 10% (Figiúirí 1b,C, línte dubha) cé nach ndéantar idirdhealú suntasach idir na línte móra (Fíor (Fíor 1B) 1B) agus beag (Fíor (Fíor 1C) 1C) fáil ar luaíocht. I gcodarsnacht leis sin, ón gcéad lá ar laghdaíodh an tiúchan luach saothair siúcróis ó 10% go 3%, chonacthas laghdú suntasach ar fhreagraí cued thar an 2 h tástála (Figiúirí 1b,C, línte liath). Tá ar a laghad dhá mhíniú féideartha ar an éifeacht seo. Ar an gcéad dul síos, d'fhéadfadh sé a bheith mar gheall ar staid sháithiúlachta de réir mar a thabhaíonn ainmhithe cothaitheach agus freagairtí leid i ndiaidh a chéile. Mar sin féin, ní dócha é seo mar go bhfabhraíonn cothaitheach níos tapúla le luach saothair siúcrós 10% ná 3% den toirt chéanna, ach bhí an titim i bhfad níos suntasaí le 3% de shiúcrós. Is é an dara féidearthacht, a bhfuilimid i bhfabhar, ná cé go bhfuil 10% de shiúcrós ag treisiú a dhóthain chun leanúint ar aghaidh le freagairt ar feadh an tseisiúin, níl méideanna coibhéiseacha de shiúcrós 3%. Cibé cúis a bhí leis, thug an éifeacht anuas a thug deis dúinn fiafraí an méadaíonn gníomhachtú gabhdóirí dopamine ag baint úsáide as agónaithe exogenous an cóimheas freagartha. Ní féidir an cheist seo a fhreagairt trí leas a bhaint as luach saothair 10% de shiúcrós nó in ainmhithe atá srianta ó thaobh bia de toisc go bhfuil freagairt bhonnlíne gar do 100% sna coinníollacha sin agus mar sin ní féidir é a mhéadú.

Faoin am a chobhsaíodh an fheidhmíocht, 4 lá tar éis athrú go luach saothair shiúcrós 3%, ba léir difríocht maidir le freagairt do leideanna luach saothair idir bheag agus mhór i dtreo thús an tseisiúin (cuir i gcomparáid le Fíor Figure1B1B le Fíor Figiúr 1C); 1C); tháinig laghdú ar an difríocht seo de réir mar a chuaigh an seisiún ar aghaidh agus tháinig laghdú ar fhreagraí don dá chineál leideanna. Tá an difríocht shuntasach seo idir freagairt leideanna móra agus beaga le feiceáil freisin sa mheánchóimheas freagartha thar na chéad uair an chloig den seisiún tar éis instealltaí salanda (rialú feithicle) sa NAc: d’fhreagair na hábhair do 54 ± 5% de leideanna móra a bhaineann le luach saothair agus do 33 ± 3% de leideanna beaga a bhaineann le luach saothair (Figiúirí 1D,E, ciorcail dhubha fágtha). Bhí an dóchúlacht go bhfreagrófaí an dá leideanna níos ísle sa dara uair; ina theannta sin, bhí an cóimheas freagartha do na leideanna móra agus beaga do-aitheanta go staitistiúil le linn na tréimhse seo (Figiúirí 1D,E, ciorcail dhubh ar dheis; féach Tábla Table11 le haghaidh torthaí staitistiúla). Mar sin, d'fhreagair ainmhithe níos mó do leideanna a thuar luach saothair mhóra ná luach saothair bheaga ach sa chéad leath den seisiún.

Chun scrúdú níos mine a dhéanamh ar an bpatrún ama maidir le freagairt, rinneamar ceapacha raster a thaispeánann am gach cur i láthair ciúna agus cibé ar fhreagair an t-ainmhí (raster barr, Fíor Figure2A) 2A) nó nach bhfuil (raster bun). Mar a léiríodh i seisiún samplach inar instealladh an tsalainn roimhe seo, tharla an dá fhreagra agus teipeanna freagairt go hiondúil i gcnuasaigh de roinnt leideanna leantacha (Fíor (Figure2A) .2A). Tugann sé seo le tuiscint go bhfuil dhá stát ann a ordaíonn dóchúlacht freagartha: freagrúil agus neamhfhreagrach. Ina theannta sin, de réir mar a chuaigh an seisiún ar aghaidh, tharla an laghdú ar an dóchúlacht freagartha mar gheall ar thréimhsí ama níos faide a caitheadh ​​sa stát neamhfhreagrach (Fíor (Fíor 2A, 2A, raster barr). Chun ré athraitheach na stát neamhfhreagrach a chainníochtú, rinneamar, do gach seisiún, an t-am carnach a chaitear sa stát sos (neamhfhreagrach) a bhreacadh i gcoinne na huimhreach sos seicheamhach. I ngach seisiún insteallta salanda go bunúsach, d'éirigh na línte seo níos géire i dtreo dheireadh an tseisiúin, rud a thugann le fios gur éirigh stáit aonair neamhfhreagracha níos faide de réir mar a chuaigh na seisiúin ar aghaidh (Figiúirí 2F, G, línte dubha).

Chun measúnú a dhéanamh ar an méid a chuireann croí-dhópamine NAc leis an gcinneadh freagra a thabhairt ar leideanna a thuar ar luaíocht, mhéadaigh nó laghdaigh muid comharthaíocht receptor dopamine D1 nó D2 trí mhicrinstealladh a dhéanamh ar an agónóir receptor D1 SKF 81297 nó antagonist SCH 23390, nó an agonist receptor D2 quinpirole nó antagonist raclopride. Fuaireamar amach gur tháinig méadú suntasach ar ghníomhairí D1 agus D2 araon ag freagairt do leideanna (Fíor (Fíor 1D, 1d, cearnóga dearga éadroma; Fíor Fíor 1E, 1E, cearnóga gorm éadrom); go háirithe, mhéadaigh an dáileog íseal de gach agonist ag freagairt ach amháin sa dara uair an chloig, ach mhéadaigh na dáileoga arda freagairt ar fud an tseisiúin ar fad (Fíor (Fíor 1D, 1d, cearnóga dearga oscailte éadroma; Fíor Fíor 1E, 1E, cearnóga gorm oscailte éadrom). Go ginearálta, méadaíodh an freagra ar leideanna luach saothair mór agus beag go céimeanna coibhéiseacha a bheag nó a mhór, agus bhí sé seo amhlaidh i gcás agónaithe gabhdóirí D1 agus D2 araon (Figiúirí 1D,E agus Tábla Table11).

Bhí patrún freagartha difriúil ag gabháil leis na méaduithe seo ar chóimheas freagartha i gcomparáid le hainmhithe a bhfuil cóireáil orthu le salanda (Figiúirí 2b,C). I gcodarsnacht leis an gcoinníoll rialaithe, nuair a mhéadaigh an t-am a chaitear sa stát neamhfhreagrach de réir mar a chuaigh an seisiún ar aghaidh, coinníodh freagairtí ainmhithe cóireáilte agonist ar feadh an tseisiúin ar fad, le haistrithe gairide ach sách minic chuig an stát neamhfhreagrach. (Fíor (Fíor 2F, 2F, agonist D1, línte dearga éadrom; Fíor Figure2G, 2G, agonist D2, línte gorm éadrom). Laghdaigh an dá ghníomhaithe go suntasach an t-am carnach a chaitear sa staid sos neamhfhreagrach agus chuir siad cosc ​​den chuid is mó ar an méadú géar ar an am carnach a chaitear ar shosanna a tharla sa dara uair den seisiún in ainmhithe cóireáilte le hola.

Bhí a mhalairt de thionchar ag antagonists i leith gabhdóirí D1 agus D2 araon ag na haigneoirí. Laghdaigh na antagonists go láidir freagra a thabhairt ar leideanna sa chéad leath den seisiún, agus ag fágáil freagra sa dara leath gan athrú (is dócha mar gheall ar éifeacht urláir) (Fíor (Fíor 1D), 1d), triantáin dorcha dearg; (Fíor (Fíor 1E, 1E, triantáin ghorma dorcha). Chuir an dá fhrithghníomhaithe go suntasach leis an am carnach a chaitear sa stát neamhfhreagrach (Figiúirí 2T,E,F,G).

Dóchúlachtaí aistrithe

D’fhéadfaí an méadú ar fhreagairtí leide de bharr na n-agónaithe D1 agus D2, chomh maith leis an am níos mó a chaitear sa stát freagrúil ná an stát neamhfhreagrach, a mhíniú trí dhóchúlacht mhéadaithe aistriú ón stát neamhfhreagrach go dtí an stát freagrúil,. nó os a choinne sin, dóchúlacht laghdaithe go n-aistreofar ón stát freagrúil go dtí an stát neamhfhreagrach (nó an dá cheann). Chun a chinneadh cé acu seo a bhí an cás chuireamar múnla simplí dhá stát Markov i bhfeidhm (Fíor (Figure3) 3) trí mhaitrísí dóchúlachta trasdula eimpíreacha a ríomh do na 4 phéire féideartha d’imeachtaí comhleanúnacha: dhá fhreagra cuedacha i ndiaidh a chéile (R+R+), freagra ar leid agus neamhfhreagra ar an gcéad leid eile ina dhiaidh sin (R+R−), freagra neamhfhreagartha -freagra ina dhiaidh sin (R−R+), agus neamhfhreagairt agus neamhfhreagairt ina dhiaidh sin (R−R−). Tabhair faoi deara go bhfreagraíonn R+R+ agus R−R− don fhanacht sna stáit fhreagracha agus neamhfhreagracha, faoi seach; agus go gcomhfhreagraíonn R+R− agus R−R+ don trasdul ó stát amháin go stát eile. Ríomhadh dóchúlacht gach ceann de na péirí torthaí seo tríd an líon uaireanta a tharla an péire i bhfuinneog ama ar leith (m.sh., an chéad uair an chloig den seisiún) a roinnt ar an líon uaireanta a tharla an chéad bhall den phéire (m.sh. P_(R+R−) = N_(R+R−) / N_{(R +)}; féach an rannán Modhanna Anailís sonraí). Tabhair faoi deara mar sin gurb é an dóchúlacht go n-aistreofar amach as staid ná 1 lúide an dóchúlacht go bhfanfaidh sé i stát (m.sh. P_(R+R−) = 1 - P_(R+R+)). Mar sin, i bhFigiúirí 4A,C,F,H, léiríonn na sonraí ar ais ingearach na ngraif ar chlé an dóchúlacht meánach (trasna francaigh) a chothabháil nó a aistriú amach as an stát freagrúil, ach léiríonn na sonraí ar an ais chothrománach an dóchúlacht go gcoimeádfar nó go n-aistreofar amach as an stát neamhfhreagrach. .

Sa chéad uair an chloig de thástáil iompraíochta, bhí claonadh ag francaigh a raibh cóireáil orthu le salanda a gcuid freagairt ciúna a chnuasach: dá mba rud é gur fhreagair siad leid amháin, ba mhó an dóchúlacht go bhfaighfí freagra ar an gcéad leid eile ná mar a bheadh ​​le neamhfhreagairt (P_(R+R+) > P_(R+R−); Fíor Fíor 4A, 4A, ais ingearach); os a choinne sin, murar fhreagair siad do leid, ba mhó an dóchúlacht go dtarlódh neamhfhreagairt don chéad leid eile ná mar a bheadh ​​i gceist (P_(R−R−) > P_(R−R+); Fíor Fíor 4A, 4A, ais chothrománach). Níor athraigh cóireáil leis an agónaí D1 nó D2 go mór an dóchúlacht go bhfanfaidh siad sa stát freagrúil (R+R+) [nó, mar a chéile, an dóchúlacht go n-aistreofaí go dtí an staid neamhfhreagrach (R+R−)] i gcomparáid le saline instealltaí (Fíor (Fíor 4A, 4A, ais ingearach). Mar sin féin, d’aistrigh ainmhithe cóireáilte agónaithe i bhfad níos minice ón stát neamhfhreagrach go dtí an stát freagrúil (agus, ar an mbealach céanna, d’fhan siad sa stát neamhfhreagrach chomh minic sin; Fíor 4A, 4A, ais chothrománach).

Sa dara uair an chloig den seisiún, léirigh francaigh cóireáilte le saline laghdú suntasach ar an dóchúlacht go n-aistreofaí ón stát neamhfhreagrach go dtí an stát freagrúil i gcomparáid leis an gcéad uair an chloig (Fíor (Figure4C4C vs Fíor Fíor 4A, 4A, ais chothrománach). Ina theannta sin, ba mhó an seans go n-aistreoidh siad ón stát freagrúil go dtí an stát neamhfhreagrach sa dara uair ná an chéad uair (Fíor (Figure4C4C vs Fíor Fíor 4A, 4A, ais ingearach). Dá bhrí sin, de réir mar a chuaigh an seisiún ar aghaidh, faoi choinníollacha rialaithe tháinig laghdú ar fhreagra (Figiúirí 1B, D) mar gheall ar stáit neamhfhreagracha níos faide agus stáit fhreagrúla níos giorra araon. D'aistrigh cóireáil le himoibritheoirí D1 nó D2 na dóchúlachtaí freagartha sa dara uair feadh an dá ais (Fíor (Figure4C) .4C). Dá bhrí sin, cé gur mhéadaigh na hionsaitheoirí an dóchúlacht go n-aistreofaí amach as an stát neamhfhreagrach sa chéad uair an chloig gan cur isteach ar aistrithe amach as an stát freagrúil, sa dara uair an chloig, mhéadaigh na ionsaitheoirí aistrithe amach as an stát neamhfhreagrach agus laghdaigh siad aistrithe. amach as an stát freagrúil - rud a chiallaíonn gur mhéadaigh na ionsaitheoirí fad na stát freagrúil agus gur laghdaigh siad fad na stát neamhfhreagrach. Go háirithe, ba chúis leis na hiarmhairtí seo a bhí ag na hionsaitheoirí go raibh na dóchúlachtaí trasdula dara huaire cosúil leo siúd a bhí sa chéad uair an chloig sa riocht rialaithe. Is é sin le rá, chuir na hionsaitheoirí cosc ​​ar an laghdú ar fhreagraí sa dara uair an chloig trí chosc a chur ar an ngnáth-aistriú i dtreo dóchúlachtaí aistrithe a bhí i bhfabhar an stáit neamhfhreagrach.

D'aistrigh an t-antagonist D1 agus D2 araon freagairt sa chéad uair feadh an dá ais, rud a thugann le fios gur spreag siad aistrithe i dtreo an stáit neamhfhreagrach chomh maith le haistrithe coiscthe chuig an stát freagrúil (Fíor (Figure4F) .4F). Is díol spéise é, sa dara uair an chloig, go raibh na dóchúlachtaí aistrithe i bhfrithghníomhaí agus i saline beagnach mar a chéile (Fíor (Fíor 4H), 4H), agus ní raibh difríocht shuntasach idir na dóchúlachtaí trasdula in ainmhithe cóireáilte antagonist sa chéad uair agus sa dara uair (Fíor (Fíor 4F4F vs Fíor Figiúr4H).4H). Tugann na torthaí seo le fios go gcothaíonn antagonists D1 agus D2, sa chéad uair an chloig, sraith de dhóchúlachtaí trasdula atá beagnach comhionann leis an gceann a tharlaíonn de ghnáth sa dara leath den seisiún faoi choinníollacha rialaithe, a fhreagraíonn do shínte fada neamhfhreagrachta do leideanna. .

Chun comparáid staitistiúil a dhéanamh ar na dóchúlachtaí aistrithe seo i ndrugaí agus saline, réitigheamar gach maitrís ina veicteoirí dóchúlachta; ie, rinneamar meastachán, ó na maitrísí trasdula, an dóchúlacht go mbeidh gach francach i ngach coinníoll i stát freagrúil agus neamhfhreagrach ag staid sheasta slabhra Markov (féach Modhanna, roinn Anailís sonraí, agus Fíor Figure3) .3). I bhFigiúirí 4B, D, is léir, sa riocht rialaithe (salanda), go n-aistríonn na dáileacháin dóchúlachta don stát freagrúil agus neamhfhreagrach go láidir i dtreo an stáit neamhfhreagrach sa dara uair an chloig. I gcodarsnacht leis sin, tá na dóchúlachtaí seo sách seasmhach sa dá agónaithe ar fud an tseisiúin ar fad. In antagonist (Figiúirí 4G, mé), aistrítear dáileadh dóchúlachtaí gach stáit go láidir i dtreo an stáit neamhfhreagrach sa dá uair agus tá na dóchúlachtaí sin beagnach mar a chéile leis na cinn sa dara uair in ainmhithe atá cóireáilte le salanda. I bhFigiúirí 4E,J Dhealaigheamar, do gach seisiún hr agus gach druga, na comhpháirteanna de na veicteoirí dóchúlachta a thaispeántar i bhFíoracha 4B,D,G,I. Mar sin, léiríonn luachanna os cionn agus faoi bhun náid go bhfuil dóchúlacht níos mó ann go mbeidh siad sa stát freagrúil agus neamhfhreagrach, faoi seach. Le linn na chéad uair an chloig salanda, bhí an dóchúlacht beagnach comhionann ann a bheith sna stáit fhreagracha agus neamhfhreagracha. Sa dara uair an chloig, d'aistrigh an dáileadh seo ar dhóchúlachtaí stáit go suntasach i dtreo an staid neamhfhreagrach (Fíor (Fíor 4E, 4E, poncanna dubha clé vs poncanna dubha ar dheis). Sa dáileog ard de cheachtar agonist, bhí méadú suntasach ar an dóchúlacht a bheith sa stát freagrúil sa chéad uair an chloig i gcomparáid le saline (Fíor (Fíor 4E, 4E, poncanna fágtha) agus coinníodh é seo sa dara uair den seisiún (Fíor (Fíor 4E, 4E, poncanna cearta). Mar sin, is leor gníomhachtú comhdhéanta gabhdóirí dopamine chun an stát freagrúil a chur chun cinn agus a chothabháil faoi choinníollacha normatacha satiety. Bhí an éifeacht os coinne ag an antagonists; d'aistrigh siad go láidir agus go suntasach na dáiltí dóchúlachta stáit i dtreo an stáit neamhfhreagrach sa chéad agus sa dara seisiún. Ina theannta sin, ní raibh aon difríocht staitistiúil idir na dáiltí dóchúlachta stáit i bhfrithghníomhaí agus i saline le linn an dara uair an chloig den seisiún. Mar sin, má chuirtear bac ar ghníomhachtú gabhdóra dopamine, laghdaítear staid neamhfhreagrach a bhfuil an éifeachtúlacht chéanna aige agus a bhíonn taithí taisc le himeacht ama sa riocht rialaithe. Ina theannta sin, cuireann gníomhachtú na ngabhdóirí céanna seo chun cinn go cumhachtach aistriú chuig an stát freagrúil chuig leideanna a thuar luach saothair bia fiú in éagmais riachtanas calórach.

Locommotion cued agus uncued

Is féidir gur tháinig na héifeachtaí agonist as iontrálacha gabhdán neamh-threoraithe níos mó mar gheall ar mhéadú neamhshonrach ar an locomotion seachas méadú ar fhreagraí cur chuige atá dírithe ar ghabhdán. Chun na hipitéisí seo a chur i gcomparáid, d’úsáideamar sonraí rianaithe físeáin chun paraiméadair ghluaiseachta iar-chiúnna a scrúdú ar thrialacha inar fhreagair an t-ainmhí an leid. Ní raibh aon difríocht shuntasach staitistiúil idir seisiúin rialaithe agus agónaithe cóireáilte sa fhollas chun locomotion a thionscnamh tar éis tosú an chiú (Fíor (Fíor 5A, 5A, barraí clé) nó an latency chun an gabhdán a bhaint amach (Fíor (Fíor 5A, 5A, barraí ceart). Ina theannta sin, níor athraíodh éifeachtúlacht cosán na gluaiseachta cued (an cóimheas idir fad na líne dírí idir an t-ainmhí agus an gabhdán le fad an chosáin a lean an t-ainmhí i ndáiríre) ag cóireálacha agonist (Fíor (Figure5B) .5B). Toisc go mbeifí ag súil le gluaiseachtaí randamacha neamhdhírithe as a dtiocfadh iontráil gabhdán níos lú díreach (agus dá bhrí sin níos lú éifeachtúlachta) agus/nó go dtarlódh siad le foighne níos faide, tugann na breathnuithe seo le tuiscint go ndearna na hainmhithe a ndearnadh cóireáil orthu agonistóirí gluaiseachtaí díreacha i dtreo an ghabhdáin luach saothair ina dhiaidh sin. tús leid ar bhealach cosúil lena ngluaiseachtaí cur chuige cued i saline.

An chéad uair eile rinneamar measúnú ar cé acu an bhféadfadh méadú neamhshonrach a bheith mar gheall ar mhéaduithe a spreag an t-agónaí ar iontrálacha cued. Ag scrúdú trialacha le freagra amháin, rinneamar comparáid idir ráta na n-iontrálacha gabhdán sna 5 s roimh thús an chiú leis an ráta iontrála sna 5 s tar éis tosú an chiú. Níor tháinig méadú suntasach ar mheánráta na n-iontrálacha spontáineacha nó cued (Fíor (Fíor 5C) 5C) a thabharfadh le tuiscint go bhfanann iontráil gabhdán faoi smacht leid in agónaí. Le chéile, na torthaí i bhFigiúirí 5A – C a léiriú nach bhfuil an méadú ar dhóchúlacht cur chuige cued de bharr na n-agónaithe inchurtha i leith fachtóirí neamhshonracha amhail méadú ar ghluaisne neamhdhírithe nó ráta iontrálacha gabhdán neamhchiúnaithe.

Gluaiseacht le linn ITIanna

Cé nach raibh an méadú agonist-spreagtha ar fhreagra cued inchurtha i leith méadú ar iompar neamh-dhírithe, ní chuireann an tátal seo cosc ​​ar an bhféidearthacht go spreag na agonists méadú comhchéimneach ar an locomotion nach bhfuil dírithe i dtreo an gabhdán. Chun gluaisteacht le linn an ITI a chainníochtú, d'fhiafraigh muid ar dtús an raibh éagsúlacht ag baint leis an dóchúlacht go dtarlódh freagra leid mar fheidhm d'fhad ITI. Mar a léirítear i bhFíor Fíor 5D, 5D, bhí an cóimheas freagartha (titithe trasna leideanna móra agus beaga) measartha seasta ar fud raon iomlán na faid ITI ó thaobh agonist agus saline araon. Ansin, rinneamar an meánfhad a taistealaíodh in aghaidh s an ITI do gach ceann de na grúpaí cóireála a ríomh, agus rinneamar comparáid idir an ráta iompair seo thar thrialacha inar fhreagair francaigh agus nár fhreagair siad don leid ina dhiaidh sin. Rud suimiúil, sa riocht rialaithe (salanda), bhí i bhfad níos mó locomotion le linn ITIanna agus ina dhiaidh sin cur chuige cued gabhdán (Fíor (Fíor 5E, 5E, barra ceart dubh) ná nuair a theip ar na hainmhithe cur chuige gabhdán cued a dhéanamh ina dhiaidh sin (Fíor (Fíor 5E, 5E, barra dubh fágtha). Tugann na torthaí seo le tuiscint go dtarlaíonn locommotion uncued níos minice nuair a bhíonn an t-ainmhí i riocht freagrúil.

Chun a chinneadh an bhfuil gníomhachtú gabhdóra dopamine i NAc i gceist leis an bpróiseas seo, rinneamar measúnú ar éifeachtaí na n-oibreán dopamine ar ghluaiseachtaí le linn an ITI. Mhéadaigh an t-oibreoir D1 go suntasach an locomotion le linn ITIanna le agus gan freagra ina dhiaidh sin; mar an gcéanna, ba chúis leis an agónaí D2 méadú suntasach (trialacha gan freagra) nó treocht chun méadú (trialacha freagartha) (Fíor (Fíor 5E). 5E). Mar sin, ba chúis leis na himoibritheoirí dopamine méadú foriomlán ar an locomotion le linn na ITIanna. I láthair agónaithe, tharla an t-imluaiseacht seo ag leibhéil chomh hard céanna cibé acu an d'fhreagair an t-ainmhí ina dhiaidh sin nó nach ea, rud a thugann le tuiscint go bhfuil locomotion ITI níos íogaire do ghníomhachtú gabhdóra dopamine ná freagairt cue. Go hachomair, na torthaí a thaispeántar i bhFíor Figure55 le fios, trí mheicníocht laistigh den NAc, go gclaonann gníomhachtú gabhdóra dopamine ainmhithe i dtreo dóchúlachta níos airde go bhfreagróidh siad leideanna agus rátaí níos airde d’iompar spontáineach, agus cé go bhfuil an dá éifeacht sin ag dopamine, níl an dóchúlacht freagartha níos airde á thiomáint ag dopamine. iarmhairt bhréagach ar rátaí níos airde d’iompar spontáineach.

Tá dopamine NAc riachtanach agus leordhóthanach chun cur chuige tacsaithe cued

Braitheann cur chuige ciú-aimsithe go mór ar an teilgean dopamine mesolimbic ón VTA go dtí an NAc ach amháin i gcúinsí an-sonracha: iad siúd ina bhfuil “cur chuige solúbtha” i gceist leis an bhfreagra (Nicola, 2010) [ar a dtugtar “tacsach” freisin (Petrosini et al., 1996) nó “treoir” (O’keefe agus Nadel, 1978) cur chuige; úsáidfear an téarma “cur chuige cánach” anseo]. Tagraíonn cur chuige tacsaithe d'ghluaisteacht a dhírítear i dtreo réad infheicthe ó láithreacha tosaigh a athraíonn trasna ócáidí cur chuige. Is é an rud atá tábhachtach ná go n-éilíonn cur chuige tacsaithe ar an inchinn cosán nua gluaiseachta a ríomh do gach imeacht cur chuige [murab ionann agus cur chuige “praxic,” “treoshuíomh,” nó “dolúbtha”, a tharlaíonn nuair a bhíonn na láithreacha tosaigh agus deiridh seasta thar imeachtaí cur chuige (O'keefe agus Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. Leathnaíonn an staidéar reatha an chonclúid go bhfuil gá le dopaimín NAc le haghaidh cur chuige tacsaithe ar cheithre bhealach. Ar an gcéad dul síos, cé gur bunaíodh spleáchas an chur chuige tacsaithe ar dhopamine mesolimbic ar dtús ag baint úsáide as tasc spreagtha idirdhealaitheach (DS) a d'éiligh ar an ainmhí dul i dtreo operandum (luamhán nó poc srón) chun luach saothair siúcróis a sheachadadh a sheachadadh isteach i ngabhdán in aice láimhe (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), sa tasc reatha, ní raibh ar ainmhithe ach dul i ngleic leis an ngabhdán luaíochta féin. Mar a tharla i dtasc an DS, cuireadh leideanna i láthair ag eatraimh fhada agus athraitheacha, rud a d'fhág go raibh láithreacha tosaithe éagsúla ag tosú an chiú mar gheall ar ghluaiseacht an ainmhí thart ar an seomra le linn an eatraimh idirthréimhsigh (ní thaispeántar) - coinníollacha faoinar gá iompar cur chuige a bheith tacsaithe. Ár mbreathnú gur laghdaigh instealladh frithghníomhaí gabhdóra dopamine D1 agus D2 isteach i gcroílár NAc an cion leideanna ar fhreagair an t-ainmhí iad comhthreomhar le breathnuithe níos luaithe le tasc DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Cosúil le torthaí níos luaithe le tasc moille forásach (Wakabayashi et al., 2004), Deimhníonn ár dtorthaí, i dtasc i bhfad níos simplí, nach gné taisc ríthábhachtach é teagmhas sainráite oibriúcháin a áireamh ag suíomh atá éagsúil ón suíomh seachadta luaíochta a fhágann go mbraitheann iompar cur chuige tacsaithe ar NAc dopamine.

Ar an dara dul síos, cé go ndearnadh staidéir níos luaithe ar ainmhithe atá srianta ó thaobh bia de, léiríonn an obair atá ann faoi láthair go bhfuil lagú ar an gcur chuige tacsaithe ag instealladh antagonist dopamine NAc fiú in ainmhithe a thugtar. roghnach rochtain ar chow. Mar sin ní feidhm d’easnamh cothaitheach nó do staid ocrais an duine is ábhar é spleáchas an chur chuige tacsaithe ar dhopamine mesolimbic. Go deimhin, tacaíonn na torthaí atá ann faoi láthair le ról dopamine mesolimbic i gcur chuige cue-aimsithe a chur chun cinn i leith bia ard-calorie fiú in éagmais gá homeostatic le calories, ag tacú leis an hipitéis go gcuireann an ciorcad seo le ró-ithe agus raimhre (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Méidh agus Adán, 2014).

Ar an tríú dul síos, cé gur úsáid staidéir roimhe seo antagonists dopamine chun a thaispeáint go bhfuil NAc dopamine riachtanach le haghaidh cur chuige tacsaithe cued, san obair faoi láthair léirímid gur leor méadú ar ghníomhachtú gabhdóirí dopaimín NAc D1 nó D2 trí instealladh agónaithe na ngabhdóirí seo chun an dóchúlacht a mhéadú go gheobhaidh cue cur chuige tacsaithe. Níorbh fhéidir an turgnamh seo a dhéanamh i bhformhór na staidéar a rinneadh roimhe seo mar go bhfreagraíonn francaigh atá srianta ó thaobh bia do gar do 100% de leideanna a thuar go hiontaofa cothaitheach, rud a chuireann teorainn le héifeachtaí agónaithe féideartha. Mar sin féin, nuair a rinneadh tuar siúcróis níos lú iontaofa i dtasc “spreagadh dóchúlacht” (PS) inar thuar an PS luach saothair siúcrós 10% ar 15% de na trialacha amháin, bhí an dóchúlacht freagartha níos ísle, agus mhéadaigh imshuí cógaseolaíochta athghlacadh dopamine an dóchúlacht seo. (Nicola et al., 2005). Sa staidéar reatha, tugadh chow do francaigh roghnach agus ba é 3% an luach saothair as freagra cue seachas 10% de shiúcrós. Faoi na coinníollacha seo, cé go raibh luach saothair tuartha go hiontaofa ag na leideanna, d'fhreagair ainmhithe do chodán níos lú leideanna ná mar a bhí faoi choinníollacha srianta bia nó 10% de shiúcrós, rud a chuir deireadh leis an éifeacht uasteorainn agus ag ligean dúinn measúnú a dhéanamh ar éifeachtaí agonists ar chur chuige tacsaithe cued. Ag teacht leis na torthaí ón tasc PS, tháirg instealladh agonist dopamine i gcroílár NAc méadú láidir ar fhreagairt leide. Socraíonn na torthaí reatha mar sin go bhfuil gníomhachtú gabhdóirí dopamine lárnach NAc riachtanach agus leordhóthanach chun cur chuige tacsaithe cued a chur chun cinn, ag tacú lenár gconclúid roimhe seo go bhfuil dopamine mesolimbic mar chuid den mheicníocht cúiseach do thionscnamh cur chuige tacsaithe (du Hoffmann agus Nicola, 2014).

Ar an gceathrú dul síos, tá impleachtaí tábhachtacha ag ár mbreathnóireacht go bhfuil éifeachtaí an-chosúil ag agonists D1 agus D2 atá a mhalairt d'éifeachtaí antagonists D1 agus D2 maidir le conclúidí faoi shainiúlacht éifeachtaí na ndrugaí. I bhformhór na staidéar roimhe seo, bhí iompraíocht an-chosúil ag antagonists microinjected D1 agus D2 (Hiroi agus Bán, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex agus Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) agus leictreifiseolaíoch (du Hoffmann agus Nicola, 2014) éifeachtaí. Toisc go bhfuil an tiúchan d’fhrithghníomhaithe insteallta a theastaíonn chun éifeachtaí a bhreathnú i bhfad níos airde ná tairisigh cheangailteach na ndrugaí seo dá sprioc-ghabhdóirí, cuireann cosúlacht na n-éifeachtaí freasúla D1 agus D2 a sainiúlacht in amhras: is féidir go gceanglaíonn na drugaí leis an gcéanna. receptor dopamine, nó chuig tríú aicme gabhdóra nach gabhdóir dopamine é ar chor ar bith. Sa chás roimhe seo, níor cheart go mbeadh aon éifeacht iompraíochta ag baint le gníomhachtú ceann amháin de na gabhdóirí; sa chás deiridh sin, níor cheart go mbeadh éifeacht iompraíochta ag baint le ceachtar gabhdóir a ghníomhachtú. Mar sin féin, feicimid go dtáirgeann agónaithe D1 agus D2 éifeachtaí iompraíochta, agus go bhfuil a n-éifeachtaí comhionann lena chéile agus go beacht contrártha le héifeachtaí na n-antagonists. Bheadh ​​sé suntasach dá ngníomhódh 4 dhruga éagsúla ag an ngabhdóir seach-sprioc céanna. Mar sin, is é an cás is dóichí ná go ngníomhaíonn na drugaí go léir go sonrach ar a sprioc-ghabhdóirí.

Níl éifeachtaí agónaithe dopamine mar gheall ar mhéadú ginearálaithe ar an locomotion

Castacht a d’fhéadfadh a bheith ann leis an léirmhíniú gur chuir na hagónaithe dopamine freagra cue chun cinn ná go bhféadfadh an éifeacht a bheith mar gheall ar mhéadú ginearálaithe ar an locomotion, rud a d’fhág go mbeadh iontrálacha gabhdáin spíonacha ann a tharlódh cibé acu ar cuireadh ciú i láthair nó nár cuireadh. Go deimhin, sa riocht rialaithe, léirigh sonraí rianaithe físeáin a fuarthas le linn an tseisiúin go raibh an ráta gluaisteachta le linn an eatraimh idirthréimhsigh comhghaolaithe ar bhonn trialach ar thriail le dóchúlacht iontrála gabhdáin le linn an cur i láthair leideanna ina dhiaidh sin. Ina theannta sin, mhéadaigh na ionsaitheoirí an dá locomotion le linn na dtréimhsí idirthrialacha agus an dóchúlacht freagartha cue. Bealach amháin chun éifeacht mhótair ghinearálaithe a chur as an áireamh ná úsáid a bhaint as spreagadh réamh-mheastacháin neamhluaíochta (NS) chun a thaispeáint nach méadaíonn na haigneoirí freagairt do chur i láthair NS. Níor chuireamar NS san áireamh inár ndearadh. Déanaimid hipitéis, dá mbeadh sé sin déanta againn, go mbeadh méadú ar an locomotion le linn an NS (mar a tharla le linn an eatraimh idirthrialach) ach ní raibh méadú ar iontrálacha gabhdán. Tá an hipitéis seo bunaithe ar roinnt breathnuithe a thugann le fios nach raibh an dóchúlacht méadaithe iontrála tar éis cur i láthair ciúna mar thoradh ar ghluaiseachtaí ginearálaithe méadaithe. Ar an gcéad dul síos, díchúpláladh an méadú ar locomotion le linn an eatraimh idirthrialacha de bharr na n-agónaithe ón méadú ar fhreagraí cue, a tharla fiú le linn eatraimh ina dhiaidh sin le neamhfhreagairt ar an gcliú (Fíor (Fíor 5E). 5E). Ar an dara dul síos, níor tháinig méadú ar an dóchúlacht go dtarlódh iontráil gabhdán neamhchlúdaithe le linn an ITI ag na himoibritheoirí (Fíor (Figure5C) .5C). Ar deireadh, i gcomparáid le hiontrálacha dírithe, bheifí ag súil go dtarlódh iontrálacha mar thoradh ar mhéadú ginearálaithe ar an locomotion níos faide tar éis tosú an chiú, agus bheifí ag súil go leanfadh an t-ainmhí cosán níos ciorcadaí óna shuíomh ag tús an chiú go dtí an gabhdán; áfach, níor mhéadaigh na ionsaitheoirí latencies cue-iontráil (Fíor (Fíor 5A)5A) ná laghdaigh éifeachtúlacht cosán gluaiseachta (Fíor (Figure5B) .5B). Le chéile, léiríonn na torthaí seo nach bhfuil an méadú ar iontrálacha gabhdán cued de bharr na n-agonists mar gheall ar an méadú comhchéimneach ar an locomotion. Míniú níos dóichí ná go raibh roinnt imeachtaí spontáineacha innill ghluaiste ina gcur chuige tacsaithe i dtreo réada laistigh den seomra, agus mhéadaigh na ionsaitheoirí an dóchúlacht go gcuirfí chuige den sórt sin díreach mar a mhéadaíodh an dóchúlacht go gcuirfí chuige tacsaithe mar fhreagra ar ár leideanna a cuireadh i láthair go sainráite.

Easpa difríocht shuntasach maidir le freagairt do leideanna a thuar luach saothair mhór agus bheag

Difríocht eile idir an tasc reatha agus na staidéir a rinneamar roimhe seo ag baint úsáide as tascanna DS agus PS ná gur chuireamar dhá leideanna luach saothair i láthair, a thuar méideanna móra agus beaga de shiúcrós, seachas leid amháin a thuar le luach saothair agus spreagadh neamhthuarthach amháin ( NS). Chuireamar leideanna dé-thuarthach ar luaíocht san áireamh i ndearadh an taisc chun a mheas an mbíonn tionchar difriúil ag ionramhálacha gabhdóirí dopamine NAc ar iompraíocht a spreagtar le leideanna a thuar méideanna luach saothair éagsúla. Mar sin féin, níorbh fhéidir linn anailís den sórt sin a dhéanamh toisc nach ndearna na hainmhithe idirdhealú láidir idir an dá leideanna. Nuair a bhí an luach saothair ag 10% de shiúcrós, ní raibh aon difríochtaí suntasacha sa chóimheas freagartha idir leideanna réamh-mheastacháin luach saothair mór agus beag; agus nuair ba é 3% siúcrós an luach saothair, níor breathnaíodh difríocht bheag (~20%) ach amháin sa chéad uair an chloig den seisiún (Fíor (Figure1). 1). Tá codarsnacht idir na breathnuithe seo agus iompar tipiciúil sa tasc DS ag baint úsáide as na spreagthaigh éisteachta díreacha céanna, ina bhfreagraíonn ainmhithe do >80% de chur i láthair DS agus < 10% de láithreoireachtaí NS (Nicola, 2010). Níos déanaí, fuaireamar amach i dtasc cosúil leis an gceann atá ann faoi láthair, ag baint úsáide as an dá spreagadh éisteachta céanna ach le tuar luaíocht amháin ag brath ar iontráil gabhdán agus NS amháin, bhí an freagra don NS sách ard (>20%; níor léiríodh é; ). Is dócha go bhfuil an freagra ard seo (i gcomparáid leis an gcóimheas freagartha NS íseal i dtascanna DS le ceanglas sainráite oibriúcháin) mar gheall ar roinnt ginearálta ginearálaithe idir na leideanna réamh-mheastacháin agus neamhthuartha, chomh maith leis an easpa teagmhais freagartha oibritheora. Ciallaíonn easpa teagmhais den sórt sin nach bhfuil sé chomh deacair freagairt leideanna agus go dteastaíonn níos lú iarrachta ná freagairt leideanna sa tasc DS, rud a d’fhéadfadh a bheith ag míniú na difríochta i dóchúlacht freagartha NS. Má bhíonn cóimheasa freagartha >20% do NS coitianta, ba cheart go mbeidís níos airde fós nuair a thuar an leid méid beag luach saothair, go beacht mar a breathnaíodh sa staidéar reatha.

D’fhéadfadh gur iarmhairt éagtha a bheadh ​​i gceist le laghdú ar fhreagairt le himeacht ama

Gné shuntasach den iompar a breathnaíodh inár roghnach Bhí laghdú ar an dóchúlacht freagartha cue ainmhithe chow-chothaithe thar an seisiún 2 h, a bhí i bhfad níos suntasaí nuair a bhí an luach saothair 3% siúcrós ná nuair a bhí sé 10% siúcrós. Léiríonn francaigh a thugtar rochtain saor in aisce ar shiúcrós laghdú den chineál céanna ar an ráta mín ó thús an tseisiúin, atá inchurtha i leith satiation: comhartha meicníochtaí braite cothaitheach iar-ingestive don inchinn, rud a fhágann tomhaltas laghdaithe (Smith, 2001). Mar sin féin, ní dócha go n-áiríonn satiation an laghdú ar fhreagraí cue a breathnaíodh anseo toisc go mbeifí ag súil leis an iontógáil cothaitheach níos mó nuair a bhí 10% de shiúcrós mar luach saothair ag laghdú níos gasta ar fhreagraí ná nuair a seachadadh 3% de shiúcrós, ach tharla a mhalairt. (Fíor (Figure1). 1). Míniú eile a d’fhéadfadh a bheith ann is ea gur iarmhairt éagtha é an meath atá mar thoradh ar sheachadadh na dtreisitheoirí nach bhfuil chomh mór sin le freagairt do na leideanna ó thrialacha ina dhiaidh sin a choinneáil. Cé nach bhfuil aon fhianaise dhíreach againn go bhfuil sé seo amhlaidh, is é an toradh a bhíonn ar scor ach siúcrós a sheachadadh ná laghdú ar an bhfreagra (ní thaispeántar). Cé go bhfuil an fíor-éifeacht díothaithe seo níos gasta ná mar a bhreathnaítear anseo, bheifí ag súil le himeacht ama níos moille an díothaithe sa chás seo toisc gur seachadadh méid beag de shiúcrós. Ina theannta sin, nuair a seachadadh tiúchan níos airde de shiúcrós (10%), níor breathnaíodh beagnach aon laghdú, ag teacht leis an smaoineamh nach raibh líon na n-atreisitheoirí siúcróis 3% ar mhéid leordhóthanach chun freagairt a choinneáil.

Is beag an t-ionadh é go bhfuil 3% de shiúcrós níos lú treisithe ná 10%, ó tharla, ní hamháin go bhfuil 3% de shiúcrós níos lú tosaíochta thar uisce ná 10% (Sclafani, 1987), ach freisin gur dócha go ndéanfaidh 10% siúcrós próisis iar-inghíocha a ghníomhachtú níos láidre a bhraitheann iontógáil cothaitheach, rud a d'fhéadfadh cur le hathneartú fiú in éagmais blas (de Araujo et al., 2012; Sclafani agus Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Cuireann na próisis seo comharthaíocht dopamine chun cinn agus go deimhin is cosúil go bhfuil siad freagrach as cumas na n-atreisitheoirí siúcrós cothaitheacha chun feidhmíocht tascanna cóimheasa forásacha a chothú go pointe i bhfad níos mó ná na hathneartaithe milis neamhchothaitheacha (Beeler et al., 2012). Go deimhin, bíonn níos mó scaoileadh dopaimín sa NAc ag leideanna a thuar an t-siúcrós ná mar a thugann leideanna a thuar ar mhilsitheoir neamhchothaitheach (McCutcheon et al., 2012(b) agus, faoi roinnt coinníollacha, faigheann siúcrós féin níos mó scaoileadh dopamine ná milseoir (Beeler et al., 2012). Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh comhartha dopamine maolaithe le linn seisiúin shiúcrós 3% (vs. 10%) a bheith freagrach as an meath cosúil le díothú ar fhreagra nuair a úsáideadh an tiúchan siúcrós níos ísle.

Ag teacht leis an hipitéis seo, rinne gníomhachtú agus cosc ​​gabhdóirí dopamine idirghníomhú leis an éifeacht atá cosúil le díothú. Mhéadaigh instealladh agónaí gabhdóra dopamine D1 nó D2 an ráta freagartha tosaigh (an chéad uair) agus laghdaigh sé go mór méid an ghnáth-mheath ar fhreagra ón gcéad go dtí an dara uair i gcomparáid leis an riocht rialaithe (Figiúirí 1D,E), go bunúsach a chosc ar an éifeacht extinction-mhaith. I gcodarsnacht leis sin, laghdaigh instealladh antagonist D1 nó D2 an ráta freagartha sa chéad uair an chloig den seisiún go dtí luachanna nach féidir a aithint óna chéile de ghnáth sa dara uair, ag déanamh aithrise agus/nó ag luathú díothaithe go bunúsach. Féidearthacht amháin is ea go bhfuil croí-dhópamine NAc mar chuid den mheicníocht athneartaithe a chuireann cosc ​​​​ar éag. Tá an smaoineamh seo comhsheasmhach leis an ról atá beartaithe do dopamine mar chomhartha earráide tuar luach saothair, a cheaptar a bheith mar bhunús d’athruithe foghlamtha i léiriú néaraíoch an luach a thuar spreagthaí (Montague et al., 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Tá sé comhsheasmhach freisin le ról atá ag dopamine in “atógáil” léiriúcháin luacha den sórt sin (Berridge, 2012). Ar an láimh eile, bheifí ag súil go ngníomhódh agónaithe dopamine gabhdóirí dopamine go bunreachtúil, rud a dhéanfadh aithris ar dopamine “tonic” mar a thugtar air; cé go ngníomhódh na haontóirí gabhdóirí dopamine ag an am a sheachadtar luach saothair, ghníomhódh siad na gabhdóirí chomh maith ag gach tráth eile. Is deacair coincheapú a dhéanamh ar an gcaoi a bhféadfaí comhartha tairiseach den sórt sin a léirmhíniú mar earráid thuartha nó mar chomhartha “atreisithe” a thugann le fios gur tharla teagmhas athneartaithe scoite.

Is éard atá i hipitéis eile ná nár chuir na drugaí dopamine isteach ar athneartú, ach le meicníocht néarúil a ghníomhaíonn go díreach iompar cur chuige cued. Tacaíonn ár gcuid staidéir roimhe seo leis an togra seo a léiríonn go bhfuil cuid mhór (beagnach leath) de néaróin NAc ar bís le leideanna i dtasc DS (Ambroggi et al., 2008; McGinty et al., 2013; du Hoffmann agus Nicola, 2014; Morrison agus Nicola, 2014); ina theannta sin, i dtasc cur chuige gabhdán cued cosúil leis an gceann a úsáidtear anseo (.i. gan teagmhas freagartha oibreora), tá comhréir comhchosúil de néaróin NAc ar bís (Caref agus Nicola, 2014). Agus úsáid á baint as físrianaithe, fuaireamar amach go dtagann na spleodar seo roimh thús an locomotion cur chuige agus go dtuar siad an fhoighne ag a dtarlóidh sé (McGinty et al., 2013; du Hoffmann agus Nicola, 2014; Morrison agus Nicola, 2014). Thairis sin, laghdaigh instealladh antagonists dopamine isteach sa NAc méid na excitations seo agus ag cur isteach ar an gcumas chun cur chuige cued a thionscnamh (du Hoffmann agus Nicola, 2014). Tugann na torthaí seo le fios go n-éascaíonn dopamine go díreach excitations cue-léirithe de néaróin NAc a thiomáineann cur chuige, b'fhéidir trí iad a dhéanamh níos spreagúla mar fhreagra ar ionchur glutamatergic (Nicola et al., 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Mar sin, d’fhéadfadh gur mhéadaigh cóireáil néaróin NAc le agónaithe gabhdóirí dopamine an dóchúlacht go n-iompar cur chuige cued trí aithris a dhéanamh ar éifeacht neuromodulatory excitatory de dopamine ingenous agus ar an gcaoi sin méadú ar an méid excitations cue-dabhartha.

D’fhéadfadh patrún freagartha cnuasaithe a bheith mar gheall ar luaineachtaí i leibhéil dopamine tonic

Gné eile d’fheidhmíocht thasc na n-ainmhithe is ea nár dáileadh freagraí agus neamhfhreagraí ar leideanna, ach gur chosúil go raibh siad cnuasaithe i bpléasctha de roinnt freagraí as a chéile nó neamhfhreagairtí. Sna coinníollacha rialaithe (instealladh feithicle nó gan aon instealladh), bhí braislí freagartha níos faide agus níos minice i dtreo thús an tseisiúin, ag éirí níos giorra agus níos lú go minic i dtreo dheireadh an tseisiúin; agus a mhalairt de riachtanas do bhraislí neamhfhreagartha. Tugann an patrún seo le fios go bhfuil dhá stát ann, freagrúil agus neamhfhreagrach (Fíor (Figure3), 3), a athraíonn le himeacht ama nóiméad, agus a aistríonn ó chlaonadh tosaigh i dtreo an stáit fhreagraigh go dtí claonadh níos déanaí i dtreo an stáit neamhfhreagrach. Chuir instealladh agonist dopamine an stát freagrúil chun cinn trí laghdú a dhéanamh ar an dóchúlacht go n-aistreofaí go dtí an stát neamhfhreagrach (braislí freagartha a leathnú) agus an dóchúlacht go n-aistreofaí go dtí an stát freagrúil a mhéadú (braislí neamhfhreagartha a ghiorrú), ach bhí an éifeacht eile ag antagonists. Tharla na hiarmhairtí is suntasaí de na héifeachtaí agonist sa dara uair an chloig den seisiún, nuair is cosúil go bhfuil na drugaí tar éis cosc ​​​​a chur ar an ngnáthchlaonadh méadaithe i dtreo an stáit neamhfhreagrach: lean na dóchúlachtaí trasdula dara uair an chloig cosúil leo siúd sa chéad uair an chloig seachas ag bogadh i dtreo bhfabhar an stáit neamhfhreagrach. I gcodarsnacht leis sin, bhí a n-éifeachtaí is mó ag na hionsaitheoirí sa chéad uair an chloig, nuair a thug siad faoi deara go raibh na dóchúlachtaí aistrithe i bhfabhar an stáit neamhfhreagrach, cosúil leis na dóchúlachtaí aistrithe a tharlaíonn de ghnáth sa dara uair.

Tá éifeachtaí na n-ionsaitheoirí dopamine agus antagonists ar dhóchúlachtaí aistrithe comhsheasmhach leis an hipitéis gur feidhm de áitiú gabhdóra dopamine é an stát freagartha. Mar sin, nuair a shroicheann leibhéil dopamine NAc agus nuair a sháraíonn siad tairseach, bíonn an t-ainmhí sa riocht sofhreagrach; faoi ​​bhun na tairsí seo, tá an t-ainmhí sa stát neamhfhreagrach. Chun an hipitéis seo a thástáil, bheadh ​​gá le leibhéil tonach dopaimín a thomhas de réir mar a dhéanann ainmhithe an tasc seo nó tasc comhchosúil; tá sé tuartha sa hipitéis gur chóir go mbeadh leibhéil dopamine níos airde le linn braislí freagartha ná i gcnuasaigh neamhfhreagartha. Cé go bhfios dúinn nár scrúdaigh staidéir mhicr-scagdhealaithe roimhe seo an bhfuil comhghaol idir luaineachtaí sa leibhéal dopamine agus dóchúlacht cur chuige tacsaithe áitiúil, fuarthas amach in imscrúdú roimhe seo go raibh leibhéil dopamine NAc níos airde nuair a thit millíní bia isteach i ngabhdáin ag eatraimh 45 s nó 4 nóiméad (dócha go raibh an dá choinníoll ann. cur chuige tacsaithe chun an bia a fháil ar gach triail) seachas nuair a bhí bia ar fáil go héasca (cás a íoslaghdaíonn an gá le cur chuige tacsaithe) (McCullough agus Salamone, 1992). Tá torthaí beagán contrártha ag staidéir a raibh riachtanais éagsúla maidir le ráta freagartha oibrithe acu, agus thug roinnt díobh faoi deara comhghaol dearfach idir ráta freagartha oibritheora agus leibhéal dopamine (McCullough et al., 1993; Sokolowski et al., 1998; Cousins ​​et al., 1999) agus daoine eile a fhaigheann eisceachtaí don ghaolmhaireacht bheartaithe seo (Salamone et al., 1994; col ceathracha agus Salamone, 1996; Ahn agus Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Míniú a d’fhéadfadh a bheith ar an neamhréireacht seo is ea go n-éiríonn le tascanna oibriúcháin éagsúla an gá atá le cur chuige tacsaithe go céimeanna éagsúla (Nicola, 2010); d’fhéadfadh go mbeadh comhghaolta leis an leibhéal dopamine níos láidre maidir le dóchúlacht cur chuige tacsaithe ná le ráta freagartha oibritheoirí.

Is éard atá i gceist le moladh gaolmhar go n-eascraíonn leibhéil dopamine tonic ní hamháin rátaí freagartha níos tapúla (nó b’fhéidir dóchúlacht níos mó maidir le cur chuige tacsaithe), ach freisin go socraítear leibhéil dopamine ag an ráta atreisithe (Niv et al., 2005, 2007), smaoineamh a fuair tacaíocht thurgnamhach le déanaí (Hamid et al., 2016). Dá réir sin, ba cheart go mbeadh leibhéil dopamine in ainmhithe atá ag obair le haghaidh atreisitheoirí cothaitheacha níos ísle roghnach-chothaithe ná in ainmhithe ocrais [mar atá i ndáiríre (Ostlund et al., 2011)], agus níos ísle nuair is 3% siúcrós é an t-atreiseoir ná nuair is toirt coibhéiseach de shiúcrós 10% é. D'fhéadfadh imoibriú slabhra a bheith mar thoradh ar na leibhéil ísle dopamine atá beartaithe i 3% de shiúcrós, agus dóchúlacht íseal go bhfreagródh dopamine íseal dá bharr; Tiomáineann teipeanna freagra a thabhairt ar a sheal an ráta atreisithe agus dá bhrí sin tá an leibhéal dopamine fós níos ísle, agus dá bhrí sin éiríonn an dóchúlacht freagartha ar an gcéad léiriú leideanna eile níos ísle freisin. Ba é an toradh a bheadh ​​air ná laghdú comhleanúnach ar an ráta freagartha cosúil leis an gceann a breathnaíodh anseo.

Conclúidí: Is samhail é an cur chuige tacsaithe cued chun imscrúdú a dhéanamh ar rialáil dopamine mesolimbic de réir staid chothaitheach

An dóchúlacht freagartha íseal dopamine-spleách i roghnachTá ainmhithe cothaithe a breathnaíodh anseo comhsheasmhach le go leor staidéar le déanaí ar rialáil néaróin dopamine ag teachtairí, mar cholecystokinin, orexin, ghrelin, leptin, inslin agus peptide cosúil le glúcagon 1, a léiríonn stádas cothaitheach an chomhlachta braite trí mheicníochtaí éagsúla. Go ginearálta, méadaíonn comharthaí a thuairiscíonn easnamh cothaitheach gníomhaíocht néaránach dopamine, ach laghdaíonn comharthaí a thuairiscíonn satiety nó surfeit cothaitheach é (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al., 2006; Fulton et al., 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al., 2006; Kawahara et al., 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlhag et al., 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al., 2011; España et al., 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al., 2013; Cón et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase et al., 2014). Tá íogaireacht fíorálainn na comharthaíochta dopamine mesolimbic don staid chothaitheach ag teacht leis an moladh gur féidir leis an dóchúlacht go n-athróidh an t-iompar mesolimbic atá ag brath ar dhopamine ar an toirt mar thoradh ar luach, i gcoibhneas le staid chothaitheach, an athneartaithe (Berridge, 2012). Tugaimid faoi deara go mbíonn de thoradh ar atreisitheoirí ar luach íseal a sheachadtar chuig ainmhithe atá measartha sáite go mbíonn dóchúlachtaí freagartha athraitheacha forshuite ar laghdú foriomlán ar dhóchúlacht freagartha. Tugann na breathnuithe seo, in éineacht leis na hathruithe drámatúla ar fhreagairt agus ar dhóchúlachtaí aistrithe a tháirgtear trí instealladh agónaithe dopamine agus antagonists isteach sa NAc, le tuiscint go bhfuil, faoi ár gcoinníollacha, an leibhéal dopamine á choinneáil ag leibhéil ísle ag meicníochtaí braite cothaitheach. Féadfaidh rialú leibhéil dopamine ag na paraiméadair seo agus ag paraiméadair eile (cosúil le ráta athneartaithe le déanaí) leibhéil dopamine a luainíonn timpeall na tairsí chun freagra a fháil, rud a fhágann go dtarlódh freagraí leideanna agus neamhfhreagraí i mbraislí. An paraidím iompraíochta a úsáidimid anseo - cur chuige tacsaithe cued siúcrós-treisithe dopamine-spleách i roghnach- ainmhithe a chothaítear - tá sé oiriúnach mar sin chun imscrúdú breise a dhéanamh ar rialáil dinimic dopamine de réir staid chothaitheach, ráta athneartaithe, agus paraiméadair eile, agus an mheicníocht trína mbíonn tionchar ag na hathróga seo ar iompar NAc atá ag brath ar dhopamine.

Coimhlint leasa ráiteas

Dearbhaíonn na húdair go ndearnadh an taighde in éagmais aon chaidrimh tráchtála nó airgeadais a d'fhéadfaí a fhorléiriú mar choimhlint leasa ionchasach.

Fuair ​​an obair seo tacaíocht ó dheontais ón NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Fondúireacht Teaghlaigh Klarman, agus NARSAD do SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Modhnaíonn Ghrelin gníomhaíocht agus eagrú ionchuir synaptic néaróin dopamine midbrain agus ag an am céanna goile a chur chun cinn. J. Clin. Infheistiú. 116, 3229–3239. 10.1172/JCI29867 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Efflux dopamine sa núicléas accumbens le linn éagtha laistigh den seisiún, ag brath ar thorthaí, agus freagra uirlise bunaithe ar nós le haghaidh luach saothair bia. Síc-chógaiseolaíocht (Berl.) 191, 641–651. 10.1007/s00213-006-0526-9 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Éascaíonn néaróin amygdala basolateral iompar ag lorg duaiseanna ag núicléacha spreagúla núicléas. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Ní mhainníonn blas neamhchúpláilte ó chothú airíonna treisithe bia a chothú. Eur. J. Neurosci. 36, 2533–2546. 10.1111/j.1460-9568.2012.08167.x [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
5. Berridge KC (2012). Ó earráid tuar go suntas dreasachta: ríomh mesolimbic de spreagadh luaíochta. Eur. J. Neurosci. 35, 1124–1143. 10.1111/j.1460-9568.2012.07990.x [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Itheann an inchinn tempted: ciorcaid pléisiúir agus dúil i raimhre agus neamhoird itheacháin. Brain Res. 1350, 43–64. 10.1016/j.brainres.2010.04.003 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: an chaoi a bhfuil tionchar ag an teilifís ar an eipidéim murtall. Fisiol. iompar. 107, 146–153. 10.1016/j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Fógraíocht teilifíse agus brandáil. Éifeachtaí ar iompar itheacháin agus roghanna bia leanaí. Goile 62, 236–241. 10.1016/j.app.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
9. Brainse SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Méadaíonn srianadh bia lámhaigh pléasctha néaróin dopamine trí ghlacadóir glutamáit. J. Neurosci. 33, 13861–13872. 10.1523/JNEUROSCI.5099-12.2013 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Cur chuige coinníollaithe tiomáinte Nucleus accumbens opioids maidir le luach saothair ard-calórach amháin in éagmais tiomáint homeostatach, i gCruinniú Bliantúil an Chumainn Néareolaíochta (Washington, DC: ).
11. Cón JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Feidhmíonn Ghrelin mar chomhéadan idir staid fhiseolaíoch agus comharthaíocht dopamine céimneach. J. Neurosci. 34, 4905–4913. 10.1523/JNEUROSCI.4404-13.2014 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Cón JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Rialaíonn Ghrelin comharthaíocht dopamine agus núicléas accumbens de réir a chéile arna dtabhairt chun cinn ag spreagthaí bia-thuartha. J. Neurochem. 133, 844–856. 10.1111/Jnc.13080 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Cousins ​​MS, Salamone JD (1996). Baint dopamine striatal fiontaobhach i dtionscnamh agus i bhfeidhmiú gluaiseachta: imscrúdú ar mhicr-scagdhealaithe agus iompraíochta. Néareolaíocht 70, 849–859. 10.1016/0306-4522(95)00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
14. Cousins ​​MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Feidhmeanna iompraíochta éagsúla dopamine sa núicléas accumbens agus striatum ventrolateral: imscrúdú micro-scagdhealaithe agus iompraíochta. Néareolaíocht 91, 925–934. 10.1016/S0306-4522(98)00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, Clegg DJ, Lipton JW, et al. . (2011a). Rialaíonn Leptin cothromaíocht fuinnimh agus spreagadh trí ghníomhaíocht ag ciorcaid néaracha ar leith. Biol. Síciatracht 69, 668–674. 10.1016/j.biopsych.2010.08.028 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Modhnaíonn melanocortins lárnacha gníomhaíocht mesocorticolimbic agus iompar lorg bia sa francach. Fisiol. iompar. 102, 491–495. 10.1016/j.physbeh.2010.12.017 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. de Araujo IE (2016). Eagrú ciorcaid um neartú siúcra. Fisiol. iompar. [Epub roimh phriontáil]. 10.1016/j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). An ais dopamine gut-brain: córas rialála le haghaidh iontógáil calraí. Physiol. Behav. 106, 394 – 399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Rialaíonn Leptin luach luacha cothaitheach. Nat. Neurosci. 14, 1562 – 1568. 10.1038 / nn.2977 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Eagar micrileictreoidí cannáilte saor in-drivable le haghaidh taifeadadh aonad comhuaineach agus insileadh drugaí i núicléas inchinne céanna francaigh iompar. J. Néarfhisiol. 106, 1054–1064. 10.1152/JN.00349.2011 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Spreagann Dopamine lorg luaíochta trí excitation cue-léirithe a chur chun cinn sa núicléas accumbens. J. Neurosci. 34, 14349–14364. 10.1523/JNEUROSCI.3492-14.2014 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Maolaíonn an analóg 1 analógach glucagon-mhaith glucagon Exendin-4 an spreagadh innill spreagtha nicotín, scaoileadh dopamine accumbal, rogha áite coinníollaithe chomh maith leis an léiriú ar íogrú locomotor i lucha. PLoS ONE 8:e77284. 10.1371/iris.pone.0077284 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. Eiler WJ II, Máistrí, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Íslíonn amphetamine tairseach luach saothair spreagtha inchinn (BSR) i bhfrancaigh is fearr le halcól (P) agus -nár rogha (NP): rialachán ag gabhdóirí D-sub-1 agus D-sub-2 sna núicléas accumbens. Cait. Clin. Sícea-chógais. 14, 361–376. 10.1037/1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Cuireann Hypocretin 1/orexin A sa limistéar teascach ventral le freagairtí dopamine ar chóicín agus cuireann sé féinriarachán cóicín chun cinn. Sícea-chógaiseolaíocht (Berl.) 214, 415–426. 10.1007/s00213-010-2048-8 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Rialú leptin ar an gcosán dopamine mesoaccumbens. Néaróin 51, 811–822. 10.1016/j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Rinne imshuí gabhdóirí dopamine D1/D2 laistigh den núicléas accumbens maolú ar éifeacht antinociceptive agonist receptor cannabinoid san amygdala basolateral. Brain Res. 1471, 23–32. 10.1016/j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Comharthaíonn dopamine mesolimbic luach na hoibre. Nat. Neurosci. 19, 117–126. 10.1038/nn.4173 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cuireann Cholecystokinin in éineacht le serotonin sa hypothalamus teorainn le scaoileadh dopamine accumbens agus ag méadú acetylcholine: meicníocht satiation féideartha. Brain Res. 963, 290–297. 10.1016/S0006-8993(02)04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
29. Hiroi N., Bán NM (1991). An rogha áite coinníollaithe amfataimín: rannpháirtíocht dhifreálach na bhfochineálacha gabhdóra dopamine agus dhá limistéar teirminéil dopaminergic. Brain Res. 552, 141–152. 10.1016/0006-8993(91)90672-I [PubMed] [Cross Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Rialaíonn comharthaíocht receptor leptin i néaróin dopamine midbrain beathú. Néaróin 51, 801–810. 10.1016/j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamond I., Bonci A. (2003). Méadaíonn gníomhachtú comhoibríoch gabhdóirí dopamine D1 agus D2 lámhaigh spike de núicléas accumbens néaróin trí G-próitéin βγ fo-aonaid. J. Neurosci. 23, 5079–5087. Ar fáil ar líne ag: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson SL, Engel JA (2010). Maolaíonn antagonism gabhdóra Ghrelin spreagadh innill spreagtha cóicín agus amphetamine-spreagtha, scaoileadh dopamine carntha, agus rogha áite coinníollaithe. Síc-chógaiseolaíocht (Berl.) 211, 415–422. 10.1007/s00213-010-1907-7 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Spreagann ghrelin a riartar go himeallach éifeachtaí démhódacha ar an gcóras dopamine mesolimbic ag brath ar na stáit tomhaltais bia. Néareolaíocht 161, 855–864. 10.1016/j.néareolaíocht.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
34. Kenny PJ (2011). Meicníochtaí luaíochta i murtall: léargais nua agus treoracha don todhchaí. Néaróin 69, 664–679. 10.1016/j.neuron.2011.02.016 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Ról na matáin accumbens gabhdóirí dopamine D1 agus D2 i paradigms uirlise agus Pavlovian de luaíocht coinníollaithe. Síc-chógaiseolaíocht (Berl.) 152, 67–73. 10.1007/s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Tá dúlagar ag leptin ar scaoileadh dopamine basal agus beathaithe sa núicléas francach accumbens. Eur. J. Cógaslann. 482, 185–187. 10.1016/j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques BP, Daugé V. (1997). Méadaíonn an agonist CCK-B, BC264, dopamine sa núicléas accumbens agus éascaíonn sé spreagadh agus aire tar éis instealladh intraperitoneal i bhfrancaigh. Eur. J. Neurosci. 9, 1804–1814. 10.1111/j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Ní éilíonn tomhaltas ragús rochtana eatramhach de leacht milis ard-sailleach gabhdóirí opioid nó dopaimín sna núicléas accumbens. iompar. Brain Res. 292, 194–208. 10.1016/J.bbr.2015.06.015 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Feidhmíonn Leptin trí néaróin hipitealacha cliathánach a chur in iúl ag gabhdóir leptin chun an córas dopamine mesolimbic a mhodhnú agus beathú a chosc. Metab Cille. 10, 89–98. 10.1016/j.cmet.2009.06.011 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Déanann gabhdóirí dopamine D1 agus D2 sa núicléas accumbens croí agus blaosc aistriú Pavlovian-ionstraimeach. Foghlaim. Mem. 15, 483–491. 10.1101/lm.978708 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
41. Liao RM (2008). Déantar forbairt ar rogha áite choinníollach arna spreagadh ag insileadh amfataimín laistigh de accumbens trí chomh-insileadh antagonists gabhdóirí dopamine D1 agus D2. Cógaslann. Bithcheimic. iompar. 89, 367–373. 10.1016/j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
42. McCullough LD, Cousins ​​MS, Salamone JD (1993). Ról an núicléas accumbens dopamine maidir le freagairt ar sceideal oibritheora athneartaithe leanúnach: staidéar néarcheimiceach agus iompraíochta. Cógaslann. Bithcheimic. iompar. 46, 581–586. 10.1016/0091-3057(93)90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Rannpháirtíocht dopamine núicléas accumbens sa mhótarghníomhaíocht de bharr cur i láthair tréimhsiúil bia: staidéar micrscagdhealaithe agus iompraíochta. Brain Res. 592, 29–36. 10.1016/0006-8993(92)91654-W [PubMed] [Cross Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Spreagann leideanna siúcrós-tuartha scaoileadh dopaimín níos mó de réir a chéile ná leideanna a thuar sacairín. Achoimre 66, 346–351. 10.1002/sean.21519 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Spreagadh an chuardaigh luach saothair trí ionchódú cue agus gaireachta sa núicléas accumbens. Néaróin 78, 910–922. 10.1016/j.neuron.2013.04.010 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Laghdaíonn insulin sa limistéar teascach ventral beathú héadónach agus seachnaíonn sé tiúchan dopamine trí athghlacadh méadaithe. Eur. J. Neurosci. 36, 2336–2346. 10.1111/j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Mothúcháin faoi bhia: an limistéar teascach ventral i luach saothair bia agus ithe mhothúchánach. Treochtaí Pharmacol. Sci. 35, 31–40. 10.1016/j.leideanna.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, Reiner DJ, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, Zimmer DJ, et al. . (2014). Modhnaíonn Amylin an córas dopamine mesolimbic chun cothromaíocht fuinnimh a rialú. Neuropsychopharmacology 40, 372-385. 10.1038/npp.2014.18 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Creat le haghaidh córais dopamine mesencephalic bunaithe ar fhoghlaim thuarthach Hebbian. J. Neurosci. 16, 1936–1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Cothaíonn néaróin sa núicléas accumbens laofacht roghnúcháin do réada níos gaire. J. Neurosci. 34, 14147–14162. 10.1523/JNEUROSCI.2197-14.2014 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Rannpháirtíocht dhíreach na gcóras orexinergic i ngníomh an chonair dopamine mesolimbic agus iompraíochtaí gaolmhara a tharlódh de bharr moirfín. J. Neurosci. 26, 398–405. 10.1523/JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
52. Nicola SM (2010). An hipitéis maidir le cur chuige solúbtha: iarracht a aontú agus hipitéisí cue-fhreagracha maidir le ról an núicléas accumbens dopamine i ngníomhú iompar a lorgaíonn luach saothair. J. Neurosci. 30, 16585–16600. 10.1523/JNEUROSCI.3958-10.2010 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Feabhsú codarsnachta: éifeacht fiseolaíoch de dopamine striatal? Res Fíochán Cille. 318, 93–106. 10.1007/s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Modhnú dopaminergic ar excitability néaróin sa striatum agus núicléas accumbens. Annú. Ath. Neurosci. 23, 185–215. 10.1146/annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fields HL (2005). Tá scaoileadh dopamine Nucleus accumbens riachtanach agus leordhóthanach chun an fhreagairt iompraíochta ar leideanna a thuar luach saothair a chur chun cinn. Néareolaíocht 135, 1025–1033. 10.1016/j.néareolaíocht.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Cé chomh tapa agus a oibríonn sé: fuinneamh freagartha, spreagadh agus dopaimín tonach, i gCórais Próiseála Faisnéise Néaracha 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., eagarthóirí. (Cambridge, MA: MIT Press; ), 1019–1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Dopaimín tonach: costais deise agus smacht ar fhuinneamh freagartha. Síc-chógaiseolaíocht 191, 507–520. 10.1007/s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
58. O’keefe J., Nadel L. (1978). An Hippocampus mar Léarscáil Chognaíoch. Oxford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, Murphy NP, Balleine BW, Maidment NT (2011). Rianaíonn leibhéil dopamine eischeallacha i bhfo-réigiúin striatal athruithe i gcostas spreagtha agus freagartha le linn aeroiriúnaithe ionstraimigh. J. Neurosci. 31, 200–207. 10.1523/JNEUROSCI.4759-10.2011 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Teastaíonn gabhdóirí feidhmiúla NMDA sa corpus striatum, núicléas accumbens agus substantia nigra pars reticulata ag teastáil ó thagairtí dopamine D1- agus D2-spleách sa francach. Brain Res. 777, 51–59. 10.1016/S0006-8993(97)00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
61. Patyal R., Woo EY, Borgland SL (2012). Modhnaíonn hypocretin-1 áitiúil tiúchan dopamine críochfoirt sa bhlaosc núicléas accumbens. Tosaigh. iompar. Neurosci. 6:82. 10.3389/gc.2012.00082 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnegy ME, et al. . (2010). Cuireann Leptin gníomhaíocht iompróir dopamine agus tyrosine hydroxylase chun cinn i núicléas accumbens francaigh Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666–674. 10.1111/j.1471-4159.2010.06757.x [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Ranníocaíocht cerebellar le próiseáil ócáid ​​​​spásúil: lúbra uisce Morris agus T-maze. Eur. J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111/j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Róil dhifreálach na ngabhdóirí dopamine D1 agus D2 sa núicléas accumbens i bhfeidhmíocht aird ar an tasc ama imoibrithe sraitheach cúig rogha. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038/sj.npp.1301073 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Méadaíonn riarachán sistéamach ghrelin dopaimín eischeallach sa bhlaosc ach ní dhéantar é sin i bhforoinn lárnach an núicléas accumbens. Neurochem. Int. 54, 89–94. 10.1016/j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Riarachán lárnach NPY nó méadú agonist roghnach NPY-Y5 in vivo leibhéil mhonaimíní eischeallacha i limistéir theilgean mesocorticolimbic. Néar-chógaiseolaíocht 60, 328–335. 10.1016/j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
67. R Croífhoireann (2013). R: Teanga agus Timpeallacht don Ríomhaireacht Staidrimh. An Fhondúireacht um Ríomhaireacht Staidrimh. Ar fáil ar líne ag: http://www.R-project.org/ (Arna rochtain 2016).
68. Salamone JD, Cousins ​​MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Méadaíonn scaoileadh dopamine Nucleus accumbens le linn brú an luamháin uirlise le haghaidh bia ach ní dhéantar é a chaitheamh saor in aisce. Cógaslann. Bithcheimic. iompar. 49, 25–31. 10.1016/0091-3057(94)90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
69. Schultz W. (1998). Comhartha luach saothair tuartha de néaróin dopamine. J. Néarfhisiol. 80, 1–27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Foshraith néarúil tuar agus luach saothair. Eolaíocht 275, 1593–1599. 10.1126/eolaíocht.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
71. Sclafani A. (1987). Blas carbaihiodráit, goile, agus raimhre: forbhreathnú. Neurosci. Bith-iompar. Ath. 11, 131-153. 10.1016/S0149-7634(87)80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
72. Sclafani A. (2013). Comharthaíocht cothaitheach gut-inchinn. Appetition vs satiation. Goile 71, 454–458. 10.1016/j.app.2012.05.024 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Ról braite cothaitheach putóige maidir le goile a spreagadh agus roghanna bia a riochtú. Táim. J. Fisiol. Rial. slánuimhir. Comp. Fisiol. 302, R1119–R1133. 10.1152/00038.2012Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
74. Shin R., Cao J., Webb SM, Ikemoto S. (2010). Éascaíonn riarachán amphetamine isteach sa striatum ventral idirghníomhú iompraíochta le comharthaí amhairc gan choinníoll i bhfrancaigh. PLoS ONE 5:e8741. 10.1371/iris.pone.0008741 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dickson SL (2011). Díríonn Ghrelin go díreach ar an limistéar teascach ventral chun spreagadh bia a mhéadú. Néareolaíocht 180, 129–137. 10.1016/j.néareolaíocht.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dickson SL (2012a). Ról ghrelin i luach saothair bia: tionchar ghrelin ar fhéinriarachán siúcrós agus léiriú géine dopamine mesolimbic agus acetylcholine. Addict. Biol. 17, 95–107. 10.1111/j.1369-1600.2010.00294.x [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dickson SL (2012b). Idirghníomhaíonn Ghrelin le neuropeptide Y Y1 agus gabhdóirí opioid chun luach saothair bia a mhéadú. Inchríneolaíocht 153, 1194–1205. 10.1210/ga.2011-1606 [PubMed] [Cross Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013). Ciorcadaíocht dhifriúil mar bhunús le luach saothair bia agus éifeachtaí ionghabhála ghrelin: déanann teilgean dopaminergic VTA-accumbens idirghabháil ar éifeacht ghrelin ar luach saothair bia ach ní iontógáil bia. Néar-chógaiseolaíocht 73, 274–283. 10.1016/j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis agus na bríonna licking. Goile 36, 84–92. 10.1006/gníomh.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Staidéar microscagdhealaithe ar núicléas accumbens croí agus bhlaosc dopamine le linn oibritheora ag freagairt sa francach. Néareolaíocht 86, 1001–1009. 10.1016/S0306-4522(98)00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Éilíonn atreisiú dearfach arna idirghabháil ag néaróin dopamine midbrain gníomhachtú receptor D1 agus D2 sa núicléas accumbens. PLoS ONE 9:e94771. 10.1371/iris.pone.0094771 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). An méid a chuireann ciorcaid luaíochta inchinne leis an eipidéim otracht. Neurosci. Bith-iompar. Ath. 37, 2047–2058. 10.1016/j.neubiorev.2012.12.001 [Airteagal saor in aisce PMC] [PubMed] [Cross Ref]
83. Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004). Dissociation ar ról an núicléas accumbens dopamine chun freagairt do leideanna a thuar luach saothair agus ag fanacht le luach saothair. iompar. Brain Res. 154, 19–30. 10.1016/j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Fields HL (2004a). Tugann éifeachtaí codarsnacha instealladh antagonist gabhdóra dopamine agus glutamáit sa núicléas accumbens meicníocht néarach mar bhunús le hiompar spriocdhírithe cue-léirithe. Eur. J. Neurosci. 20, 249–263. 10.1111/j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fields HL, Nicola SM (2004b). Tá an limistéar teascach ventral ag teastáil le haghaidh freagraí lámhaigh néaróin iompraíochta agus núicléas accumbens ar leideanna dreasachta. J. Neurosci. 24, 2923–2933. 10.1523/JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]