OBSERVACIÓNS: revisión da investigación sobre a dopamina tónica (base) e fásica (picos).
Neurofarmacoloxía. 2007 Out; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Xullo 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
fonte
Departamento de Psiquiatría, Universidade McGill, Edificio de Investigación e Formación, 1033 Pine Avenue West, Montreal, Quebec H3A 1A1, Canadá. [protexido por correo electrónico]
Abstracto
A dopamina foi sometida a unha ampla investigación debido á súa coñecida participación en varios trastornos neurolóxicos e psiquiátricos. En concreto, os estudos sobre condicións patolóxicas centráronse nos roles de alta amplitude, evocando gradualmente a liberación de dopamina en rexións como o córtex prefrontal e o estriato. Non obstante, as investigacións demostraron que a liberación de dopamina pode ser máis complexa que unha liberación fásica; así, hai tamén unha liberación tónica de fondo de dopamina, con alteracións na liberación de dopamina tónica susceptibles de ter un papel funcional único e importante. Por desgraza, con todo, a liberación de dopamina tónica recibiu relativamente pouca atención. Nesta revisión, resumimos os nosos recentes estudos e discutimos como a modulación do sistema de dopamina, tanto en termos de activación fásica como de atenuación de dopamina tónica son importantes para as funcións das rexións cerebrais que reciben esta inervación de dopamina e que os desequilibrios nestes mecanismos de liberación de dopamina pode ter un papel importante en trastornos psiquiátricos como a esquizofrenia.
Palabras clave: Sistema Limbo, Córtex Prefrontal, Núcleo Accumbens, Funcións Cognitivas, Modelo Animal, Esquizofrenia
1. Introdución
Desde a súa descrición no cerebro por Carlsson en 1957 (Carlsson et al. 1957), os roles da dopamina (DA) foron estudados extensivamente debido á implicación demostrada deste sistema transmisor en funcións cerebrais multidimensionais como a aprendizaxe e a memoria (Grecksch e Matties, 1981), motivación (Everitt e Robbins, 2005) e comportamentos emocionais (Nader e LeDoux, 1999). Por outra banda, a interrupción dos sistemas de DA foi implicada en trastornos neurolóxicos e psiquiátricos importantes incluíndo a enfermidade de Parkinson e a esquizofrenia (Hornykiewicz, 1966). Nos nosos estudos recentes, ofrecemos unha perspectiva única sobre a relevancia funcional da regulación do sistema DA, na que suxerimos que unha "diminución" da liberación de DA pode ser tan importante como un "aumento" da liberación de DA no comportamento modulador.
2 Disparación de espiga de dopamina e liberación de dopamina
As neuronas DA exhiben dous modos distintos de disparo de espiga: actividade tónica de espiga única e disparo de espiga (Grace e Bunney, 1984a; Grace e Bunney, 1984b). O disparo tónico refírese á actividade espinal de base que se produce espontaneamente e está dirixido por correntes de membrana similares ás marcapasos de neuronas DA (Grace e Bunney, 1984b; Grace e Onn, 1989). Non obstante, estas neuronas DA están baixo a influencia dunha inhibición GABAérxica moi potente, impedindo que algunhas neuronas DA disparen espontaneamente na condición basal (Grace e Bunney, 1979). Demostrou que o disparo tónico das neuronas DA subxace o nivel tónico inicial da concentración de DA dentro do estriato (por exemplo, 10-20 nM dentro da rexión estriatal (Keef et al., 1993)). Os estudos suxiren que isto está mediado por unha fuga de DA da sinapse ao espazo extrasianptico (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Polo tanto, a concentración de DA tónica extracelular depende do número de neuronas DA que demostran actividade espontánea de espiga tónica (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
No contrato, a activación fásica do sistema DA representado polo patrón de disparo de espiga explosiva depende da unidade sináptica excitadora glutamaterxica sobre as neuronas DA de varias áreas, incluído o tegmentum pedunculopontino (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al ., 1995) e o núcleo subtalámico (Smith e Grace, 1992). O disparo das puntas máis intensas desencadea unha elevada amplitude (por exemplo, centos de μM a niveis de mM), liberación de DA transitoria e fásica intrasinápticamente dentro das áreas dirixidas (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Esta liberación de alta amplitude DA está suxerida, sen embargo, estar suxeita a unha poderosa e inmediata recaptación en terminais pre-sinápticos mediante transportadores DA (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995) e, polo tanto, a liberación fásica de DA actuaría. transitoriamente dentro da fenda sináptica e moi preto da sinapse (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
Unha serie de estudos electrofisiolóxicos realizados por Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) demostraron correlacións de comportamento de disparos de espiga tónica e busto de neuronas DA. Así, as neuronas DA presentan disparos de espiga que se desencadenan na presentación de recompensas inesperadas ou sinais sensoriais que predicen tales recompensas (Schultz et al., 1993). No contrato, estudos tamén revelaron que unha supresión transitoria do disparo de espiga tónica nas neuronas DA ocorre como resposta á omisión de recompensas esperadas (Tobler et al., 2003) ou estímulos aversivos (Grace e Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Schultz suxire que estes patróns de disparo de espiga DA poderían usarse como sinais de aprendizaxe nas estruturas cerebrais dirixidas (Waelti et al., 2001). Non obstante, o distinto impacto funcional da liberación de DA que se produce como resposta ao disparo de espiga contra explosión fronte á supresión da actividade tónica de neuronas de DA na área dirixida non estaba claro.
3 Modulación da dopamina de entrada aferente no núcleo accumbens
Para dilucidar a relevancia funcional da transmisión do sistema DA en termos das mensaxes transmitidas por disparos fronte á supresión do disparo tónico de neuronas DA ás rexións dirixidas, investigamos as influencias da liberación tónica e DA fásica na modulación de entradas aferentes ao núcleo. accumbens (NAcc), onde está presente unha densa inervación de DA da área tegmental ventral (VTA) (Voorn et al., 1986). Crese que o NAcc regula os comportamentos dirixidos a obxectivos (Mogenson et al., 1980) xa que recibe entradas sinápticas converxentes de estruturas límbicas e PFC (Finch, 1966; French e Totterdell, 2002). Así, o NAcc está situado onde se podería integrar información contextual e emocional procesada en estruturas límbicas e planificación motora procesada no PFC (Grace, 2000).
Usando electrofisioloxía in vivo combinada con manipulacións farmacolóxicas do sistema DA no NAcc, descubrimos que a modulación selectiva das entradas límbicas e PFC está mediada por receptores DA D1 e D2, respectivamente (Goto e Grace, 2005). Así, a activación dos receptores D1 facilitou as entidades límbicas no NAcc sen afectar ás entradas PFC, aínda que o bloqueo dos receptores D1 cun antagonista D1 non produciu efectos significativos sobre as entradas límbicas nin PFC. En contraste, atopamos que a activación e inactivación dos receptores D2 atenuaron e facilitaron, respectivamente, respostas mediadas por entradas PFC sen afectar ás entradas límbicas. Isto suxire que, a diferenza da estimulación dos receptores D1, os receptores D2 estriais están baixo a influencia de DA nas condicións básicas e poden modularse cara arriba ou cara a abaixo desde este estado. Ademais, tamén manipulamos a liberación de DA fásica e tónica no NAcc coa activación e inactivación dos núcleos dos ganglios basais que regulan estes distintos patróns de actividade como informamos recentemente (Floresco et al., 2003). A facilitación selectiva das entradas límbicas foi observada cando a liberación de DA fásica (mediada polo disparo de neuronas DA) aumenta, mentres que, aumenta e diminúe a liberación tónica de DA atenuada e facilitada selectivamente, respectivamente, as entradas de PFC. En conxunto, estas observacións suxiren que a liberación fásica de DA activa os receptores D1 para facilitar as entradas límbicas, mentres que a liberación tónica de DA ten efectos bidireccionais sobre as entradas PFC a través de receptores D2, con aumento da estimulación tónica D2 atenuando as entradas aferentes PFC e diminúe a estimulación tónica D2 Entradas PFC
Ademais das consecuencias fisiolóxicas da modulación tónica e fásica do sistema DA, tamén se comprobou que estes distintos estados de actividade DA presentan efectos selectivos do comportamento. Así, empregando unha tarefa de discriminación por conduta, descubrimos que a facilitación de entradas límbicas no NAcc mediante a recepción D1 activada por liberación de DA é necesaria para a aprendizaxe dunha estratexia de resposta para a aprendizaxe de reforzo, mentres que a redución da estimulación tónica de DA dos receptores D2 permitir pasar a unha nova estratexia de resposta unha vez que se cambien os criterios para alcanzar os obxectivos (Goto e Grace, 2005). Polo tanto, a supresión do disparo por espiga tónica de neuronas DA por omisión de recompensas esperadas, o que debería producir unha redución da liberación tónica de DA no NAcc, pode utilizarse para facilitar selectivamente o procesamento de información cortico-estriatal que media a flexibilidade comportamental (Meck e Benson, 2002).
4 Impacto do estrés na plasticidade sináptica dependente da dopamina
O PFC é outra rexión que recibe inervación de DA do VTA (Thierry et al. 1973). A diferenza do estriato, esta inocución de DA mesocortical no PFC é relativamente escasa; Non obstante, debido ao menor número de sitios de captación e á elevada rotación de DA nesta rexión, a DA segue a ter efectos electrofisiolóxicos e de comportamento importantes nesta rexión cerebral. A liberación de DA no PFC demostrou ser crítica para funcións cognitivas como a memoria de traballo (Goldman-Rakic, 1995). Por outra banda, as alteracións da liberación de DA no PFC son producidas na exposición ao estrés. Así, os estudos demostraron que a liberación de DA no PFC aumenta baixo exposición ao estrés agudo (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), mentres que cando o estrés se fai crónico (por exemplo, durante 2 semanas de estado estresante), diminúe obsérvase a liberación de DA base no PFC (Gresch et al. 1994). O impacto de tales aumentos e descensos na liberación de DA na indución da plasticidade sináptica nas redes PFC foi examinado como plasticidade sináptica como potenciación a longo prazo (LTP) e depresión (LTD) na PFC: un proceso coñecido por ser dependente da DA. (Otani et al., 2003). Descubrimos que a indución de LTP en afeccionados ao hipocampo ao PFC, que depende da activación de D1 (Gurden et al., 2000), foi facilitada por un curto período de exposición ao estrés agudo, mentres que cando a exposición ao estrés é prolongada, a indución de LTP está deteriorada (Goto and Grace, 2006). Como resultado, hai unha relación en forma de U invertida entre a indución da plasticidade sináptica na vía hipocampo-PFC e a duración da exposición ao estrés, que está correlacionada coa cantidade de liberación de DA durante a exposición ao estrés. Aínda que non está claro se o aumento da liberación de DA persiste durante o tempo da indución de LTP, os cambios inducidos por DA na fosforilación de moléculas de segundo mensaxeiro como CREB e DARPP-32 (Greengard, 1999), que son necesarios para a indución de A LTP nesta vía (Hotte e col., 2007), é coñecido por ter efectos que superan con moito o período de estimulación do receptor DA (fig. 1A1A e 2B2B).
Figure 1
Baseado nos achados de estudos en animais, pódense derivar varios modelos para dar conta dalgunhas observacións feitas sobre posibles mecanismos biolóxicos subxacentes de trastornos psiquiátricos como a esquizofrenia. (A) No estado normal a moderado (máis ...)
figura 2
As alteracións nas relacións invertidas en forma de U poderían contribuír á fisiopatoloxía da esquizofrenia. (A) Os estudos suxiren que a relación entre a memoria de traballo e a activación de PFC tamén se pode presentar como unha forma de U invertida. Neste exemplo, (máis ...)
Utilizando a preparación de rodajas in vitro, proporcionamos datos que teñen importantes implicacións con respecto ao impacto funcional producido por unha redución da liberación tónica de DA en segundo plano no PFC (Matsuda et al., 2006). Así, na preparación de rebanadas onde os aferentes DA son transfectados dos corpos celulares e unha cantidade significativa de DA residual é lavada durante a incubación, esperaba que a concentración de DA de fondo fose significativamente menor que a presente na condición intacta, in vivo. Descubrimos que en tales condicións, a estimulación tétánica de alta frecuencia que normalmente é suficiente para inducir LTP in vivo derivou en lugar da indución de LTD. Non obstante, cando se aplicou unha baixa concentración de DA na solución de baño para imitar a liberación de DA tónica de fondo presente en vivo, a estimulación de alta frecuencia resulta na indución de LTP, o que suxire que o nivel de ton de DA tónico de fondo podería determinar a polaridade da plasticidade sináptica que se pode inducir en redes PFC (Fig. 1A). Unha redución similar do ton de fondo de DA se produciu no PFC despois da exposición ao estrés crónico (Gresch et al., 1994). De feito, as nosas evidencias preliminares suxiren que a estimulación de alta frecuencia que normalmente induce a LTP en hipocampal aferentes ao PFC en condición in vivo resultará en lugar da inducción de LTD cando os animais están expostos a 2 semanas de crónico crónico ou frean a exposición ao estrés (Goto et al., 2007).
5 Implicacións da liberación tónica e fásica de dopamina en trastornos psiquiátricos
A hipofrontalidade e a liberación de DA atenuada no PFC propuxéronse como factores fisiopatolóxicos na esquizofrenia (Andreasen et al., 1992; Yang e Chen, 2005), cunha asociación particular cos síntomas negativos deste trastorno (por exemplo, anhedonia, retirada social) ( Andreasen et al., 1992). Unha condición hipofrontal similar tamén se informa en individuos con trastornos do humor como a depresión (Galynker et al., 1998). Dado que se sabe que o estrés crónico induce un estado depresivo e, polo tanto, foi empregado como modelo animal de depresión (Katz et al., 1981), a indución anormal de LTD con atenuación da liberación tónica de DA de fondo no PFC. en síntomas negativos de esquizofrenia e depresión (Fig. 1B).
Aínda que se propón que a hipofrontalidade estea presente en pacientes con esquizofrenia, hai algúns informes que suxiren que a actividade de PFC podería ser aínda maior en pacientes con esquizofrenia en comparación con suxeitos normais en determinadas condicións, como en realizar tarefas de memoria de traballo relativamente fáciles (Callicott et al., 2003; Manoach, 2003). Así, estes estudos suxiren que existe unha relación invertida en forma de U entre a memoria de traballo e a activación do PFC, e que os pacientes con esquizofrenia poden presentar unha menor capacidade de memoria de traballo en comparación cos controis, o que conduce a unha maior activación con tarefas máis sinxelas (Fig 2A) (Manoach) , 2003). De feito, atopamos unha relación invertida similar en forma de U entre a indución de LTP no PFC e os efectos do estrés agudo (Goto e Grace, 2006). En concreto, tamén observamos un cambio desta relación invertida en forma de U cara a unha maior vulnerabilidade ao estrés agudo nun modelo animal de esquizofrenia (Fig 2B) (Goto and Grace, 2006). De feito, sábese que os pacientes con esquizofrenia presentan unha característica de maior vulnerabilidade ao estrés, que se correlacionou coa susceptibilidade á reincidencia (Rabkin, 1980).
6. Conclusión
O aumento e diminución da liberación de DA pode ter efectos notablemente distintos sobre a función cerebral, que poden ser "Yin" e "Yang" dependendo do estado do organismo. Por iso, a consideración da natureza bidireccional dos cambios de DA é importante para as funcións normais das rexións cerebrais que reciben inervación de DA incluíndo o NAcc e o PFC. Un balance anormal da liberación de DA, especialmente no PFC, pode xogar un papel significativo na fisiopatoloxía dos trastornos psiquiátricos como a esquizofrenia e a depresión.
Grazas
Este traballo contou co apoio do NARSAD Young Investigator Award, HFSP Short Term Fellowship (YG), Ministro de Investigación francés, Centre National de la Recherche Scientifique (SO) e USPHS MH57440 (AAG).
Notas ao pé
Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.
Referencias
1 Andreasen NC, Rezai K, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Hipofrontalidade en pacientes inxenuos neurolépticos e en pacientes con esquizofrenia crónica. Avaliación con tomografía computada de emisión de xenón 133 de fotón único e a Torre de Londres. Arch Gen Psiquiatría. 1992; 49 (12): 943 – 958. [PubMed]
2 Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Complexidade da disfunción cortical prefrontal na esquizofrenia: máis que arriba ou abaixo. Am J Psiquiatría. 2003; 160 (12): 2209 – 2215. [PubMed]
3 Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-Dihydroxyphenylalanine e 5-hydroxytryptophan como antagonistas de reserpina. Natureza. 1957; 180 (4596): 1200. [PubMed]
4 Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Relación non lineal entre o fluxo de impulsos, a liberación de dopamina e a eliminación de dopamina no cerebro de rata in vivo. Neurociéncia. 1994; 62 (3): 641 – 645. [PubMed]
5 Everitt BJ, Robbins TW. Sistemas neuronais de reforzo para a drogadicción: desde accións ata hábitos ata compulsión. Neurosci Nat. 2005; 8 (11): 1481 – 1489. [PubMed]
6 Finch DM. Neurofisioloxía das entradas sinápticas converxentes do córtex prefrontal de rata, amígdala, talo de liña media e formación de hipocampos en neuronas únicas do caudato / putamen e nucleus accumbens. Hipocampo. 1996; 6 (5): 495 – 512. [PubMed]
7 Floresco SB, West AR, Ash B, Moore H, Grace AA. A modulación aferente do disparo de neuronas da dopamina regula de xeito diferente a transmisión tónica e fase de dopamina. Neurosis Nat. 6 (9): 968 – 973. [PubMed]
8 French SJ, Totterdell S. Hipocampal e as entradas corticais prefrontal converxen monosinápticamente con neuronas de proxección individual do núcleo accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151 – 165. [PubMed]
9 Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Ingresos glutamaterxicos e colinérxicos do núcleo tegmental pedunculopontino ás neuronas dopaminas no substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331 – 342. [PubMed]
10 Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Hipofrontalidade e síntomas negativos no trastorno depresivo maior. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608 – 612. [PubMed]
11 PS Goldman-Rakic. Base móbil da memoria de traballo. Neuron. 1995; 14 (3): 477 – 485. [PubMed]
12 Goto Y, Grace AA. Modulación dopaminérxica da unidade límbica e cortical do núcleo accumbens no comportamento dirixido a obxectivos. Neurosci Nat. 2005; 8 (6): 805 – 812. [PubMed]
13 Goto Y, Grace AA. Alteracións na actividade cortical prefrontal medial e plasticidade en ratas con interrupción do desenvolvemento cortical. Psiquiatría de Biol. 2006; 60 (11): 1259 – 1267. [PubMed]
14 Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Dopamina, estrés e plasticidade na córtex prefrontal; 40th Xornada de Inverno sobre Investigación de Cerebros; Snowmass, CO. 2007.pp. 58 – 59.
15 Graza AA. Liberación de dopamina fásica versus tónica e modulación da resposta do sistema de dopamina: unha hipótese para a etioloxía da esquizofrenia. Neurociéncia. 1991; 41 (1): 1 – 24. [PubMed]
16 Graza AA. Apertura do fluxo de información dentro do sistema límbico e a fisiopatoloxía da esquizofrenia. X-NUMX; 2000 (31): 23-330. [PubMed]
17 Grace AA, Bunney BS. Paradoxal excitación GABA de células dopaminérxicas nigrais: mediación indirecta a través de neuronas inhibidoras reticuladas. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211 – 218. [PubMed]
18 Grace AA, Bunney BS. O control do patrón de disparo nas neuronas da dopamina nigral: o disparo. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877 – 2890. [PubMed]
19 Grace AA, Bunney BS. O control do patrón de disparo en neuronas de dopamina nigral: disparo de espiga única. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866 – 2876. [PubMed]
20 Grace AA, Onn SP. Morfoloxía e propiedades electrofisiolóxicas das neuronas de dopamina de rata inmunocitoquímicamente rexistradas in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463 – 81. [PubMed]
21 Grecksch G, Matties H. O papel dos mecanismos dopaminérxicos no hipocampo de rata para a consolidación nunha discriminación de brillo. Psicofarmacoloxía (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]
22 Greengard P, Allen PB, Nairn AC. Máis aló do receptor da dopamina: a cascada DARPP-32 / proteína fosfatase-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435 – 447. [PubMed]
23 Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Sensibilización por estrés de dopamina e efluente noradrenalina no córtex prefrontal mediano da rata. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575 – 583. [PubMed]
24 Gurden H, Takita M, Jay TM. Papel esencial dos receptores D1 pero non D2 no potenciamento a longo prazo dependente do receptor NMDA en sinapsis da cortiza hipocampo-prefrontal in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106. [PubMed]
25 Hornykiewicz O. Dopamina (3-hidroxietramina) e función cerebral. Farmacóloga Rev. 1966; 18 (2): 925 – 64. [PubMed]
26 Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Hemmings HC, Jr, Nairn AC, Jay TM. Fosforilación de CREB e DARPP-32 durante a LTP tardía en hipocampo a sinapsis de cortiza prefrontal in vivo. Sinapsis. 2007; 61 (1): 24 – 28. [PubMed]
27 Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Efectos do estrés agudo e crónico sobre a actividade de campo aberto na rata: implicacións para un modelo de depresión. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251. [PubMed]
28 Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. Regulación in vivo da dopamina extracelular no neostriatum: influencia da actividade de impulso e aminoácidos excitadores locais. J Sección Xénica de Transmisión Neural. 1993; 91 (23): 223 – 240. [PubMed]
29 Lloyd K, enfermidade de Hornykiewicz O. Parkinson: actividade da L-dopa descarboxilase en rexións cerebrais discretas. Ciencia. 1970; 170 (963): 1212 – 1213. [PubMed]
30 Manoach DS. Disfunción da cortiza prefrontal durante o desempeño da memoria de traballo na esquizofrenia: compatibilizar achados discrepantes. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285 – 298. [PubMed]
31 Matsuda Y, Marzo A, Otani S. A presenza de sinal de dopamina de fondo converte a depresión sináptica a longo prazo en potenciación na córtex prefrontal de rata. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803 – 4810. [PubMed]
32 Meck WH, Benson AM. Disección do reloxo interno do cerebro: como o circuíto estriatal frontal mantén o tempo e chama a atención. Cerebro Cogn. 2002; 48 (1): 195 – 211. [PubMed]
33 Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Da motivación á acción: interface funcional entre o sistema límbico e o sistema motor. Neurobiol Prog. 1980; 14 (23): 69 – 97. [PubMed]
34 Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. O olor do depredador, TMT, mostra un patrón único, similar ao estrés, de activación dopaminérxica e endocrinolóxica na rata. Res cerebro. 2000; 864 (1): 146 – 151. [PubMed]
35 Nader K, LeDoux J. A modulación dopaminérxica do medo: a quinpirola prexudica o recordo de recordos emocionais nas ratas. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152 – 165. [PubMed]
36 Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Modulación dopaminérxica da plasticidade sináptica a longo prazo en neuronas prefrontais de rata. Córtex cerebral. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]
37 Rabkin JG. Esforzos da vida e esquizofrenia: unha revisión da literatura investigadora. Psychol Bull. 1980; 87 (2): 408 – 425. [PubMed]
38 Schultz W, Apicella P, Ljungberg T. As respostas das neuronas da dopamina mono para recompensar e condicionar estímulos durante etapas sucesivas de aprendizaxe dunha tarefa de resposta atrasada. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900 – 913. [PubMed]
39 Identificador Smith, Grace AA. Papel do núcleo subthalámico na regulación da actividade da neurona dopamina nigral. Sinapsis. 1992; 12 (4): 287 – 303. [PubMed]
40 Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Captación de dopamina liberada por fluxo de impulsos nos ratos mesolímbicos e estriatales. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603 – 2611. [PubMed]
41 Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Terminais dopaminérxicos na córtex de rata. Ciencia. 1973; 182 (4111): 499 – 501. [PubMed]
42 Tobler PN, Dickinson A, Schultz W. Codificación da omisión prevista de recompensa por neuronas de dopamina nun paradigma de inhibición condicionada. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402 – 10410. [PubMed]
43 Ungless MA, Magill PJ, Bolam JP. Inhibición uniforme de neuronas da dopamina na área tegmental ventral por estímulos aversivos. Ciencia. 2004; 303 (5666): 2040 – 2042. [PubMed]
44 Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Decodificación en tempo real dos cambios de concentración de dopamina no caudato-putamen durante o disparo tónico e fásico. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284 – 1295. [PubMed]
45 Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. A inervación dopaminérxica do estriat ventral na rata: un estudo microscópico lixeiro e electrónico con anticorpos contra a dopamina. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84 – 99. [PubMed]
46 Waelti P, Dickinson A, Schultz W. As respostas de dopamina cumpren cos supostos básicos da teoría da aprendizaxe formal. Natureza. 2001; 412 (6842): 43 – 48. [PubMed]
47 Yang CR, Chen L. Diriximento de interacións do receptor D1 cortical prefrontal D2005 e N-metil-D-aspartato no tratamento da esquizofrenia. Neurocientífico. 11; 5 (452): 470 – XNUMX. [PubMed]
;
