Cúram Diaibéiteas. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337/dc11-2250. Epub 2012 19 Márta.
Dunn JP1, Kessler RM, ID an Fheitheora, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstract
CUSPÓIR:
Déantar néaróin Midbrain dopamine (DA), a bhfuil baint acu le luach saothair agus spreagadh, a mhodhnú le hormóin a rialaíonn iontógáil bia (insulin, leptin, agus acyl ghrelin [AG]). Rinneamar hipitéis go bhfuil baint ag na hormóin seo le heasnaimh i gcomharthaíocht DA in otracht.
DEARADH AGUS MODHANNA TAIGHDE:
Rinneamar measúnú ar na caidrimh idir leibhéil troscadh inslin agus leptin, agus AG, BMI, agus innéacs íogaireachta inslin (S(I)) le hinfhaighteacht receptor lárnach cineál 2 DA (D2R). Thomhaiseamar infhaighteacht D2R ag baint úsáide as tomagrafaíocht astaíochta positron agus [(18)F] fallypride (radioligand atá in iomaíocht le DA ingenous) i baineannaigh thrua (n = 8) agus murtallach (n = 14). Bailíodh hormóin troscadh roimh an scanadh agus socraíodh S(I) trí thástáil lamháltais glúcóis bhéil modhnaithe.
TORTHAÍ:
Léirigh anailísí íomhá paraiméadracha comhcheangail idir gach beart meitibileach agus D2R. Ba iad na torthaí is forleithne ná naisc dhiúltacha AG le cnuasaigh a bhain leis an striatum agus cortices ama inferior. Fuarthas amach in anailísí cúlchéimnithe réigiúnacha freisin go raibh caidreamh diúltach fairsing idir AG agus D2R sna lobes caudate, putamen, ventral striatum (VS), amygdala, agus ama. Bhí baint diúltach ag S(I) le D2R sa VS, cé nach raibh baint ag inslin. Sa caudate, bhí baint dhearfach ag BMI agus leptin le hinfhaighteacht D2R. Tá treo comhlachais leptin agus AG le hinfhaighteacht D2R comhsheasmhach lena n-iarmhairtí contrártha ar leibhéil DA (ag laghdú agus ag méadú, faoi seach). Tar éis dó coigeartú a dhéanamh do BMI, chothaigh AG caidreamh suntasach sa VS. Tugaimid hipitéis go léiríonn an infhaighteacht mhéadaithe D2R in ábhair murtallach leibhéil laghdaithe LM atá in iomaíocht leis an radioligand.
CONCLÚIDÍ:
Soláthraíonn ár dtorthaí fianaise ar chomhcheangal idir hormóin neuroendocrine agus comharthaíocht inchinn DA i mná murtallach.
Éilíonn rialú iontógáil bia ag an inchinn comhtháthú casta faisnéise homeostatach agus héadónach, agus is féidir otracht a bheith mar thoradh ar a cur isteach (1). Tiomáineann éilimh fuinnimh a chuirtear in iúl trí hormóin neuroendocrine atá sintéisithe go imeallach, go háirithe inslin, leptin, agus acyl ghrelin (AG), comharthaí homeostatacha sa hypothalamus. Cuireann íogaireacht lagaithe inslin agus leptin le cothabháil an stáit otrach (2). Tá an chonair dopamine mesolimbic (DA), atá lárnach don spreagadh agus don luach saothair, riachtanach freisin chun rialú héadónach ar iontógáil bia. Tá sé hipitéiseach go bhféadfadh neurotransmission dopaminergic laghdaithe in otracht iontógáil bia iomarcach a chur chun cinn mar mhodh chun íogaireacht laghdaithe chun luach saothair a chúiteamh (1). Léiríonn staidéir íomháithe go bhfuil baint ag scaoileadh DA sa striatum droma le pléisiúir ó iontógáil bia (3) agus go bhfuil daoine murtallach tar éis gníomhachtú néarúil a laghdú sa striatum droma nuair a itheann siad bia an-bhlasta i gcomparáid le hábhair thrua (4). I ndaoine atá thar a bheith murtallach (BMI >40 kg/m2), laghdaíodh infhaighteacht receptor cineál 2 DA (D2R) sa striatum droma agus ventral i gcomparáid le hábhair rialaithe bharainneacha agus bhí sé cosúil le torthaí i mí-úsáideoirí drugaí daonna (5).
Idirghníomhaíonn na conairí homeostatacha agus neamhhomeostatacha a bhaineann le hiontógáil bia lena chéile. Tá núicléis hypothalamic agus dopaminergic idirnasctha go néar-anatomically (6), agus néaróin DA sa limistéar teascach ventral (VTA) [tionscadal don ventral striatum (is ionann creimire agus an núicléas accumbens]) agus substantia nigra (tionscadal le striatum droma) gabhdóirí sainráite le haghaidh inslin, leptin (2), agus AG (7). Feidhmíonn insulin agus leptin, atá íseal roimh bhéilí agus a mhéadaíonn ansin le hiontógáil bia, mar na comharthaí anorexic is mó sa hypothalamus. Laghdaíonn siad freisin íogaireacht na mbealaí DA chuig luach saothair bia (2), a d'fhéadfadh cumas insulin a léiriú (8) agus leptin (9) feabhas a chur ar bhaint LM ón scoilt shionaptach ag an iompróir DA. Laghdaítear comharthaíocht DA mar thoradh ar na gníomhartha seo. I gcodarsnacht leis sin, spreagann AG néaróin VTA DA agus is cúis le scaoileadh DA sa núicléas accumbens (6). Is é AG an comhartha orexigenic príomhúil agus méaduithe roimh bhéilí (10). Tá sé riachtanach le haghaidh luach saothair ní hamháin ó aiste bia ard-saill (11) ach freisin drugaí mí-úsáide (12). Anseo rinneamar hipitéisiú go gcuireann na hathruithe ar íogaireacht inslin agus ar leibhéil insulin, leptin, agus AG a tharlaíonn in otracht le mífheidhmiú bealaí DA inchinn an duine.
Chun na críche sin, rinneamar staidéar ar an ngaol idir hormóin neuroendocrine (leibhéil inslin troscadh, leptin, agus AG), íogaireacht forimeallach inslin, agus BMI le ton dopaminergic i 8 rannpháirtí baineann lean agus 14 murtallach. Tomhaiseadh ton dopaminergic ag baint úsáide as tomagrafaíocht astaithe positron (PET) le [18F] fallypride, atá ina radioligand D2R ard-chleamhnas le híogaireacht mhaith chun réigiúin striatal agus eischríche a chainníochtú (.i. hypothalamus) (13) atá íogair freisin maidir le hiomaíocht le DA ingenous do cheangal D2R (14); mar sin, an téarma infhaighteacht an ghabhdóra a úsáidtear chun tátal a bhaint as an tomhas sin ar acmhainn ceangailteach radioligand (BPND) a léiríonn an comórtas seo.
DEARADH AGUS MODHANNA TAIGHDE
Fuarthas faomhadh prótacail ó Bhord Athbhreithnithe Institiúideach Ollscoil Vanderbilt, agus thug gach rannpháirtí toiliú feasach i scríbhinn. Áiríodh sa staidéar 14 baineannach (12 ar dheis, 2 lámh chlé) a raibh murtall orthu (BMI >30 kg/m2) agus 8 baineannaigh shláintiúla, láimhe deise, thrua (BMI <25 kg/m2). I measc na meastóireachta scagtha bhí electrocardiogram, tástáil saotharlainne, scagadh drugaí fuail, agus agallamh agus scrúdú cuimsitheach, lena n-áirítear stair meáchain chun iad siúd a bhfuil comharthaí nó airíonna acu ar chúiseanna tánaisteacha otracht a eisiamh (m.sh., otracht agus striae a tháinig go tapa nó le déanaí). Ag an scagthástáil agus roimh na scananna PET, rinneadh tástáil serum toirchis ar mhná a bhí in ann leanbh a iompar. I measc na gcritéar eisiaimh bhí úsáid oibreán diaibéitis (eg, metformin agus thiazolidinones); galair shuntasacha, mar shampla néareolaíoch, duánach, ae, cairdiach nó scamhógach; toircheas nó beathú cíche; stair de mhí-úsáid tobac roimhe seo nó faoi láthair; mí-úsáid substaintí; úsáid trom alcóil; iontógáil ard caiféin reatha (>16 unsa caife in aghaidh an lae nó a choibhéis); úsáid míochainí gníomhacha lárnacha (m.sh., frithdhúlagráin, frithshíceasaithe, agus oibreáin anorexic) le 6 mhí anuas; daoine atá ag iarraidh go gníomhach meáchan a chailleadh nó meáchan a fháil nó a d’athraigh ≥10% de réir meáchain le 12 mhí anuas nó a bhí ag aclaíocht níos airde ná leibhéil mheasartha faoi láthair (m.sh., >30 nóim, cúig huaire siúil in aghaidh na seachtaine nó a chomhionann); neamhoird síciatracha; agus comharthaí dúlagair suntasacha le linn agallaimh nó le scóir ≥20 ar an Beck Depression Fardal-II (BDI-II) (15).
Prótacal ginearálta staidéir
Chuaigh na rannpháirtithe faoi íomháú struchtúrach athshondais mhaighnéadaigh bhonnlíne (MRI) chun bunchlárú leis na híomhánna PET. Dhá lá roimh agus ar lá an staidéir PET, iarradh ar rannpháirtithe staonadh ó alcól a fheidhmiú agus a ól agus caife a theorannú go ≤8 unsa laethúil. Ar lá an scanadh PET, d'ith na hábhair bricfeasta agus ansin béile beag díreach roimh 1000 h agus uisce ina dhiaidh sin amháin. Timpeall 30 go 60 nóiméad roimh thús an scanadh PET, bailíodh sampla fola le haghaidh leibhéil hormóin troscadh. Cuireadh tús le scananna PET thart ar 1830 h agus críochnaíodh iad 3.5 u níos déanaí. Tar éis an scanadh, tugadh dinnéar cothabhála meáchain do na rannpháirtithe roimh 2300 h agus ansin iarradh orthu dul a chodladh.
Tástáil lamháltais glúcóis ó bhéal
Ag tosú ag thart ar 0730 h (am 0), rinne na hábhair ualach glúcóis 75-g a ionghabháil, agus fuarthas sampláil fola trí fhéith láimhe artaireach ag amanna 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, agus 300 nóim. Tá an t-innéacs íogaireachta inslin do dhiúscairt glúcóis (SI( ) a measadh ó ghlúcós plasma agus inslin a fuarthas le linn na tástála lamháltas glúcóis béil modhnaithe (OGTT) ag baint úsáide as an tsamhail íosta glúcóis béil (16).
Neuroimaging
Fuarthas scananna struchtúracha MRI den inchinn chun críocha comhchláraithe. Rinneadh íomhánna tanaí de chuid T1-ualaithe ar thiús slisne 1.5T (General Electric; 1.2- go 1.4-mm, i méid voxel eitleáin de 1 × 1 mm) nó ar scanóir MRI 3T (Philips Intera Achieva; 1-mm; tiús slice i méid voxel eitleán de 1 × 1 mm). Scanann PET leis an D2/D3 glacadóir radioligand [18Rinneadh F] fallypride ar scanóir STE General Electric Discovery le éadáil astaíochta tríthoiseach agus ceartú tanúcháin tarchuir, a bhfuil taifeach athdhéanta de 2.34 mm in eitleán, ∼5 mm aiseach, agus a sholáthraíonn 47 eitleán thar 30-cm réimse radhairc aiseach. Fuarthas scanadh sraitheach PET le linn tréimhse 3.5-h. Tionscnaíodh an chéad seicheamh scanadh (70 min) le instealladh bolus le linn tréimhse 15-s chun 5.0 mCi a sheachadadh [18F]bríde (gníomhaíocht ar leith >2,000 Ci/mmol). Thosaigh an dara agus an tríú seicheamh scanadh ag 85 agus 150 min, a mhair 50 agus 60 min, faoi seach, le sosanna 15-nóiméad idir na sraitheanna scanadh.
Anailís ar íomháú
Críochnaíodh anailísí íomháithe PET mar a chuir ár ngrúpa síos orthu roimhe seo (17). Glacadh dhá chur chuige chun réimsí den inchinn a raibh baint shuntasach acu le DA D2R BP a aithintND agus na bearta meitibileach roghnaithe: 1) anailís ar réigiún leasa (ROI) agus 2) anailís paraiméadrach íomhá. Roghnaíodh go leor ROI san inchinn a priori as ard-dlús DA D2R a bheith acu agus ábharthacht maidir le luach saothair agus / nó iompraíochtaí itheacháin. Maidir leis na hanailísí ar ROI, rinneamar anailísí aonathróg do gach beart meitibileach aonair agus d'úsáideamar anailísí aischéimniúcháin ilathraithe chun caidrimh neamhspleách ar BMI a chinneadh. Baineadh úsáid as anailís íomhá paraiméadrach chun cumainn shuntasacha a chinneadh ar bhonn voxel ar fud na hinchinne le gach beart meitibileach aonair. Ligeann sé seo caidreamh a chinneadh i réimsí nár roghnaíodh a priori.
Rinneadh na scananna sraitheacha PET a chroíchlárú dá chéile agus do na scananna MRI tanaí T1-ualaithe agus rinneadh iad a chroíchlárú ag baint úsáide as algartam coirp dolúbtha faisnéise frithpháirteach. Rinneadh na híomhánna a athdhíriú go dtí an líne commissure-posterior roimhe seo. Baineadh úsáid as modh an réigiúin thagartha chun DA D2R BP réigiúnach a ríomhND (18) a bhfuil an cerebellum mar an réigiún tagartha. Áiríodh i ROI caudate ar dheis agus ar chlé, putamen, ventral striatum, amygdala, substantia nigra, lobes ama, agus thalami medial, a leagadh amach ar scanadh MRI na hinchinne agus a aistríodh chuig na scananna PET croí-chláraithe. Rinneamar an hypothalamus a shainmhíniú freisin mar a sonraíodh roimhe seo (13). Do réigiúin a leagadh amach go déthaobhach, an BPND ó réigiúin ar an taobh dheis agus ar an taobh clé meán le haghaidh anailíse toisc gur léirigh ár ngrúpa araon murtallach (13( ) agus na daoine is ábhar do dhaoine nach murtallacha éifeachtaí cliathánachta teoranta (17).
Rinneadh íomhánna paraiméadracha de DA D2R a chroíchlárú thar na hábhair go léir le algartam dífhoirmithe leaisteach (19). Ríomhadh comhghaolta covariates (BMI, íogaireacht inslin, agus leibhéil insulin, leptin, agus AG) le híomhánna paraiméadracha DA D2R i ngach ábhar ar bhonn voxel-by-voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) le comhghaol nóiméad táirge Pearson. , agus rinneadh measúnú ar an tábhacht le dhá eireaball t tástálacha. Ceartúcháin le haghaidh comparáidí iolracha mar a mhol Forman et al. (20) chun measúnú a dhéanamh ar thábhacht braislí comhghaolta suntasacha. Leagadh amach cnuasaigh le gearradh siar de P < 0.01 in aghaidh gach voxel agus P <0.01 in aghaidh gach braisle le híosmhéid braisle de 21. Bhí leibhéal suntasachta gearrtha amach ag cnuasaigh le <21 voxels de P < 0.05 murar críochnaíodh ceartúchán toirte beag ag cur san áireamh leibhéal suntasachta P <0.01 (17). Ar fud cnuasaigh mhóra, tuairiscíodh an mheán-chomhéifeacht comhghaolaithe.
Assays
Bailíodh samplaí le haghaidh glúcóis plasma, inslin, leptin, agus AG. Bailíodh sampla 10-mL isteach i bhfeadáin ina raibh 10 µL/mL d’inhibitor Ser protease Pefabloc SC (fluairíd 4-amidinophenylmethanesulfonyl; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Aigéadaíodh Plasma do AG le haigéad hidreaclórach 1 N (plasma 50 µL/mL). Cinneadh tiúchan inslin plasma trí radioimmunoassay le comhéifeacht éagsúlachta laistigh den mheasúnú 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Chinn an radioimmunoassay (Linco Research, Inc.) tiúchan Leptin agus AG freisin. Ritheadh insulin, leptin, agus AG i ndúblach. Rinneadh glúcós plasma a thomhas ina thrí chóip tríd an modh glúcóis oxidase ag baint úsáide as anailísí glúcóis Beckman.
Modhanna Staitistiúla
mac léinn t Baineadh úsáid as tástálacha chun bearta tuairisciúla agus meitibileach a chur i gcomparáid idir na grúpaí tanaí agus murtallacha. Léirítear sonraí achoimre mar mheán agus SD agus mar mhinicíochtaí. Iniúchadh a dhéanamh ar chaidrimh bhearta meitibileach aonair le DA D2R BPND, baineadh úsáid as comhéifeachtaí comhghaolaithe nóiméad táirge Pearson chun íomhánna paraiméadracha DA D2R a ríomh ar bhonn voxel-by-voxel agus freisin le ROI roghnaithe a priori. Baineadh úsáid as aischéimniú il-athraitheach chun an gaol idir D2R BP a shainiúND le OGTT SI agus leibhéil hormone troscadh tar éis rialú do BMI. Toisc tuairiscí litríocht roimh ré caidreamh suntasach idir BMI agus DA D2R BPND (5,21), bhí sé mar aidhm againn a chinneadh ar tharla aon ghaol suntasach idir hormóin neuroendocrine troscadh nó íogaireacht inslin neamhspleách ar BMI. Le haghaidh staitisticí tuairisciúla agus comparáidí idir grúpaí, rinneadh meastóireacht ar thábhacht staitistiúil ag baint úsáide as tástálacha neamhthreoracha ag an leibhéal 0.05 α. Maidir le hanailísí ROI ar ocht réigiún, leagamar síos tairseach ≤0.006 maidir le tábhacht staitistiúil chun cuntas a thabhairt ar earráid chiallmhar an teaghlaigh agus laghdóimid an dóchúlacht go ndéanfaí earráid chineál I (dearfach bhréagach). Rinneadh anailísí ag baint úsáide as SPSS leagan 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
TORTHAÍ
Bearta déimeagrafacha agus meitibileach
Áiríodh sa staidéar 22 baineannach (6 dubh, 16 bán), 8 sa ghrúpa lean (BMI = 23 ± 2 kg/m).2) agus 14 sa ghrúpa murtallach (BMI = 40 ± 5 kg/m2), a bhí inchomparáide ó thaobh aoise de (P = 0.904) agus scóir ar an BDI-II (P = 0.430) (Tábla 1). Bhí luachanna hormónacha troscadh ar fáil do gach ábhar, agus bhí íogaireacht inslin ó OGTT ar fáil do gach duine caol agus 12 ábhar murtallach. Bhí diaibéiteas cineál 2 arna rialú ag aiste bia ag ábhar amháin murtallach. Ní raibh na hábhair otrach níos lú íogair ó thaobh inslin ná na hábhair thrua mar a thomhaistear ag OGTT SI (P < 0.001) agus, dá réir sin, bhí tiúchan inslin plasma níos airde ag na daoine murtallacha (P = 0.004. XNUMX). Cé go raibh meánleibhéil glúcóis troscadh níos airde sa ghrúpa murtallach, ní raibh difríocht mhór idir iad agus iad siúd sa ghrúpa lean (P = 0.064). Bhí leibhéil leptin níos airde ag na rannpháirtithe murtallach freisin (P < 0.001) agus tiúchain AG níos ísle (P = 0.001) i gcomparáid leis na rannpháirtithe tanaí.
Anailísí íomháithe paraiméadracha
Comhghaol idir D2R BPND agus socraíodh na bearta meitibileach aonair (BMI, íogaireacht inslin, agus inslin troscadh, leptin, agus leibhéil AG) ag baint úsáide as anailísí íomhá paraiméadracha (Tábla 2). Na braislí is mó de chomhghaolta suntasacha le DA D2R BPND a bhí le leibhéil AG. Bhí caidreamh diúltach ag AG le braislí déthaobhacha (Fig. 1A-C(b) a chuimsigh an striatum ventral agus a shíneadh isteach sa caudate ventral agus putamen. Chomh maith leis sin, bhí baint diúltach ag leibhéil AG le cnuasaigh dhéthaobhacha mhóra, gach ceann acu > 400 voxels, sna lobes ama inferior ag síneadh isteach sna cuaillí ama agus codanna den cortex insular go déthaobhach agus san amygdala ceart.
Na comhghaolta le BMI agus DA D2R BPND i bhfad níos srianta ná iad siúd a breathnaíodh le AG. Bhí baint dhearfach le braisle beag ina raibh an caudate déthaobhach ventral (20 agus 26 voxels, ar chlé agus ar dheis, faoi seach) (Fíor Forlíontach. 1A) agus limistéar beag sa lobe ama ar chlé (33 voxels) feadh an tsuilcais chomhthaobhachta (Fíor Forlíontach. 1B). Íogaireacht insulin (Fíor Forlíontach. 2A agus B) go raibh comhghaol diúltach aige le braisle sa cheann clé den caudate. Ní raibh gaol ar bith ag leibhéil inslin troscadh sa striatum ach bhí baint dhearfach acu le braisle dírithe ar a bhfuil an thalamus medial droma suite (Fíor Forlíontach. 3A) agus braisle níos lú sa cortex insúil ar dheis (Fíor Forlíontach. 3B). Bhí comhghaol dearfach idir na leibhéil leptin agus DA D2R BPND sa hypothalamus (Fíor Forlíontach. 4A agus B), limistéir dhéthaobhacha sa sulci comhthaobhachta (Fíor Forlíontach. 4C), agus an striatum ventral clé agus caudate (Fíor Forlíontach. 4D).
Anailís ROI do na comhlachais idir bearta meitibileach agus DA D2R BP réigiúnachND
Cumainn réigiúnacha DA D2R BPND thacaigh sé le go leor de na torthaí ó na hanailísí íomháithe paraiméadracha mar atá sonraithe in Tábla Forlíontach 1. Tháinig na torthaí is fairsinge arís le leibhéil AG. Bhí baint shuntasach diúltach ag leibhéil AG le D2R BPND sa caudate (r = −0.665, P = 0.001), putamen (r = −0.624, P = 0.002), striatum ventral (r = −0.842, P < 0.001), amygdala (r = −0.569, P = 0.006), agus lobes ama (r = −0.578, P = 0.005. XNUMX). Thacaigh anailísí réigiúnacha freisin le caidreamh dearfach leis an dá BMI (r = 0.603, P = 0.003) agus leibhéil leptin (r = 0.629, P = 0.002) sa caudate. Léiríonn an caidreamh dearfach le BMI go raibh baint ag otracht le DA D2R BP méadaitheND sa caudate (arna léiriú mar breacadh ponc in Fíor Forlíontach. 5). Bhí caidreamh diúltach ag íogaireacht insulin le D2R BPND sa striatum ventral (r = −0.613, P = 0.004. 2). Ní raibh caidreamh suntasach ag leibhéil insulin le haon BP réigiúnach DXNUMXRND.
Aischéimniú ilathraithe le DA D2R BP réigiúnachND
Tar éis coigeartú do BMI, níor choinnigh ach leibhéil AG aon cheangail shuntasacha le hinfhaighteacht gabhdóirí réigiúnacha (Tábla 3), cé go raibh aischéimnithe le híogaireacht inslin agus leibhéil inslin agus leptin neamhshuntasach (Tábla Forlíontach 2). Tar éis coigeartú a dhéanamh do BMI, chothaigh leibhéil AG comhghaol suntasach diúltach le DA D2R BPND sa striatum ventral amháin (P <0.001).
CONCLÚIDÍ
Nochtann ár dtorthaí naisc láidre idir infhaighteacht DA D2R agus bearta meitibileach, lena n-áirítear hormóin neuroendocrine, íogaireacht inslin, agus BMI, ar chomhthacaigh anailísí íomháithe paraiméadracha agus anailís ROI araon.17). Ní raibh na torthaí suntasacha le hanailís PÉ chomh fairsing leis na cinn a breathnaíodh le hanailísí íomháithe paraiméadracha; ní raibh sé seo gan choinne, áfach, toisc go ndearnamar coigeartú le haghaidh earráide teaghlaigh inár léirmhíniú ar P- tairseacha luacha le haghaidh anailísí PÉ. Cé go bhfuarthas comhghaolta le BMI agus le gach ceann de na paraiméadair meitibileach, bhí na comhghaolta is láidre agus is forleithne le leibhéil AG.
Sa striatum ventral, bhí baint diúltach ag íogaireacht inslin le hinfhaighteacht D2R, cé nach raibh tiúchan inslin troscadh. Tá na torthaí seo ag teacht le tuarascáil roimhe seo go laghdaítear gníomhaíocht néaránach arna spreagadh ag inslin sa striatum ventral saibhir i DA dóibh siúd a bhfuil friotaíocht inslin acu (22). Tá éifeacht dhiúltach inslin ar luaíocht ar eolas le tamall anuas (2), cé go léiríonn staidéir níos déanaí go modhnaíonn comharthaíocht an dara teachtaire inslin léiriú dromchla cille an iompróra DA (23). Ar an taobh eile, feabhsaítear comharthaíocht DA le híogaireacht inslin i creimirí murtallach (24). Ina theannta sin, i dtrialacha cliniciúla, foirmliú tapa-scaoilte de bromocriptine, agónaí DA D2R, íogaireacht inslin feabhsaithe agus rialú glycemic i diaibéiteas cineál 2 (25). Tacaíonn ár sonraí go bhfuil gaol idir íogaireacht inslin agus comharthaíocht lárnach DA ábhartha i ndaoine; tá gá le staidéir bhreise chun an gaol seo a shainiú.
Thuar an dá thiúchan troscadh leptin agus AG infhaighteacht D2R sa striatum droma, ach i dtreonna contrártha. Tá sé seo comhsheasmhach leis na héifeachtaí contrártha atá ag leptin agus AG ar chomharthaíocht DA. Go sonrach, laghdaíonn leptin lámhaigh néaróin VTA DA agus scaoileadh núicléas accumbens DA (26), ach méadaíonn AG lámhaigh néaróin VTA DA agus scaoileadh núicléas accumbens DA (27). Mar an tomhas ar infhaighteacht DA D2R a úsáideadh sa staidéar seo, [18F] fallypride BPND íogair do leibhéil LM eischeallacha; beidh laghduithe nó méaduithe dealraitheacha ar BP mar thoradh ar mhéaduithe nó laghduithe ar leibhéil DA eischeallachaND, faoi seach (14). Ós rud é an treo na comhlachais idir leptin agus AG le D2R BPND comhsheasmhach le héifeacht na n-hormón seo ar leibhéil DA, ní mór dúinn hipitéis a thabhairt go bhfuil na cumainn á dtiomáint ag difríochtaí sna leibhéil DA extracellular seachas ag difríochtaí i léiriú leibhéil D2R. Thabharfadh sé seo míniú ar infhaighteacht mhéadaithe D2R le BMI méadaithe mar a fheictear sa staidéar seo. I staidéir réamhchliniciúla roimhe seo, thaispeáin muid go raibh infhaighteacht D2R striatal níos airde ag francaigh murtallacha aosaigh, i gcomparáid le daoine fásta caola, mar a measadh le PET agus [11C]raclópride (radioligand íogair d’iomaíocht le DA inghin) agus leibhéil D2R laghdaithe mar a measadh le uathradagrafaíocht agus [3H]spiperone (modh neamhíogair don iomaíocht le DA inghin) (28). Léiríodh é seo le léiriú gur léirigh francaigh murtallach scaoileadh laghdaithe DA agus, dá bhrí sin, iomaíocht laghdaithe do [[.11C]raclópride le ceangal le D2R, rud a fhágann go mbeidh méadú ar cheangal striatal ar an radioligand. Tá sé seo ag teacht lenár dtorthaí reatha. Tá gá le tuilleadh staidéir dhaonna chun leibhéil laghdaithe LM i murtall a dhaingniú.
Tá an ceangal dearfach a thugamar faoi deara idir infhaighteacht BMI agus D2R a bhaineann leis an striatum contrártha le torthaí a tuairiscíodh roimhe seo (5,21). Tá amhras orainn go bhfuil baint aige seo le coinníollacha íomháithe, go háirithe am den lá. Rinneadh ár rannpháirtithe a íomháú san oíche tar éis troscadh 8 h, agus chríochnaigh daoine eile íomháú go príomha ar maidin le tapa réasúnta gearr (íosmhéid 2 h) (5) nó tar éis troscadh thar oíche (21). Meastar an t-am den lá a bheith ábhartha toisc go n-athraíonn neurotransmission trí mheán DA D2R agus imréiteach DA gach lá, mar a bhíonn iompraíochtaí a bhaineann le luach saothair (29). Leanann rialtóirí neuroendocrine de neurotransmission DA, lena n-áirítear insulin, leptin, agus AG, patrúin circadian freisin, agus athraítear a n-secretion circadian i otracht (30). Ina theannta sin, ag tacú le hábharthacht rithim circadian na comharthaíochta DA, meastar go bhfuil éifeachtúlacht bromocriptine scaoilte tapa le haghaidh cóireáil diaibéiteas cineál 2 ag brath ar a riaradh ar maidin agus is cúis le “athshocrú” rithimí lárnacha. Nuair a thógtar ar maidin, laghdaítear leibhéil glúcóis fola ar feadh an lae ar fad in ainneoin an druga a imréiteach go tapa. Mar sin féin, tagann forbróirí an ghníomhaire seo i gcrích go bhfuil gá le “staidéir bhreise” chun an mheicníocht i ndaoine a thuiscint (25). I ndeireadh na dála, tugaimid hipitéis gur chuidigh íomháú déanach an lae lenár dtorthaí, rud a léiríonn difríochtaí coibhneasta i leibhéil LM idir daoine murtallacha agus ábhair thrua. Féadfaidh na torthaí seo a bheith sainiúil don stát troscadh. Tacaítear leis an léirmhíniú go léiríonn ár gcuid sonraí difríochtaí i leibhéil DA seachcheallacha ag an treo a bhfuil baint ag leibhéil leptin agus AG le hinfhaighteacht D2R. Tuairiscítear leibhéil ísle DA i múnlaí otracht ainmhithe (28,31) agus in andúil i ndrugaí daonna (32), staid eile de phróisis lagaithe héadónacha. Mar sin, tá ár léirmhíniú ar leibhéil laghdaithe DA le otracht comhsheasmhach leis na hipitéisí reatha gur staid comharthaíochta DA laghdaithe i gciorcaid luaíochta agus spreagtha é an otracht (1).
Ní raibh aon ghaol suntasach ag tiúchan AG ach le hinfhaighteacht DA D2R neamhspleách ar BMI, a tharla sa striatum ventral. Méadaíonn leibhéil AG roimh bhéilí agus is fachtóir tábhachtach iad i dtionscnamh béilí tríd an spreagadh chun bia a lorg a fheabhsú (10). Tacaíonn neuroimaging daonna roimhe seo go bhfuil an ventral striatum thar a bheith tábhachtach le haghaidh réamh-mheas bia agus níos lú mar sin maidir le hiontógáil bia iarbhír (33). Bhí ár rannpháirtithe troscadh ar feadh 8 h roimh íomháú agus bhí a fhios acu go mbeadh siad ag ithe ag deireadh an nós imeachta scanadh. Laghdaítear leibhéil AG in otracht, agus tá hipitéis ag cuid acu gur íosrialáil chuí é comharthaíocht íseal AG in otracht chun goile a laghdú (34). Mar sin féin, tacaíonn an fhianaise le róil eile atá ag AG seachas an goile a thiomáint toisc go bhfuil sé riachtanach do luach luach saothair bianna ard-saill (11) agus freisin le haghaidh drugaí mí-úsáide (12). Tá ár léirmhíniú go dtarlaíonn leibhéil AG níos ísle le leibhéil DA inghineacha níos ísle comhsheasmhach le ról AG mar luaíocht. Tugaimid hipitéis go bhfuil ról tábhachtach ag AG ar a laghad sa stát troscadh i dton dopaminergic agus, mar sin, i luach saothair, a d'fhéadfadh a bheith i mbaol íogaireacht athraithe i leith luach saothair bia.
Léirigh na hanailísí íomhá paraiméadracha baint AG leis na lobes ama a bheith níos sainiúla do na lobes ama is ísle agus cuaillí ama. Is réigiúin iad seo den neocortex atá chun cinn go héabhlóideach a ghlacann páirt i bhfeidhmeanna cognaíocha éagsúla, lena n-áirítear comhtháthú céadfach cuimhne, a raibh baint acu le murtall roimhe seo.35) agus mí-úsáid drugaí (36). Tá baint ag an cortex ama inferior le dearcadh amhairc (37) ach glacann sé páirt freisin i satiation (38). Tá baint ag na cuaillí ama le sainiúlacht mhothúchánach spreagthaigh éagsúla a chur in iúl (39). Agus na feidhmeanna seo á gcur san áireamh, is dócha go mbeidh an réigiún seo ábhartha nuair atáthar ag tabhairt aghaidh ar thimpeallacht ina bhfuil barraíocht leideanna bia agus bia an-bhlasta. Mar sin féin, tar éis coigeartú a dhéanamh do BMI, ní raibh an bhaint suntasach a thuilleadh sna lobes ama idir leibhéil AG agus infhaighteacht D2R. Tá gá le tuilleadh staidéir chun bunús a thabhairt don pheirspictíocht seo.
I measc na srianta atá ar ár staidéar tá an méid samplach sách beag. Rinneamar staidéar ar mhná amháin, agus i dtuairiscí eile bhí fir agus mná araon (5,21). Chomh maith leis sin, ní dhearnamar aon idirdhealú bunaithe ar iompraíochtaí itheacháin, a tuairiscíodh a bheith ábhartha maidir le comharthaíocht DA (40). Mar a pléadh thuas, déanaimid hipitéis go léiríonn ár dtorthaí maidir le hinfhaighteacht mhéadaithe D2R laghduithe coibhneasta i leibhéil DA eischeallacha i mná murtallacha sa staid mhall-lae trosctha. Tá gá le staidéir a thomhaiseann leibhéil DA synaptic chun ár dtorthaí a dhaingniú, mar atá staidéir a bhaineann le tomhais luatha agus déanacha ar chomharthaíocht DA.
Anseo tuairiscímid caidrimh idir comharthaíocht trí mheán DA D2R sa striatum agus BMI, íogaireacht inslin, agus leibhéil troscadh leptin agus AG. Léirímid an comhghaol dearfach le BMI chun a léiriú go bhféadfadh go mbeadh ton dopaminergic laghdaithe ag baineannaigh murtallacha sa stát troscach agus go bhféadfadh sé seo a bheith sonrach don lá déanach. Tharla an caidreamh is láidre idir leibhéil AG agus infhaighteacht DA D2R sa ventral striatum, rud a thugann le tuiscint go bhfuil leibhéil AG thar a bheith tábhachtach do chomharthaíocht DA sa staid thapa. Tacaíonn na torthaí seo leis an aitheantas méadaithe a thugtar do ról AG maidir le luach saothair agus spreagadh. Tá otracht in aghaidh an chuid is mó de na teiripí atá ar fáil faoi láthair in ainneoin go bhfuil fonn ard ar dhaoine a riocht a athrú. Éascóidh tuiscint níos fearr ar na hidirghníomhaíochtaí idir hormóin neuroendocrine a rialaíonn iontógáil bia agus neurotransmission DA inchinn forbairt cur chuige teiripeach feabhsaithe don otracht.
Admhálacha
Thacaigh Deontais na nInstitiúidí Náisiúnta Sláinte UL1-RR-024975 ón Ionad Náisiúnta um Acmhainní Taighde (Dámhachtain Vanderbilt um Eolaíocht Chliniciúil agus Aistritheach), DK-20593 ón Institiúid Náisiúnta um Dhiaibéiteas agus Galair Díleácha agus Duán (NIDDK; Vanderbilt Diabetes) leis an staidéar seo. Dámhachtain Taighde agus Oiliúna), DK-058404 ón NIDDK (Ionad Taighde Galar Díleácha Vanderbilt), P30-DK-56341 ó Ionad Taighde Cothaithe agus Otracht Ollscoil Washington, K12-ES-015855 ón Institiúid Náisiúnta um Eolaíochtaí Sláinte Comhshaoil (Vanderbilt Clár Scoláirí Eolaíochta Sláinte Comhshaoil) go JPD, agus DK-70860 ón NIDDK go NNA
Níor tuairiscíodh aon choinbhleachtaí leasa a d'fhéadfadh a bheith bainteach leis an airteagal seo.
Fuair JPD maoiniú; ceapadh, stiúraigh agus maoirsigh an staidéar; sonraí a fuarthas, a anailísiú agus a léirmhíniú; agus scríobh, athbhreithnigh go criticiúil, agus cheadaigh an lámhscríbhinn. Fuair RMK sonraí, rinne sé anailís orthu, agus léirmhínigh sé iad agus rinne sé athbhreithniú criticiúil agus faomhadh ar an lámhscríbhinn. Rinne an IDF anailís staitistiúil agus rinne sé athbhreithniú criticiúil ar an lámhscríbhinn agus d'fhormheas sé. Rinne NDV léirmhíniú ar shonraí agus rinne sé athbhreithniú criticiúil agus faomhadh ar an lámhscríbhinn. Rinne BWP anailís agus léirmhíniú ar shonraí agus rinne sé athbhreithniú criticiúil agus faomhadh ar an lámhscríbhinn. Chuir MSA agus RL tacaíocht theicniúil ar fáil agus rinne siad athbhreithniú criticiúil agus faomhadh ar an lámhscríbhinn. PM-S. sonraí a fuarthas, tacaíocht riaracháin a sholáthar, agus an lámhscríbhinn a athbhreithniú agus a fhaomhadh go criticiúil. fuair NNA maoiniú; ceapadh, stiúraigh agus maoirsigh an staidéar; anailís agus léirmhíniú ar shonraí; agus leasaigh agus cheadaigh an lámhscríbhinn go criticiúil. Is iad JPD agus NNA ráthóirí na hoibre seo agus, mar sin, bhí rochtain iomlán acu ar na sonraí go léir sa staidéar agus glacann siad freagracht as sláine na sonraí agus as cruinneas na hanailíse sonraí.
Ba mhaith leis na húdair buíochas a ghabháil le foireann Ionad Taighde Cliniciúil Vanderbilt agus Marcia Buckley, RN, agus Joan Kaiser, RN, Scoil an Leighis Ollscoil Vanderbilt, An Roinn Máinliachta, as a dtacaíocht chliniciúil don staidéar seo.
Nótaí nótaí
Triail chliniciúil reg. níl. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Tá Sonraí Forlíontacha ar líne san alt seo ag http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Tá sraith sleamhnán a dhéanann achoimre ar an alt seo ar fáil ar líne.
tagairtí
;