John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8 de novembro de 2012 (Vol. 76, Número 3, pp. 470-485)
Resumo
É coñecido por Nucleus accumbens que a dopamina desempeña un papel nos procesos motivacionais e as disfuncións de dopamina mesolímbica poden contribuír a síntomas motivacionais da depresión e outros trastornos, así como características do abuso de substancias. Aínda que se converteu en tradicional en etiquetar as neuronas da dopamina como neuronas “recompensadoras”, esta é unha sobrexeneralización, e é importante distinguir entre aspectos de motivación que son diferencialmente afectados por manipulacións dopaminérxicas. Por exemplo, a dopamina accumbens non media a motivación ou o apetito dos alimentos primarios, senón que está implicada en procesos motivativos apetitivos e aversivos, incluída a activación do comportamento, esforzo, comportamento de enfoque, compromiso sostido de tarefas, procesos pavlovianos e aprendizaxe instrumental. Nesta revisión, tratamos os roles complexos da dopamina nas funcións de comportamento relacionadas coa motivación.
Texto principal
Nucleus accumbens dopamine (DA) estivo implicado en varias funcións de comportamento relacionadas coa motivación. Con todo, os detalles desta implicación son complexos e ás veces poden ser difíciles de separar. Unha consideración importante na interpretación destes descubrimentos é a capacidade de distinguir entre diversos aspectos da función motivacional que son afectados de xeito diferencial polas manipulacións dopaminérxicas. Aínda que as neuronas tegmentais ventrales foron tradicionalmente etiquetadas como neuronas de recompensa e DA mesolímbica denominada sistema de "recompensa", esta vaga xeneralización non coincide cos descubrimentos específicos que se observaron. O significado científico do termo "recompensa" non está claro, ea súa relación con conceptos como o reforzo e a motivación é a miúdo mal definida. Os estudos farmacolóxicos e de esgotamento da DA demostran que o DA mesolímbico é crítico para algúns aspectos da función motivacional, pero de pouca ou ningunha importancia para outros. Algunhas das funcións motivacionais do DA mesolímbico representan áreas de superposición entre aspectos de motivación e características do control motor, o que é consistente coa coñecida implicación do núcleo accumbens na locomoción e procesos relacionados. Ademais, a pesar dunha enorme literatura que une a DA mesolímbica con aspectos de motivación e aprendizaxe aversivos, unha literatura que se remonta a varias décadas (por exemplo, Salamone et al., 1994), a tendencia establecida foi facer fincapé na implicación dopaminérxica na aprendizaxe relacionada coa recompensa, o pracer, a adicción e as recompensas, tendo menos en conta a implicación de DA mesolímbica en procesos aversivos. A presente revisión discutirá a implicación de DA mesolímbica en diversos aspectos da motivación, facendo fincapé en experimentos que interfiren coa transmisión de DA, particularmente no núcleo accumbens.
Mesolimbic DA e motivación: a paisaxe teórica cambiante
Se nada máis, os seres humanos son inveterados contadores de historias; Somos, ao cabo, os descendentes de persoas que se sentaron ao redor do lume pola noite sendo regalados por vivos mitos, contos e historias orais. A memoria humana é máis eficaz se se poden tecer feitos ou acontecementos aleatorios no significativo tapiz dunha historia coherente. Os científicos non son diferentes. Unha conferencia universitaria eficaz ou un seminario científico a miúdo chámase "unha boa historia". Así sucede coas hipóteses e teorías científicas. O noso cerebro parece ansiar a orde e a coherencia do pensamento ofrecidas por unha hipótese científica sinxela e clara, avalada só por probas suficientes para facelo verosímil. O problema é: e se se mellora a coherencia da historia interpretando demasiado algúns achados e ignorando outros? Aos poucos, as pezas do crebacabezas que non se axustan seguen comendo o todo, acabando por facer a historia enteira lamentablemente inadecuada.
Pódese argumentar que este tipo de evolución tivo lugar con respecto á hipótese DA de "recompensa". Podería construírse unha "historia", que se desenvolvería do seguinte xeito: o principal síntoma da depresión é a anhedonia e, dado que a DA é un "transmisor de recompensas" que media as reaccións hedónicas, entón a depresión débese a unha redución da experiencia de pracer regulada pola DA. . Do mesmo xeito, suxeriuse que a adicción ás drogas depende da experiencia do pracer inducida por drogas que secuestran o "sistema de recompensa" do cerebro, que é mediada pola transmisión DA e evolucionou para transmitir o pracer producido por estímulos naturais como a comida. Isto incluso suxeriría que o bloqueo dos receptores DA podería ofrecer un tratamento eficaz para a adicción. Finalmente, tamén se podería ofrecer unha "historia" construída sobre a base de que as neuronas DA responden exclusivamente a estímulos agradables como a comida e que esta actividade media a resposta emocional a estes estímulos, que á súa vez subxace no apetito polo consumo de alimentos. Tales historias non son "homes de palla" que se constrúen artificialmente para estas pasaxes. Pero, por desgraza, a pesar da súa popularidade, ningunha destas ideas está plenamente apoiada por un exame detido da literatura.
Para tomar o exemplo da implicación dopaminérxica na depresión, podería comezar a desconstruír esta idea sinalando que a anhedonia na depresión adoita ser mal interpretada ou equivocada polos clínicos (Treadway e Zald, 2011). Varios estudos demostran que as persoas deprimidas adoitan ter unha experiencia auto-clasificada relativamente normal de encontros con estímulos agradables e que, por encima de calquera problema coa experiencia do pracer, as persoas deprimidas parecen ter problemas na activación do comportamento, no comportamento que buscan recompensas e esforzo de esforzo (Treadway e Zald, 2011). De feito, a maioría das persoas deprimidas padecen unha constelación paralizada de deficiencias motivacionais que inclúen retardo psicomotor, anergia e fatiga (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) e unha considerable evidencia implica a DA nestes síntomas (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Estas observacións, xunto coa literatura que indica que non hai unha simple correspondencia entre a actividade DA e a experiencia hedonica (por exemplo, Smith et al., 2011) e os estudos que relacionan a DA coa activación do comportamento e o esforzo (Salamone et al., 2007; ver discusión a continuación), leva a concluír que a participación dopaminérxica na depresión parece ser máis complicada do que a simple historia tería permitido.
Do mesmo xeito, está claro que un importante grupo de investigacións sobre dependencia e dependencia de drogas non cumpre cos principios tradicionais da hipótese de recompensa de DA. Varios estudos demostraron que o bloqueo de receptores de DA ou a inhibición da síntese de DA non contunden constantemente a euforia ou o "alto" inducido por drogas de abuso (Gawin, 1986; Brauer e De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Investigacións recentes identificaron as diferenzas individuais nos patróns de comportamento que mostran as ratas durante o acondicionamento do enfoque pavloviano, que están relacionados coa propensión a auto-administrar fármacos. As ratas que mostran unha maior resposta aos indicadores condicionados (rastreadores de sinais) amosan diferentes patróns de adaptación dopaminérxica ao adestramento en comparación con animais máis sensibles ao reforzador primario (rastreadores de obxectivos; Flagel et al., 2007). Curiosamente, as ratas que mostran un maior enfoque condicionado de Pavlovian a un estímulo apetitivo e mostran un maior acondicionamento ás tentativas de drogas, tamén tenden a amosar maior medo en resposta a indicios que predicen choque e un maior condicionamento do medo contextualMorrow et al., 2011). Unha investigación adicional desafiou algúns puntos de vista sobre os mecanismos neuronais que subxacen á adicción, ao contrario das características de reforzo inicial das drogas. Fíxose máis común ver a adicción en termos de mecanismos de formación de hábitos neostriatales baseados na toma de drogas extensiva, que pode ser relativamente independente das continxencias de reforzo instrumental ou das características motivacionais iniciais dos reforzadores de drogas (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Estas visións emerxentes sobre a base neuronal da drogodependencia e o seu potencial tratamento, trasladáronse moito máis alá da historia orixinal ofrecida pola hipótese de DA de "recompensa".
Despois de décadas de investigación e continuos desenvolvementos teóricos, houbo unha reestruturación conceptual substancial no campo da investigación en DA. Consideracións considerables indican que a interferencia coa transmisión de mesolímbico DA deixa intactos aspectos fundamentais da resposta motivacional e hedónica ao alimento (Berridge, 2007; Berridge e Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Considéranse que agora as medidas de comportamento como os puntos de ruptura de relación progresiva e os limiares de autoestimulación, que antes se pensaban ser útiles como marcadores das funcións de "recompensa" ou "hedonia" de DA, reflicten procesos que implican esforzo, percepción do esforzo. custos relacionados ou relacionados coa oportunidade e toma de decisións (Salamone, 2006; Hernández et al., 2010). Varios traballos recentes de electrofisioloxía demostraron capacidade de resposta das presuntas ou identificadas neuronas DA tegmental ventral ante estímulos aversivos (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Moitos investigadores destacan agora a implicación da DA mesolímbica e nigrostriatal na aprendizaxe de reforzo ou na formación de hábitos (Sabio, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), máis que hedonia per se. Estas tendencias contribuíron a unha reescritura dramática da historia da participación dopaminérxica na motivación.
Procesos motivacionais: antecedentes históricos e conceptuais
O termo motivación refírese a unha construción que é moi utilizada en psicoloxía, psiquiatría e neurociencia. Como é o caso de moitos conceptos psicolóxicos, a discusión da motivación tivo a súa orixe na filosofía. O filósofo alemán na descrición de factores causais que controlan o comportamento Schopenhauer, 1999 discutiu o concepto de motivación en relación á forma en que os organismos deben estar en condicións de "escoller, aproveitar e incluso buscar os medios de satisfacción". A motivación tamén foi un área de interese vital durante o desenvolvemento inicial da psicoloxía. Os primeiros psicólogos científicos, incluíndo Wundt e James, incluíron a motivación como asunto nos seus libros de texto. Neobehavioristas como Hull e Spence empregaban frecuentemente conceptos motivacionais como incentivo e impulsión. Mozo, 1961 a motivación definida como "o proceso de espertar accións, soster a actividade en curso e regular o patrón de actividade". Segundo unha definición máis recente, a motivación é "o conxunto de procesos polos que os organismos regulan a probabilidade, a proximidade e a dispoñibilidade de estímulos. ”(Salamone, 1992). Polo xeral, a construción psicolóxica moderna da motivación refírese aos procesos relevantes do comportamento que permiten aos organismos regular tanto o seu ambiente externo como o interno (Salamone, 2010).
Quizais a principal utilidade da construcción da motivación é que proporciona un resumo e unha estrutura organizativa convenientes para as características do comportamento observables (Salamone, 2010). A conduta está dirixida ou afastada de estímulos particulares, así como as actividades que impliquen interactuar con eses estímulos. Os organismos buscan o acceso a algunhas condicións de estímulo (é dicir, comida, auga, sexo) e evitan outras (dor, molestias), de forma activa e pasiva. Ademais, o comportamento motivado normalmente ten lugar en fases (Táboa 1). A fase terminal do comportamento motivado, que reflicte a interacción directa co estímulo obxectivo, denomínase comunmente a fase consumadora. A palabra "consumador" (Craig, 1918) non fai referencia a "consumo", senón a "consumación", que significa "completar" ou "rematar". En vista de que os estímulos motivacionais adoitan estar dispoñibles a certa distancia física ou psicolóxica do organismo, o o único xeito de acceder a estes estímulos é involucrarse nun comportamento que os achegue ou fai máis probable a súa aparición. Esta fase de comportamento motivado adoita denominarse "apetitivo", "preparatorio", "instrumental", "enfoque" ou "busca". Así, os investigadores ás veces distinguen entre "tomar" fronte a "buscar" un estímulo natural como comida (por exemplo, Foltín, 2001), ou dun reforzador de drogas; de feito, o termo "comportamento buscando drogas" converteuse nunha frase común na linguaxe da psicofarmacoloxía. Como se explica a continuación, este conxunto de distincións (por exemplo, instrumental versus consumatorio ou busca versus toma) é importante para comprender os efectos das manipulacións dopaminérxicas na motivación de estímulos naturais como o alimento.
Ademais de aspectos "direccionais" da motivación (é dicir, que o comportamento vai dirixido ou afastado dos estímulos), tamén se di que o comportamento ten aspectos "activativos" (Cofer e Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; Táboa 1). Debido a que os organismos normalmente están separados dos estímulos motivacionais a longa distancia, ou por varios obstáculos ou custos de resposta, o exercicio dun comportamento instrumental adoita implicar traballo (por exemplo, forraxe, correr labirinto, presionar a palanca). Os animais deben destinar recursos considerables a un comportamento á procura de estímulos, que polo tanto pode caracterizarse por un esforzo substancial, é dicir, velocidade, persistencia e altos niveis de traballo. A pesar de que o esforzo deste esforzo pode ser ás veces relativamente breve (por exemplo, un depredador botando man da súa presa), en moitas circunstancias debe manterse durante longos períodos de tempo. As capacidades relacionadas co esforzo son altamente adaptativas, porque no medio natural a supervivencia pode depender da medida en que un organismo supere os custos de resposta ou de traballo. Por estas razóns, a activación do comportamento foi considerada un aspecto fundamental da motivación durante varias décadas. Os psicólogos utilizaron desde hai tempo os conceptos de impulsión e incentivo para enfatizar os efectos dinamizadores das condicións motivacionais sobre medidas de comportamento instrumental, como a velocidade de execución nun labirinto. Cofer e Appley, 1964 suxeriu que había un mecanismo de anticipación-dinamización que podía ser activado por estímulos condicionados e que funcionaba para dinamizar o comportamento instrumental. A presentación programada e non contínua de estímulos motivacionais primarios como as pílulas de reforzo alimentario pode inducir varias actividades, incluíndo bebida, locomoción e correr rodas (Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988). Varios investigadores estudaron o impacto dos requisitos de traballo no desempeño de tarefas instrumentais, o que finalmente axudou a sentar as bases para o desenvolvemento de modelos económicos de comportamento operante (por exemplo, Hursh et al., 1988). Os etólogos tamén empregaron conceptos similares. Os animais de alimentación necesitan gastar enerxía para acceder a comida, auga ou material de anidación, e a teoría de procura ideal describe como a cantidade de esforzo ou tempo destinado a obter estes estímulos é un importante determinante do comportamento escollido.
Existe un considerable grao de solapamento conceptual entre os procesos de control motor e os aspectos activacionais da motivación. Por exemplo, a privación de alimentos pode acelerar a velocidade de execución nun labirinto. Isto reflicte condicións motivadoras, motoras ou algunha combinación das dúas? A actividade locomotora está claramente baixo o control de sistemas neuronais que regulan o movemento. Non obstante, a actividade locomotora nos roedores tamén é moi sensible ao impacto de condicións motivadoras como a novidade, a privación de alimentos ou a presentación periódica de pequenos gránulos alimentarios. Ademais, se un organismo presenta un desafío relacionado co traballo durante a actuación instrumental, moitas veces responde a ese desafío facendo un maior esforzo. Aumentar os requirimentos de relación nos horarios operativos, ata un punto, pode crear presións substanciais á alza nas taxas de resposta. Afrontar un obstáculo, como unha barreira nun labirinto, pode levar aos roedores a aumentar o esforzo e saltar por encima da barreira. Ademais, a presentación dun estímulo condicionado pavloviano asociado a un estímulo motivacional primario como a comida pode servir para instigar o enfoque ou amplificar a actividade instrumental, un efecto coñecido como transferencia pavloviana a instrumental (Colwill e Rescorla, 1988). Deste xeito, os sistemas neuronais que regulan a produción motorizada parecen operar por instancia dos sistemas neurais que dirixen o comportamento cara a ou lonxe de estímulos particulares (Salamone, 2010). Por suposto, os termos "control motor" e "motivación" non significan exactamente a mesma cousa, e pódese atopar facilmente puntos de non revestimento. Non obstante, é evidente que hai un solapamento fundamental tamén (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Á luz desta observación, é informativo considerar que as palabras en inglés motivación e movemento son derivadas da palabra latina movere, para moverse (é dicir, moti é o participio pasado de movere). Tal e como ocorre coa distinción entre o comportamento instrumental versus o consumatorio (ou a procura versus a adopción), a diferenciación entre os aspectos activacionais e os direccionais da motivación é amplamente utilizada para describir os efectos das manipulacións dopaminérxicas (táboa 1). A diversidade da natureza dos procesos de motivación é unha característica importante da literatura que discute os efectos do comportamento das manipulacións dopaminérxicas, así como o foco na actividade dinámica das neuronas DA mesolímbicas.
Natureza disociativa dos efectos da interferencia con Nucleus Accumbens DA Transmission
Ao intentar comprender a literatura sobre as funcións de motivación de Accumbens DA, debemos considerar varios dos principios conceptuais destacados anteriormente. Por unha banda, debemos recoñecer que os procesos motivacionais son disociables en partes compoñentes, e que as manipulacións da transmisión de accumbens DA ás veces son capaces de cortar estes compoñentes como a aplicación dun cortador de diamantes, alterando sustancialmente algúns e deixando a outros en gran parte afectados (Salamone e Correa, 2002; Berridge e Robinson, 2003; Smith et al., 2011). Por outra banda, tamén debemos darnos conta de que os procesos motivacionais interactúan con mecanismos relacionados coa emoción, a aprendizaxe e outras funcións e que non existe unha cartografía precisa punto a punto entre os procesos de comportamento e os sistemas neuronais. Así, algúns dos efectos das manipulacións dopaminérxicas poden entenderse de xeito máis efectivo en termos de accións sobre aspectos específicos da motivación, a función motora ou a aprendizaxe, mentres que outros efectos poden ser máis claros en áreas de solapamento entre estas funcións. Por último, tamén hai que considerar que é moi improbable que accumbens DA realice só unha función moi específica; é difícil concibir unha máquina complexa como o cerebro dos mamíferos que funciona dun xeito tan sinxelo. Así, accumbens DA probablemente desempeñe varias funcións e calquera método de comportamento ou neurociencia particular pode ser adecuado para caracterizar algunhas destas funcións, pero pouco adecuado para outras. Á vista diso, pode ser un reto reunir unha visión coherente.
As manipulacións cerebrais poden alterar os subcomponentes dun proceso de comportamento de forma moi específica. Este principio foi moi útil na neurociencia cognitiva e levou a distincións importantes en termos de procesos de memoria disociables (é dicir, memoria declarativa versus memoria procesal, memoria de traballo fronte a referencia, procesos dependentes do hipocampo e independentes). En contraste, a tendencia en boa parte da literatura a discutir as funcións de comportamento de accumbens DA foi a utilización de instrumentos conceptuais máis ben contondos, é dicir, termos moi xerais e vagos como "recompensa", para resumir as accións de drogas ou outras manipulacións. De feito, o término "recompensa" foi criticado en detalle noutros lugares (Cannon e Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et al., 2012). Aínda que o termo recompensa ten sentido como sinónimo de "reforzo", non hai un significado científico consistente de "recompensa" cando se usa para describir un proceso neurocomportamental; algúns o empregan como sinónimo de "reforzo", mentres que outros o usan para significar "motivación primaria" ou "apetito" ou como un sinónimo delgado disfrazado de "pracer" ou "hedonia" (para unha visión histórica da "hipótese de anhedonia". ," Ver Sabio, 2008). En moitos casos, a palabra "recompensa" parece ser usada como un termo xeral que se refire a todos os aspectos da aprendizaxe apetitiva, a motivación e a emoción, incluíndo aspectos condicionados e non condicionados; este uso é tan amplo que non ten sentido. Pódese argumentar que o uso excesivo do termo "recompensa" é unha fonte de enorme confusión nesta área. Aínda que un artigo pode usar a recompensa como un pracer, outro pode empregar o termo para referirse á aprendizaxe do reforzo, pero non ao pracer, e un terceiro pode referirse á motivación apetitiva dun xeito moi xeral. Estes son tres significados moi diferentes da palabra, que ofuscan a discusión das funcións de comportamento do DA mesolímbico. Ademais, etiquetar o mesolímbico como un "sistema de recompensa" serve para minimizar o seu papel na motivación aversiva. Quizais o maior problema co termo "recompensa" é que evoca o concepto de pracer ou hedonia en moitos lectores, aínda que o autor non o desexa.
A presente revisión céntrase na implicación de accumbens DA en características de motivación para os reforzadores naturais como os alimentos. En xeral, hai poucas dúbidas de que o accumbens DA está implicado nalgúns aspectos da motivación dos alimentos; pero que aspectos? Como veremos a continuación, os efectos da interferencia na transmisión de accumbens DA son de natureza altamente selectivos ou disociativos, o que afecta a algúns aspectos da motivación e deixa a outros intactos. O resto desta sección centrarase nos resultados dos experimentos nos que se usan fármacos dopaminérgicos ou axentes neurotóxicos para alterar a función do comportamento.
Aínda que é xeralmente recoñecido que o agravamento do cerebro do cerebro pode alterar a alimentación, este efecto está estreitamente ligado a agotamentos ou antagonismo da DA no sensorimotor ou áreas motoras relacionadas con neostriatum lateral ou ventrolateral, pero non o núcleo accumbens (Dunnett e Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Un estudo recente sobre a optogenética mostrou que as neuronas GABA tegmentais ventral estimulantes, que resultan na inhibición das neuronas DA, actuaron para suprimir a inxestión de alimentos (van Zessen et al., 2012). Non obstante, non está claro se este efecto débese específicamente a accións dopaminérxicas, ou se depende de efectos aversivos que tamén se producen con esta manipulación (Tan et al., 2012). De feito, o agotamento e antagonismo do accumbens DA demostráronse repetidamente que non afectan substancialmente a inxestión de alimentos (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo e Kelley, 2007). Baseado nos seus descubrimentos que as inxeccións de D1 ou D2 antagonistas da familia en actividade motora con núcleo acolledor ou discapacitado, pero non suprimiron a inxestión de alimentos, Baldo et al., 2002 afirmou que o antagonismo accumbens DA "non aboliu a motivación primaria para comer". Os reducións de Accumbens DA non reduciron a inxestión de alimentos ou a taxa de alimentación, e non prexudicaron o manexo dos alimentos, aínda que similares esgotamentos de neostriatum ventrolateral afectaron a estas medidas (Salamone et al., 1993). Ademais, os efectos dos agotamentos ou antagonistas da DA nos comportamentos instrumentais reforzados por alimentos non se parecen moito aos efectos das drogas supresoras do apetito (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), ou a devaluación reforzadora proporcionada pola prevención (Salamone et al., 1991; Aberman e Salamone, 1999; Pardo et al., 2012). Lex e Hauber, 2010 demostrou que as ratas con esgotamentos de acumbens DA eran sensibles á depreciación do reforzo dos alimentos durante unha tarefa instrumental. Ademais, Wassum et al., 2011 mostraron que o flupenthixol do antagonista DA non afectou a palatabilidade da recompensa de alimentos ou o aumento da palatabilidade da recompensa inducida polo cambio en estado motivacional producido polo aumento da privación de alimentos.
Unha evidencia considerable tamén indica que o núcleo accumbens DA non media a reactividade hedónica cos alimentos. Un enorme corpo de traballo de Berridge e dos seus colegas demostrou que a administración sistémica de antagonistas DA, así como os esgotamentos DA no cerebro enteiro ou núcleo accumbens, non rompen a reactividade do gusto apetitivo para o alimento, que é unha medida amplamente aceptada da reactividade hedónica ás solucións doces. (Berridge e Robinson, 1998, Berridge e Robinson, 2003; Berridge, 2007). Ademais, eliminación do transportista DAPeciña et al., 2003), así como microinxeccións de anfetamina en núcleo accumbens (Smith et al., 2011), que elevan a DA extracelular, non melloraron a reactividade do gusto apetitivo para a sacarosa. Sederholm et al., 2002 informaron que os receptores D2 no núcleo accumbens regulan a reactividade gustativa aversiva e que a estimulación do receptor D2 do tronco cerebral suprimiu o consumo de sacarosa, pero ningunha poboación de receptores mediaba a exposición hedónica do gusto.
Se o núcleo accumbens DA non media o apetito pola comida per se, nin as reaccións hedónicas inducidas pola comida, entón cal é a súa participación na motivación alimentaria? Hai un acordo considerable de que os esgotamentos ou antagonismos dos accumbens deixan intactos os aspectos fundamentais da hedonia inducida polos alimentos, o apetito ou a motivación alimentaria primaria, pero afectan ás características críticas do comportamento instrumental (é dicir, na procura de alimentos) (Táboa 1; Figura 1) . Os investigadores suxeriron que o núcleo accumbens DA é particularmente importante para a activación do comportamento (Koob et al., 1978; Robbins e Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus e Hauber, 2007; Lex e Hauber, 2010), esforzo de esforzo durante o comportamento instrumental (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian a transferencia instrumentalParkinson et al., 2002; Everitt e Robbins, 2005; Lex e Hauber, 2008), comportamento de enfoque flexibleNicola, 2010), gasto enerxético e regulación (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), e explotación da aprendizaxe premiada (Beeler et al., 2010). Os agotamentos e os antagonismos do accumbens DA reducen a actividade locomotora espontánea e inducida pola novidade, así como a actividade inducida por estimulantes.Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Actividades como beber excesivamente, rodar ou a actividade locomotora que son inducidas pola presentación periódica de pastillas de alimentos a animais privados de alimentos redúcense polo esgotamento DA accumbens (Robbins e Koob, 1980; McCullough e Salamone, 1992). Ademais, as baixas doses de antagonistas da DA, así como o antagonismo ou esgotamento do DA accumbens, reducen a resposta reforzada por alimentos nalgunhas tarefas a pesar de que a inxestión de alimentos consérvase nestas condicións (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto e Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Os efectos dos esgotamentos do comportamento reforzado por alimentos varían moito en función dos requisitos da tarefa ou do calendario de reforzos. Se os efectos primarios dos reducións de accumbens DA estiveron relacionados cunha redución do apetito para a alimentación, pódese esperar que a relación fixa 1 (FR1) debería ser moi sensible a esta manipulación. Non obstante, este calendario é relativamente insensible aos efectos da transmisión DA comprometida en accumbensAberman e Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Un dos factores críticos que producen sensibilidade aos efectos dos acrecentamentos do comportamento reforzado polos alimentos é o tamaño do requisito de relación (é dicir, o número de presas de panca que se require por reforzo; Aberman e Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Ademais, o bloqueo dos receptores DA accumbens prexudica o rendemento do enfoque instrumental instigado pola presentación de pistas (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
A capacidade dos antagonistas da DA ou dos ataques ao disociación entre o consumo de alimentos eo comportamento instrumental reforzado por alimentos, ou entre diferentes tarefas instrumentais, non é un detalle trivial ou resultado epifenéxico. Máis ben, demostra que en condicións nas que o comportamento instrumental reforzado por alimentos pode ser alterado, os aspectos fundamentais da motivación dos alimentos son, con todo, intactos. Un número de investigadores que escribiron sobre as características fundamentais dos estímulos reforzantes concluíron que os estímulos que actúan como reforzadores positivos tenden a ser relativamente preferidos, ou para provocar un comportamento de aproximación, dirixido por obxectivos ou consumatorio, ou xerar un alto grao de demanda e que estes efectos son un aspecto fundamental do reforzo positivo (Dickinson e Balleine, 1994; Salamone e Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Como se indica na análise económica comportamental que ofrece Hursh, 1993: "Responder considérase unha variable dependente secundaria que é importante porque é fundamental para controlar o consumo". Así, os resultados descritos anteriormente demostran que as baixas doses de antagonistas de DA e de accumbens que non reducen os aspectos fundamentais da motivación e reforzo dos alimentos primarios ou incondicionados, pero fan que os animais sexan sensibles a algunhas características do requirimento de resposta instrumental, unha resposta contundente ás pistas condicionadas, e reducir a tendencia dos animais a traballar para o reforzo dos alimentos.
Unha das manifestacións da natureza disociativa dos efectos do comportamento das baixas doses sistémicas de antagonistas da DA e do esgotamento ou antagonismo da DA accumbens é que estas condicións afectan a asignación relativa do comportamento nos animais que responden en tarefas que avalían a toma de decisións baseadas no esforzo. (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Unha tarefa que se usou para avaliar os efectos das manipulacións dopaminérxicas sobre a asignación de respostas ofrece ás ratas unha elección entre o prensado de panca reforzado pola entrega dun alimento relativamente preferido, fronte ao achegamento e consumo dun alimento dispoñible simultaneamente pero menos preferido (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). Baixo as condicións de referencia ou de control, as ratas adestradas obteñen a maior parte do seu alimento por presión da panca e consomen pequenas cantidades de chow. Doses baixas a moderadas de antagonistas DA que bloquean calquera D1 ou D2 os subtipos de receptores familiares producen unha alteración substancial da asignación de resposta en ratas que realizan esta tarefa, diminuíndo o prensado con panca reforzado con alimentos pero aumentando substancialmente a inxestión de chow (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Esta tarefa foi validada en varios experimentos. As doses de antagonistas DA que producen o cambio de presión entre a palanca e a inxestión de chow non afectan a inxestión total de alimentos nin alteran a preferencia entre estes dous alimentos específicos en probas de elección de alimentación libre.Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). En contraste, os supresores do apetito de diferentes clases, incluíndo fenfluramina e antagonistas de cannabinoides CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), non aumentou a inxestión de chow en doses que suprimiron a presión da panca. En contraste cos efectos do antagonismo da DA, a pre-alimentación, que é un tipo de depreciación reforzante, reduciu tanto a presión da panca como a inxestión de chow.Salamone et al., 1991). Estes resultados indican que a interferencia na transmisión DA non simplemente reduce a motivación ou a inxestión primaria dos alimentos, senón que altera a asignación de resposta entre fontes alternativas de alimentos que se obteñen a través de diferentes respostas. Estes efectos comportamentais dependen dos accumbens DA, e son producidos por agotantes DA e os perfumes locais de D1 ou D2 antagonistas familiares en núcleo ou casca de accumbensSalamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Tamén se desenvolveu un procedemento de labirinto T para estudar a elección relacionada co esforzo. Para esta tarefa, os dous brazos escollidos do labirinto conducen a diferentes densidades de reforzo (por exemplo, 4 versus 2, ou 4 versus 0) e nalgunhas condicións, unha barreira colócase no brazo coa maior densidade de reforzo dos alimentos. impoñer un reto relacionado co esforzo (Salamone et al., 1994). Cando o brazo de alta densidade ten a barreira no lugar, eo brazo sen a barreira contén menos reforzadores, os reducións ou os antagonismos do accumbens DA diminúen a elección do alto custo / alto brazo de recompensa, e aumentan a selección do brazo de baixo custo / baixa recompensa (Salamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Pardo et al., 2012; Mai et al., 2012). Cando non había ningunha barreira no labirinto, os roedores preferían o brazo de alta densidade de reforzo, e nin o antagonismo dos receptores DA nin o esgotamento do accumbens DA alteraron a súa elección (Salamone et al., 1994). Cando o brazo coa barreira contiña pellets de 4, pero o outro brazo non contiña pellets, as ratas con reducións accumbens DA aínda escolleron o brazo de alta densidade, subiron a barreira e consumiron os gránulos. Nun recente estudo de T-labirinto con ratos, mentres que o haloperidol reduciu a elección do brazo coa barreira, este fármaco non tivo efecto na elección cando os dous brazos tiñan unha barreira no seu lugar (Pardo et al., 2012). Así, as manipulacións dopaminérxicas non alteraron a preferencia en función da magnitude de reforzo e non afectaron a discriminación, memoria ou procesos de aprendizaxe instrumental relacionados coa preferencia do brazo. Bardgett et al., 2009 desenvolveu unha tarefa de descontento do esforzo T-labirinto, na cal a cantidade de alimento no brazo de alta densidade do labirinto diminuíu en cada proba en que os ratos seleccionaban ese brazo. A administración de D modificou o desconto no esforzo1 e D2 antagonistas da familia, o que fixo máis probable que as ratas elixisen o brazo de baixo reforzo / baixo custo. O aumento da transmisión DA mediante a administración de anfetamina bloqueou os efectos de SCH23390 e haloperidol e tamén de ratos sesgados para elixir o brazo de alto reforzo / custo alto, o que é consistente cos estudos de elección operante usando ratos knockdown DA transportador.Cagniard et al., 2006).
Un dos problemas importantes nesta área é o grao en que os animais con trastornos da DA alterados son sensibles aos requisitos de traballo en tarefas relacionadas co esforzo, ou a outros factores como atrasos de tempo (por exemplo, Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). En xeral, os efectos do antagonismo da DA en descontos por demora demostraron ser bastante mixtos (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011) E Winstanley et al., 2005 informou de que os reducións de accumbens DA non afectaron o desconto de atraso. Floresco et al., 2008 demostrou que o antagonista DA haloperidol alterou o esforzo de desconto mesmo cando controlaban os efectos do fármaco en resposta aos atrasos. Wakabayashi et al., 2004 atopou que o bloqueo do núcleo accumbens D1 ou D2 os receptores non prexudicaron o rendemento nun horario de intervalos progresivo, o que implica esperar intervalos de tempo cada vez máis longos para recibir reforzo. Ademais, estudos con programacións en tándem de reforzo que teñen requisitos de relación asociados aos requirimentos de intervalo de tempo indican que os esgotamentos de DA accumbens fan aos animais máis sensibles aos requirimentos de relación engadidos pero non fan que os animais sexan sensibles aos requirimentos de intervalo de tempo de 30 a 120 sCorrea et al., 2002; Mingote et al., 2005).
En resumo, os resultados do estudo do labirinto T e da elección operante en roedores apoian a idea de que as baixas doses de agotamentos DA antagonistas e accumbens deixan intactos aspectos fundamentais da motivación primaria e do reforzo, pero reducen a activación do comportamento e fan que os animais reasente o instrumental. selección de resposta en función dos requisitos de resposta da tarefa e selecciona alternativas de menor custo para a obtención de reforzos (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Unha evidencia considerable indica que o DA mesolímbico forma parte dun circuíto máis amplo que regula a activación do comportamento e as funcións relacionadas co esforzo, que inclúe outros transmisores (adenosina, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) e áreas do cerebro (amígdala basolateral, córtex cingulado anterior, pallidum ventral; Walton et al., 2003; Floresco e Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber e Sommer, 2009).
Implicación da DA mesolimbica na motivación apetitiva: actividade dinámica dos sistemas DA
Aínda que ás veces se di que o núcleo acentúa a liberación de DA ou a actividade das neuronas DA tegmental ventral incídese mediante a presentación de reforzadores positivos como o alimento, a literatura que describe a resposta de DA mesolímbica a estímulos apetitivos é realmente complicada (Hauber, 2010). En sentido xeral, ¿aumenta a presentación dos alimentos a actividade da neurona DA ou acláase á liberación de DA? A través dunha ampla gama de condicións e a través de diferentes fases de comportamento motivado, que fases ou aspectos da motivación están intimamente ligados á instancia de actividade dopaminérxica? A resposta a estas preguntas depende do calendario de medición e das condicións de comportamento específicas que se están estudando. As flutuacións na actividade DA poden ter lugar en múltiples prazos de tempo, e a miúdo faise unha distinción entre a actividade "fásica" e a "tónica" (Graza, 2000; Floresco et al., 2003; Goto e graza, 2005). As técnicas de gravación electrofisiolóxicas son capaces de medir a actividade fásica rápida das neuronas DA putativas (por exemplo, Schultz, 2010) e métodos de voltammetría (por exemplo, voltammetría cíclica rápida) rexistran "transitorios" de DA que son cambios fásicos rápidos na DA extracelular, que se pensa que representan a liberación de explosións da actividade da neurona DA (por exemplo, Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Tamén se suxeriu que os cambios fásicos rápidos na liberación de DA poden ser relativamente independentes do disparo de neuronas DA, e en vez diso poden reflectir o disparo sincronizado de interneuronas colinérxicas estriatales que promoven a liberación de DA mediante un mecanismo presináptico do receptor nicotínico (Rice et al., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier e Graybiel, 2012). Os métodos de microdialisi, por outra banda, miden a DA extracelular dun xeito que representa o efecto neto dos mecanismos de liberación e captación integrados en unidades de tempo e espazo máis grandes en relación coa electrofisioloxía ou voltammetría (por exemplo, Hauber, 2010). Así, adoita suxerir que os métodos de microdiálise miden os niveis de "tónica" de DA. Non obstante, dado o feito de que a microdialise pode medir as flutuacións relacionadas co comportamento ou con drogas (por exemplo, aumentos seguidos de descensos) na DA extracelular que teñen lugar ao longo de minutos, é quizais o máis útil empregar o termo "fásico rápido" para falar. sobre os cambios rápidos na actividade relacionada coa DA que se pode medir con electrofisioloxía ou voltametría, e "lásico fásico" en referencia aos cambios que se producen na escala de tempo máis lenta medidos con métodos de microdialisi (por exemplo, Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Estudos de electrofisioloxía demostraron que a presentación de reforzadores alimentarios novos ou inesperados vai acompañada de aumentos transitivos na actividade das neuronas DA tegmentais ventrais putativas, pero que este efecto desaparece coa presentación regular ou a exposición repetida a través do adestramento (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). Emprega métodos de voltammetría para medir cambios fásicos rápidos na liberación de DA, Roitman et al., 2004 demostrou que, en animais adestrados, a exposición a un estímulo acondicionado que sinalizaba que o apretamento da palanca provocaría a entrega de sacarosa foi acompañada dun aumento dos transitorios de DA, con todo, a presentación real do reforzador de sacarosa non o foi. Hai anos atopábase un achado similar Nishino et al., 1987, que estudou a presión de palanca de relación fixa de operante libre en monos e observou que a actividade das neuronas DA tegmental ventral putativa aumentouse durante o prensado en panca en animais adestrados, pero realmente diminuíu durante a presentación do reforzador. A entrega non prevista de alimentos, así como a presentación de indicios que prevían a entrega de alimentos, aumentaron a sinalización fásica rápida medida pola voltammetría no núcleo accumbens (Brown et al., 2011). DiChiara e compañeiros demostraron que a exposición a novos alimentos saborosos aumentaba transitoriamente a DA extracelular no núcleo accumbens como se midía por microdiálise, pero que esta resposta se habituou rapidamente (por exemplo, Bassareo et al., 2002). Un recente artigo de microdialisi demostrou que a presentación de reforzadores de alimentos con alto contido en carbohidratos a ratas previamente expostas non produciu ningún cambio na DA extracelular no núcleo ou cuncha de accumbens (Segovia et al., 2011). En contraste, tanto a adquisición como o mantemento da presión de palanca de relación fixa asociáronse con aumentos na liberación de DA (Segovia et al., 2011). Un patrón similar mostrouse cando se mediron marcadores de transducción de sinal relacionados con DA (c-Fos e DARPP-32) (Segovia et al., 2012). En conxunto, estes estudos non apoian a idea de que a presentación de alimentos en si, incluída a dos alimentos saborosos, aumenta uniformemente a liberación de DA en cada unha das amplas condicións.
Non obstante, evidencias considerables indican que os aumentos na transmisión de DA están asociados coa presentación de estímulos asociados a reforzadores naturais como o alimento ou o desempeño do comportamento instrumental; isto foi visto en estudos sobre microdiálise (Sokolowski e Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltametría (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) e gravacións electrofisiolóxicas durante a resposta libre de operantes (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 informou de que a liberación rápida de DA fásica no núcleo accumbens medida pola voltammetría ocorreu durante o inicio dun indicador que indicaba a dispoñibilidade do reforzador, así como a palanca de prensa que respondeu, e que os efectos excitadores desta liberación fásica sobre as neuronas de Accumbens foron contundidos pola inactivación do disparo. en neuronas DA tegmental ventral. Ademais, un importante grupo de investigacións sobre electrofisioloxía identificou algunhas das condicións que activan o disparo en neuronas DA tegmental ventral putativa, incluída a presentación de estímulos asociados ao reforzador primario, así como condicións que teñen un maior valor de reforzo en relación ao expectativa xerada pola experiencia anterior (Schultz et al., 1997). A observación posterior levou á hipótese de que a actividade das neuronas DA podería representar o tipo de sinal de erro de predición descrito por algúns modelos de aprendizaxe (por exemplo, Rescorla e Wagner, 1972). Este patrón de actividade nas neuronas DA putativas proporcionou unha base teórica formal para a implicación da sinalización DA fásica rápida en modelos de aprendizaxe de reforzo (Schultz et al., 1997; Bayer e Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Aínda que o foco principal do presente traballo está nos efectos das manipulacións dopaminérxicas en distintos aspectos da motivación, é útil considerar a importancia da sinalización fásica rápida e lenta (é dicir, "tónica") para interpretar os efectos das condicións que interfiren. con transmisión DA. As distintas escalas de tempo da actividade dopaminérxica poden servir a funcións moi diferentes e, polo tanto, os efectos dunha manipulación particular dependen moito de se está alterando a actividade fásica rápida ou lenta ou os niveis básicos de DA. Os investigadores usaron diversas manipulacións farmacolóxicas ou xenéticas para afectar diferencialmente á actividade rápida de DA fásica fronte á liberación de DA a escalas de tempo máis lentas (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) e denunciaron que estas manipulacións poden exercer distintos comportamentos. Por exemplo, Grieder et al., 2012 demostrou que a interferencia selectiva coa actividade DA fásica impediu a expresión de aversións do lugar condicionadas á retirada dunha única dose aguda de nicotina, pero non á retirada da nicotina crónica. En contraste, o bloqueo dos receptores D2 prexudicou a expresión de aversión condicionada durante a retirada crónica, pero non aguda. Zweifel et al., 2009 informou de que a inactivación xenética selectiva dos receptores de NMDA, que provocou un disparo de explosión nas neuronas DA VTA, prexudicou a adquisición de aprendizaxes apetitivas dependentes do cu, pero non perturba o comportamento de traballar para o reforzo dos alimentos nun calendario de proporcións progresivas. De feito, consérvanse unha serie de funcións de comportamento relacionadas con DA en animais con actividade DA de fase fásica rápida (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Estas observacións teñen consecuencias para integrar información de estudos de actividade fásica rápida con aqueles que se centran nos efectos do antagonismo ou esgotamento de DA. En primeiro lugar, suxiren que hai que ser prudentes ao xeneralizar a partir de conceptos xerados en estudos de electrofisioloxía ou voltammetría (por exemplo, que a liberación de DA actúa como "sinal de ensino") ás funcións de comportamento que se ven prexudicadas cando se usan drogas ou esgotamentos de DA interromper a transmisión DA. Ademais, indican que estudos sobre a actividade fásica rápida das neuronas DA mesolímbicas poden explicar as condicións que aumentan ou diminúen rapidamente a actividade DA ou proporcionan un sinal discreto de DA, pero non nos informan estrictamente sobre o amplo conxunto de funcións realizadas pola transmisión de DA a través de múltiples prazos de tempo ou aqueles prexudicados pola interrupción da transmisión de DA.
Implicación dos mecanismos mesolímbicos e neostriatais na aprendizaxe instrumental apetitiva
Aínda que se pode definir a motivación en termos que a diferencian doutras construcións, convén recoñecer que, ao discutir plenamente as características do comportamento ou a base neuronal da motivación, tamén se deben considerar as funcións relacionadas. O cerebro non ten diagramas de frecha nin demarcacións que separan perfectamente as funcións psicolóxicas fundamentais en sistemas neuronais discretos e non superpostos. Así, é importante comprender a relación entre procesos motivacionais e outras funcións como a homeostase, a alostase, a emoción, a cognición, a aprendizaxe, o reforzo, a sensación e a función motora (Salamone, 2010). Por exemplo, Panksepp, 2011 subliñou como as redes emocionais do cerebro están entrelazadas intrincadamente con sistemas motivacionais implicados en procesos como a procura, a rabia ou o pánico. Ademais, buscar un comportamento / instrumental non só está influído polas propiedades emocionais ou motivacionais dos estímulos, senón tamén, por suposto, polos procesos de aprendizaxe. Os animais aprenden a participar en respostas instrumentais específicas que están asociadas a resultados especiais de reforzo. Como parte crítica da estrutura asociativa do condicionamento instrumental, os organismos deben aprender que accións conducen a que estímulos (é dicir, asociacións acción-resultado). Así, as funcións de motivación están entrelazadas con funcións motoras, cognitivas, emocionais e outras (Mogenson et al., 1980). Aínda que a presente revisión está centrada na participación da DA mesolímbica na motivación dos reforzadores naturais, tamén é útil ter unha breve discusión sobre a implicación putativa do mesolímbico DA na aprendizaxe instrumental.
Pódese pensar que sería relativamente sinxelo demostrar que o núcleo que acciona a DA media a aprendizaxe de reforzo ou está implicado críticamente nos procesos de plasticidade sináptica subxacentes á asociación dunha resposta operante coa entrega dun reforzador (é dicir, asociacións acción-resultado). Pero esta área de investigación é tan difícil e complicada de interpretar como a investigación motivacional revisada anteriormente. Por exemplo, Smith-Roe e Kelley, 2000 demostrou que o bloqueo simultáneo de DA D1 e os receptores de NMDA do núcleo accumbens no núcleo retardaron a adquisición de palanca instrumental. Ademais, as manipulacións de postes que afectan á consolidación da memoria tamén afectaron á adquisición de palanca instrumental (Hernández et al., 2002). Non obstante, ao revisar a literatura sobre nucleus accumbens e aprendizaxe instrumental, Yin et al., 2008 concluíu que "os habituais non son necesarios nin suficientes para a aprendizaxe instrumental." Do mesmo xeito, Belin et al., 2009 observou que as manipulacións de lesións e drogas do núcleo do núcleo accumbens poden afectar a adquisición de comportamento instrumental reforzado por estímulos naturais, pero afirmou que as "achegas psicolóxicas precisas" dos accumbens e outras estruturas cerebrais seguen sen estar claras. Aínda que hai moitos estudos que demostran que as lesións do corpo celular, os antagonistas do DA ou o esgotamento do DA poden afectar os resultados relacionados coa aprendizaxe en procedementos como a preferencia de lugar, a adquisición de presións con panca ou outros procedementos, isto non demostra en si mesmo que o núcleo accumbens neuronas ou a transmisión mesolímbica DA é esencial para as asociacións específicas que subxacen á aprendizaxe instrumental (Yin et al., 2008). Os efectos específicos relacionados coa aprendizaxe instrumental poden demostrarse mediante avaliacións dos efectos da desvalorización do reforzador ou da degradación da continxencia, que a miúdo non se realizan en estudos de farmacoloxía ou lesións. Tendo isto en conta, é importante ter en conta que as lesións do corpo celular no núcleo ou na cuncha dos acusadores non alteraron a sensibilidade á degradación da continxencia (Corbit et al., 2001). Lex e Hauber, 2010 descubriron que as ratas con esgotamentos do núcleo accumbens aínda eran sensibles á desvalorización dos reforzadores e suxeriron que o DA núcleo corrente pode, polo tanto, non ser crucial para a codificación das asociacións de resultados. Aínda que non está claro se a DA de accumbens é crítica para as asociacións entre a resposta e o reforzador, evidencias considerables indican que o núcleo accumbens DA é importante para o enfoque Pavloviano e Pavlovian para a transferencia instrumental (Parkinson et al., 2002; Wyvell e Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Lex e Hauber, 2008, Lex e Hauber, 2010; Yin et al., 2008). Estes efectos poden proporcionar un mecanismo polo cal os estímulos condicionados poden exercer efectos activadores durante a resposta instrumental (Robbins e Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), como se comentou anteriormente. Os efectos activadores ou espertadores de estímulos condicionados poden ser un factor para amplificar unha resposta instrumental xa adquirida, pero tamén pode actuar para promover a adquisición aumentando a saída de resposta e a variabilidade do comportamento, marcando así a oportunidade de máis oportunidades para emparellar unha resposta co reforzo. Un artigo recente demostrou que a estimulación optogenética das neuronas DA tegmental ventral non proporcionou un reforzo positivo da presión instrumental da palanca e non afectou a inxestión de alimentos, senón que amplificou a aparición de panca reforzada con alimentos presionando unha palanca activa durante a adquisición e melloraba saída de respostas instrumentais xa extinguidas (Adamantidis et al., 2011).
Curiosamente, a pesar da eliminatoria de DA D1 Os receptores contundiron a adquisición do comportamento de achegamento Pavloviano, o eliminación de receptores NMDA, o que deu lugar a unha diminución do 3 na liberación fásica rápida DA provocada pola presentación de indicios asociados aos alimentos, non retardou a adquisición do comportamento de Pavlovian (Parker et al., 2010). Isto indica que a relación entre a liberación fásica rápida de DA e a aprendizaxe segue sendo incerta. Os futuros estudos deberían examinar os efectos das manipulacións que afectan a sinalización DA fásica rápida mediante procedementos que avalían directamente a aprendizaxe do reforzo (é dicir, a depreciación do reforzador e as degradacións por continxencia). Ademais, os métodos xenéticos e farmacolóxicos que levan á supresión da actividade DA fásica rápida deberían ser avaliados aínda máis polas súas accións sobre a activación do comportamento e aspectos relacionados coa motivación.
Implicación da DA mesolímbica na motivación e aprendizaxe avversiva: actividade dinámica dos sistemas DA
Unha revisión cursiva dalgúns artigos da literatura de DA pode deixar a impresión de que o DA mesolímbico está involucrado de xeito selectivo en procesos hedonicos, motivación apetitiva e aprendizaxe relacionada co reforzo, ata a exclusión de aspectos aversivos da aprendizaxe e a motivación. Non obstante, tal opinión estaría en discreción coa literatura. Como se describiu anteriormente, as probas considerables indican que a transmisión de DA accumbens non media directamente as reaccións hedonicas a estímulos. Ademais, hai unha literatura moi grande que indica que o mesolímbico DA está implicado nunha motivación aversiva e pode afectar o comportamento nos procedementos de aprendizaxe aversiva. Unha serie de condicións aversivas diferentes (por exemplo, choque, pinchazo de cola, estrés de contención, estímulos aversivos condicionados, drogas aversivas, derrota social) poden aumentar a liberación de DA medida polos métodos de microdialisi (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tidey e Miczek, 1996; Mozo, 2004). Durante moitos anos, pensouse que a actividade das neuronas DA tegmental ventral non se incrementou por estímulos aversivos; non obstante, estudos recentes demostraron que a actividade electrofisiolóxica de neuronas DA putativas ou identificadas aumenta por condicións aversivas ou estresantes (Anstrom e Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto e Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et al., 2011). Aínda que Roitman et al., 2008 informou que un estímulo sabor aversivo (quinina) diminuíu os transitorios de DA no núcleo accumbens, Anstrom et al., 2009 observou que a tensión de derrota social ía acompañada de aumentos na actividade rápida de DA fásica medida como electrofisioloxía e voltammetría. Non existe incerteza sobre se hai neuronas DA separadas que responden de forma diferente aos estímulos apetitosos e aversivos e que proporción de neuronas responden a cada unha, pero hai poucas dúbidas de que a actividade DA mesolímbica pode ser reforzada polo menos por algunhas condicións aversivas e, polo tanto, non está especialmente vinculado á hedonia ou ao reforzo positivo.
Unha serie de evidencias que se remonta varias décadasSalamone et al., 1994) e continuando coa literatura recente (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011demostra que a interferencia coa transmisión de DA pode prexudicar a adquisición ou o desempeño dun comportamento motivado aversivamente. De feito, durante moitos anos, os antagonistas de DA sometéronse a un exame preclínico de actividade antipsicótica baseado en parte na súa capacidade de contundencia no comportamento de evitar (Salamone et al., 1994). Os esgotamentos DA Accumbens prexudican a palanca de evitación de choquesMcCullough et al., 1993). As inxeccións sistémicas ou intraacumbens de antagonistas de DA tamén interrompen a adquisición de aversión ao lugar e aversión gustativa (Acquas e Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), así como o condicionamento ao medo (Inoue et al., 2000; Pezze e Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 informou que a toma de receptores de NMDA, que actúa para reducir a liberación fásica rápida de DA, prexudicou a adquisición de condicionamentos ao medo dependentes do cu.
Os estudos humanos tamén demostraron un papel para o estriat ventral en aspectos de motivación e aprendizaxe aversiva. Os veteranos de guerra con trastorno de estrés postraumático mostraron un aumento do fluxo sanguíneo no estriato ventral / núcleo acumbens como resposta á presentación de estímulos aversivos (é dicir, sons de combate; Liberzon et al., 1999). Estudos de imaxe humana indican que as respostas BOLD de estriatral ventral, medidas por fMRI, aumentan en resposta a erros de predición, independentemente de que o estímulo predicise sucesos gratificantes ou aversivos (Jensen et al., 2007), e que os erros de predición aversivos foron bloqueados polo antagonista DA haloperidol (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 informou de que en suxeitos normais, as respostas FOLD en fósica ocorreron tanto ao comezo como á compensación dun estímulo térmico doloroso. Delgado et al., 2011 demostrou que as respostas BOLD estriais ventrais aumentaron durante o condicionamento aversivo a un estímulo aversivo primario (shock), así como a perda monetaria. Un estudo PET que obtivo medicións do desprazamento de racloprida in vivo para avaliar a liberación de DA en humanos informou de que a exposición ao estrés psicosocial aumentou os marcadores de DA extracelular no estriado ventral dun xeito que se correlacionou co aumento da liberación de cortisol (Pruessner et al., 2004). Así, estudos de imaxe humana tamén demostran que o estriato ventral e a súa inervación mesolímbica de DA son sensibles aos estímulos aversivos e apetitivos.
Síntese e Conclusións
En resumo, as ideas tradicionais sobre DA como mediador de "hedonia" e a tendencia a equiparar a transmisión de DA con "recompensa" (e "recompensa" con "hedonia") están a dar paso a un énfase na participación dopaminérxica en aspectos específicos da motivación e procesos relacionados coa aprendizaxe (Figura 2), incluíndo a activación do comportamento, o esforzo, o enfoque instigado por indicación, a predición de eventos e os procesos pavlovianos. A transmisión de DA no núcleo accumbens non exerce unha influencia poderosa sobre a reactividade hedónica aos gustos, nin parece que media a motivación alimentaria ou o apetito primario (Berridge e Robinson, 1998; Salamone e Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Ademais, a pesar de que as manipulacións dopaminérxicas poden afectar aos resultados de comportamento en animais adestrados nas tarefas de aprendizaxe, non hai evidencias fortes de que o DA é fundamental para o aspecto específico da aprendizaxe instrumental que implica a asociación entre a acción instrumental e o resultado de reforzo (Yin et al., 2008). Non obstante, o DA habitualmente claramente é importante tanto para aspectos do apetitivo como da motivación aversiva (Salamone et al., 2007; Cabib e Puglisi-Allegra, 2012) e participa en procesos de aprendizaxe, polo menos en parte, a través de procesos que impliquen un enfoque pavloviano e unha pavloviana á transferencia instrumental (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). A interferencia coa transmisión de DA accumbens supón a adquisición de respostas de enfoque pavloviano que son instigadas por indicios que predicen a entrega de alimentos e prexudican as respostas de evitación provocadas por indicios que predicen estímulos aversivos. Os esgotamentos ou antagonismo de Accumbens reducen os efectos activadores dos estímulos condicionados e fan que os animais sexan moi sensibles aos custos de resposta instrumental relacionados co traballo (por exemplo, saída de cronogramas con requirimentos de gran proporción, escalada de barreiras; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). Así, o núcleo accumbens DA está claramente implicado nos aspectos da motivación e na regulación das accións dirixidas a obxectivos, pero dun xeito bastante específico e complexo que non se transmite coa simple palabra "recompensa". Algunhas tarefas instrumentais inclúen as funcións servidas pola DA mesolímbica (por exemplo, aspectos activacionais da motivación, esforzo) e, polo tanto, o deterioro da DA mesolímbica afecta facilmente o desempeño nestas tarefas, ao tempo que responde a outras tarefas reforzadas positivamente ou medidas de alimentos primarios. motivación, quedan intactos.
Nos últimos anos, o panorama que xurdiu é que o neostriatum (é dicir, o estriado dorsal) e a súa inervación DA parecen ter un vínculo máis claro co procesamento das asociacións instrumentais que o núcleo accumbens (Yin et al., 2008). As lesións do neostriat dorsomedial fixeron aos animais insensibles tanto á devaluación do reforzo como á degradación da continxencia (Yin et al., 2005). Tanto as lesións do corpo celular como os esgotamentos do DA no estriat dorsolateral demostraron que prexudican a formación de hábito (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). A implicación de neostriatum na formación de hábitos podería estar relacionada co papel hipotetizado dos ganglios basais no fomento do desenvolvemento de secuencias de acción ou o "picado" de compoñentes do comportamento instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). A idea de que hai unha transición da regulación estral ventral da resposta instrumental aos mecanismos neostriatais que regulan a formación de hábitos empregouse extensamente para proporcionar unha explicación de varias características da adicción ás drogas (ver revisión por Belin et al., 2009), e tamén é relevante para comprender os efectos dos reforzantes naturais (Segovia et al., 2012). Non obstante, neste contexto, é útil subliñar que a implicación do núcleo acostuma a DA en aspectos da aprendizaxe ou rendemento instrumental, ou a implicación de DA neostriatal na regulación da codificación de asociacións acción-resultado ou formación de hábitos, non significa que estas os efectos están mediados por accións sobre a motivación primaria ou o apetito para reforzadores naturais como a comida. Por exemplo, Smith-Roe e Kelley, 2000 mostrou que a inxección combinada dunha D1 un antagonista e un antagonista de NMDA a doses que prexudicaban a adquisición da presión de palanca reforzada con alimentos non afectaron a inxestión de alimentos e interpretaron este resultado como unha demostración da falta dun efecto motivacional xeral desta manipulación. Ademais, demostrouse que a interferencia coa transmisión de DA no neostriatum dorsolateral prexudica a formación do hábito, pero deixa intacta a dirección dirixida aos obxectivos (é dicir, motivada) (Faure et al., 2005). Así, a participación do DA neostriatal na formación de hábitos non proporciona evidencia da mediación dopaminérxica da motivación ou apetito dos alimentos primarios. De feito, a inxestión de alimentos vese máis afectada polos esgotamentos de DA no neostriado ventrolateral, e estas alteracións están relacionadas con disfuncións motoras que afectan a taxa de alimentación e o uso das patas anteriores durante a alimentación e ocorren en paralelo coa indución de tremores orais que teñen as características do descanso parkinsoniano tremor (Jicha e Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Aínda que non é un simple marcador de hedonía ou motivación e apetito dos alimentos primarios, o DA no núcleo accumbens parece regular varias canles de información que pasan por este núcleo e, polo tanto, participa nunha variedade de procesos de comportamento relacionados con aspectos da motivación. Durante décadas, os investigadores suxeriron que as estruturas dos ganglios basais actúan como reguladores da función sensomotora, o que non significa que a interferencia cos ganglios basais produza unha simple parálise ou incapacidade motora, senón que se refire á idea de que estas estruturas, incluíndo os accumbens, participan no bloqueo (é dicir, o limiar) do impacto da entrada sensorial na saída do comportamento. Do mesmo xeito, Mogenson et al., 1980 e colegas suxeriron hai anos que o núcleo accumbens actúa como unha interface "límbico-motora", proporcionando un vínculo entre as áreas límbicas implicadas na emoción e a cognición e os circuítos neuronais que regulan a saída do comportamento. Unha evidencia considerable de múltiples fontes indica que o núcleo accumbens actúa como unha porta, un filtro ou un amplificador de información que pasa de varias áreas corticais ou límbicas no seu camiño a varias áreas motoras do cerebro (por exemplo, Roesch et al., 2009). Estudos electrofisiolóxicos e de voltammetría indican que o núcleo accumbens está organizado en conxuntos e microcircuítos de neuronas específicas da tarefa que están moduladas por DA (O'Donnell, 2003; Carelli e Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 informou de que as neuronas do núcleo accumbens integran información sobre o valor dunha recompensa esperada con características da saída do motor (é dicir, velocidade de resposta ou elección) que se producen durante a toma de decisións. A liberación de DA pode establecer un limiar para os gastos que pagan a pena e, nalgunhas circunstancias, pode fornecer un impulso oportunista para a explotación dos recursos (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Esta suxestión é coherente coa implicación proposta de accumbens DA na economía do comportamento do comportamento instrumental, particularmente en termos de decisión / custo / beneficio (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Como se dixo anteriormente, os organismos normalmente están separados dos estímulos ou obxectivos motivacionais primarios por obstáculos ou restricións. Outro xeito de dicir isto é que o proceso de participación en comportamentos motivados require que os organismos superen a "distancia psicolóxica" entre eles e estímulos motivadamente relevantes. O concepto de distancia psicolóxica é unha vella idea en psicoloxía (por exemplo Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman e Forster, 2008) e tomou moitas connotacións teóricas en diferentes áreas da psicoloxía (por exemplo, experimental, social, personalidade, etc.). No contexto actual, úsase simplemente como referencia xeral á idea de que os obxectos ou eventos a miúdo non están presentes ou experimentados directamente, e polo tanto os organismos están separados ao longo de múltiples dimensións (por exemplo, distancia física, tempo, probabilidade, requirimentos instrumentais). estes obxectos ou eventos. De varias maneiras, o DA mesolímbico serve de ponte que permite aos animais atravesar a distancia psicolóxica que os separa de obxectos ou eventos obxectivos. Varios investigadores dixeron isto de varias formas ou destacaron diferentes aspectos do proceso (Everitt e Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Nicola, 2010; Lex e Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; ver Figura 2), pero moitas das funcións nas que estivo implicado o accumbens DA, incluíndo a activación comportamental, o esforzo durante o comportamento instrumental, a transferencia pavloviana a instrumental, a capacidade de resposta aos estímulos condicionados, a predición de eventos, o comportamento de aproximación flexible, a busca e a enerxía. o gasto e a regulación son importantes para facilitar a capacidade dos animais para superar obstáculos e, en certo sentido, transcender a distancia psicolóxica. En xeral, o núcleo accumbens DA é importante para realizar respostas instrumentais activas que son provocadas ou mantidas por estímulos condicionados (Salamone, 1992), por manter o esforzo na resposta instrumental ao longo do tempo a falta de reforzo primario (Salamone et al., 2001; Salamone e Correa, 2002), e para regular a asignación de recursos de comportamento por establecer restricións ás respostas instrumentais que se seleccionan para a procura dun reforzo en función das análises de custo / beneficio (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernández et al., 2010).
Implicacións clínicas e traslacionais
Paralelamente á investigación en animais revisada anteriormente, os estudos experimentais e clínicos con humanos tamén comezaron a dilucidar algunhas das funcións de motivación da DA estriatal ventral e dorsal e apuntan cara á súa significación clínica potencial. Esta investigación emerxente sobre humanos, empregando imaxes e métodos farmacolóxicos, xerou resultados acordes coa idea de que os sistemas estriais en xeral, e DA en particular, están implicados en aspectos do comportamento instrumental, anticipación de reforzo, activación do comportamento e esforzo. procesos relacionados. Knutson et al., 2001 informou de que a activación por resonancia magnética ficticia era evidente en persoas que realizaban unha tarefa de xogo, pero que o aumento da actividade estaba asociado coa predición ou anticipación da recompensa en lugar da presentación real da recompensa monetaria. O'Doherty et al., 2002 observou que a anticipación á entrega de glicosa estaba asociada co aumento da activación do RMN en áreas do cerebro medio e estriais, pero que estas áreas non responderon á entrega de glicosa. Recentes estudos de imaxe implicaron estriado ventral na toma de decisións custo / beneficio (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 descubriron que as diferenzas individuais no esforzo dos humanos estaban asociadas a un marcador de imaxe da transmisión DA estriatal. Ademáis, Wardle et al., 2011 mostrou que a anfetamina aumentou a disposición das persoas a esforzarse para obter recompensa, especialmente cando a probabilidade de recompensa era baixa pero non alteraba os efectos da magnitude da recompensa sobre a vontade de esforzo. Un artigo de imaxe recente mostrou que as doses de L-DOPA que melloraron a representación estriada de accións motivadas por apetito non afectaron a representación neuronal do valor de reforzo (Guitart-Masip et al., 2012). Outro informe recente describiu a capacidade das manipulacións de catecolamina para disociarse entre diferentes aspectos da motivación e a emoción en humanos (Venugopalan et al., 2011). Neste estudo empregouse o acceso ao tabaquismo como reforzador e os investigadores manipularon a transmisión de DA inhibindo transitoriamente a síntese de catecolamina con esgotamento de fenilalanina / tirosina. A inhibición da síntese de catecolamina non defendeu a ansia auto-reportada de cigarros nin as respostas hedonicas inducidas por fumar. Con todo, fixo menos puntos de ruptura progresiva no refuerzo do cigarro, o que indicou que as persoas con síntese de DA reducida mostraron unha menor disposición a traballar para os cigarros. Ademais, a investigación de imaxes demostrou que o núcleo humano accumbens / estriat ventral non só responde aos estímulos apetitivos, senón que tamén responde ao estrés, aversión e hiperarousal / irritabilidade (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). En conxunto, estes estudos suxiren que hai moitas semellanzas entre os descubrimentos xerados a partir de modelos animais e os obtidos da investigación humana, en termos de moitas das funcións motivacionais dos sistemas DA mesostriatal.
A medida que os conceptos sobre a DA seguen evolucionando, as investigacións sobre as funcións de comportamento da DA terán profundas implicacións para as investigacións clínicas de disfuncións motivacionais vistas en persoas con depresión, esquizofrenia, abuso de substancias e outros trastornos. En humanos, aspectos patolóxicos dos procesos de activación do comportamento teñen unha importancia clínica considerable. Fatiga, apatía, anerxía (é dicir, falta de enerxía autoinformada) e retraso psicomotor son síntomas comúns da depresión (Marín e cols., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) e síntomas motivacionais similares tamén poden estar presentes noutros trastornos psiquiátricos ou neurolóxicos como a esquizofrenia (é dicir, a "avolación"), a retirada de estimulantes (Volkow et al., 2001), Parkinsonismo (Friedman et al., 2007; Shore et al., 2011), esclerosis múltiple (Lapierre e Hum, 2007) e enfermidade infecciosa ou inflamatoria (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). As probas considerables de estudos animais e humanos indican que o mesolímbico e o estriatal están implicados nestes aspectos patolóxicos da motivación (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Miller, 2009; Treadway e Zald, 2011). Unha tendencia recente na investigación en saúde mental foi reducir o énfase nas categorías diagnósticas tradicionais, e en lugar de centrarse nos circuítos neuronais que mediaban síntomas patolóxicos específicos (é dicir, o enfoque de criterios do dominio de investigación; Morris e Cuthbert, 2012). É posible que a investigación continua sobre as funcións motivacionais da DA arroque luz sobre os circuítos neuronais subxacentes a algúns dos síntomas motivacionais da psicopatoloxía e promova o desenvolvemento de novos tratamentos para estes síntomas que son útiles en múltiples trastornos.
;
