An Córas Opioid agus Iontógáil Bia: Meicníochtaí Homeostatic agus Hedonic (2012)

Abstract

Tá Opioids tábhachtach i bpróisis luach saothair as a n-eascraíonn iompraíocht andúileach amhail féin-riarachán na n-opioids agus drugaí mí-úsáide eile lena n-áirítear nicitín agus alcól. Tá Opioids páirteach freisin i líonra néarógach a dháiltear go forleathan a rialaíonn iompar itheacháin, a théann i bhfeidhm ar mheicníochtaí homeostatic agus hedon araon. Sa chiall seo, tá baint ag opioids go háirithe le modhnú bianna an-inghlactha, agus laghdaíonn freasaitheoirí opioideacha cur le drugaí andúile agus dúil i mbia inghlactha. Dá bhrí sin, d’fhéadfaí breathnú ar ghá le bia inlasta mar chineál andúile a bhaineann le opioid. Tá trí phríomhtheaghlach de ghabhdóirí opioid (µ, ĸ, agus δ) a bhfuil µ-ghabhdóirí i gceist go mór le luach saothair. Nuair a riartar µ-agonists roghnacha i NAcc creimirí spreagtar beathú fiú in ainmhithe satiated, agus laghdaítear iontógáil bia i of-antagonists a riaradh. Molann staidéir chógaseolaíochta ról do ghabhdóirí and-agus δ-opioid freisin. Tugann réamhshonraí ó mhúnlaí knockout transgenic le fios go bhfuil lucha nach bhfuil cuid de na gabhdóirí seo frithsheasmhach iontu maidir le murtall saille ard-aiste bia.

Réamhrá

Baineadh úsáid as opioids mar anailgéisigh ar feadh na gcéadta bliain, agus tá stair 5,000 bliain ar a laghad ag úsáid codlaidín mar ghníomhaire tranquilizer. Sna 1970s, fuarthas amach gur shintéisiú ainmhithe ainmhithe codlaidíneach intleachtach [1]. I measc na peiptídí opioideacha ingineacha tá endorphins, enkephalins, dynorphins, agus endomorphins agus gníomhaíonn siad trí ghabhdóir éagsúil, receptor µ-, δ-io-opioid (MOR, DOR agus KOR), ar baill iad de Super-teaghlach de chuid próitéine gabhdóirí. β -Tá endorphin curtha in iúl i gcealla i núicléas stuartha an hypothalamus agus san inchinn. Feidhmíonn sé trí MOR agus bíonn tionchar aige ar an goile chomh maith le hiompar gnéasach. Tá Enkephalin scaipthe go forleathan ar fud na hinchinne agus gníomhaíonn sé trí MOR agus DOR. Feidhmíonn Dynorphin trí KOR agus tá sé le fáil i dtéad an dromlaigh agus i mórán codanna den inchinn, lena n-áirítear an hypothalamus [1].

Ní rud simplí, steiréitíopach é ithe. Éilíonn sé go gcuirfí sraith tascanna i gcrích ag na córais lárnacha néarógacha néarógacha chun tús a chur le heachtra béile, soláthar bia, tomhaltas an bhia a fhaightear, agus foirceannadh an bhéile [2]. Is iompraíochtaí iad an chuid is mó de na tascanna seo a foghlaimíodh tar éis iad a scoitheadh. Dá réir sin, tá aitheantas uilíoch ann anois go bhfuil baint ag an CNS ina iomláine, seachas ionad eisiach, ie an hypothalamus, le rialú a dhéanamh ar iompar itheacháin. I measc líon mór na ngníomhartha bitheolaíocha, aithníodh go bhfuil ról tábhachtach ag an gcóras opioid i bpróisis luach saothair néarach a mbíonn iompar andúileach mar thoradh orthu, mar shampla féin-riarachán agonists opioid go díreach agus drugaí mí-úsáide eile amhail nicitín agus alcól. Tá go leor de na struchtúir néarógacha a bhfuil baint acu le hiompar andúileach bainteach le luach saothair bia freisin. Maolaíonn freasaitheoirí gabhdóirí Opioid glacadh drugaí andúile agus goile le haghaidh bia inlasta. Tá sé léirithe le sonraí a bailíodh le blianta beaga anuas go laghdaíonn antagónaithe opioideacha, mar shampla naloxone nó naltrexone, iontógáil bia inlasta, ach go méadaíonn tomhaltas gabhdóirí opioideacha, amhail analógacha moirfín nó enkephalin sintéiseach, le bia a ithe. Méadaíonn riar géar ar mhoirfín agus ar dhrugaí agonúla ginearálta eile opioid iontógáil bia agus gnóthú meáchain ar bhealach inchúlaithe naloxone. I gcodarsnacht leis sin, laghdaíonn cóireáil ainsealach moirfín iontógáil bia agus meáchan coirp. Go háirithe, mar thoradh ar riaradh moirfín ainsealach bhí patrún beathaithe neamhrialaithe, agus mar thoradh ar instealladh cuid de na agonists seo isteach sa núicléas accumbens tháinig méadú níos mó ar aiste bia ardmhéathra a bheathú i gcomparáid le haiste bia saille íseal nó aistí bia carbaihiodráit. Méadaíodh an léiriú ar MOR agus an preproenkephalin ligand sa núicléas accumbens, sa chortex réamhbhunaitheach, agus san hypothalamus lucha as dambaí a chaith an aiste bia ardmhéathrais. Le chéile, tugann na sonraí seo le tuiscint go bhfuil gaol láidir idir conairí codlaidíneach, homeostasis meáchan coirp, agus iontógáil cothaitheach, go háirithe iad siúd atá sásúil.3]. Mar thoradh ar an gcomhghaolmhaireacht seo, tá coincheap ann go bhféadfadh feidhm a bheith ag mífheidhmiú na hinchinne opioidergic i bpolaifiseolaíocht an otracht agus i stáit ghalair eile a bhaineann le meáchan coirp athraithe.

Díreofar an t-athbhreithniú seo ar ról cógaseolaíoch agus inginéarach na ngabhdóirí opioideacha i gcothromaíocht fuinnimh agus an mheicníocht ag idirghabháil a ngníomhartha (fig. 1). Thairis sin, déanfaimid achoimre ar staidéir thrialacha cliniciúla a tharla le déanaí a thaispeáin torthaí dearfacha in othair murtallacha. D'fhéadfadh sé go n-aithneofaí spriocanna nua ionchasacha atá dírithe ar chonairí áirithe eangacha i creimirí agus i ndaoine mar thoradh ar ról agus meicníochtaí beachta na ngabhdóirí opioid a thuiscint.

Gabhdóirí Opioid agus Oibriú Beathú: Gníomhartha Homeostatic agus Hedonic

Déantar na gabhdóirí opioid a dháileadh go forleathan ar fud lárchóras na néaróg, agus tá siad suite i roinnt réimsí inchinne a bhaineann le rialáil homeostasis fuinnimh. Léiríodh ról na ngabhdóirí opioideacha i gcothromaíocht fuinnimh cúpla bliain ó shin (athbhreithníodh i [1,4]). Taispeánann an chéad tuarascáil a thaispeánann go n-íslíonn an gabhdán ar ghabhdóirí opioid iontógáil bia a úsáidtear naloxone, freastalaí ginearálta opioid [5]. Ó shin i leith, tá sé cruthaithe ag staidéir iomadúla go laghdaítear iontógáil bia agus meáchan coirp i samhlacha creimire araon i riarachán sistéamach agus in-fhrithchuimsitheach an chleachtaithe i samhlacha creimire, lena n-áirítear francaigh otrach géinmhodhnaithe agus francaigh otrach a spreagtar aiste bia [6,7,8,9,10]. Dá réir sin, méadaíonn agonists na ngabhdóirí opioid iontógáil bia [11]. Ina theannta sin, tá MORA bhí géin, go háirithe géinitíopaí rs1799971 i exon 1 agus rs514980 agus rs7773995 i intron 1, bainteach go dearfach le BMI agus le murtall [12].

Cé nach dtuigtear go soiléir an mheicníocht mhóilíneach bheacht trína laghdaítear iontógáil bia opioids, is cinnte go bhfuil na córais lárnacha opioid agus melanocortin ag idirghníomhú. Is teaghlach próitéiní iad melanocortins a laghdaíonn goile, agus déanann a réamhtheachtaí, darb ainm pro-opiomelanocortin (POMC), hormón a spreagann alfa-melanocyte a laghdaíonn iontógáil bia agus beta-endorphin a imríonn tionchar, i measc rudaí eile, giúmar agus iontógáil bia a laghdú.. Is díol spéise é go gcuireann néaróin POMC MORanna atá sainráiteach in iúl agus a fhreagraíonn do na hainmhithe roghnacha a dhéanann neurpólarú ar néaróin POMC agus a chuireann cosc ​​ar lámhaigh féideartha gníomhaíochta. Ina theannta sin, cuireann gníomhachtú na dtrí subtypes gabhdóra opioid, a bhíonn i láthair i gcríochfoirt GABAergic, cosc ​​ar néaróin POMC. Léiríonn na héifeachtaí iar-agus réamhghabhracha seo a bhaineann le agonists opioid, mar aon leis an bhfíric go n-eagraíonn agus go scaoileann néaróin POMC opioid inchríochnaitheach, léirítear an t-idirchaidreamh tábhachtach idir an dá chóras, agus cruthaíodh measúnú ar nádúr an idirghníomhaíochta seo [13]. Chun iontógáil bia a laghdú, gníomhaíonn na melanocortins go príomha trí dhá ghabhdóir, an gabhdóir melanocortin 3 agus 4 (MC3R agus MC4R). Laghdaítear an iontógáil bia a tharlódh de bharr peiptíde agouti (AgRP), antagonous endogenous de MC3R agus MC4R ag an chóireáil le naloxone [14,15]. Is cosúil gurb iad na gabhdóirí opioideacha atá freagrach as an idirghníomhaíocht seo an MOR agus KOR, ós rud é gur chuir imshuíomh an dá ghabhdóir le chéile iontógáil bia a spreagann agRP [16]. Mar sin féin, níor athraigh an imshuí ar gach gabhdóir opioid ar leithligh gníomh orexigenic AgRP [16]. Comhthacaíodh a thuilleadh leis an dlúth-idirghníomhaíocht idir an córas opioid agus melanocortin nuair a bhreathnaigh an t-aigneoir ar MC3R agus MC4R ar éifeacht orexigenic beta-endorphin (MOR ligand) [17]. Dá réir sin, chuir an chóireáil le freasadóir roghnach MOR cosc ​​ar ghníomhú orexigenic antagóra MC3R / MC4R [17].

Is é an t-idirghabhálaí lárnach lárnach eile ar iompar beathúcháin agus ar chothromaíocht fuinnimh ná neuropeptide Y (NPY). Tá NPY agus AgRP comhshuite sa núicléas stua hypothalamic, agus is fachtóirí láidre orexigenic iad an dá neuropeptides. Tá roinnt tuairiscí ann a léiríonn go bhfuil éifeacht orexigenic NPY ag brath ar an gcóras opioid. Mar shampla, laghdaíonn riarachán lárnach agus forimeallach nalocsóin iompraíocht bheathaithe a spreagann NPY [18,19,20,21]. Is iad MOR agus KOR na gabhdóirí opioid is tábhachtaí a dhéanann idirghabháil ar ghníomhartha NPY, mar atá léirithe ag an bhfíric go raibh norBIN (freasaitheoir KOR) agus β-FNA (freasaitheoir MOR) éifeachtach i mbeathú beathú spreagtha NPY, cé go ndearna naltrindole (freasaitheoir DOR) gan éifeachtaí NPY a mhodhnú [18].

Is neuropeptide eile orexigenic é Orexin A atá suite i hypothalamus cliathánach. Léirítear i dtuarascálacha éagsúla go bhfuil modhnú beathúcháin orexin-spreagtha modhnaithe ag opioids. Mhéadaigh an t-instealladh hipfhlamaigh de orexin léiriú géine enkephalin sa limistéar meicniúil ventral, núicléas paraventricular agus núicléas lárnach an amygdale, ag moladh go mbeadh baint aige lena éifeacht orexigenic [22]. Ar aon dul leis seo, chuir naltrexone bláth ar ghníomhaíocht orexigenic Orexin A [23]. Is díol spéise é gur chuir naltrexone bac ar éifeachtaí orexin A nuair a bhí sé á riaradh go díreach sa núicléas accumbens, ag léiriú go gcaithfidh orexin gníomhú trí cheantair a bhaineann le hairíonna luachmhara bia chun iompar beathaithe a spreagadh [23]. Go contrártha, níl opioids ag idirghabháil na n-éifeachtaí orexigenic a bhíonn ag hormón comhchruinnithe melanin, neuropeptide eile atá suite sa hypothalamus cliathánach [24]. Toradh tábhachtach eile a bhí ann ná gur theastaigh comhartha orexin slán sa limistéar ionchasach ventral chun an iontógáil ardmhéathrais a spreagadh de bharr riaradh DAMGO, agonist MOR.25], ag moladh go ndéanann an idirghníomhaíocht idir an córas opioid agus orexin modhnú ar chonairí homeostatic agus hedon araon.

Chomh maith le rialú a dhéanamh ar iontógáil bia trí chomharthaí homeostatic, bíonn ról tábhachtach ag opioids i ngnéithe áilleacha na meicníochtaí itheacháin agus luaíochta, agus inlasacht na dtuaslagán agus an bhlaistithe blaistithe a mhodhnú [26,27,28]. Is éard a bhíonn i gceist le beathú fána a fháil ná an cosán dopamine mesolimbic a ghníomhachtú, an teilgean dopaminergic ón limistéar cothrománach ventral chuig an núicléas accumbens, ar dócha gurb é an t-idirghabhálaí is tábhachtaí sa chuaird luach saothair bia. Rialaíonn opioids ingineacha an cosán dopamine mesolimbic ag leibhéil an limistéir chothromaíochta aerála agus ag an núicléas accumbens [29]. Dá bhrí sin, rinneadh an chuid is mó de na staidéir ag instealladh agonists / antagonists gabhdóra opioid sa dá réigiún seo den chonair dopamine mesolimbic. Tugann roinnt tuairiscí le fios go bhfuil na héifeachtaí a bhíonn ag opioids maidir le hairíonna luachmhara bia níos láidre ná a dtionchair ar rialáil comharthaí homeostatic. Maidir leis seo, cuireann naloxone cosc ​​ar iontógáil tuaslagáin shiúcróis níos éifeachtaí ná iontógáil uisce30] agus cuireann sé bac ar réiteach saccharin [31]. Chonacthas laghdú chomh maith ar an mbreiseán i ndiaidh cóireála le naltrexone [32]. I gcodarsnacht leis sin, méadaíonn riar DAMGO, agonist MOR, sa núicléas accumbens iontógáil sacharin [33], agus tá an t-instealladh de DAMGO sa limistéar cuibheasach aerála ag fáil réidh le freagairt bheathúcháin in ainmhithe atá go hiomlán satiated [34]. Múnlaíonn Opioids an rogha do roinnt aistí bia ar leith i gcomparáid le haiste chow, mar a léirítear leis an bhfíric go laghdaíonn cóireáil creimirí le naltrexone laghdú ar aiste bia siúcróis [35]. Mar sin féin, theip ar shaotharlanna eile an idirghníomhaíocht idir opioids agus rogha bia a léiriú [36,37] nó tosaíocht áite a fháil a bhaineann le siúcrós [38]. Ina theannta sin, níor athraigh an antagonist ghabhdóra opioid naltrexone beathú ghrelin-spreagtha sa chonair luach saothair mesolimbic [39]. Feidhmíonn Ghrelin, hormón peptidic a dhíorthaítear ó bholg a mhéadaíonn iontógáil bia, tríd an ngabhdóir ghrelin agus cuirtear in iúl go láidir é laistigh den hypothalamus, ach freisin i réimsí éagsúla den chóras dopamine mesolimbic. Dá bhrí sin, spreagann ghrelin iompar beathúcháin nuair a dhéantar é a instealladh sa limistéar cothromaíochta aerála nó sa núicléas accumbens [39,40]. Mar sin féin, níor mhaolaigh réamh-chóireáil le naltrexone sa limistéar cothrománach ventral nó an núicléas accumbens an gníomh orexigenic ghrelin [39]. TDá bhrí sin, tugann na torthaí seo le fios nach bhfuil an córas opioid riachtanach do ghníomhartha ghrelin maidir le hairíonna luachmhara bia, cé go bhfuil gá le staidéir amach anseo a dhéanann measúnú ar éifeachtaí ag 'hotspots' ar leith san inchinn sula bhféadfar teacht ar chonclúidí níos daingne.

Saincheist thábhachtach nach mór aghaidh a thabhairt uirthi is ea gur tuairiscíodh gur laghdaigh an chuid is mó de na freasaitheoirí opioideacha iontógáil bia gearrthéarmach, ach is cosúil go bhfuil laghdú beag tagtha ar líon na ndaoine a ghlacann isteach san fhadtéarma. Mar sin féin, tá éifeacht fhadtéarmach léirithe ag obair atá dírithe ar roinnt freasaitheoirí opioid sintéiseacha, an 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines. Go sonrach, LY255582, a ghníomhaíonn in vivo mar ghalair MOR agus KOR, laghdaigh sé iontógáil bia agus meáchan coirp thar thréimhse XNUM-lá nuair a instealladh in-churaclaim é in aghaidh an lae [41]. Laghdaigh an comhdhúil seo iontógáil bia agus gnóthachan meáchain choirp nuair a riartar francaigh Zucker go otrach le linn tréimhse cóireála 30 [8]. Mar an gcéanna, fuarthas amach i dtuarascáil eile gur laghdaigh francaigh ar aiste bia ardmhéathrais cóireáil ainsealach ó bhéal le LY255582 le haghaidh laethanta 14 saill choirp trí iontógáil bia a laghdú agus úsáid lipid a spreagadh [9]. Ina theannta sin, chuir LY255582 cosc ​​ar thomhaltas aiste bia an-inghlactha tar éis cóireála lá 4 agus chuir sé bac ar ghníomhachtú néaróin dopamine mesolimbic sa núicléis accumbens a d'eascair as aiste bia ard inlasta [10]. Dá bhrí sin, is cosúil go bhfuil LY255582 ina dhruga anorectic láidir agus gníomhach.

Opioids agus Neamhoird Itheacháin

Léirigh na sonraí a bailíodh le déanaí athrú ar léiriú bealaí neuropeptide agus neurotransmitter difriúla i gcoinníollacha neuropsychiatric a bhaineann le neamhghnácha iompraíochta amhail anorexia nervosa (AN) agus bulimia nervosa (BN). Go háirithe, thaispeáin tromlach na n-othar a bhfuil AN agus BN uath-antasubstaintí orthu in aghaidh hormóin a spreagann alfa-melanocyte (α-MSH), peiptíd melanocortin a laghdaíonn iontógáil bia agus atá faoi smacht peiptídí codlaidíneach endogenous ag gníomhú dóibh roimh ré agus roimh ré; gabhdóirí postynaptic [42]. Ag teacht leis seo, tacaíonn na sonraí a fhaightear i samhlacha turgnamhacha leis an hipitéis go bhfuil baint ag opioids, chomh maith le bheith orexigenic per se (go háirithe i gcás bia inlasta) nó in ann airíonna áilleacha intreacha 'intreacha' bianna a mhodhnú, go dearfach i dtiomsaíocht fhoghlama próisis atá mar bhonn le glacadh agus roghnú bia [43].

Tá sé beartaithe go n-eascraíonn AN mar thoradh paiteolaíoch ar mheicníocht réamh-idirghabhála primitive chun déileáil le ganntanas bia gearrthéarmach gan choinne, lena n-áirítear idirghabháil na gcoigeartuithe gearrthéarmacha ar chothromaíocht fuinnimh nó maolú ar mheon diúltach a bhaineann le díothacht bia. Is féidir an moladh seo a cheangal le ról poitéinsil opioids i mbia a spreagann strus, ach mar gheall ar chastacht agus neamhréireacht na litríochta maidir le cur isteach cógaseolaíoch ar an gcóras opioid in anorexia tá sé deacair an tsamhail seo a mheas go hiomlán. Ina theannta sin, i ndaoine, tuairiscíodh laghdú ar MOR ceangailteach sa chortex insula in othair an duine le bulimia, agus bhí sé seo comhghaolmhar go contrártha le hiompraíocht troscadh. Níl sé soiléir fós an bhfuil sé seo mar gheall ar íosrialú na ngabhdóirí a bhaineann leis an stát tar éis an troscadh nó a léiríonn go bhfuil craving ann. Ní léir chomh maith an tionchar a bhíonn ag freasaitheoirí opioideacha ar chóireáil othar bulimic ina bhfuil torthaí neamhréireacha déanta ag tástálacha.

Cé go bhfuil an cás maidir le ról na n-opioids in AN soiléir, tá an cás maidir le ró-itheacháin, mar a shainmhínítear mar iompar beathúcháin maladaptive arb é atá ann bianna an-chalaicéaracha a itheann go leor milseán, saillte nó iad araon i dtréimhse teoranta tá sé níos láidre. Tá sé seo thar a bheith ábhartha ós rud é go bhfuil an oiread agus is féidir le 6.6% den ghnáthphobal ag gabháil d'iompar itheacháin ragúsach. Ina theannta sin, is cuid lárnach den mhurtall é iompraíocht itheacháin ragúsach. Go deimhin, tá an otracht le feiceáil i 65% de na hothair a bhfuil neamhoird itheacháin itheacháin acu le dul chun cinn méadaithe le himeacht ama agus le ragús ithe leanúnach. Chuir Waller agus a chomhghleacaithe béim ar na cosúlachtaí idir iompraíocht ragús itheacháin agus mí-úsáid substaintí [44], a threisigh go bhféadfadh gnéithe de ragús ithe na critéir dhiagnóiseacha DSMIII maidir le mí-úsáid substaintí a shásamh agus gur phléigh siad an fhéidearthacht go bhféadfadh mífheidhm opioid a bheith mar bhunús le ragús andúile. Léirigh na sonraí a fuarthas i samhlacha ainmhithe gur ní hamháin gur chuir an freasúra MOR agus KOR, nalmefene ní hamháin iompraíocht ragúsach isteach ach gur mhéadaigh sé iontógáil bia den aiste bia ab fhearr. Is dócha go dtéann idirghabháil na n-éifeachtaí seo trí chosc a chur ar Mhuir nIocht sa limistéar cuibheasach ventral, as a dtiocfadh cosc ​​ar idirghabhálaithe GABAergic agus ina dhiaidh sin ar scaoileadh dopamine laghdaithe sa núicléas accumbens.

Léirigh staidéir in othair bulim a ndéileáiltear leo le freastalaithe gabhdóirí opioid laghdú ar mhéid agus ar mhinicíocht binging tar éis riarachán naltrexone, agus feabhsuithe ar innéacsanna a bhaineann le ragús na n-othar. Áiríodh leis seo líon na n-araidí agus na n-iarann ​​chomh maith leis an gcóimheas a bhain le gnáth-ithe [45]. Bhí na freasaitheoirí seo éifeachtach freisin maidir le laghdú a dhéanamh ar fhad ragús na n-othar bulimic agus na n-itheoirí murtallacha, cé gur tuairiscíodh roinnt torthaí neamhréiteacha freisin. Cé go bhfuil na cúiseanna leis na neamhréireachtaí seo soiléir, ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil staidéar méadaithe le déanaí déanta ar mhinicíocht mhéadaithe an 'ghnóthachain fheidhm' G-ailléil de pholaimféasacht núicléide aonair N118G an MOR in othair murtallacha ag a bhfuil ragús ithe. Thuairiscigh na hothair seo scóir níos mó freisin i dtomhas féin-tuarascála ar itheacháin áilleacha [46]. Teastaíonn staidéar amach anseo le tréithriú láidir feinitíopaí agus géinitíopa chun sainiú agus nochtadh níos fearr a dhéanamh ar na hothair sin a bhainfidh leas as cóireáil le drugaí a dhíríonn ar an gcóras opioid

Opioids agus Iontógáil Bia i nDaoine

Tá staidéir chógaseolaíochta ar ról na n-opioids a rialaíonn iompar beathúcháin i ndaoine teoranta den chuid is mó do ghalair ghabhdóra opioid ghinearálta amhail nalocsón (infhéitheach), naltrexone agus nalmefene (ó bhéal) (athbhreithníodh i [4,47]). Rinneadh na staidéir seo go léir i líon íseal othar gnáthmheáchain, ach fuair an chuid is mó díobh laghdú ar an iontógáil bia gearrthéarmach, agus níor breathnaíodh aon éifeachtaí suntasacha ar ocras [4]. Bhí an laghdú ar iontógáil bia an-comhsheasmhach, le raon 11-29%, ag moladh ról soiléir do ghabhdóirí opioideacha in iompar beathú an duine. Mar sin féin, tá imní thábhachtach curtha in iúl ag an bhfíric go bhfuil [48,49,] ach ní go léir [50,] gur thaispeáin sé go raibh slacht ar naltrexone. Thuairiscigh thart ar XNUM% de na hábhair go raibh masmas i ndiaidh riarachán naltrexone, i gcomparáid le phlaicéabó 19% a fuair [49,51]. Cé gur theip ar na staidéir seo comhghaol a aimsiú idir laghdú ar iontógáil bia agus masmas, beidh gá le staidéir bhreise chun a shoiléiriú go soiléir go bhféadfadh an fo-iarsma seo cur leis an gcothabháil naltrexone-ionduchtaithe i iontógáil bia. Rinneadh staidéar ar ghníomhartha naloxone agus naltrexone ar iompar beathúcháin in othair murtallacha. Bhí freastalaithe an ghabhdóra opioid in ann iontógáil bia a bhaint, agus thuairiscigh cuid de na hábhair otracha sin go raibh laghdú ar an ocras. Mar sin féin, breathnaíodh masmas i roinnt othar tar éis riarachán drugaí [4,52].

Cé go bhfuil éifeachtaí naltrexone ar iontógáil bia gearrthéarmach soiléir, mainneoidh sé meáchain caillteanas comhsheasmhach a tháirgeadh, fiú ag dáileoga arda (ie 300 mg / lá) [53,54,55]. Mar sin féin, dealraíonn sé go bhfuil teiripe chomhcheangailte le naltrexone agus bupropion (frithdhúlagrán a nascann go roghnach leis an iompróir dopamine) an-éifeachtach agus faoi láthair tá sé faoi thriail chéim III. Táirgeann naltrexone / bupropion comhcheangailte méadú sineirgíoch i lámhaigh neuróin POMC, laghdú sineirgíoch ar iontógáil bia i creimirí, agus cailliúint meáchain níos mó in ábhair dhaonna murtallacha [56]. Tá roinnt de na staidéir chliniciúla neamhspleácha tar éis an meascán seo a thástáil le blianta beaga anuas. I gceann de na tuarascálacha seo, caitheadh ​​le hothair 419 le murtall neamhchasta le phlaicéabó nó trí dháileog de naltrexone scaoilte láithreach in éineacht le 400 mg / lá bupropion scaoileadh saor buan ar feadh seachtainí 48. Sa staidéar chéim II seo ar ábhair otrach, bhí meáchain caillteanas níos mó i gceist le teiripe chomhcheangailte ná phlaicéabó, monotherapy naltrexone, nó monotherapy bupropion [56]. Rinne staidéar cliniciúil eile le déanaí triail 56-sheachtain, randamaithe phlaicéabó-rialaithe a scrúdaigh éifeachtúlacht agus sábháilteacht naltrexone móide bupropion mar dhlúthchuid de mhodhnú d'iompar dian (BMOD). Caitheadh ​​le rannpháirtithe otracha 793 le plaicéabó móide BMOD, nó naltrexone scaoileadh saor (32 mg / lá) in éineacht le bupropion scaoileadh saor (360 mg / lá) móide BMOD. Tar éis seachtainí 56, léirigh an cóireáil naltrexone / bupropion comhcheangailte laghdú níos mó ar mheáchan coirp agus feabhas i marcóirí riosca galair cardiomeitibileach [57]. Mar sin féin, bhain an chóireáil leis na drugaí seo le níos mó tuairiscí naus ná le tuairiscí phlaicéabó. Go dtí seo, ba é an tuarascáil chliniciúil leis an méid daonra is mó ná an staidéar um Thaighde ar Otracht Contrave (COR-I), a rinne measúnú ar éifeacht cóireála naltrexone / bupropion ar mheáchan coirp i rannpháirtithe 1,742 róthrom agus murtallach [58]. Scaipeadh na hothair seo i dtriail chéim III randamach, dall, phlaicéabó-rialaithe faoi láimh ag suíomhanna 34 i SAM. Sannadh rannpháirtithe go randamach i gcóimheas 1: 1: 1 chun naltrexone scaoileadh saor (32 mg / lá) a fháil chomh maith le bupropion scaoileadh saor (360 mg / lá), naltrexone scaoileadh saor (16 mg / lá) móide scaoileadh saor bupropion (360 mg / day), nó meaitseáil phlaicéabó dhá uair sa lá, a thugtar ó bhéal ar feadh seachtainí 56. Mar an gcéanna leis na staidéir roimhe seo, léirigh othair a cóireáladh le meascán de naltrexone / bupropion laghdú níos mó ar mheáchan coirp [58]. Mar sin féin, áfach, thuairiscigh céatadán suntasach de na hábhair chóireáilte (thart ar 28%) go raibh masmas i gcomparáid le 5% de dhaoine aonair a raibh cóireáil déanta orthu. Bhí tinneas cinn, constipation, meadhrán, urlacan, agus béal tirim níos minice sa naltrexone móide grúpaí bupropion ná sa ghrúpa phlaicéabó [58]. Le chéile, léiríonn na sonraí seo an gá atá le tuilleadh forbartha agus measúnaithe ar an gcóras opioid mar sprioc drugaí chun imní maidir le dearadh staidéir a shárú, lena n-áirítear: úsáid freasaitheoirí opioid neamhleictreacha, mainneachtain grúpa rialaithe phlaicéabó a chur san áireamh, úsáid ábhar measartha íseal agus / nó neamh-chuimsiú othar srathaithe amhail othair atá ró-mhurtallach.

Múnlaí Ionramháil Géiniteacha don Staidéar Meitibileach ar an gCóras Opioid

Neartaíodh torthaí cógaseolaíochta trí úsáid a bhaint as lucha a ndearnadh cóireáil ghéiniteach orthu. Go sonrach, rinneadh staidéar ar na hathruithe meitibileach i lucha atá easnamhach i MOR agus KOR ag úsáid aistí bia éagsúla. Dátaíonn an chéad tuarascáil a rinne staidéar ar thionchar easnaimh MOR ar chothromaíocht fuinnimh ó 2005 agus fuarthas amach nach raibh MOR riachtanach chun cothromaíocht fuinnimh a rialáil nuair a chothaíodh na lucha ar ghnáth-aiste bia [59]. Mar sin féin, bhí lucha MOR-easnamhach frithsheasmhach in aghaidh otrachta a spreagann aiste bia mar gheall ar an léiriú níos airde ar CPT-1 sa muscle cnámharlaigh, ag moladh ocsaídiúcháin aigéid shailleacha spreagtha i gcomparáid le lucha de chineál fiáin [59]. Chomh maith leis an éifeacht thairbheach seo ar mheáchan coirp, chuir easpa MOR feabhas ar chaoinfhulaingt glúcóis tar éis aiste bia ardmhéathrais [59]. Rud atá tábhachtach, bhí na héifeachtaí seo go léir neamhspleách ar iontógáil bia ós rud é nach dtaispeánann lucha MOR-easnamhach aon athrú ar iompar beathaithe. Mar an gcéanna, thaispeáin grúpa neamhspleách go raibh níos lú meáchain agus maise saille i gcomparáid le lucha de chineál fiáin mar gheall ar lucha neamh-mhaolacha a nochtann aiste bia ard inlasta callasta60]. Ina theannta sin, bhí an easpa caoinfhulaingthe glúcóis ag MOR níos fearr nuair a tugadh na lucha ar an aiste bia seo. I gcomhaontú leis an staidéar roimhe seo, bhí na gníomhartha seo go léir neamhspleách ar iontógáil bia. Mar sin féin, léirigh an obair seo gur éirigh le lucha MOR-easnamhacha ar aiste bia caighdeánach níos mó meáchain coirp agus adiposity a bhaint amach agus níos mó cró á ithe [60]. Mar fhocal scoir, rinne tuarascáil eile staidéar ar an tionchar a bhíonn ag easnamh MOR ar airíonna inspreagtha iontógáil bia agus próiseáil hedonach ar iompar beathaithe [61]. Fuair ​​na húdair seo faoi sceideal athneartaithe áirithe gur léirigh lucha mí-easnamhacha MOR laghdú ar spreagadh chun gnáth-aiste bia agus millíní siúcróis a ithe [61]. Mar sin féin, thaispeáin lucha nach raibh MOR ann cumas cognaíoch gan athrú, ag léiriú go dtógann an cosán MOR endogenous spreagadh chun ithe ach nach bhfuil sé riachtanach do airíonna hedonacha bia [61].

Ar an taobh eile de, léiríodh le deireanas go n-athraíonn an t-abdáil ghéiniteach de KOR i lucha meitibileacht fuinnimh, glúcóis agus lipid mar fhreagra ar aiste bia ardmhéathrais. Bhí lucha Kor-easnamhach frithsheasmhach in aghaidh meáchan a fháil fiú tar éis dóibh dul i dteagmháil le fada d'aiste bia ardmhéathrais, agus bhí sé seo tiomáinte ag cothabháil caiteachais fuinnimh agus leibhéil ghníomhaíochta innill ghluaiste [62]. Ina theannta sin, laghdaíodh stóráil saille hepatic mar gheall ar laghdú i dtríghlicídiú agus méadú in aigéad sailleach β-ocsaídiú san ae [laghdú62]. Tríd is tríd, is féidir a rá go bhfuil oll-athruithe ar mheáchan coirp as láthair i lucha easnamhacha KOR agus i lucha mutant comhchoiteanna nach bhfuil na trí ghabhdóir opioid orthu, MOR, DOR agus KOR, nuair a chothaítear aiste bia caighdeánach ísealmhéathrais. Mar sin féin, i gcoinníollacha de thomhaltas fada aistí bia ardmhéathrais, d’fhéadfadh antagóirí gabhdán opioid a bheith úsáideach chun an damáiste meitibileach a laghdú de bharr raimhre a spreagann aiste bia.

Chomh maith le héifeachtaí easnaimh KOR, tá na hathruithe meitibileacha a tharla de bharr easpa dynorphin, ligand inchríochnaithe den KOR, curtha san áireamh freisin. Murab ionann agus lucha easnamhach KOR, níor léirigh lucha a raibh abú géiniteach dynorphin iontu aon athrú ar mheáchan an choirp nuair a chothaítear iad ar aiste bia ardmhéathrais [63]. Mar sin féin, laghdaíodh leibhéil serum d'aigéid shailleacha saor in lucha easnamhacha dynorphin a chothaítear ar aiste bia ardmhéathrais, rud a léirigh aschur laghdaithe aigéid shailleacha isteach sa chúrsaíocht nó méadú ar ocsaídiú aigéid shailligh [63]. Cé nach bhfuil staidéar déanta ar na fíocháin ina bhféadtar athruithe ar ocsaídiú aigéid shailleacha a athrú, ar an iomlán, is féidir hipitéisiú a dhéanamh go bhfuil ról tábhachtach ag an gcosán dúchasach aigne-KOR maidir le meitibileacht aigéid shailleacha a mhodhnú. Breathnaíodh na torthaí is ábhartha i lucha le cur isteach ar an bhfoirne. Mar ábhar fíorais, laghdaíonn an easpa dynorphin mais saille agus meáchan coirp le linn tapa 24-uair [63]. Níorbh iad na héifeachtaí seo ba chúis le hathruithe ar chaiteachas fuinnimh nó gníomhaíocht innill ghluaiste, ach trí ghníomhaíocht mhéadaithe an chórais néarógach báúil. Thairis sin, fuarthas amach go bhfuil cóimheas malartúcháin riospráide laghdaithe ag fir, ach ní mná, atá easnamhach i bhfearorphin, ag léiriú staid ina bhfuil bailiú lipid bail ar fónamh orthu [63]. Tá sé tábhachtach a thabhairt faoi deara nach bhfuil aon staidéir ar fáil sa litríocht maidir le freagairt lucha KOR-easnamhach ar an troscadh, ach ag cur san áireamh go laghdaíonn freasaitheoirí KOR an hipearfia a tharlódh ag troscadh i bhfrancaigh [64agus go dtaispeánann lucha mutant KOR athruithe i meitibileacht aigéid shailleacha freisin, is cosúil go bhfuil sé inchreidte hipitéisiú a dhéanamh go bhféadfadh lucha nach bhfuil an KOR freagairt iontu mar an gcéanna le lucha easnamhach dynorphin.

Nótaí Deiridh

Léiríodh go cinntitheach an tábhacht a bhaineann leis an gcóras opioid endogenous modhnú a dhéanamh ar iompar beathúcháin agus ar pharaiméadair eile atá ríthábhachtach chun cothromaíocht fuinnimh a rialáil le go leor tuarascálacha cliniciúla agus cliniciúla (achoimrithe i bhfíor. 1). Mar sin féin, tá roinnt bearnaí tábhachtacha inár gcuid eolais maidir le roinnt saincheisteanna a bhaineann le opioid. Mar shampla, is léir go bhfuil athruithe móra sa chothromaíocht fuinnimh mar gheall ar an easpa iomlán de MOR agus KOR, go háirithe nuair a chothaítear lucha ar aistí saille atá saibhrithe. Mar sin féin, ní dhearnadh staidéar ar an ról a d'fhéadfadh a bheith ag easnamh DOR, agus de réir sonraí cógaseolaíochta, d'fhéadfadh sé go mbeadh sé indéanta roinnt athruithe meitibileacha tábhachtacha a fháil tar éis cur isteach ar DOR. Ba chóir a aibhsiú freisin, d'ainneoin an méid mór sonraí a bailíodh le blianta beaga anuas maidir le gabhdóirí opioid a bheith rannpháirteach mar phríomhpháirtithe i luach saothair bia / alcóil, go bhfuil imní mhór ann maidir leis an méid staidéir a dhéantar le codlaidín is féidir freasaitheoirí a léiriú mar fhianaise ar ról díreach opioids nó an bhfuil siad seo mar thoradh ar na fo-iarsmaí a bhaineann le riaradh na ndrugaí seo. Cé go léiríonn an chothromaíocht fianaise gur léiríodh éifeachtaí iompraíochta freasaitheoirí opioideacha go neamhspleách ar fo-iarsmaí, ba cheart staidéir bhreise a dhéanamh le hainmhithe géiniteacha ar leith de na gabhdóirí opioid éagsúla ag braislí néarónacha sonracha (núicléis) in ainmhithe turgnamhacha i gcomparáid le cógaseolaíocht chaighdeánach cur chuige lena chinntiú gur féidir na sonraí a ghintear a léiriú i gceart. Tá tábhacht ar leith ag baint le suíomh na ngabhdóirí opioid i roinnt réimsí den chóras dopamine meisilimigigh amhail an limistéar cuimilte ventral agus an núicléas accumbens. Is mór an spéis é lucha nach bhfuil MOR, KOR ná DOR iontu a ghiniúint agus a thréithriú sna sainréimsí inchinn seo chun tuiscint níos cruinne a fháil ar na fothaí móilíneacha a mhodhnaíonn gníomhartha an chórais opioid inginiúil ar airíonna hedonacha an bhia. Chomh maith leis sin, ba cheart ceist na hinscne a chur san áireamh ós rud é go bhfuil a fhios go bhfuair ionsaitheoirí KOR i bhfireannaigh cosc ​​níos mó ar iontógáil bia ná ar mhná. Ar an gcaoi chéanna, i gcás daoine, fuarthas go bhfuil ligands KOR / MOR measctha ag táirgeadh níos mó anailgéise i measc na mban ná i bhfir. I gcodarsnacht leis sin, i n-ainmhithe, fuarthas amach go bhfuil níos mó éifeachtaí frith-frithsheasmhacha i bhfireannaigh ag baint le agonists roghnacha KOR ná i measc na mban. I dteannta a chéile, léiríonn na staidéir go bhfuil difríochtaí marcáilte idir speicis agus speicis i ngabhdóirí opioideacha bitheolaíocha idirghabhála [65].

Ar deireadh, treisíonn sonraí cliniciúla na torthaí a fhaightear in ainmhithe saotharlainne, rud a léiríonn go laghdaíonn an imshuí ar ghabhdóirí opioid iontógáil bia in othair thruacha agus murtallacha. Níos tábhachtaí fós, léirigh torthaí an-le déanaí go bhfuil an cumas ag meascán de naltrexone agus bupropion cailliúint meáchain a spreagadh in othair murtallacha. Tá an cur chuige seo, atá i dtriail chéim III cheana féin, tar éis dóchas nua a ardú maidir le caitheamh le murtall. Go deimhin, baineann an phríomhfhadhb a shamhlaítear leis na fo-iarsmaí a fhaightear i gcéatadán de na hothair sin a thuairiscigh masmas agus míchompord níos minice eile. Leagann sé seo béim ar an ngá atá le comhdhúile nua a fhorbairt, m.sh. agonists inbhéartacha, atá in ann éifeachtúlacht theiripeach a bhaint amach ag áitribh ghabhdóra níos ísle, agus ba cheart go mbeadh próifíl sábháilteachta agus inghlacthachta níos fearr dá bharr. Cé go bhfuil gá le staidéir bhreise chun an tábhacht a bhaineann leis na héifeachtaí neamh-inmhianaithe seo a shoiléiriú le linn fhorbairt na teiripe, d'fhéadfadh sé a bheith tábhachtach anailís a dhéanamh i dtaobh nár cheart an chóireáil seo a chur in iúl ach in othair murtallacha áirithe, ach ní i gcásanna eile a bhfuil stair chliniciúil áirithe acu.

Admhálacha

Tacaíodh leis an obair seo le deontais ó Ministering de Educacion y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 agus SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700), agus Seachtú Creatchlár an Chomhphobail Eorpaigh (FP7 / 2007-2013) faoi chomhaontuithe deontais n ° 245009 (CD: 'Neurofast'). Is tionscnamh de chuid ISCIII, Maidrid, an Spáinn é CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición.

Ráiteas Nochtadh

Dearbhaíonn na húdair aon choinbhleacht leasa.

tagairtí