Laghdaíonn iontógáil sucrose infhaighteacht infhaighteacht μ-opioid agus dopamine D2 / 3 in inchinn muc (2020)

Fágann tomhaltas iomarcach siúcrós go bhfuil craving cosúil le andúil ann a d'fhéadfadh a bheith mar bhonn leis an eipidéim murtallach. Déanann opioids agus dopamine idirghabháil ar éifeachtaí sásúla drugaí mí-úsáide, agus luach saothair nádúrtha ó spreagthaigh mar bhia inlasta. Rinneamar imscrúdú ar éifeachtaí siúcróis ag úsáid íomháithe PET le [¹¹C] carfentanil (agonist receptor μ-opioid) agus [¹¹C] raclopride (antagonist receptor dopamine D2 / 3) i seacht minipigs Göttingen ainéistéisithe baineann. Ansin thugamar rochtain do mhionfheoil ar thuaslagán siúcróis ar feadh uair an chloig ar 12 lá as a chéile agus rinneamar íomháú arís 24 uair an chloig tar éis na rochtana deiridh ar shiúcrós. I sampla níos lú de chúig minipigs, rinneamar [¹¹C] seisiún PET carfentanil tar éis an chéad nochta siúcróis. Rinneamar poitéinseal ceangailteach voxel-ciallmhar a ríomh (BP_ND(b) ag baint úsáide as an cerebellum mar réigiún de cheangal neamh-in-díláithrithe, rinne sé anailís ar dhifríochtaí le mapáil neamh-pharaiméadrach staidrimh, agus rinne sé anailís réigiúnach. Tar éis 12 lá de rochtain siúcróis, BP_ND bhí laghdú suntasach tagtha ar an dá rianaitheoir sa striatum, núicléas accumbens, thalamus, amygdala, cortex cingulate agus cortex prefrontal, i gcomhréir le neamh-rialáil dlúis gabhdóra. Tar éis aon nochtadh amháin do shiúcrós, fuair muid ceangailteach laghdaithe de [¹¹C] carfentanil i núicléas accumbens agus cortex cingulate, i gcomhréir le scaoileadh opioid. Féadfaidh infhaighteacht níos ísle gabhdóirí opioide agus dopamine míniú a thabhairt ar an acmhainneacht andúile a bhaineann le iontógáil siúcróis.

Tá cúig faoin gcéad de dhaonra an domhain murtallach go cliniciúil¹. Mar shainmharc den siondróm meitibileach, tá baint ag murtall le diaibéiteas cineál 2, galar cardashoithíoch, fadhbanna riospráide, agus riosca dúlagar agus b’fhéidir néaltrú². Tá tomhaltas méadaithe bianna dlúth fuinnimh tar éis an t-idirdhealú fiseolaíoch idir ocras homeostatach a leanann díothacht bia, agus ocras hedónach, nó “craving”, a tharlaíonn in éagmais díothachta.^3,4. Toisc nach féidir leis an rialachán homeostatach amháin cuntas a thabhairt ar an ardú reatha ar otracht, tá sé éigeantach tástáil a dhéanamh ar an éifeacht ar mheicníochtaí inchinne ar luaíocht agus ar phléisiúr airíonna andúileacha bia an-inlasta.

Tá baint ag tomhaltas siúcróis le murtall, agus meastar níos mó go bhfuil siúcrós mar shubstaint andúileach⁵. Tá roinnt fionnachtana ag teacht leis an éileamh seo mar gheall ar dheacrachtaí maidir le tomhaltas bia neamh-inlasta a scaradh ó fhreagairtí bia hedónacha, agus maidir leis an gcomhábhar andúileach i mbia próiseáilte a chinneadh, chomh maith leis na meicníochtaí éagsúla trína n-athraíonn bia ciorcadóireacht na hinchinne trí bhealaí nádúrtha⁶. Mar sin féin, i gcomhthéacsanna ar leith, spreagann iontógáil siúcróis luach saothair agus craving, atá inchomórtais i méid leo siúd a spreagann drugaí andúileacha, as a dtagann ró-thomhaltas agus murtall sa deireadh^6,7.

Tá baint ag an ocras le “iarraidh” a bhfuil dlúthbhaint aige le héifeachtaí neurotransmission dopaminergic i roinnt imthosca luaíochta⁸, ach níl sé soiléir fós conas a dhéantar gníomh dopamine (DA) a mhodhnú mar fhreagairt ar ithe éigeantach. Tá tomhaltas bia inite ceangailte le “dúil”, a dhéantar a idirghabháil go príomha ag an gcóras opioid endogenous, go háirithe an gabhdóir μ-opioid (μOR)^9,10, a fhéadfaidh ró-thomhaltas a chur chun cinn nuair a dhéantar é a rialáil. Sa tuarascáil seo, déanaimid tástáil ar an éileamh go bhfuil scaoileadh opioide agus dopamine mar thoradh ar shiúcrós a laghdaíonn infhaighteacht gabhdóirí μOR agus DA D2 / 3. Is innéacs é an infhaighteacht ar líon na ngabhdóirí neamháitithe atá ar fáil le haghaidh ceangailteach rianta agus i bprionsabal ní dhéanann sé idirdhealú idir áitíocht ligand agus dlús gabhdóra¹¹.

Braitheann tosú ithe éigeantach ar iliomad fachtóirí, agus ardaíonn staidéir chúise i ndaoine saincheisteanna eiticiúla. Mar sin díríonn formhór na staidéar ar iompar beathaithe i francaigh¹². Cé go bhfuil “fiacail milis” ag francaigh, tá difríocht shuntasach idir a meicníochtaí homeostatacha atá tábhachtach maidir le meáchan a fháil, meitibileacht, agus an cineál carnadh saille, agus meicníochtaí daoine. Ainmhí mór omnivorous é an Göttingen minipig le hinchinn gyrencephalic dea-fhorbartha, ar féidir é a íomháú le réiteach leordhóthanach. A réigiúin cortical subcortical agus prefrontal dea-shainithe¹³ aistriúchán níos dírí a chumasú ar fheidhm inchinn an duine. Anseo, úsáidimid íomháú tomagrafaíochta astaíochta positron (PET) chun tástáil a dhéanamh in vivo Infhaighteacht μOR agus DA D2 / 3 i múnla minipig de nochtadh siúcrós sioncrónach. I sampla níos lú, rinneamar imscrúdú ar na héifeachtaí láithreacha ar áitíocht μOR tar éis an chéad nochta do shiúcrós. Faoi dheireadh, rinneamar tástáil ar an ngaol idir na hathruithe ar infhaighteacht gabhdóirí an dá rianaitheoir.

Meán-léarscáileanna paraiméadracha de [¹¹C] carfentanil agus [¹¹C] acmhainneacht ceangailteach raclopride (BP_ND) taispeántar iad i bhFíor. 1. Anailís a dhéanamh ar na hathruithe a tharlaíonn tar éis an chéad nochta siúcróis i gcúig minipigs i gcomparáid leis an mbunlíne, agus lá tar éis an 12^th rochtain ar shiúcrós i seacht minipigs i gcomparáid leis an mbunlíne, d’úsáidamar teoiric sáraithe agus anailís inchinne uile-srianta go réigiúnach, an modh is fearr le haghaidh samplaí den mhéid seo¹⁴.

Meán-acmhainneacht cheangailteach neamh-in-díláithrithe voxel-ciallmhar (BP_ND) léarscáileanna forshuite ar íomhánna MRI i bhfianaise sagittal. Cuirtear sonraí i láthair le haghaidh [¹¹C] carfentanil BP_ND de na 5 mhionlach a íomháíodh ag an mbunlíne, tar éis an nochtaithe tosaigh do shiúcrós agus tar éis 12 lá de nochtadh siúcróis (an tsraith barr). [¹¹C] carfentanil BP_ND i ngach ceann de na 7 mion-íomhá a íomháíodh ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de rochtain siúcróis cuirtear i láthair iad sa tsraith lár. [¹¹C] raclopride BP_ND taispeántar gach ceann de na 7 mion-íomhá a íomháíodh ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de rochtain siúcróis sa tsraith bhun. Tabhair faoi deara go bhfuil an scála dathanna easpónantúil chun aird a tharraingt ar an [¹¹C] raclopride BP_ND i réigiúin eachtardhomhanda.

Íomhá mhéid iomlán

Nochtadh tosaigh siúcróis

Sna cúig minipigs íomháithe le [¹¹C] carfentanil ag an mbunlíne agus díreach tar éis an chéad nochta siúcróis, fuair muid laghdú suntasach ar cheangal rianta sa cortex cingulate roimhe agus sa núicléas accumbens mar fhreagairt ar shiúcrós, a thaispeántar i ndath i bhFíor. 2, ag léiriú p <0.05. Bhraitheamar oiread agus 14% de cheangal ceangail rianaithe laghdaithe sa dá réimse i gcomparáid leis an mbunlíne.

Laghduithe suntasacha i [¹¹C] carfentanil BP_ND tar éis an chéad nochtadh uisce siúcróis i gcomparáid leis an mbunlíne (n = 5). Voxels amháin a bhfuil suntasach (p Taispeántar laghduithe <0.05) mar limistéir daite atá réamh-mheasta ar chiorruithe MRI ualaithe T1 ag leibhéal an cortex cingulate roimhe (ar chlé) agus núicléas accumbens (sa lár) ó atlas inchinne minipig steiréitocsaineach. Tabhair faoi deara gurb é 5 an leibhéal suntasachta is mó is féidir a bhaint amach le 2 ainmhí^-5 ≈ 0.031 (féach an barra datha). Cuirtear sonraí i láthair ar chodanna corónacha d’inchinn na muc ag na leibhéil a léirítear ar an íomhá sagittal (ar dheis).

Íomhá mhéid iomlán

12 lá de rochtain siúcróis

Ansin rinneamar an anailís ar sheacht mion-íomhá a ndearnadh íomháú orthu le [¹¹C] carfentanil ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de rochtain ar shiúcrós agus fuair sé laghdú suntasach ar cheangal rianta in ainmhithe atá nochtaithe ag siúcrós i gcomparáid leis an mbunlíne. Taispeántar na réigiúin is mó a bhfuil tionchar mór orthu i ndath dearg i bhFíor. 3 (p <0.01) agus áirítear iontu codanna de na struchtúir olfactory, núicléas accumbens / ventiat striatum agus an cortex / lobe ama, agus ina dhiaidh sin réimsí a thaispeántar i buí (p <0.015) a chuimsigh codanna den cortex prefrontal, cortex cingulate, amygdala agus brainstem . D’fhonn BP a fháil_ND luachanna a mheas agus athrú faoin gcéad a mheas, rinneamar anailís réigiúnach agus fuaireamar meánluachanna i ngach réigiún ag an mbunlíne agus tar éis tomhaltas siúcróis (Fíor. 4).

Laghduithe suntasacha i [¹¹C] acmhainneacht cheangailteach carfentanil (BP_ND) idir an bhunlíne agus tar éis 12 lá de nochtadh uisce siúcróis (n = 7). Na voxels le suntasach (p Taispeántar laghduithe <0.05) mar limistéir daite atá réamh-mheasta ar chiorruithe MRI ualaithe T1 ó atlas inchinne minipig steiréitocsaineach. Cuirtear sonraí i láthair ar chodanna inchinne corónacha ag na leibhéil a léirítear ar an íomhá sagittal (bun ar dheis). Tabhair faoi deara gurb é 7 an leibhéal suntasachta is mó is féidir a bhaint amach le 2 n-ainmhí^-7 ≈ 0.0078 (féach an barra datha).

Íomhá mhéid iomlán

Anailís réigiúnach ar [¹¹C] acmhainneacht cheangailteach carfentanil (BP_ND) idir an bhunlíne agus tar éis 12 lá de nochtadh uisce siúcróis (n = 7). Cuirtear sonraí i láthair mar acmhainn ± earráid chaighdeánach.

Íomhá mhéid iomlán

D'úsáid muid [¹¹C] raclopride mar rianóir gabhdóirí DA D2 / 3 i réigiúin inchinne striatal agus extrastriatal i minipigs ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de rochtain siúcrós (Fíor. 1). Fuaireamar ceangailteach rianaithe laghdaithe in ainmhithe atá nochtaithe ag siúcrós, i gcomparáid leis an mbunlíne leis na héifeachtaí is mó (p <0.01) i gceantair den cortex tosaigh, núicléas accumbens / striatum ventral, cortex cingulate, amygdala, thalamus, mesencephalon, réigiúin hippocampal, agus ceantair olfactory (Fíor. 5). Cuirtear sonraí ón anailís réigiúnach i láthair i bhFíor. 6.

Laghduithe suntasacha i [¹¹C] acmhainneacht ceangailteach raclopride (BP_ND) idir an bhunlíne agus tar éis 12 lá de nochtadh uisce siúcróis (n = 7). Na voxels le suntasach (p Taispeántar laghduithe <0.05) mar limistéir daite atá réamh-mheasta ar chiorruithe MRI ualaithe T1 ó atlas inchinne minipig steiréitocsaineach. Cuirtear sonraí i láthair ar chodanna corónacha d’inchinn na muc ag na leibhéil a léirítear ar an íomhá sagittal (bun ar dheis). Tabhair faoi deara gurb é 7 an leibhéal suntasachta is mó is féidir a bhaint amach le 2 n-ainmhí^-7 ≈ 0.0078 (féach an barra datha).

Íomhá mhéid iomlán

Anailís réigiúnach ar [¹¹C] acmhainneacht ceangailteach raclopride (BP_ND) idir an bhunlíne agus tar éis 12 lá de nochtadh uisce siúcróis (n = 7). Cuirtear sonraí i láthair mar acmhainn ± earráid chaighdeánach.

Íomhá mhéid iomlán

Comhghaolta idir [¹¹C] raclopride agus [¹¹C] sonraí carfentanil

Rinneamar tástáil ar an gcomhghaol féideartha idir [¹¹C] raclopride agus [¹¹C] luachanna carfentanil BP_ND i réigiúin striatal agus neamh-striatal i minipigs ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de iontógáil siúcrós, gan aon chomhlachais a urramú. Rinneamar tástáil ansin an raibh comhghaolú idir laghduithe ceangailteach rianta, agus rinneamar comparáid idir athruithe BP_ND le haghaidh [¹¹C] raclopride leis na hathruithe ar BP_ND le haghaidh [¹¹C] carfentanil ach sna minipigs a raibh BP níos ísle acu_ND den dá lorgaire tar éis iontógáil siúcróis (n = 6). Fuaireamar comhghaolta diúltacha suntasacha i meán-eachtardhomhanda (r² = 0.91, p <0.01), ach ní i réigiúin striatal (Fíor. 7).

Comhghaolta idir laghduithe iar-lúide iar-laghduithe ar [¹¹C] raclopride agus [¹¹C] poitéinseal ceangailteach carfentanil (BP_ND) i minipigs a bhfuil rianú laghdaithe ceangailteach orthu tar éis iontógáil siúcróis (n = 6). Cuirtear sonraí ó na réigiúin eachtardhomhanda ar an meán (barr) agus striatum (bun) i láthair. Comhéifeacht an chinnidh (r²) agus taispeántar na luachanna p do gach graf.

Íomhá mhéid iomlán

Shocraíomar na héifeachtaí a bhaineann le rochtain uaineach arís agus arís eile ar shiúcrós ar neurotransmission opioid agus DA san inchinn mhamach. Fadaimseartha in vivo Léirigh íomháú PET de na gabhdóirí μOR agus DA D2 / 3 infhaighteacht laghdaithe gabhdóirí ar fud an chiorcaid luaíochta, lena n-áirítear na núicléas accumbens, cortex prefrontal, agus an cortex cingulate roimhe. Taispeánann na torthaí go soiléir go mbíonn tionchar ag siúcrós ar mheicníochtaí luaíochta ar bhealach atá cosúil le drugaí mí-úsáide.

Is eol do iontógáil siúcróis mar shubstaint inlasta DA a scaoileadh agus spleáchas creimirí a spreagadh¹⁵, le siúcrós a thaispeáint a bheith níos pléisiúrtha ná cóicín i gcreimirí i gcomhthéacsanna áirithe. Dá bhrí sin, oibríonn creimirí níos déine chun siúcrós a fháil ná cóicín, fiú mura bhfuil díothacht bia ann⁵. Mar sin féin, rialaíonn an córas homeostatach agus ciorcaid luaíochta hedónacha éifeachtaí siúcróis^16,17 a d’fhéadfadh idirghabháil a dhéanamh idir an t-idirdhealú idir gnéithe cothaitheacha agus hedónacha de ghníomh siúcróis¹⁸. Roghnaigh muid sceideal uair an chloig in aghaidh an lae d’fhonn “binging” a chur chun cinn, mar a léirigh staidéir roimhe seo i francaigh iontógáil níos airde le linn na chéad uair an chloig de rochtain laethúil i sceideal uaineach.^15,19. Is minic a dhíríonn staidéir iompraíochta ar iontógáil bia ar ainmhithe atá srianta le bia, ach b’fhéidir nach gá go léireoidh an dearadh na meicníochtaí neural céanna atá gníomhach i murtall. Ní raibh srian ar bhia do mhuca sa staidéar seo agus tugadh na gnáthmhéideanna dá ngnáth-aiste bia dóibh chomh maith le rochtain ar shiúcrós.

Cuirtear gabhdóirí opioid (OR) in iúl go forleathan san inchinn, go sonrach i struchtúir ar eol dóibh próisis itheacháin agus luaíochta a mhodhnú²⁰. Taispeánadh go bhfuil ORanna tábhachtach maidir le héifeachtaí sásúla agus athiompaithe cóicín^21,22,23,24. Rinneadh athruithe ceangailteach a nascadh leis na freagraí homeostatacha ar ithe agus an pléisiúr a bhaineann le bia inite²⁵. Go háirithe, tá “dúil” bia nasctha leis an gcóras opioid endogenous, go háirithe an μOR^9,10 i mblaosc an núicléas accumbens agus an pallidum ventral²⁶. Cuireann insiltí agónaitheora μOR i gcodanna ar leith de na núicléas accumbens agus pallidum ventral go mór le hiompar “cosúil”, lena n-áirítear protrusions teanga agus licking paw, tar éis iontógáil méadaithe bia inlasta^27,28,29. Tagann tuilleadh fianaise maidir le comharthaíocht opioid i bpróiseáil rialála hedónacha ó antagonists μOR a laghdaíonn tomhaltas chow palatable sa dá cheann roghnachAinmhithe atá srianta le bia agus le bia, ach a bhfuil éifeacht níos teoranta acu ar iontógáil millíní neamh-inite^30,31. I ndaoine, laghdaíonn μists antagonists iontógáil gearrthéarmach bia agus laghdaíonn siad taitneamhacht bianna inlasta^32,33,34. Cuireann comharthaíocht opioid san amygdala basolateral le bia atá “ag iarraidh” trí mhodhnú luach saothair agus luach dreasachta bia³⁵.

Le [¹¹C] carfentanil, fuaireamar íomhánna de cheangal rianaithe atá íogair do leibhéil μOR agus do scaoileadh na hinchinne de opioids endogenous^36,37. Bhraitheamar go gcaillfí láithreach infhaighteacht μOR i gceantair den núicléas accumbens agus cortex cingulate roimhe, réigiúin shonracha inchinne den chosán luaíochta, tar éis cúig minipigs a ithe ar dtús le siúcrós, i gcomhréir le scaoileadh opioid endogenous. Taispeánann staidéir roimhe seo go bhféadfadh mothúcháin pléisiúir a bheith mar thoradh ar bhia inite³⁸ trí scaoileadh opioid a spreagadh. Tar éis 12 lá de rochtain ar shiúcrós, thugamar faoi deara laghdú [¹¹C] ceangailteach carfentanil, a bhfuil roinnt mínithe féideartha ann³⁹ lena n-áirítear scaoileadh opioid endogenous agus ceangailteach le μOR, inmheánú μOR mar thoradh ar cheangal ceangailteach opioid méadaithe, agus gníomhachtú méadaithe gabhdóra DA D2 / 3 as a dtiocfaidh dí-íograithe heitreolaíoch ar μOR⁴⁰.

Mar thaca leis na torthaí reatha, [¹¹C] staidéir carfentanil ar othair le bulimia⁴¹, murtall^42,43,44, agus neamhord itheacháin ragús⁴⁵, taispeáin infhaighteacht gabhdóra laghdaithe. Is riochtaí ainsealacha iad seo, áfach, ach ní bhfuair na minipigs siúcrós ach ar feadh 12 lá. I staidéar ar ghéar-iompar beathaithe i bhfear sláintiúil, scaoileadh saor opioid cheirbreach endogenous láidir agus forleathan, i láthair agus as láthair hedonia, rud a thugann le tuiscint go léiríonn scaoileadh opioid freagraí meitibileach agus homeostatacha, chomh maith le hedonic.²⁵. An staidéar seo, mar aon le staidéar eile a rinne íomháú ar othair tar éis béile leachta le blas seacláide⁴⁴, tá baint dhíreach aige leis an ngéar-staidéar ar chúig mhionghig tar éis an chéad nochta siúcróis, ach tá sé difriúil ón staidéar nochta siúcrós sioncrónach thar 12 lá nuair is dóichí go léiríonn an infhaighteacht laghdaithe gabhdóra ró-mheastachán arís agus arís eile agus laghdú ar μOR.

Tá an cortex tosaigh tosaigh tábhachtach i gcinnteoireacht agus i luach a shannadh do mhíreanna agus dá bhrí sin d’fhéadfadh an μOR sa cortex tosaigh a bheith cuntasach as an meastóireacht athraithe ar shalandacht bia, rud a d’fhéadfadh poitéinseal andúileach bia a ardú. Fuaireamar ceangailteach laghdaithe sa cortex tosaigh, i gcomhréir le staidéir roimhe seo a thaispeánann go laghdaíonn aiste bia ard saille leibhéil μOR mRNA sa cortex prefrontal⁴⁶ agus go méadaíonn insileadh agonist μOR sa cortex tosaigh an iontógáil de bhia milis⁴⁷. Arís, áfach, eascraíonn an cheist an bhfuil an aiste bia ard saille i riocht níos ainsealaíí a dhéanann idirghabháil rialála gabhdóra a idirghabháil níos dóchúla, i gcomparáid leis an dearadh beathú siúcrós gearrthéarmach, rud a thugann le tuiscint go scaoiltear opioids endogenous a dhíscaoileann rianaithe carfentanil ceangailte le μOR , fiú tar éis 12 lá de shiúcrós.

Bhí baint ag DA le luach saothair ó dhrugaí agus ó iompar. Fuarthas amach go gcuireann úsáid ainsealach cóicín cosc ​​ar chomharthaíocht DA⁴⁸. Athraíonn leibhéil gabhdóirí DA D1 agus D2 / 3 le nicitín in inchinn na muc⁴⁹, agus i bpríomhaigh neamh-dhaonna a bhfuil stair mhí-úsáide cóicín acu⁵⁰, i gcomhréir le dírialú gabhdóirí D2 / 3 in inchinn andúiligh cóicín daonna^51,52. Maidir le drugaí mí-úsáide, léiríodh go bhfuil siúcrós ag dul suas le gabhdóirí DA D1¹⁹ agus scaoileadh DA a mhéadú⁵³, ról DA a threisiú i “iarraidh” maidir le bia inite. Léirigh staidéir PET roimhe seo laghdú ar infhaighteacht gabhdóirí DA D2 / 3 striatal in otracht ghalraithe vs meánmheáchan^54,55, cosúil le méid leis an laghdú ar othair a bhfuil andúil drugaí iontu⁵⁶, agus in ainmhí le samhlacha otracht⁵⁷. I staidéir creimirí, cuireann cnagadh gabhdóirí D2 / 3 sa striatum forbairt bia éigeantach a lorg i francaigh a bhfuil rochtain acu ar bhia inite⁵⁷.

D’fhéadfadh go léireodh ár mbreathnuithe ar infhaighteacht laghdaithe gabhdóra D2 / 3 na muice leibhéil mhéadaithe DA mar fhreagairt ar an sáithiúlacht dreasachta a bhaineann leis an iontógáil siúcróis ó scaoiltear DA mar chuid den easpa drugaí mí-úsáide agus gníomhaíochtaí pléisiúrtha eile.^52,58,59,60. De réir mar a rinneadh ainéistéisiú ar na muca le linn na híomháithe, agus nach raibh siúcrós faighte acu i 24 uair an chloig, tháinig laghdú ar an D2 / 3 BP_ND is dóichí go léiríonn sé laghdú ar líon na ngabhdóirí mar fhreagairt ar mhéadú fada ar scaoileadh DA ag gach ceann den 12 lá de rochtain siúcróis. Féadann an laghdú tairseacha luaíochta inchinne a ardú, a bhaineann le fo-rialáil gabhdóirí DA D2 striatal. D’fhéadfadh sé seo míniú a thabhairt ar an so-ghabháltacht mhéadaithe i leith drugaí de mhí-úsáid a chonacthas i staidéir roimhe seo ar francaigh a bhí ag sárú siúcrós a d’fhág go raibh tras-íogrú go cóicín, hipirghníomhaíocht tar éis amfataimín dáileog íseal, iontógáil méadaithe alcóil agus iad ag staonadh ó shiúcrós, agus caoinfhulaingt d’éifeachtaí anailgéiseacha codlaidíneach.⁶.

D'aithin staidéar roimhe seo ar otracht sa Göttingen minipig sreabhadh fola cheirbreach laghdaithe sa núicléas accumbens, limistéar teascánach ventral (VTA) agus cortex prefrontal, le tomagrafaíocht ríofa astaíochtaí fótóin aonair (SPECT) na hinchinne.⁶¹. Ag teacht leis na fionnachtana seo, thugamar faoi deara laghdú DA ceangailteach DA D2 / 3 sa réigiún ventroforebrain ina bhfuil na núicléas accumbens agus sa cortex tosaigh. Méadaítear leibhéil eachtarcheallacha DA 3 huaire sa núicléas accumbens tar éis iontógáil siúcróis i francaigh atá ag gluaiseacht go saor agus atá ag dul faoi mhicrea-scagdhealaithe⁶². In ainmhithe atá spleách ar shiúcrós, féadann iontógáil siúcróis arís agus arís eile scaoileadh DA a bhaint as blaosc núicléas accumbens⁶³. Bhí gabhdóir DA D2 níos ísle ag na hainmhithe a chothaigh aiste bia srianta agus rochtain theoranta acu ar shiúcrós sa bhlaosc núicléas accumbens agus sa striatum droma.⁶⁴. Féadann aistí bia ard saille agus siúcróis a bheith mar thoradh ar íoslaghdú leanúnach ar mRNA receptor D1 agus D2 sna núicléas accumbens⁶⁵. Léirigh staidéar micrea-scagdhealaithe ar éifeachtaí bia inlasta scaoileadh níos mó DA sna núicléas accumbens agus sa cortex tosaigh nuair a measadh go raibh an bia fós núíosach; a luaithe a chuaigh na francaigh i dtaithí ar an mbia nua, blunted an scaoileadh méadaithe sna núicléas accumbens, ach ní sa cortex tosaigh⁶⁶. Féadfaidh an so-ghabháltacht dhifreálach maidir le haistriú agus aeroiriúnú na gníomhaíochta in dhá réigiún míniú a thabhairt ar an méadú níos mó a breathnaíodh sa cortex tosaigh ná i núicléas accumbens minipigs a bhí nochtaithe don tsubstaint inlasta chéanna a chaill núíosach tar éis dhá lá dhéag. Mar sin féin, mar ní dhearna muid íomhá minipigs le [¹¹C] raclopride tar éis an chéad riarachán siúcróis, tá an míniú seo amhantrach.

Modhnóidh an cortex tosaigh feidhm feidhmiúcháin, cinnteoireacht agus féin-rialú⁶⁷. Cuireann neurotransmission DA mífheidhmiúil sa cortex tosaigh cosc ​​ar mhodhnú próiseála luaíochta, ag moladh feidhm feidhmiúcháin lagaithe agus scileanna cinnteoireachta i ndaoine murtallach^68,69. Thairis sin, laghdaigh staidéar PET daonna comhghaol le meitibileacht an cortex tosaigh le laghdú D2 striatal ceangailteach in otracht⁷⁰. Anseo, faighimid infhaighteacht laghdaithe gabhdóra D2 / 3 sa cortex tosaigh, lena n-áirítear cortex orbitofrontal na muc atá nochtaithe don regimen siúcróis.

Seolann néaróin dopaminergic an VTA réamh-mheastacháin chuig an hippocampus agus amygdala, áit a dtacaíonn siad le hiompar cosúil le nós⁷¹ agus ionchódú agus aisghabháil aeroiriúnaithe go drugaí a idirghabháil^72,73 agus leideanna bia^74,75. Tá íomháú inchinne daonna tar éis gníomhachtú hippocampal a thaispeáint mar fhreagairt ar bhia agus blaiseadh bia⁷⁶. Ag teacht lenár bhfionnachtana ar infhaighteacht laghdaithe gabhdóra D2 / 3 hippocampal agus amygdalar laghdaithe mar fhreagairt ar shiúcrós, mapáil inchinn an duine le [¹⁸Léirigh F] fallypride scaoileadh DA de thoradh ciú cóicín in amygdala agus hippocampus⁷⁷. In brains creimirí, spreag nochtadh CUE cóicín scaoileadh DA san amygdala⁷⁸, agus bhí tionchar ag athruithe ar leibhéil DA amygdala ar iompar lorg cóicín a spreagann CUE⁷⁹.

I staidéar ar dhaoine murtallach, cuireadh isteach ar an gcomhlachas idir infhaighteacht D2 / 3 agus μOR, ar eol dó a bheith ann i réigiúin striatal daoine aonair leana, sa striatum ventral⁸⁰. Rinneamar comparáid idir luachanna BP_ND den dá rianaitheoir le tástáil an ndearna na sonraí an éifeacht seo a atáirgeadh. Murab ionann agus daoine leanúnacha, ní raibh aon chomhghaol idir luachanna BP ag brains reatha na muc_ND den dá rianaitheoir, ag an mbunlíne nó tar éis an nochtaithe do shiúcrós. Rinneamar tástáil ansin an mbeadh na laghduithe is mó ar cheangal carfentanil rianaithe ag na hainmhithe leis na laghduithe is mó ar cheangal raclopride rianaithe, ach ina ionad sin fuaireamar comhghaol diúltach sna réigiúin eachtardhomhanda ar an meán, ag tabhairt le tuiscint gurb iad na hainmhithe a bhfuil an t-athrú is mó acu ar an acmhainneacht cheangailteach bhí an t-athrú is lú ar raclopride rianaithe ar acmhainneacht cheangailteach lorgaire carfentanil. Tugann an gaol inbhéartach idir na hathruithe le tuiscint go ndéantar éifeachtaí iontógáil siúcróis ar infhaighteacht na ngabhdóirí faoi seach a rialáil i dtreonna difriúla. Tá sé ar eolas gur féidir tomhaltas iomarcach bia inite, nó drugaí, a thiomáint trí bheith ag iarraidh nó ag dúil leis, nó iad araon^60,81. Is féidir go ndéanann méid an easpa atá á thiomáint ag dopamine faillí i méid an thaitin atá á thiomáint ag opioids, nó a mhalairt. Léiríonn fianaise le déanaí róil GABA_A gabhdóirí sa VTA agus i gcríochfoirt cholinergic sa striatum agus sa cortex b’fhéidir a fheidhmíonn mar lasca idir meicníochtaí gníomhaíochta opioide atá spleách ar dopamine agus dopamine-neamhspleách.^82,83 a d’fhéadfadh míniú a thabhairt ar chómhalartacht éifeachtaí dopamine agus opioid i réigiúin eachtardhomhanda muc a chinntear anseo.

Easnamh PET, in ainmhithe measartha mór freisin, is ea réiteach spásúil teoranta na tomagrafaíochta a théann i bhfeidhm ar thorthaí ó réigiúin bheaga inchinne a bhfuil baint acu le hiompar a bhaineann le bia. In ainneoin na n-imní seo, áfach, [¹¹C] taifeadadh ceangailteach raclopride roimhe seo i réigiúin striatal agus extrastriatal^84,85,86,87. Úsáid [¹¹C] Ní chuireann imní ar raclopride chun an cineál céanna gabhdóirí a lipéadú faoi dhifríochtaí cleamhnais féideartha a d’fhéadfadh dul i bhfeidhm ar úsáid lorgairí ar leithligh do na gabhdóirí céanna i réigiúin éagsúla. Áiríodh i staidéir le déanaí taifid ar cheangal eachtardhomhanda de [¹¹C] raclopride. Alakurtti et al. fuair sé in-atáirgtheacht mhaith de bhearta ceangailteach raclopride striatal sa striatum, agus ní raibh ach in-atáirgtheacht maith go measartha sa cortex⁸⁵. I staidéar níos déanaí, Svensson et al. Phléigh mé roinnt saincheisteanna a théann i bhfeidhm ar úsáid [¹¹C] raclopride mar chomhartha ar ghabhdóirí D2 / 3 eachtardhomhanda i staidéar ar dhaoine sláintiúla, lena n-áirítear in-atáirgtheacht lag sa cortex agus meath teoranta ar cheangal eachtardhomhanda sa cortex tosaigh mar fhreagairt ar ghníomhaire blocála D2 / 3⁸⁸. Nocht na comparáidí tástála-athscrúdaithe éagsúlachtaí 4-7% sa striatum agus 13-59% i réigiúin cortical, ach 20 lá ar an meán idir na scrúduithe, murab ionann agus an 1–2 lá níos faisnéiseach i bhformhór na staidéar. B’fhéidir go raibh am ag roinnt fachtóirí i saol na n-ábhar sin tionchar a imirt ar na torthaí. Go deimhin, léirímid anseo go bhféadfadh tionchar a bheith ag bearta ceangailteach a fuarthas coicís ina dhiaidh sin ach tomhaltas siúcróis a chur le gnáthamh maidin ar feadh 12 lá. D’fhéadfadh tionchar a bheith ag tosca eile atá chomh coitianta le cluichí físeáin a imirt, siopadóireacht, dul isteach i gcaidrimh rómánsúla nua agus gníomhaíocht ghnéasach, drugaí a úsáid nó aiste bia agus aclaíocht a athrú tionchar a imirt ar leibhéil dopamine eachtardhomhanda a bhféadfadh éagsúlacht mhór tacar sonraí a bheith iontu. Thug an staidéar reatha i minipigs bunú dea-rialaithe agus an t-aon athróg ná neamhláithreacht nó láithreacht siúcróis sa réim bia. Sa chomhthéacs seo, bhí inathraitheacht íseal go leor sna sonraí ó sheacht ainmhí i réigiúin eachtardhomhanda ábhartha chun laghdú suntasach staitistiúil ar cheangal a aithint mar fhreagairt ar shiúcrós.

Teorainn leis an staidéar reatha is ea úsáid ainéistéiseach a theastaíonn chun soghluaisteacht a chinntiú le linn in vivo íomháú ainmhithe. Féadann éifeachtaí ainéistéitic shonrach, agus a n-idirghníomhaíochtaí le drugaí nó idirghabhálacha eile, ceangal radioligands a mheascadh^89,90. Is druga frith-glutamatergic é cetamine le héifeachtaí tapa frithdhúlagráin i dáileoga fo-ainéistéiseach^91,92,93, nach laghdaíonn striatal [¹¹C] ceangailteach raclopride i ndaoine⁹⁴. Fuarthas amach, áfach, go laghdaíonn S-ketamine infhaighteacht cheangailteach gabhdóirí dopamine D2 / 3 i striatum de phríomhaigh chomhfhiosacha neamh-dhaonna⁹⁵. Is ainéistéiseach coitianta é isoflurane i PET ainmhithe. I staidéir roimhe seo, fuair muid carnadh striatal de [¹¹C] SCH23390, radioligand de na gabhdóirí dopamine D1 a bheith i bhfad níos airde i minipigs atá ainéistéisithe le isoflurane seachas propofol, rud a thugann le tuiscint go bhfuil an néar-tarchur dopaminergic in-éifeachtaí ag ainéistéise⁹⁶. Sa staidéar reatha, rinneadh íomháú ar gach minipigs ag an dá phointe ama faoi réamh-chógas cetamine agus ainéistéise isoflurane, rud a fhágann go bhfuil na comparáidí reatha bailí.

D’fhéadfadh andúil a bheith mar thoradh ar thomhaltas iomarcach bia inite mar thoradh ar andúil agus iarmhairtí díreacha ar shláinte ag murtall. Rinneamar tástáil ar an éileamh go ndéanann opioids agus dopamine idirghabháil ar luaíochtaí, atá tábhachtach do mharthanas agus do mhí-úsáid drugaí. Léirigh mion-mhuc a raibh rochtain eatramhach acu ar thuaslagán siúcróis ar 12 lá as a chéile laghdú ar infhaighteacht gabhdóirí dopamine D2 / 3 agus μ - i réigiúin inchinne striatal agus eachtardhomhanda, ag tabhairt le tuiscint go mbíonn tionchar ag bianna a bhfuil siúcrós ard orthu i gciorcadóireacht luaíochta inchinne ar bhealaí cosúil leis na cinn a bhreathnaítear nuair a bhíonn drugaí andúileacha. ídítear. Bhí an nochtadh aonair tosaigh ar shiúcrós comhsheasmhach le scaoileadh opioid i réigiúin inchinne a bhí gníomhach mar luach saothair. Míníonn na hathruithe ar infhaighteacht opioid agus dopamine an poitéinseal andúileach a bhaineann le siúcrós a ídítear.

Eitic ainmhithe

Cheadaigh Cigireacht Thurgnaimh Ainmhithe na Danmhairge an staidéar seo agus rinneadh é agus rinneadh gach turgnamh de réir threoir 2010/63 / AE ó Pharlaimint na hEorpa agus ón gComhairle um Chosaint Ainmhithe a Úsáidtear chun críocha Eolaíochta agus treoirlínte ARRIVE. D'úsáidamar seacht minipigs baineann Göttingen ceithre mhí dhéag d'aois (Ellegaard, Dalmose, an Danmhairg). Tugadh aiste bia millíní do minipigs (6 dL, 2 uair sa lá, Seirbhísí Aistí Bia Speisialta, Aarhus, an Danmhairg) agus bhí sconna-uisce ar fáil roghnach. Ba í teocht an chomhshaoil ​​20–22 ° C, taiseachas coibhneasta 50-55%, agus athraíodh an t-aer ocht n-uaire an chloig.

Tomhaltas siúcrós uaineach

Rinneamar seacht mion-íomhá a íomháú le [¹¹C] raclopride agus [¹¹C] carfentanil ag an mbunlíne, agus arís lá tar éis 12 lá as a chéile de nochtadh uisce siúcróis. Is éard a bhí i nochtadh siúcrós uair an chloig de rochtain ar uisce siúcrós (siúcrós, Dansukker, Cóbanhávan, an Danmhairg) (500 gram de shiúcrós i 2 lítear uisce), go laethúil le linn tréimhse 12 lá. Taifeadadh an méid iontógáil siúcróis agus d'ith gach minipigs 2 lítear gach lá. Rinneamar íomhá de chúig cinn de na minipigs céanna le [¹¹C] carfentanil, 30 nóiméad tar éis an chéad rochtana siúcróis, d’fhonn staidéar a dhéanamh ar scaoileadh géarmhíochaine opioid.

Ghnóthaigh na minipigs meáchan coirp 13.6% ar an meán ó 25.4 kg (± 0.73 SEM) ag an mbunlíne go 28.9 kg (± 0.69 SEM) tar éis an nochtaithe siúcróis 12 lá, a bhí i bhfad níos airde (tástáil t-tailed aon-tailed, p < 0.001) ná na méaduithe a breathnaíodh i sampla de mhionghrúpaí rialaithe a fuarthas i staidéir roimhe seo, áit nár mhéadaigh meáchain ach 4.9% ar an meán, le linn na tréimhse forbartha céanna.

Íomháú Inchinne PET

Chuireamar muca thar oíche le rochtain saor in aisce ar uisce roimh íomháú. Rinneamar minipigs réamh-íocleasaithe agus ainéistéisithe mar a thuairiscítear roimhe seo⁹⁷ agus chuir siad supine orthu i bhfeiste PET / CT (Siemens Biograph 64 Truepoint PET). Rinneamar scanadh CT dáileog íseal roimh gach éadáil PET le haghaidh sainmhíniú anatamaíoch agus ceartú tanúcháin ar shonraí astaíochtaí PET. Rinneamar riarachán infhéitheach [¹¹C] raclopride ag an mbunlíne (360 ± 18 MBq, gníomhaíocht shonrach 77 ± 76 GBq / μmol, mais insteallta 0.12 ± 0.08 μg / kg) agus tar éis 12 lá de shiúcrós (374 ± 54 MBq, gníomhaíocht shonrach 127 ± 85 GBq / μmol, mais insteallta 0.06 ± 0.05 μg / kg), agus [¹¹C] carfentanil ag an mbunlíne (377 ± 43 MBq, gníomhaíocht shonrach 311 ± 195 GBq / μmol, mais insteallta 0.03 ± 0.02 μg / kg) agus tar éis 12 lá de shiúcrós (337 ± 71 MBq, gníomhaíocht shonrach 177 ± 157 GBq / μmol, mais insteallta 0.06 ± 0.08 μg / kg) trí fhéith chluas, i sáile 10 ml, le linn an chéad nóiméad de scanadh 90 nóiméad. Rinneamar sonraí PET a athchruthú ag baint úsáide as TrueX 3D OSEM (3 leagan, 21 fo-thacar), maitrís 256 × 256 × 109, agus scagaire Gauss 2-mm, ag baint úsáide as struchtúr fráma ama 5 × 60, 3 × 300, 4 × 600 , 2 × 900 soicind (14 fráma san iomlán, 90 nóiméad). Ag an mbunlíne agus tar éis 12 lá de shiúcrós, rinneadh minipigs a íomháú agus instealladh an dá rianaitheoir 100 nóiméad ar a laghad óna chéile, mar gheall ar leathré [¹¹C] Rianaithe PET. Nuair a bhí an seisiún deiridh PET críochnaithe, rinneamar ró-ró-infhéitheach de pentobarbital (100 mg / kg) a euthanú ar mhionfheoil faoi ainéistéise domhain.

Anailísí cainníochtúla agus staitisticí

Rinneamar céimeanna réamhphróiseála ag úsáid PMOD 3.7 (PMOD Technologies Ltd, Zurich, an Eilvéis). Chun na paraiméadair claochlaithe steiréitíopacha a shainiú ó íomhánna PET meán-ama, d’úsáidamar teimpléid ligand-shonracha. Chuireamar na maitrísí claochlaithe ginte agus na réimsí téipeála i bhfeidhm ar an tsraith ama dinimiciúil PET chomhfhreagrach. Ghinteamar íomhánna paraiméadracha de [¹¹C] acmhainneacht ceangailteach raclopride (BP_ND(b) tríd an modh fíocháin tagartha illíneach de Ichise agus comh-oibrithe⁹⁸. Chruthaíomar masc saincheaptha den cerebellum a eisiamh na vermis chun radaighníomhaíocht fíochán cerebellar a fháil le himeacht ama i réigiún ina bhfuil dlús gabhdóra DA D2 / 3 neamhbhríoch. Ghinteamar íomhánna paraiméadracha de [¹¹C] carfentanil ag baint úsáide as samhail fíocháin tagartha Logan^99,100 le t * = 30 nóim. Staidéar ar [¹¹D'úsáid C] ceangailteach carfentanil in inchinn an duine an cortex occipital mar réigiún tagartha³⁶; sa mhuc, áfach, de réir na gcuar gníomhaíochta ama, bhí ceangailteach neamh-in-díláithrithe níos ísle sa cerebellum ná sa cortex occipital, ag teacht le torthaí ó staidéar autoradiography francach¹⁰¹. Mar sin roghnaíomar an cerebellum mar an réigiún tagartha sa staidéar reatha.

Anailís staitistiúil

Chuireamar léarscáileanna faoi anailís voxel-ciallmhar le Mapáil Neamh-pharaiméadrach Staidrimh (SnPM v13.01, http://warwick.ac.uk/snpm) Bosca uirlisí SPM a úsáideann teoiric sáraithe neamh-pharaiméadrach chun creat a sholáthar le haghaidh tátail staidrimh, cur chuige a thaispeántar a oibríonn go maith do shamplaí beaga mar gheall ar rialú docht ar rudaí dearfacha bréagacha¹⁴ agus cuireadh i bhfeidhm é mar a thuairiscítear roimhe seo¹⁰². Rinne saineolaí i neuroanatamaíocht muc (DO) comparáid idir na híomhánna a tháinig as sin go leibhéal suntasachta 5% le atlas mion-réitigh Göttingen minipig^103,104 réigiúin de DA D2 / 3 agus μOR BP laghdaithe a shainiú agus a lipéadú_ND ón mbunlíne go dtí an riocht iar-shiúcróis. Ansin rinneamar anailís réigiún spéise (ROI) d’fhonn BP a bhaint_ND luachanna réigiún ar leith a bhfuarthas spéis iontu bunaithe ar an anailís SnPM, lena n-áirítear an striatum, núicléas accumbens, thalamus, amygdala, cortex cingulate agus cortex prefrontal. Ní dhearnadh aon staitisticí breise ar an anailís ROI, ós rud é go bhfuarthas go raibh na réigiúin seo suntasach cheana féin ag baint úsáide as SnPM.

Mhaoinigh “Deontas Forbartha Tionscadal Smaointe AU” Ollscoil Aarhus do AML an staidéar. Táimid buíoch as an tacaíocht theicniúil ón bhfoireann ag Ionad PET Ospidéal Ollscoile Aarhus agus ag Feirm Ollscoile Aarhus as a gcabhair le cóireáil na n-ainmhithe. Gabhaimid buíochas leis an Ollamh Morten Kringelbach, leis an Ollamh Jørgen Scheel-Kruger agus leis an Ollamh Comhlach Arne Møller as a gcabhair le tús a chur leis na staidéir seo.

Cleamhnachtaí

1. Roinn an Leighis Núicléach agus Ionad PET, Ollscoil Aarhus, Aarhus, an Danmhairg
   • Michael Winterdahl
   • , Ove Noer
   • , Anna C. Schacht
   • , Steen Jakobsen
   • , Aage KO Alstrup
   • , Albert Gjedde
   •  & Anne M. Landau
2. An Roinn Néareolaíochta agus CENSE, Ospidéal Ollscoile Aarhus, Aarhus, an Danmhairg
   • Dariusz Orlowski
3. Roinn an Leighis Núicléach, Ollscoil Deisceart na Danmhairge & Ospidéal Ollscoile Odense, Odense, an Danmhairg
   • Albert Gjedde
4. Roinn na Néareolaíochta, Ollscoil Chóbanhávan, Cóbanhávan, an Danmhairg
   • Albert Gjedde
5. An Roinn Néareolaíochta agus Néarmháinliachta, Ollscoil McGill, Montreal, Ceanada
   • Albert Gjedde
6. Aonad Néareiciatrachta Aistriúcháin, Ollscoil Aarhus, Aarhus, an Danmhairg
   • Anne M. Landau

Ranníocaíochtaí

Dhearadh MW agus AML an staidéar agus an anailís; Rinne ACS agus SJ na lorgairí PET a shintéisiú; Láimhseáil MW, AKOA agus AML na minipigs agus rinne siad na scananna PET; Rinne MW, ON agus AML an anailís sonraí; Chuir DO saineolas anatamaíoch ar fáil, rinne MW, AG agus AML na sonraí a léirmhíniú; Scríobh MW agus AML an lámhscríbhinn le tacaíocht ó AG; cheadaigh gach údar an leagan deiridh den lámhscríbhinn.

Údar comhfhreagrach

Comhfhreagras le Anne M. Landau.

leasanna iomaíocha

Dearbhaíonn na húdair aon leas iomaíochta.

Nóta don fhoilsitheoir Tá Springer Nature neodrach maidir le héilimh dlínse i léarscáileanna foilsithe agus cleamhnaithe institiúideacha.

Athchló agus Ceadanna