Lei de recompensas naturais e de medicamentos sobre mecanismos de plasticidade neuronal común con ΔFosB como mediador principal (2013)

Este estudo examinou os efectos da recompensa sexual sobre DeltaFosB e os efectos de DeltaFosB sobre o comportamento e a recompensa sexual. Os cambios moleculares estándar que se producen coa adicción ás drogas resultaron ser os mesmos que se producen co sexo. Noutras palabras, DeltaFosB evolucionou para obter estímulos sexuais, pero as drogas secuestran este mesmo mecanismo. Isto remata o debate sobre como as adiccións ás drogas son diferentes das adiccións ao comportamento e como as adiccións ao comportamento son simplemente compulsións (o que iso signifique). Mesmos circuítos, mesmos mecanismos, mesmos cambios celulares, mesmos comportamentos asociados, con pequenas diferenzas.

J Neurosci. 2013 Feb 20;33(8):3434-3442.

ESTUDO COMPLETO

Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM.

fonte

Departamento de Anatomía e Bioloxía Celular, Facultade de Medicina e Odontoloxía Schulich, Universidade de Western Ontario, Londres, Ontario N6A 3K7, Canadá, Departamento de Fisioloxía Molecular e Integrativa, Universidade de Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, Departamento de Neurociencia Fishberg e Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, Nova York, Nova York 10029, e departamentos de neurobioloxía e ciencias anatómicas e fisioloxía e biofísica, Centro Médico da Universidade de Mississippi, Jackson, Mississippi 39216.

Abstracto

As drogas de abuso inducen a neuroplasticidade na vía de recompensa natural, concretamente o núcleo accumbens (NAc), causando así o desenvolvemento e expresión do comportamento adictivo. A evidencia recente suxire que as recompensas naturais poden causar cambios semellantes no NAc, o que suxire que as drogas poden activar mecanismos de plasticidade compartidos con recompensas naturais e permitir a interacción única entre as recompensas naturais e as drogas.

Neste estudo, demostramos que a experiencia sexual en ratas macho seguida de períodos curtos ou prolongados de perda de recompensa por sexo provoca un aumento da recompensa de anfetamina, indicado por preferencia do lugar condicionado sensibilizado para a dose baixa (0.5 mg / kg) de anfetamina. Ademais, a aparición, pero non a expresión a longo prazo, dunha recompensa mellorada de anfetamina correlacionouse cun aumento transitorio das espinas dendríticas do NAc. A continuación estableceuse un papel crítico para o factor de transcrición BFosB na recompensa de anfetamina reforzada pola experiencia sexual e aumentos asociados nas espinas dendríticas das neuronas NAc usando a transferencia de xene vectorial viral do compañeiro vinculante dominante DJunD. Ademais, demostrouse que a recompensa farmacolóxica inducida por experiencias sexuais, BFosB e spinogênese dependen da activación do receptor de dopamina D1 inducida polo apareamiento no NAc. O bloqueo farmacolóxico do receptor D1, pero non o receptor D2, no NAc durante o comportamento sexual atenuou a inducción de ΔFosB e previu un aumento da spinoxénese e unha recompensa sensibilizada de anfetamina.

Testes resultados demostran que as drogas de abuso e os comportamentos naturais de recompensa actúan sobre mecanismos moleculares e celulares comúns de plasticidade que controlan a vulnerabilidade á adicción ás drogas e que esta maior vulnerabilidade está mediada por BFosB e os seus obxectivos transcricionais.

introdución

Os comportamentos de recompensa natural e a recompensa de drogas convergen nunha vía neuronal común, o sistema de dopamina mesolímbica (DA), no que o núcleo accumbens (NAc) ten un papel central (Kelley, 2004). As drogas de abuso inducen a neuroplasticidade no sistema mesolímbico, que xoga un papel suposto na transición do uso de drogas á drogodependencia (Hyman et al., 2006; Kauer e Malenka, 2007; Kalivas, 2009; Chen et al., 2010; Koob e Volkow, 2010; Lobo, 2010a; Mameli e Luscher, 2011). Hipótese que as drogas e as recompensas naturais non activan as mesmas neuronas no sistema mesolímbico e, polo tanto, as drogas activan e alteran de xeito único este circuíto. (Cameron e Carelli, 2012). Non obstante, tornouse cada vez máis claro que as recompensas naturais e de drogas afectan ao sistema mesolímbico de maneiras semellantes e diferentes que permiten unha interacción entre a recompensa natural, específicamente a recompensa sexual e os efectos das drogas de abuso (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Olsen, 2011).

O comportamento sexual é moi gratificante (Tenk et al., 2009),

  • ea experiencia sexual provoca comportamentos relacionados coa droga sensibilizados, incluíndo a sensibilización cruzada á actividade locomotora inducida por anfetamina (Amph) (Bradley e Meisel, 2001; Pitchers et al., 2010a)
  • e recompensa mellorada de Amph (Pitchers et al., 2010a).
  • Ademais, a experiencia sexual induce a plasticidade neural no NAc semellante á inducida pola exposición psicostimulante, incluíndo a densidade dendrítica aumentada. (Meisel e Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010a),
  • tráfico de receptor de glutamato alterado e diminución da forza sináptica nas neuronas das cunchas NAc que responden á cortiza prefrontal (Pitchers et al., 2012).
  • Finalmente, atopouse que os períodos de abstinencia por experiencia sexual son críticos para mellorar a recompensa de Amph, a spinoxénese de NAc (Pitchers et al., 2010a), e tráfico de receptores do glutamato (Pitchers et al., 2012).

Estes resultados suxiren que as experiencias de recompensa de drogas e naturais comparten mecanismos comúns de plasticidade neural, que á súa vez inflúen na vulnerabilidade ao abuso de substancias.

O obxectivo do presente estudo era determinar os mecanismos celulares que mediaban a plasticidade inducida por experiencias sexuais, que á súa vez provocaba un aumento da recompensa de drogas. En concreto, investigouse o papel do factor de transcrición BFosB porque está implicado nos efectos tanto das recompensas naturais como das drogas (Nestler et al., 2001; Werme et al., 2002; Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b). Ademais, examinouse o papel dos receptores D1 de dopamina (D1R) para a plasticidade neural inducida pola experiencia sexual porque a indución de NAc FosB e aumento da densidade da columna vertebral despois da administración de psicoestimulantes son expresadas en neuronas que conteñen D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) e dependente da activación de D1R (Zhang et al., 2002).

Aquí usamos a expresión viral mediada por vectores dun compañeiro vinculante dominante para ΔFosB, etiquetado diolóxico e manipulacións farmacolóxicas para probar a hipótese de que os efectos de sensibilización cruzada seguidos de abstinencia recompensada na recompensa de Amph reforzada son mediadas por Indución D1R dependente de BFosB no NAc e consecuente aumento da densidade da columna vertebral NAc. Xuntos, os resultados proporcionan evidencia de que as recompensas naturais e de drogas comparten mecanismos comúns de plasticidade neural, con BFosB como mediador crítico.

Materiais e Métodos

Animais.

As ratas Sprague Dawley do macho adulto (225-250 g ao chegar) e femia (210-220 g) (Laboratorios Charles River) foron aloxadas en gaiolas de plexiglás en parellas do mesmo sexo ao longo de experimentos, baixo regulación de temperatura e humidade e nun 12 / 12 h ciclo lixeiro / escuro con alimentos e auga dispoñibles libremente. As mulleres que participaron nas sesións de apareamiento foron ovariectomizadas e recibiron implantes subcutáneos que conteñen 5% benzoato de estradiol (Sigma-Aldrich) e inxeccións de 500 μg de progesterona (en 0.1 ml de aceite de sésamo; Sigma-Aldrich) 4 h antes da proba. Todos os procedementos foron aprobados polos comités de utilización e coidados dos animais da Universidade de Western Ontario e da Universidade de Michigan e conformáronse coas directrices do Consello Canadiense sobre coidados con animais e institutos nacionais de saúde que inclúen animais vertebrados na investigación.

Comportamento sexual.

As sesións de apareamiento ocorreron durante a fase escura cedo (entre 2 e 6 h despois do inicio do período escuro) baixo unha iluminación vermella escura, en gaiolas de proba limpas (60 × 45 × 50 cm). Ratos machos acaparados pola eyaculación durante as sesións de apareamiento diarias de 4 ou 5. Elixíronse cinco sesións porque demostramos anteriormente que este paradigma provoca unha facilitación a longo prazo do comportamento sexual (Pitchers et al., 2010b), sensibilización cruzada á actividade locomotora de AmphPitchers et al., 2010a), e recompensa (Pitchers et al., 2010a). A eyaculación foi escollida como o punto final de cada sesión de apareamiento porque xa mostramos que era esencial para os efectos da experiencia sexual sobre a sensibilización locomotora de Amph.Pitchers et al., 2010a), que non ocorreu cando se permitía aos animais aparearse con femias sen mostrar exaculación. Os parámetros de comportamento sexual (é dicir, a latencia ao primeiro montaxe, a intromisión e a ejaculação e o número de monturas e intromisións) rexistráronse como se describiu anteriormente (Pitchers et al., 2010b). Para todos os experimentos, os grupos con experiencia sexual coincidían para o comportamento sexual (número total de eyaculacións e latencia durante a sesión de eyaculación). Despois da quinta sesión de apareamiento, os machos permaneceron aloxados con parellas do mesmo sexo e non se lles permitiu aparearse durante os períodos de abstinencia sexual de 1, 7 ou 28 d. Os animais que seguían sendo inxenua sexan manipulados e aloxados nas mesmas habitacións que os homes con experiencia sexual. Ademais, os niveis de control foron colocados en gaiolas de proba limpas durante unha hora durante 5 días consecutivos, sen acceso a unha femia receptiva.

Expresión BFosB.

Os animais foron profundamente anestesiados (pentobarbital sódico; 390 mg / kg; ip) e perfundíronse intracardialmente con ml de 50% de solución salina 0.9, seguido de 500 ml de paraformaldehido 4% (Sigma-Aldrich) no tempo tampón de fosfato 0.1 m (PB). experimentos antagonistas de punto e DR. Os cerebros retiráronse e fixáronse para 1 h a temperatura ambiente no mesmo fixador, logo almacenados a 4 ° C en 20% de sacarosa e 0.01% de azida de sodio en 0.1 m PB. Para os experimentos antagonistas da DR, os cerebros foron eliminados e reducidos á metade ao longo do eixe sagital. A metade foi almacenada en PB e usada para DiOlistics, ea outra foi procesada para ΔFosB. As seccións coronais (35 μm) cortáronse cun microtomo de conxelación (Microm H400R), recollidos en catro series paralelas en solución crioprotector (30% sacarosa e 30% etilenglicol en 0.1 m PB) e almacenadas en −20 ° C. As seccións flotantes libres laváronse extensivamente con 0.1 m PBS, pH 7.35, entre incubacións, e todos os pasos estaban a temperatura ambiente. As seccións foron expostas a 1% H2O2 (10 min) e solución de incubación (1 h; PBS que contén 0.1% BSA, Fisher; e 0.4% Triton X-100, Sigma-Aldrich). As seccións foron entón incubadas durante a noite nun anticorpo policlonal de coello pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Biotechnology), previamente validado (Perrotti e col., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). O anticorpo pan-FosB foi levantado contra unha rexión interna compartida por FosB e ΔFosB, e caracterizouse previamente para visualizar específicamente as células ΔFosB nos puntos de tempo empregados neste estudo (> 1 d despois do estímulo) (Perrotti e col., 2004, 2008; Pitchers et al., 2010b). A continuación, incubáronse seccións en IgG anti-coello de cabra conxugada con biotina (1 h; 1: 500 en PBS +; Laboratorios vectoriais), peroxidasa de avidina-biotina-rábano (1 h; elite ABC; 1: 1000 en PBS; Laboratorios vectoriais) , e 0.02% 3,3′-diaminobenzidina tetrahidrocloruro (10 min; Sigma-Aldrich) con sulfato de níquel 0.02% en 0.1 m PB con peróxido de hidróxeno (0.015%). As seccións foron montadas sobre láminas de vidro Superfrost máis (Fisher) e cubertas con xileno de dibutilftalato.

Números de células BFOSB-IR contáronse no núcleo de NAc e no núcleo dentro das áreas estándar de análise (400 × 600 μm) como se describiu anteriormente (Pitchers et al., 2010b). Contáronse dúas seccións por subregión NAC, media por animal. No experimento de tempo, os números de células BFosB-IR expresáronse como un cambio de dobra do grupo de control inxenuo no momento apropiado e comparáronse entre grupos experimentados e inxenuos para cada subregión en cada punto de tempo individual usando pares t probas cun nivel de significación de p <0.05. Nos experimentos antagonistas ΔJunD-AAV e DR, empregáronse un método ANOVA de dobre ou unidireccional, respectivamente, e o método de Holm-Sidak. Ademais, as células ΔFosB-IR contáronse no estriado dorsal (área de análise: 200 × 600 μm), inmediatamente dorsal ao NAc e adxacente ao ventrículo lateral, en todos os animais do experimento antagonista da DR. ANOVA e t as probas utilizáronse para comparar grupos.

DiOlistics.

Para o experimento de tempo e andJunD de vector viral, as ratas foron perfundidas intracardialmente con solución salina 50 ml (0.9%), seguida de 500 ml de paraformaldehído 2% en 0.1 m PB. Os cerebros foron seccionados (100 μm coronal) usando un vibratome (Microm) e seccións almacenadas en 0.1 m PB con 0.01% de azida de sodio a 4 ° C. O revestimento de partículas de volframio (diámetro 1.3 μm, Bio-Rad) co colorante lipofílico DiI DiC (perclorato de 1,1′-dioctadecil-3,3,3′3′-tetrametilindocarbocianina; Invitrogen) foi descrito anteriormente (Forlano e Woolley, 2010). As partículas de volframio revestidas con diI entregáronse ao tecido en 160-180 psi usando o sistema Helios Gene Gun (Bio-Rad) a través dun filtro con tamaño de poro 3.0 μm (BD Biosciences) e permitido difundir a través de membranas neuronais en 0.1 m PB para 24 h mentres está protexido pola luz a 4 ° C. A continuación, as rebanadas foron fixadas en paraformaldehído 4% en PB para 3 h a temperatura ambiente, lavadas en PB e montadas en cámaras seladas de cadros (Bio-Rad) con gelvatol que contén o axente anti-decoloración 1,4-diazabiciclo (2,2) octanaje (50). XNUMX mg / ml, Sigma-Aldrich) (Lennette, 1978).

As neuronas etiquetadas con DiI foron fotografadas usando Zeiss Microscopio confocal LSM 510 m (Carl Zeiss) e láser de helio / neón 543 nm. Para cada animal, empregáronse para localizar unha rexión de neuronas 2-5 en cada subregión NAc, ou na cuncha (en función da localización en relación con puntos de referencia, incluído o ventrículo lateral e comisura anterior) en experimentos antagonistas -JunD-AAV e DR. interese nunha dendrita de segunda orde para a cuantificación da columna vertebral. Para cada neurona, analizáronse as dendritas 2-4 para cuantificar unha lonxitude dendrítica total de 40 – 100 μm. Os segmentos dendríticos capturáronse usando o obxectivo de inmersión en auga 40 × a intervalos 0.25 μm ao longo do z-axi, e unha imaxe 3D foi reconstruída (Zeiss) e foi sometido a deconvolución (Autoquant X, Media Cybernetics) mediante a configuración adaptativa (cega) e teórica de PSF recomendada polo software. A densidade da espiña foi cuantificada usando o módulo de filamento do paquete de software de Imaris (versión 7.0, Bitplane). Os números de espiñas dendríticas expresáronse por 10 μm, promediando para cada neurona e despois para cada animal. As diferenzas estatísticas determináronse utilizando ANOVA de dúas vías no experimento de series temporais entre animais sexualmente inxenuos e experimentados en cada momento (factores: experiencia sexual e subregión NAc) e no experimento ΔJunD (factores: experiencia sexual e vector viral), e un ANOVA no experimento antagonista do DR. As comparacións de grupos realizáronse co método Holm-Sidak cun nivel de significación de p <0.05.

Preferencia de lugar condicionado.

O deseño experimental do CPP era idéntico ao descrito anteriormente (Pitchers et al., 2010a), usando un aparello sen tres compartimentos (Med Associates) e deseño imparcial, con proba de acondicionamento de parella única de sulfato d-Amph (Amph; Sigma-Aldrich; 0.5 mg / ml / kg sc calculado en base á base libre) na cámara pareada e salina na cámara sen par en días alternos, e realizada durante a primeira metade da fase lixeira. Os animais de control recibiron solución salina en ambas cámaras.

As puntuacións de CPP calculáronse para cada animal como o tempo gastado (en segundos) na cámara pareada durante a proba posterior ao menos o pretest. Utilizáronse ANOVAs de un xeito e o método Holm-Sidak para comparar grupos nos experimentos de tempo. Desapareado t proba con significado definido en p Usouse <0.05 para comparar Naive-Sal e Naive Amph dentro de cada punto de tempo do experimento de punto de tempo e dentro de cada tratamento de vector viral no experimento ΔJunD. No experimento temporal, empregáronse ANOVA de sentido único e o método Holm-Sidak para comparar os grupos con experiencia sexual (Exp-Sal, 7 d Exp Amph e 28 d Exp Amph), e sen par t A proba foi usada para comparar os grupos inxenuos 2. Utilizáronse ANOVA de dúas vías e o método Holm-Sidak para comparar todos os grupos no experimento antagonista de DR. Dúas parellas t Os ensaios utilizáronse para comparar os grupos Naive-Sal e Amf Naive con cada condición de tratamento de vector viral (GFP ou ΔJunD), xa que os datos eran demasiado variables nos grupos DJunD para permitir a análise de ANOVA. Todos os niveis de importancia fixáronse en p <0.05.

Experimentos vectoriais virais.

As ratas macho foron anestesiadas con ketamina (87 mg / ml / kg; ip) e xilazina (13 mg / ml / kg ip), colocadas nun aparello estereotáxico (Kopf Instruments) e recibiron microinxeccións bilaterais de vectores virales asociados ao recombinante que codifican. Só GFP (proteína fluorescente verde), ou DJunD (socio vinculante dominante negativo de BFosB) e GFP, no NAc (coordenadas: AP + 1.5, ML ± 1.2 de bregma; DV −7.6 do cranio), nun volume de 1.5 μl / hemisferio sobre 7 min usando unha xiringa de Hamilton (aparello de Harvard). DJunD diminúe a transcrición mediada por -FosB por heterodimerización competitiva con ΔFosB e, polo tanto, impedindo a unión de ΔFosB á rexión AP-1 nas rexións promotoras dos xenes diana (Winstanley et al., 2007; Pitchers et al., 2010b). Aínda que ΔJunD únese con alta afinidade a ΔFosB, é posible que algúns dos efectos observados de ΔJunD poidan estar mediados por antagonizar outras proteínas AP-1. Non obstante, parece que BFosB é a proteína AP-1 predominante expresada nas condicións probadas (Pitchers et al., 2010b). Entre 3 e 4 semanas máis tarde, os animais recibiron experiencia sexual durante as sesións de apareamiento consecutivas de 4 ou permaneceron inxenuas para crear grupos 4: GFP sexualmente inxenua, GFP con experiencia sexual, xuízo sexual e xenio. A experiencia sexual consistía na sesión de apareamiento diaria consecutiva de 4. Os animais foron probados para CPP e diOlistics. A verificación dos sitios de inxección realizouse como se describiu anteriormente (Pitchers et al., 2010b). As seccións de NAc (coronal; 100 μm) foron procesadas de xeito inmune para GFP (1: 20,000; anticorpo de coello anti-GFP; Invitrogen). A propagación do virus limitouse principalmente á porción de casca do NAc, cunha extensión adicional ao núcleo.

Antagonistas de D1R / D2R.

As ratas macho foron anestesiadas cunha inxección intraperitoneal (0.1 ml / kg) de ketamina (87 mg / ml) e xilazina (13 mg / ml) e colocadas nun aparello estereotáxico (Kopf Instruments). As cánulas de guía bilateral de calibre 21 (Plastics One) baixaron cara ao NAc en AP + 1.7, ML ± 1.2 de bregma; −6.4 DV do cráneo e fixado con acrílico dental, adherido a tres parafusos colocados no cranio. Os animais foron manipulados diariamente para procedementos de infusión durante un período de recuperación de semana 2. Quince minutos antes do inicio de cada unha das sesións de apareamiento diarias de 4 mediante a introdución da femia receptiva, as ratas macho recibiron microinxeccións bilaterales do antagonista D1R R (+) SCH-23390 clorhidrato (Sigma-Aldrich), antagonista do receptor D2 (D2R) S- (antagonista) -) disolveuse clorhidrato de eticloprida (Sigma-Aldrich) en solución salina estéril (% 0.9; cada un en 10 μg en 1 μl por hemisferio; disolto en solución salina 0.9%), ou solución salina (1.0 μl por hemisferio), a unha velocidade de fluxo de 1.0 μl / min durante un intervalo mínimo de 1 seguido de 1 min coa cânula de inxección no lugar para a difusión de drogas. O volume desta inxección infundirá tanto o núcleo como a cuncha, xa que as infusións de 0.5 μl están restrinxidas ás subdivisións de casca ou núcleo (Laviolette et al., 2008). As dosagens baseáronse en estudos anteriores que amosaban que estas ou menores doses afectaban o comportamento da droga ou da recompensa natural (Laviolette et al., 2008; Roberts et al., 2012). Os machos control seguían sendo inxenua pero recibiron solución salina intra-NAc antes de colocarse na gaiola de proba baleira, durante as sesións de manexo diario de 4. Unha semana despois da sesión final de procreación ou manexo, os varóns foron probados para a análise de Amph CPP e para a columna vertebral e ΔFosB. O uso de catro sesións, en vez de cinco sesións como noutros experimentos, foi elixido para eliminar o dano excesivo da NAc causado polas infusións repetidas e así permitir a análise da columna e BFosB. De feito, o dano non era evidente, e as análises da columna vertebral e BFosB en NAc de animais con infusión salina mostraron datos similares como grupos non infundidos nos experimentos anteriores. Método de dobre vía ANOVA e Holm-Sidak con significado establecido en p Usouse <0.05 para determinar a facilitación do comportamento sexual inducida pola experiencia sexual.

Resultados

O sexo experimentado por inducción ulationO regulación ascendente de Fosb é duradeira

Primeiro, determináronse as correlacións temporais entre os cambios inducidos polo sexo na expresión BFosB, as espiñas dendríticas no NAc e o CP Amph, tras períodos curtos e prolongados de abstinencia por recompensa sexual (7 ou 28 d). Anteriormente, demostrouse que a experiencia sexual das sesións de apareamiento diarias de 5 causou unha acumulación de BFosB en todo o sistema mesolímbico, especialmente no NAc (Wallace et al., 2008; Pitchers et al., 2010b). Nestes estudos pasados, os niveis de FosB medíronse dentro de 1 d despois do comportamento sexual e non se sabía se a acumulación de ΔFosB persistía tras prolongados períodos de recompensa pola abstinencia. Os machos con experiencia sexual foron perfundidos 1, 7 ou 28 d despois da final das sesións de apareamiento diarias de 5, durante as cales os machos se uniron a unha exaculación. Os controis sexuais inxenuos foron perfundidos ao mesmo tempo despois da última sesión de manexo diario de 5. Os números de células BFosB-IR no núcleo e o núcleo de NAc foron significativamente máis altos que os controis sexuamente inxenuos en todos os momentos (Fig 1A, shell; 1 d, p = 0.022; 7 d, p = 0.015; Fig 1B: núcleo; 1 d, p = 0.024; 7 d, p <0.001; 28 d, p <0.001), agás no shell NAc despois de 28 d de abstinencia (p = 0.280). Así, a upregulation persFosB persiste durante a abstinencia tras a experiencia sexual durante un período de polo menos 28 d.

Figura 1.     

Figura 1.     

A experiencia sexual provocou un aumento inmediato e persistente no número de células BFosB-IR. Cambiar o número de células ΔFosB-IR no shell NAcA) e núcleo (B) en animais (negros) con experiencia sexual en comparación cos controis sexuais (brancos)n = 4 cada grupo). Os datos son a media de grupo ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis inxenuos. Representante de imaxes de Naive 1 d (C), Exp 1 d (D), Exp 7 d (E), e Exp 28 d (F). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

O incremento inducido polo sexo nas espinas dendríticas é transitorio

Pitchers et al. (2010a) reportado previamente usando técnicas de impregnación de Golgi que a experiencia sexual seguida de 7 d, pero non 1 d, de abstinencia de recompensa causou un aumento significativo da ramificación dendrítica e do número de espiñas dendríticas nas neuronas do núcleo e do shell NAcPitchers et al., 2010a). Aquí, a spinogênese en machos experimentados e inxenuos foi examinada 7 d ou 28 d despois da sesión de procreación final. Os resultados actuais empregando un método de etiquetado diOlistics confirmaron que a experiencia sexual seguida dun período de abstinencia sexual 7 d aumentou o número de espiñas dendríticas (F(1,8) = 9.616, p = 0.015; Fig 2A – C). Especificamente, o número de espiñas dendríticas aumentou significativamente no núcleo e na cápsula (NAc).Fig 2A: shell, p = 0.011; núcleo, p = 0.044). Con todo, este aumento da densidade da columna foi transitorio e xa non se detecta tras un período prolongado de abstinencia sexual de 28 d en calquera subregión de NAc.Fig 2B).

Figura 2.     

Figura 2.    

A experiencia sexual provocou un aumento no número de espiñas dendríticas no NAc e unha recompensa de Amph sensibilizada. A, B, O número de espiñas dendríticas na capa de NAc e no núcleo de 7 d (A) ou 28 d (DB de animais [negros] inxenuo sexualmente inxenuo; n = 4 ou 5). Os datos son a media de grupo ± SEM. #p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis inxenuos. C, Segmentos dendríticos representativos dos grupos 7 d e Exp 7 d Naive utilizados para cuantificar a densidade da columna vertebral. Barra de escala, 3 μm. D, A cantidade de tempo dedicada á cámara pareada (Amph ou solución salina) durante a pos-proba menos a proba de proba (puntuación CPP) para animais sexuais (brancos) inxenuo ou experimentado (negro) probados 7 d ou 28 d despois do apareamiento final ou sesión de manexo: Naive-Sal (7 d despois da manipulación; n = 8), Naive Amph (7 d despois da manipulación; n = 9), Exp-Sal (grupos combinados de animais probados 7 d ou 28 d logo de aparear; n = 7), 7 d Exp Amph (7 d logo de aparear; n = 9), e 28 d Exp Amph (28 d logo de aparear; n = 11). Os grupos de sal recibiron o sal emparellado con ambas cámaras. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis salinos con experiencia sexual.

A recompensa sensibilizada inducida polo sexo por Amph é duradeira

Anteriormente demostramos que a experiencia sexual seguida de 7-10 d de abstinencia deu como resultado unha recompensa mellorada de Amph (Pitchers et al., 2010a). Especificamente, os animais con experiencia sexual formaron unha importante preferencia de lugar condicionado (CPP) para doses máis baixas de Amph (0.5 ou 1.0 mg / kg) que non induciron o CPP en controis sexuais inxenuos. O estudo actual confirmou e ampliou estes resultados anteriores mostrando unha recompensa mellorada de Amph en animais con experiencia sexual despois dun período de abstinencia sexual 7 d e 28 d (Fig 2D; F(2,24) = 4.971, p = 0.016). Especificamente, os animais con experiencia sexual con período de abstinencia 7 ou 28 d pasaron un tempo significativamente maior na cámara pareada por Amph durante o post-test en comparación cos controis negativos con experiencia sexual que recibiron solución salina nas dúas cámaras (Fig 2D: Exp-Sal vs 7 d Exp AMPH, p = 0.032; vs 28 d Exp AMPH, p = 0.021). Confirmando as conclusións anteriores, os animais inxenuos non pasaron máis tempo na cámara pareada por Amph durante o post-test e non se diferenciou en preferencia do grupo de control de solución salina de inxenuidade sexual.Fig 2D) (Pitchers et al., 2010a).

A actividade BFosB é fundamental para a recompensa sensibilizada inducida por experiencias sexuais

Os resultados ata agora demostran que a experiencia sexual causou unha acumulación de longa duración de BFosB en neuronas NAc correlacionadas con recompensa de Amph mellorada. Para determinar se a actividade ΔFosB incrementada é fundamental para a recompensa mellorada de Amph, DJunD, un compañeiro vinculante dominante de BFosB que suprime a transcrición transcFosB-mediada (Winstanley et al., 2007), foi sobreexpresada a través da transferencia de xenes mediada polo vector viral no NAcFig 3A,B). Os resultados das probas Amph CPP mostraron que a atenuación da actividade ΔFosB por expresar ΔJunD no NAc evitou que os efectos da experiencia sexual e 7 d sexan recompensados ​​pola recompensa de Amph. Os animais xudeus experimentados sexualmente non formaron un CPP significativo para Amph e non se diferencian dos animais xudeus sexuais.Fig 3B). En contraste, os animais de control de GFP con experiencia sexual formaron un CPP para Amph como indica unha puntuación de CPP significativamente maior en comparación cos controis de GFP sexualmente inxenuo (Fig 3B, p = 0.018).

Figura 3.    

Figura 3.    

A atenuación da actividade osFosB no NAc bloqueou a recompensa sensibilizada de AMPH e aumentou o número de espiñas NAc en animais con experiencia sexual. A, Imaxes representativas da expresión de GFP en tres animais que reciben unha inxección de viral-virJunD recombinante asociada ao núcleo accumbens, que ilustra pequenos lugares (de esquerda), intermediarios (medios) e grandes (dereita). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral. Barra de escala, 250 μm. B, Ilustración esquemática dos lugares e patróns máis importantes de propagación do virus. En todos os animais, a GFP detectouse na cuncha, pero a extensión ao núcleo era variable. C, A cantidade de tempo que pasou na cámara pareada por Amph durante o pos-test menos a proba de proa (puntuación CPP) para animais sexuais (brancos) e experimentados (negro) que recibiron unha inxección de vector de control de GFP (inxenuo, n = 9; Exp, n = 10) ou ΔJunD vector (Naive, n = 9; Exp, n = 9). D, Imaxes representativas de segmentos dendríticos de GFP con experiencia sexual e ΔJunD para cuantificar a densidade da columna vertebral. Barra de escala, 3 μm. E, O número de espiñas dendríticas no NAc de animais sexuais (brancos) e inxenientes (negros) que recibiron unha inxección de vector de control de GFP ou unJunD vector. Os datos son de media ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis inxenuos. #p <0.05, diferenza significativa dos controis experimentados de GFP.

Os efectos de atenuación da sobreexpresión de Jun non foron o resultado dunha interrupción do comportamento sexual durante a adquisición da experiencia sexual. A expresión de DJunD no NAc demostrouse previamente que prevén a facilitación do comportamento sexual tras a experiencia sexual (Pitchers et al., 2010b). De feito, isto confirmouse no experimento actual. Os animais de control GFP presentaron latencias máis curtas para montarse, intromisión e ejaculação, e menos montajes e intromisión durante o cuarto día consecutivo de probas de apareamiento, en comparación co primeiro día de apareamiento (Táboa 1). En contraste, did os animais inxectados en Días non mostraron latencias significativamente máis curtas para montar ou intromisión ou un menor número de monturas durante o cuarto día de apareamiento en comparación co primeiro. Deste xeito, Dunhas infusións na NAc atenuaron os efectos da experiencia sexual. Non obstante, non houbo diferenzas significativas en ningún dos parámetros de apareamiento entre os grupos de control de GFP e de groupsJunD durante calquera das probas de apareamiento, o que indica que os efectos de onJunD sobre a sensibilización inducida por experiencias sexuais de Amph CPP non son o resultado de diferenzas en experiencia de apareamiento per se (Táboa 1).

Ver esta táboa:     

Táboa 1.    

Parámetros de comportamento sexual durante a adquisición de experiencia sexual en grupos que recibiron infusións de vectores virales de expresión de GFP ou ND.a

BFosB é crítico para o aumento inducido pola experiencia sexual nas espinas dendríticas NAc

A actividade ΔFosB tamén foi necesaria para aumentar a densidade da columna vertebral das neuronas NAc tras a experiencia sexual e a abstinencia 7 d. (Fig 3C,D). Para a análise da columna vertebral no NAc de animais descritos anteriormente para CPP, o ANOVA de dúas vías mostrou efectos significativos tanto na experiencia sexualF(1,34) = 31.768, p <0.001) e tratamento de vector viral (F(1,34) = 14.969, p = 0.001), así como unha interacción (F(1,34) = 10.651, p = 0.005). Especificamente, os animais controlados pola GFP con experiencia sexual tiñan un maior número de espiñas NAc comparadas cos controis GFP sexualmente inxenuo (Fig 3D: p <0.001), confirmando o noso descubrimento anterior (Pitchers et al., 2010a). En contraste, os animais xudeus con experiencia sexual non eran significativamente diferentes dos grupos xenerais de inxenuidade sexual e eran significativamente máis baixos en comparación con animais controlados por GFP sexualmente experimentados.Fig 3D: p <0.001). Así, a expresión de unJunD no NAc bloqueou os efectos da experiencia sexual e premia a abstinencia na espinoxénese do NAc.

O antagonista de D1R bloquea a regulación BFosB inducida por experiencias sexuais

Para determinar se a activación de D1R ou D2R no NAc durante o apareamento é necesaria para a subregulación BFosB inducida por experiencias sexuais e CPP Amph sensibilizada, os animais recibiron infusións locais dun antagonista D1R ou D2R (ou solución salina) no NAc 15 min antes de cada 4 sesións diarias de apareamiento consecutivas. É importante destacar que nin as infusións D1R nin antagonistas de D2R no NAc afectaron a iniciación ou expresión do comportamento sexual durante calquera das sesións de apareamiento (Fig 4D – F). Do mesmo xeito, O antagonismo de D1R ou D2R non impediu os efectos facilitadores da experiencia sexual no apareamiento, xa que todos os grupos demostraron a facilitación do comportamento sexual, evidenciado por latencias de eyaculación máis curtas o día 4 en comparación co día 1 (Fig 4F) (F(1,40) = 37.113, p <0.001; Sal, p = 0.004; D1R Ant, p = 0.007; D2R Ant, p <0.001).

Figura 4.    

Figura 4.    

Os antagonistas dos receptores de dopamina infundidos no NAc non afectaron ao comportamento sexual. Seccións de NAc coronalA, + 2.2; B, + 1.7; C, + 1.2 de bregma) indicando sitios de inxección intra-NAc para todos os animais. As cánulas eran bilaterales pero están representadas unilateralmente para facilitar a presentación de todos os animais (Naive-Sal, branco, n = 7; Exp-salina; gris escuro, n = 9; Exp D1R Ant, gris claro, n = 9; Exp D2R Ant, black, n = 8). ac, comisura anterior; LV, ventrículo lateral; CPu, caudado-putamen. Latencia de montaxe (D), latencia de intromisión (E), e latencia da eyaculaciónF) para todos os grupos con experiencia sexual (salina, branca; D1R formiga, gris; D2R formiga, negro). Os datos representan a media ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa entre o día 1 e o día 4 dentro do tratamento.

A análise do número de células BFosB-IR no NAc 7 d despois da última sesión de tratamento e apareamiento de NAc revelou diferenzas significativas entre os grupos nos dous shell NAc.F(3,29) = 18.070, p <0.001) e núcleo (F(3,29) = 10.017, p <0.001). En primeiro lugar, a experiencia sexual en controis con solución salina causou unha importante regulación ascendente de osFosB en comparación cos controis sexualmente inxenuos (Fig 5A, shell p <0.001; Fig 5B: núcleo, p <0.001), confirmando os resultados anteriores. O antagonismo de D1R, pero non de D2R, impediu ou atenuou esta regulación superior de ΔFosB. Na capa NAc, os antagonistas D1R tratados con homes con experiencia sexual non mostraron aumento nas células ΔFosB-IR en comparación cos controis sexualmente inxenuos (Fig 5A: p = 0.110), ea expresión FosB foi significativamente menor en comparación con machos salinos con experiencia sexual (Fig 5A: p = 0.002). No núcleo de NAc, o antagonismo de D1R tivo un efecto parcial: ΔFosB aumentou significativamente nos machos tratados con antagonistas de D1R en comparación con controis salinos inxenuos (Fig 5B: p = 0.031), pero esta regulación foi significativamente menor en comparación con machos tratados con solución salina con experiencia sexual (Fig 5B: p = 0.012). O tratamento antagonista de D2R non afectou á inducción de BFosB como homes sexualmente experimentados que recibiron antagonistas de D2R tiñan un número significativamente maior de células BFosB-IR en comparación con controis salinos inxenuos (Fig 5A: shell, p <0.001; Fig 5B: núcleo, p <0.001) e machos tratados con antagonistas de D1R (Fig 5A: shell, p <0.001; Fig 5B: núcleo, p = 0.013), e non difiren dos machos salinos con experiencia sexual.

Figura 5.     

Figura 5.     

O bloqueo de D1R no NAc atenúa o aumento do número de células BFosB-IR no NAc de animais con experiencia sexual. Cambiar o número de células ΔFosB-IR no shell NAcA) e núcleo (B) en animais (negros) con experiencia sexual en comparación cos controles (brancos) de inxenuidade sexual (Naive-Sal, n = 6; Exp-salina, n = 7; Exp D1R Ant, n = 9; Exp D2R Ant, n = 8). Os datos son a media de grupo ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis inxenuos. #p <0.05, diferenza significativa en comparación cos animais salinos e as formigas D2R. Representante de imaxes de Naive Sal (C), Exp Sal ​​(D), Exp D1R Ant (AntE), e Exp D2R Ant (antF). ac, comisura anterior. Barra de escala, 100 μm.

Para controlar a posible propagación de antagonistas D1R ou D2R no estriado dorsal, a expresión ΔFosB foi analizada nunha zona inmediatamente dorsal ao NAc e adxacente ao ventrículo lateral, xa que a inducción de ΔFosB no estriado dorsal por psicoestimulantes e opiáceos depende de D1R. actividade (Zhang et al., 2002; Muller e Unterwald, 2005). A experiencia sexual aumentou o número de células BFosB-ir no estriado dorsal en machos tratados con solución salina (Naive-Sal: 35.6 ± 4.8 vs Exp-Sal: 82.9 ± 5.1; p <0.001), confirmando o noso informe anterior (Pitchers et al., 2010b). Ademais, nin as infusións D1R nin antagonistas de D2R no NAc afectaron a ΔFosB na estratexia dorsal (Exp-D1R: células 82.75 ± 2.64 ir Exp-D2R: células 83.9 ± 4.4 ir; p <0.001 en comparación cos controis de Naive-Sal). Estes descubrimentos suxiren que a propagación de infusións antagonistas limitouse principalmente ao NAc.

O antagonista D1R nos bloques NAc sensibiliza a recompensa de Amph

O bloqueo D1R no NAc durante o apareamento tamén bloqueou a recompensa de Amph mellorada inducida pola experiencia sexual, probada 7 d despois da última infusión de NAc e proba de apareamiento (F(3,29) = 2.956, p = 0.049). Os animais con experiencia sexual que recibiron solución salina no NAc durante as sesións de apareamiento pasaron un tempo significativamente maior na cámara pareada por Amph en comparación cos machos inxenuos sexualmente (Fig 6A, p = 0.025), confirmando os resultados anteriores. En contraste, os animais con experiencia sexual que recibiron antagonistas de D1R intra-NAc durante o apareamento non formaron un CPP para Amph. Non se diferencian dos controis sexuais inxenuos e pasaron significativamente menos tempo na cámara pareada por Amph en comparación coa solución salina (Fig 6A: p = 0.049) ou antagonista D2R (Fig 6A: p = 0.038) infundiu machos con experiencia sexual. As infusións antagonistas de D2R non afectaron a recompensa mellorada de Amph, xa que os animais con experiencia sexual con infusións antagonistas de NAc D2R formaron unha significativa Amph-CPP en comparación con controis salinos inxenuos (Fig 6A: p = 0.040) e animais experimentados por antagonistas D1R (Fig 6A: p = 0.038), e non difiren dos machos salinos con experiencia sexual.

Figura 6.     

Figura 6.     

O bloqueo dos receptores D1 no NAc elimina a recompensa sensibilizada de Amph e o aumento das espiñas dendríticas en animais con experiencia sexual. A, A cantidade de tempo que pasa na cámara pareada por Amph durante a proba posterior, menos a proba previa (puntuación CPP, segundos) para inxenuo sexual (branco, n = 6) e animais (negros) experimentados que recibiron solución salina (n = 7), antagonista de D1R (n = 9), ou antagonista de D2R (n = 8). Os datos son a media de grupo ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis salinos inxenuos. #p <0.05, diferenza significativa respecto dos animais experimentados coa formiga D1R. B, O número de espiñas dendríticas (por 10 μm) para inxenuo sexual (branco, n = 7) e animais (negros) experimentados que recibiron solución salina (n = 8), antagonista de D1R (n = 8), ou antagonista de D2R (n = 8). Os datos son a media de grupo ± SEM. *p <0.05, diferenza significativa en comparación cos controis salinos inxenuos. #p <0.05, diferenza significativa dos controis salinos experimentados.

O tratamento antagonista de D1R bloquea a spinoxénese de NAc inducida pola experiencia sexual

A análise da densidade da columna vertebral no NAc destes mesmos animais mostrou que a activación de D1R durante o apareamento foi necesaria para aumentar a densidade da columna vertebral da NAc tras a experiencia sexual e 7 d de sexo.Fig 6B; F(3,26) = 41.558, p <0.001). En concreto, os controis salinos con experiencia sexual e os animais antagonistas do D2R presentaron un número significativamente maior de espiñas en comparación cos controis salinos sexualmente inxenuos (Fig 6B: p <0.001) confirmando os nosos achados anteriores (Pitchers et al., 2010a) e descubrimentos con vector de viral controlados por GFP descritos anteriormente. En contraste, os animais con infusión de antagonistas de D1R con experiencia sexual non difiren dos controis infusos de solución salina inxenuos sexualmente.Fig 6B). Houbo un efecto parcial da infusión de antagonistas de D2R xa que os animais infundidos con D2R mostraron densidades significativamente máis baixas da columna que os controis de solución salina con experiencia sexual (Fig 6B: p = 0.02), pero un número significativamente maior de espiñas en comparación con controis salinos de inxección sexual inxenua e con homes con experiencia en tratamento con D1R (p <0.001; Fig 6B). Deste xeito, o bloqueo de D1R no NAc durante o apareamento bloqueou os efectos da experiencia sexual e recompensa a abstinencia na spinoxénese de NA.

Conversa

No estudo actual demostramos a sensibilización cruzada entre a recompensa natural e a droga, cando a recompensa natural é seguida dun período de abstinencia. Especificamente, mostramos que a experiencia co comportamento sexual, seguido de 7 ou 28 d de abstinencia, provoca unha recompensa mellorada de Amph.. Estes resultados teñen semellanzas co papel crítico establecido dun período de abstinencia de drogas de abuso na incubación do desexo de drogas (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Lobo, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Ademais, a BFosB inducida pola recompensa natural no NAc é fundamental para os efectos de sensibilización cruzada da recompensa natural da abstinencia na recompensa psicostimulante, potencialmente a través da espinogênese no NAc durante un período de recompensa a abstinencia. Demostramos que a acumulación de FosB no NAc tras a experiencia sexual é duradeira e depende da actividade de NAc D1R durante o apareamento. Pola súa banda, demostrouse que esta subregulación BFosB mediada por D1R no NAc era crítica para mellorar a recompensa por Amph e a densidade de columna aumentada no NAc, aínda que estes resultados da experiencia sexual dependen dun período de abstinencia por recompensa sexual. (Pitchers et al., 2010a). Finalmente, mostramos que a spinogênese NAc pode contribuír ao desenvolvemento inicial da expresión a curto prazo da recompensa de Amph sensibilizada pero non é crítica para a expresión continua de recompensa de drogas mellorada, xa que a densidade de columna aumentada no NAc foi transitoria e observouse despois dun 7 non 28 d, período de abstinencia.

Hai moito tempo se sabe que a dopamina é liberada no NAc durante o comportamento de recompensa natural, incluído o comportamento sexual. Despois da introdución dunha femia receptiva, a dopamina extracelular no NAc aumenta e permanece elevada durante o apareamiento.Fiorino et al., 1997). O actual estudo mostrou que a infusión de antagonistas dos receptores de dopamina no NAc durante o apareamento non tivo un efecto na iniciación ou no rendemento do comportamento sexual, o que é consistente coa idea de que a dopamina non está implicada na expresión do comportamento de recompensa en si, senón por atribución de incremento de incentivos de sinais relacionadas co sexo (Berridge e Robinson, 1998). De feito, as indicacións predictivas de recompensa sexual provocan a activación de neuronas no sistema de recompensa de dopamina mesolímbica, incluíndo as células dopaminérxicas da área ventral tegmental eo seu obxectivo, o NAc (Balfour et al., 2004). O comportamento sexual repetido induce BFosB no NAc, que a súa vez media a reforzo inducido pola experiencia do comportamento sexual (Pitchers et al., 2010b). Os resultados actuais mostran que a subregulación BFosB inducida polo apareamento é, de feito, dependente da activación de D1R no NAc durante o apareamento. Este descubrimento é consistente cos estudos anteriores que amosan que a administración psicostimulante repetida aumentou persistentemente ΔFosB en neuronas espiñas medias NAc que expresan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) e que tal subregulación BFosB depende da activación de D1R (Zhang et al., 2002). Ademais, as respostas de drogas sensibilizadas, normalmente observadas nun animal experimentado por drogas, poden producirse en ausencia dunha exposición previa á droga por sobreespresión de ΔFosB en neuronas que expresan D1R no estriado (Kelz et al., 1999). TTanto, as recompensas naturais como as drogas aumentan ΔFosB no NAc a través dun mecanismo dependente de D1R para sensibilizar os comportamentos de recompensa.

Ademais, os resultados actuais demostran que ΔFosB é un mediador crítico da sensibilización cruzada entre a experiencia de recompensa natural e a recompensa por psicostimulantes. Como se sinalou, a actividade osFosB no NAc foi implicada previamente en respostas farmacolóxicas sensibilizadas, xa que a sobreexpresión de osFosB na NAc sensibiliza a activación locomotora á cocaína tras unha administración aguda ou repetida previa (Kelz et al., 1999), aumenta a sensibilidade á CPP da cocaína e á morfinaKelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), e provoca autoadministración de baixas doses de cocaínaColby et al., 2003). O estudo actual amosa que o bloqueo da actividade de D1R ou ΔFosB no NAc durante o apareamento aboliu a sensibilización por Amph inducida por experiencias sexuais.

O estudo actual demostrou que se require un período de abstinencia por recompensa sexual para a sensibilización da recompensa de Amph e da spinoxénese de NAc. Hipotetizamos que BFosB durante este período de abstinencia afecta á función neuronal alterando a expresión xénica descendente para iniciar a spinoxénese e alterar a forza sináptica. De feito, o bloqueo da inducción de FosB no NAc durante o apareamento impediu que se incrementase a densidade da columna vertebral na NAc detectada tras a recompensa da abstinencia. Ademais, a infusión dun antagonista de D1R no NAc antes de cada sesión de apareamiento impediu o aumento inducido por experiencias sexuais en ΔFosB e a consecuente maior densidade da columna vertebral.

ΔFosB é un factor de transcrición que pode actuar como activador ou represor transcripcional para influír na expresión dunha infinidade de xenes diana que á súa vez poden influír na densidade da columna vertebral e na forza sináptica do NAc (Nestler, 2008). Máis concretamente, ΔFosB activa quinasa-5 dependente cíclica (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), factor nuclear κ B (NF-κB) (Russo et al., 2009b), ea subunidade GluA2 do receptor AMPA do glutamato (Vialou et al., 2010) e represse a transcrición do xene inmediato c-fos (Pitchers et al., 2010b) e histona metiltransferase G9 (Maze et al., 2010). CA quinasa-5 dependente do yclic regula as proteínas do citoesqueleto e o crecemento da neurita (Taylor et al., 2007). Ademais, a activación de NF-κB aumenta o número de espiñas dendríticas no NAc, mentres que a inhibición de NF-κB diminuíu as espinas dendríticas basais e bloquea o aumento de cocaína inducido en espiñas (Russo et al., 2009b). Así, a recompensa sexual aumenta ΔFosB no NAc, o que pode alterar a densidade da columna vertebral NAc a través de múltiples obxectivos (é dicir, quinasa-5 dependente cíclica, NF-κB) e que a consecuencia global é unha recompensa sensibilizada, como se hipotetizou Russo et al. (2009a) para as accións de cocaína repetida.

Unha observación inesperada no estudo actual foi que a densidade de columna aumentada no NAc foi transitoria e xa non se detecta en 28 d logo de experiencia sexual. Así, o aumento da densidade da columna vertebrouse coa aparición da recompensa de Amph mellorada e pode contribuír ao desenvolvemento inicial ou á expresión a curto prazo de respostas Amph sensibilizadas. Non obstante, non foi necesaria unha maior densidade da columna vertebral para a persistencia da recompensa de Amph sensibilizada tras períodos de abstinencia prolongados. Mostramos anteriormente que a experiencia sexual provoca un aumento a curto prazo (7, pero non 28, días despois do último apareamiento) da subunidade de receptor NMDA NR-1 no NAc, que volveu aos niveis basais tras prolongados períodos de recompensa a abstinencia. (Pitchers et al., 2012). Esta hipótese incrementou a expresión dos receptores NMDA como indicativo de sinapses silenciosas inducidas por sexo (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012), e suxerente da posibilidade de que o crecemento da columna vertebral inducida por experiencias sexuais dependa da mellora da actividade dos receptores NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusión, o actual estudo destaca a sensibilización cruzada da recompensa de drogas mediante unha recompensa natural (sexo) e a súa dependencia dun período de abstinencia de recompensa. Ademais, esta plasticidade comportamental foi mediada por BFosB mediante a activación de D1R no NAc. Polo tanto, os datos suxiren que a perda dunha recompensa natural tras a experiencia de recompensa pode facer que os individuos sexan vulnerables ao desenvolvemento da drogodependencia e que un mediador deste aumento da vulnerabilidade sexa BFosB e os seus obxectivos transcripcionais.

Notas ao pé

  • Recibido 16 de outubro, 2012.
  • A revisión recibiu 12 de decembro, 2012.
  • Aceptado en decembro de 23, 2012.

  • Este traballo foi apoiado polos Institutos de Investigación Sanitaria do Canadá (LMC), o Instituto Nacional de Saúde Mental (EJN) e o Consello de Investigación de Ciencias Naturais e Enxeñaría de Canadá (KKP e LMC). Damos as grazas á Dra. Catherine Woolley (Northwestern University) por asistencia coa técnica de etiquetado diolista.

  • Os autores declaran ningún interese financeiro competitivo.

  • A correspondencia debería dirixirse ao Dr. Lique M. Coolen, Departamento de Fisioloxía e Biofísica, Centro Médico da Universidade de Mississippi, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216. [protexido por correo electrónico]

References

  1. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) O comportamento sexual e as indicacións ambientais asociadas ao sexo activan o sistema mesolímbico nas ratas macho. Neuropsicopharmacoloxía 29: 718-730.

  2. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Cal é a función da dopamina na recompensa: impacto hedónico, aprendizaxe premiada ou importancia de incentivos? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  3. ↵
    1. JA Bibb,
    2. Chen J,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Ouimet CC,
    10. Nairn AC,
    11. Nestler EJ,
    12. Greengard P

    (2001) Os efectos da exposición crónica á cocaína son regulados pola proteína neuronal Cdk5. Natureza 410: 376-380.

  4. ↵
    1. Bradley KC,
    2. Meisel RL

    (2001) A indución de comportamento sexual de c-Fos no núcleo accumbens e na actividade locomotora estimulada por anfetamina está sensibilizada pola experiencia sexual previa en hámsteres mulleres sirias. J Neurosci 21: 2123-2130.

  5. ↵
    1. TE marrón,
    2. Lee BR,
    3. Mu P,
    4. Ferguson D,
    5. Dietz D,
    6. Ohnishi YN,
    7. Lin Y,
    8. Suska A,
    9. Ishikawa M,
    10. Huang YH,
    11. Shen H,
    12. Kalivas PW,
    13. Sorg BA,
    14. Zukin RS,
    15. Nestler EJ,
    16. Dong Y,
    17. Schlüter OM

    (2011) Un mecanismo baseado en sinapsis silenciosos para a sensibilización locomotora inducida pola cocaína. J Neurosci 31: 8163-8174.

  6. ↵
    1. Cameron CM,
    2. Carelli RM

    (2012) A abstinencia da cocaína altera o dinámico de disparo do núcleo durante os comportamentos dirixidos por obxectivos para a cocaína ea sacarosa. Eur J Neurosci 35: 940-951.

  7. ↵
    1. Chen BT,
    2. Hopf FW,
    3. Bonci A

    (2010) plasticidade sináptica no sistema mesolímbico: implicacións terapéuticas para o abuso de substancias. Ann NY Acad Sci 1187: 129-139.

  8. ↵
    1. Colby CR,
    2. Whisler K,
    3. Steffen C,
    4. Nestler EJ,
    5. Auto DW

    (2003) A sobreexpresión específica do tipo de célula estriatal de enhanFosB aumenta o incentivo para a cocaína. J Neurosci 23: 2488-2493.

  9. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    (1997) Os cambios dinámicos no núcleo accumbens o derrame de dopamina durante o efecto Coolidge en ratas macho. J Neurosci 17: 4849-4855.

  10. ↵
    1. Forlano PM,
    2. Woolley CS

    (2010) Análise cuantitativa das diferenzas sexuais pre e postsinápticas no núcleo accumbens. J Comp Neurol 518: 1330-1348.

  11. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) praceres de mesturar: revisión dos efectos das drogas sobre o comportamento sexual nos humanos e modelos animais. Horm Behav 58: 149-162.

  12. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) A metanfetamina actúa sobre subpoblacións de neuronas que regulan o comportamento sexual en ratas macho. Neurociencia 166: 771-784.

  13. ↵
    1. Hamilton AM,
    2. Oh WC,
    3. Vega-Ramirez H,
    4. Stein IS,
    5. Hell JW,
    6. Patrick GN,
    7. Zito K

    (2012) O crecemento dependente da actividade de novas espiñas dendríticas está regulado polo proteasoma. Neurona 74: 1023-1030.

  14. ↵
    1. Hedges VL,
    2. Chakravarty S,
    3. Nestler EJ,
    4. Meisel RL

    (2009) Δ A sobreexpresión de FosB no núcleo accumbens mellora a recompensa sexual en hámsteres sirias femininas Xenes Brain Behav 8: 442-449.

  15. ↵
    1. Huang YH,
    2. Lin Y,
    3. Mu P,
    4. Lee BR,
    5. TE marrón,
    6. Wayman G,
    7. Marie H,
    8. Liu W,
    9. Yan Z,
    10. Sorg BA,
    11. Schlüter OM,
    12. Zukin RS,
    13. Dong Y

    (2009) A experiencia de cocaína in vivo xera sinapses silenciosas. Neurona 63: 40-47.

  16. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) Mecanismos neuronais da adicción: o papel da aprendizaxe e da memoria relacionados coa recompensa. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  17. ↵
    1. Kalivas PW

    (2009) A homeostase do glutamato hipótese da adicción. Nat Rev Neurosci 10: 561-572.

  18. ↵
    1. JA Kauer,
    2. Malenka RC

    (2007) plasticidade e adicción sinápticas. Nat Rev Neurosci 8: 844-858.

  19. ↵
    1. Kelley AE

    (2004) Memoria e adicción: circuítos neuronais e mecanismos moleculares compartidos. Neurona 44: 161-179.

  20. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Auto DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

    (1999) A expresión do factor de transcrición BFosB no cerebro controla a sensibilidade á cocaína. Natureza 401: 272-276.

  21. ↵
    1. Kim Y,
    2. Teylan MA,
    3. Barón M,
    4. Areas A,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2009) Formación de espina dendrítica inducida por metilfenidato e expresión BFosB no núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 106: 2915-2920.

  22. ↵
    1. Koob GF,
    2. Volkow ND

    (2010) Neurocircuíto da adicción. Neuropsicopharmacoloxía 35: 217-238.

  23. ↵
    1. Kumar A,
    2. Choi KH,
    3. Renthal W,
    4. Tsankova NM,
    5. Theobald DE,
    6. Truong HT,
    7. Russo SJ,
    8. Laplant Q,
    9. Sasaki TS,
    10. Whistler KN,
    11. Neve RL,
    12. Auto DW,
    13. Nestler EJ

    (2005) A remodelación da cromatina é un mecanismo fundamental na plasticidade inducida pola cocaína no estriado. Neurona 48: 303-314.

  24. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Lauzon NM,
    3. Bispo SF,
    4. Sun N,
    5. Tan H

    (2008) A sinalización de dopamina a través de receptores tipo D1 fronte a receptores D2 no núcleo accumbens core versus shell modula a sensibilidade de recompensa de nicotina. J Neurosci 28: 8025-8033.

  25. ↵
    1. Lee KW,
    2. Kim Y,
    3. Kim AM,
    4. Helmin K,
    5. Nairn AC,
    6. Greengard P

    (2006) A formación de espina dendrítica inducida pola cocaína en neuronas espiñas medias que conteñen receptores de dopamina D1 e D2 no núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 103: 3399-3404.

  26. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Un medio de montaxe mellorado para a microscopia de inmunofluorescencia. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  27. ↵
    1. Lu L,
    2. Hope BT,
    3. Dempsey J,
    4. Liu SY,
    5. Bossert JM,
    6. Shaham Y

    (2005) A amígdala central A vía de sinalización do ERK é fundamental para a incubación do desexo de cocaína. Nat Neurosci 8: 212-219.

  28. ↵
    1. Mameli M,
    2. Lüscher C

    (2011) Plástica e adicción sinápticas: mecanismos de aprendizaxe que se desencadean. Neurofarmacoloxía 61: 1052-1059.

  29. ↵
    1. Maze I,
    2. Covington HE 3rd.,
    3. Dietz DM,
    4. LaPlant Q,
    5. Renthal W,
    6. Russo SJ,
    7. M mecánico,
    8. Mouzon E,
    9. Neve RL,
    10. Haggarty SJ,
    11. Ren Y,
    12. Sampath SC,
    13. Hurd YL,
    14. Greengard P,
    15. Tarakhovsky A,
    16. Schaefer A,
    17. Nestler EJ

    (2010) Papel esencial da histona metiltransferase G9a na plasticidade inducida pola cocaína. ciencia 327: 213-216.

    1. McCutcheon JE,
    2. Wang X,
    3. Tseng KY,
    4. Lobo ME,
    5. Marinelli M

    (2011) Os receptores AMPA permeables ao calcio están presentes nas sinapses do núcleo accumbens tras a retirada prolongada da auto-administración da cocaína, pero non coa cocaína administrada polo experimentador. J Neurosci 31: 5737-5743.

  31. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Experiencia sexual en roedores femininos: mecanismos celulares e consecuencias funcionais. Brain Res 1126: 56-65.

  32. ↵
    1. Muller DL,
    2. Unterwald EM

    Os receptores de dopamina D2005 (1) modulan a indución de BFosB no estriado de ratos despois da administración de morfina intermitente. J Pharmacol Exp 314: 148-154.

  33. ↵
    1. Nestler EJ

    (2008) Mecanismos de transcrición da adicción: papel de BFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3245-3255.

  34. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Auto DW

    (2001) ΔFosB: un interruptor molecular sostido para a adicción. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 98: 11042-11046.

  35. ↵
    1. Olausson P,
    2. Jentsch JD,
    3. Tronson N,
    4. Neve RL,
    5. Nestler EJ,
    6. Taylor JR

    (2006) ΔFosB no núcleo accumbens regula o comportamento e motivación instrumental reforzado por alimentos. J Neurosci 26: 9196-9204.

  36. ↵
    1. Olsen CM

    (2011) Recompensas naturais, neuroplasticidade e vicios sen drogas. Neurofarmacoloxía 61: 1109-1122.

  37. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Hadeishi Y,
    3. Ulery PG,
    4. Barrot M,
    5. Monteggia L,
    6. Duman RS,
    7. Nestler EJ

    (2004) Indución de ΔFosB en estruturas cerebrais relacionadas coa recompensa tras o estrés crónico. J Neurosci 24: 10594-10602.

  38. ↵
    1. Perrotti LI,
    2. Weaver RR,
    3. Robison B,
    4. Renthal W,
    5. Maze I,
    6. Yazdani S,
    7. Elmore RG,
    8. Knapp DJ,
    9. Selley DE,
    10. Martin BR,
    11. Sim-Selley L,
    12. Bachtell RK,
    13. Auto DW,
    14. Nestler EJ

    (2008) Patróns distintos de inducción de BFosB no cerebro por drogas de abuso. Sinapse 62: 358-369.

  39. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticidade no sistema mesolímbico inducida pola recompensa natural e posterior recompensa da abstinencia. Bioloxía de psiquiatría 67: 872-879.

  40. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) ΔFosB no núcleo accumbens é fundamental para reforzar os efectos da recompensa sexual. Xenes Brain Behav 9: 831-840.

  41. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) A experiencia de recompensa natural modifica a distribución e función do receptor AMPA e NMDA no núcleo accumbens. PLoS One 7: e34700.

  42. ↵
    1. Roberts MD,
    2. Gilpin L,
    3. Parker KE,
    4. Childs TE,
    5. Will MJ,
    6. Booth FW

    (2012) A modulación do receptor D1 de dopamina no núcleo accumbens reduce a roda voluntaria correndo en ratos creados para correr altas distancias. Physiol Behav 105: 661-668.

  43. ↵
    1. Russo SJ,
    2. MS Mazei-Robison,
    3. Ables JL,
    4. Nestler EJ

    (2009a) Factores neurotróficos e plasticidade estructural en dependencia. Neurofarmacoloxía 56 (Suppl 1): 73 – 82.

  44. ↵
    1. Russo SJ,
    2. Wilkinson MB,
    3. MS Mazei-Robison,
    4. Dietz DM,
    5. Maze I,
    6. Krishnan V,
    7. Renthal W,
    8. Graham A,
    9. Birnbaum SG,
    10. TA verde,
    11. Robison B,
    12. Lesselyong A,
    13. Perrotti LI,
    14. Bolaños CA,
    15. Kumar A,
    16. Clark MS,
    17. Neumaier JF,
    18. Neve RL,
    19. Bhakar AL,
    20. Barker PA,
    21. et al.

    (2009b) A sinalización do factor nuclear κB regula a morfoloxía neuronal e a recompensa de cocaína. J Neurosci 29: 3529-3537.

  45. ↵
    1. Taylor JR,
    2. Lynch WJ,
    3. Sanchez H,
    4. Olausson P,
    5. Nestler EJ,
    6. JA Bibb

    (2007) A inhibición de Cdk5 no núcleo accumbens mellora os efectos locomotores e de motivación da cocaína. Proc Natl Acad Sci Estados Unidos 104: 4147-4152.

  46. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Recompensa sexual en ratas macho: efectos da experiencia sexual en preferencias de lugares condicionados asociados á exaculación e intromisións. Horm Behav 55: 93-97.

  47. ↵
    1. Thomas MJ,
    2. Kalivas PW,
    3. Shaham Y

    (2008) Neuroplasticidade no sistema de dopamina mesolímbica e adicción á cocaína. Br J Pharmacol 154: 327-342.

  48. ↵
    1. Vialou V,
    2. Robison AJ,
    3. Laplant QC,
    4. Covington HE 3rd.,
    5. Dietz DM,
    6. Ohnishi YN,
    7. Mouzon E,
    8. Rush AJ 3rd.,
    9. Watts EL,
    10. Wallace DL,
    11. Iñiguez SD,
    12. Ohnishi YH,
    13. Steiner MA,
    14. Warren BL,
    15. Krishnan V,
    16. Bolaños CA,
    17. Neve RL,
    18. Ghose S,
    19. Berton O,
    20. Tamminga CA,
    21. et al.

    (2010) ΔFosB nos circuítos de recompensa do cerebro media a resiliencia ás respostas ao estrés e aos antidepresivos. Nat Neurosci 13: 745-752.

  49. ↵
    1. Wallace DL,
    2. Vialou V,
    3. Rios L,
    4. Carle-Florence TL,
    5. Chakravarty S,
    6. Kumar A,
    7. Graham DL,
    8. TA verde,
    9. Kirk A,
    10. Iñiguez SD,
    11. Perrotti LI,
    12. Barrot M,
    13. DiLeone RJ,
    14. Nestler EJ,
    15. CA Bolaños-Guzmán

    (2008) A influencia de ΔFosB no núcleo accumbens no comportamento relacionado coa recompensa natural. J Neurosci 28: 10272-10277.

  50. ↵
    1. Werme M,
    2. Messer C,
    3. Olson L,
    4. Gilden L,
    5. Thorén P,
    6. Nestler EJ,
    7. Brené S

    (2002) Δ FosB regula o funcionamento da roda. J Neurosci 22: 8133-8138.

  51. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. LaPlant Q,
    3. Theobald DE,
    4. TA verde,
    5. Bachtell RK,
    6. Perrotti LI,
    7. DiLeone RJ,
    8. Russo SJ,
    9. Garth WJ,
    10. Auto DW,
    11. Nestler EJ

    (2007) A inducción de FOSB na cortiza orbitofrontal media a tolerancia á disfunción cognitiva inducida pola cocaína. J Neurosci 27: 10497-10507.

  52. ↵
    1. Lobo ME

    (2010a) O Triángulo das Bermudas de neuroadaptacións inducidas pola cocaína. Tendencias Neurosci 33: 391-398.

  53. ↵
    1. Lobo ME

    (2010b) Regulación do tráfico de receptores AMPA no núcleo accumbens por dopamina e cocaína. Neurotox Res 18: 393-409.

  54. ↵
    1. Lobo ME

    (2012) Neurociencia: os efectos do comportamento da cocaína invertidos. Natureza 481: 36-37.

  55. ↵
    1. Xue YX,
    2. Luo YX,
    3. Wu P,
    4. Shi HS,
    5. Xue LF,
    6. Chen C,
    7. Zhu WL,
    8. Ding ZB,
    9. Bao YP,
    10. Shi J,
    11. Epstein DH,
    12. Shaham Y,
    13. Lu L

    (2012) Un procedemento de recuperación e extinción de memoria para evitar o desexo e a recaída de drogas. ciencia 336: 241-245.

  56. ↵
    1. Zachariou V,
    2. Bolanos CA,
    3. Selley DE,
    4. Theobald D,
    5. Cassidy MP,
    6. Kelz MB,
    7. Shaw-Lutchman T,
    8. Berton O,
    9. Sim-Selley LJ,
    10. Dileone RJ,
    11. Kumar A,
    12. Nestler EJ

    (2006) Un papel esencial para ΔFosB no núcleo accumbens na acción da morfina. Nat Neurosci 9: 205-211.

  57. ↵
    1. Zhang D,
    2. Zhang L,
    3. Lou DW,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Zhang J,
    6. Xu M

    (2002) O receptor de dopamina D1 é un mediador crítico para a expresión xénica inducida pola cocaína. J Neurochem 82: 1453-1464.

Artigos citando este artigo

  • Posibles contribucións dunha nova forma de plasticidade sináptica en Aplysia para premiar, memoria e as súas disfuncións no cerebro de mamíferos Aprendizaxe e memoria, 18 de setembro de 2013, 20 (10): 580-591

O ESTUDO COMPLETO - SECCIÓN DE DISCUSIÓN:

No estudo actual demostramos a sensibilización cruzada entre a recompensa natural e a droga, cando a recompensa natural é seguida dun período de abstinencia. Especificamente, mostramos que a experiencia co comportamento sexual, seguido de 7 ou 28 d de abstinencia, provoca unha recompensa mellorada de Amph.

Estes resultados teñen semellanzas co papel crítico establecido dun período de abstinencia de drogas de abuso na incubación do desexo de drogas (Lu et al., 2005; Thomas et al., 2008; Wolf, 2010b, 2012; Xue et al., 2012). Ademais, o FosB inducido por recompensa natural no NAc é crítico para efectos de sensibilización cruzada da recompensa natural da abstinencia na recompensa psicostimulante, potencialmente a través da espinogênese no NAc durante un período de recompensa a abstinencia.

Demostramos que a acumulación de FosB no NAc despois da experiencia sexual é de longa duración e depende da actividade de NAc D1R durante o apareamento. Pola súa banda, esta regulación do FosB mediada por D1R no NAc demostrou ser crítica para mellorar a recompensa por Amph e aumento da densidade da columna vertebral no NAc, aínda que estes resultados da experiencia sexual dependen dun período de abstinencia por recompensa sexual. et al., 2010a). Finalmente, mostramos que a spinogênese NAc pode contribuír ao desenvolvemento inicial da expresión a curto prazo da recompensa de Amph sensibilizada pero non é crítica para a expresión continua de recompensa de drogas mellorada, xa que a densidade de columna aumentada no NAc foi transitoria e observouse despois dun 7 non 28 d, período de abstinencia.

Hai moito tempo se sabe que a dopamina é liberada no NAc durante o comportamento de recompensa natural, incluído o comportamento sexual. Tras a introdución dunha femia receptiva, a dopamina extracelular no NAc aumenta e permanece elevada durante o apareamiento (Fiorino et al., 1997). O actual estudo mostrou que a infusión de antagonistas dos receptores de dopamina no NAc durante o apareamento non tivo un efecto na iniciación ou no rendemento do comportamento sexual, o que é consistente coa idea de que a dopamina non está implicada na expresión do comportamento de recompensa en si, senón por atribución de incremento de incentivos de sinais relacionadas co sexo (Berridge e Robinson, 1998). De feito, as indicacións predictivas de recompensa sexual provocan a activación de neuronas no sistema de recompensa de dopamina mesolímbica, incluíndo as células dopaminérxicas na área tegmental ventral e o seu obxectivo, o NAc (Balfour et al., 2004).

O comportamento sexual repetido induce a FosB no NAc, que a súa vez media a reforzo do comportamento sexual inducido pola experiencia (Pitchers et al., 2010b). Os resultados actuais mostran que a subregulación de FosB inducida polo apareamiento depende, efectivamente, da activación de D1R no NAc durante o apareamento. Este descubrimento é consistente cos estudos anteriores que amosan que a administración de psicoestimulantes repetida aumentou de forma persistente? FosB en neuronas espiñas medias de NAc que expresan D1R (Lee et al., 2006; Kim et al., 2009) e que tal regulación ascendente de FosB depende da activación de D1R (Zhang et al., 2002). Ademais, as respostas de drogas sensibilizadas, normalmente observadas nun animal experimentado por drogas, poden producirse en ausencia dunha exposición previa á droga por sobreespresión de? FosB en neuronas que expresan D1R no estriado (Kelz et al., 1999). Así, tanto as recompensas naturais como as drogas aumentan? FosB no NAc mediante un mecanismo dependente de D1R para sensibilizar os comportamentos de recompensa.

Ademais, os resultados actuais demostran que? FosB é un mediador crítico da sensibilización cruzada entre a experiencia de recompensa natural e a recompensa por psicostimulantes. Como se sinalou, a actividade de FosB no NAc xa estivo implicada en respostas farmacolóxicas sensibilizadas, xa que a sobreexpresión de FosB na NAc sensibiliza a activación locomotora a cocaína despois da administración aguda ou repetida previa (Kelz et al., 1999), aumenta a sensibilidade á cocaína e morfina CPP (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006), e provoca autoadministración de baixas doses de cocaína (Colby et al., 2003). O estudo actual mostra isto bloqueo da actividade de D1R ou? FosB no NAc durante o apareamento aboliu a experiencia de sexo inducida a sensibilización de recompensa de Amph. TAs recompensas naturais e de drogas non só convergen na mesma vía neuronal, senón que converxen nos mesmos mediadores moleculares (Nestler et al., 2001; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Pitchers et al., 2010b), e probablemente nas mesmas neuronas do NAc (Frohmader et al., 2010b), para influír na importancia de incentivos e no "desexado" dos dous tipos de recompensas (Berridge e Robinson, 1998).

O estudo actual demostrou que se require un período de abstinencia por recompensa sexual para a sensibilización da recompensa de Amph e da spinoxénese de NAc. Hipótese que? FosB durante este período de abstinencia afecta á función neuronal alterando a expresión xénica descendente para iniciar a spinoxénese e alterar a forza sináptica. Por suposto, O bloqueo da inducción de FosB no NAc durante o apareamento impediu que se incrementase a densidade da columna vertebral no NAc detectado tras a recompensa da abstinencia. Ademais, iA fusión dun antagonista de D1R no NAc antes de cada sesión de apareamiento impediu o aumento inducido por experiencias sexuais en? FosB e a consecuente aumento da densidade da columna vertebral. O FosB é un factor de transcrición que pode actuar como activador ou represor transcripcional para influír na expresión dunha infinidade de xenes obxectivo que á súa vez poden influír na densidade da columna vertebral e na forza sináptica do NAc (Nestler, 2008). Máis específicamente,? FosB activa quinasa-5 dependente cíclica (Bibb et al., 2001; Kumar et al., 2005), factor nuclear? B (NF-? B) (Russo et al., 2009b) e a subunidade GluA2 do receptor de glutamato AMPA (Vialou et al., 2010) e reprime a transcrición do xene inmediato c-fos precoz (Pitchers et al., 2010b) e histona metiltransferase G9 (Maze et al., 2010). A quinasa-5 dependente da ciclicidade regula as proteínas do citoesqueleto e o crecemento da neurita (Taylor et al., 2007). Ademais, a activación de NF-β aumenta o número de espiñas dendríticas no NAc, mentres que a inhibición de NF-β diminuíu as espinas dendríticas basais e bloquea o aumento inducido por cocaína en espiñas (Russo et al., 2009b). Polo tanto, a recompensa sexual aumenta? FosB no NAc, o que pode alterar a densidade da columna vertebral a través de múltiples obxectivos (é dicir, cinasa-5 dependente cíclica, NF-? B) ae que a consecuencia global é unha recompensa sensibilizada, como se creu hipótese por Russo et al. (2009a) para as accións de cocaína repetida

Unha observación inesperada no estudo actual foi que a densidade de columna aumentada no NAc foi transitoria e xa non se detecta en 28 d logo de experiencia sexual. Así, o aumento da densidade da columna vertebrouse coa aparición da recompensa de Amph mellorada e pode contribuír ao desenvolvemento inicial ou á expresión a curto prazo de respostas Amph sensibilizadas. Non obstante, iNon foi necesaria unha densidade aumentada da columna vertebral para a persistencia da recompensa de Amph sensibilizada tras períodos de abstinencia prolongados. Mostramos anteriormente que a experiencia sexual provoca un aumento a curto prazo (7, pero non 28, días despois do último apareamiento) da subunidade de receptor NMDA NR-1 no NAc, que volveu aos niveis basais tras prolongados períodos de recompensa a abstinencia. (Pitchers et al., 2012). Esta hipótese incrementou a expresión dos receptores NMDA como indicativo de sinapses silenciosas inducidas por sexo (Huang et al., 2009; Brown et al., 2011; Pitchers et al., 2012) e suxiren a posibilidade de que o sexo sexa inducido pola experiencia o crecemento da columna vertebral depende da mellora da actividade do receptor NMDA (Hamilton et al., 2012).

En conclusión, o actual estudo destaca a sensibilización cruzada da recompensa por parte dunha recompensa natural (sexo) e a súa dependencia dun período de abstinencia. Ademais, esta plasticidade comportamental foi mediada por? FosB mediante a activación de D1R no NAc. Polo tanto, os datos suxiren que a perda dunha recompensa natural tras a experiencia de recompensa pode facer que os individuos sexan vulnerables ao desenvolvemento da drogodependencia e que un mediador deste aumento da vulnerabilidade sexa? FosB e os seus obxectivos transcripcionais.