Mecanismos transcripcionais de adicción: papel de ΔFosB (2008)

COMENTARIOS: Eric Nestler expón gran parte dos detalles sobre DeltaFosB e a adicción. (Dende entón descubriuse máis). En poucas palabras, DeltaFosB aumenta no circuíto de recompensa en resposta ao consumo crónico de drogas de abuso e a certas recompensas naturais. O seu propósito evolutivo é facelo conseguir mentres o bo é bo (comida e sexo), é dicir, sensibilizar o centro de recompensa. Non obstante, as versións supernormais das recompensas naturais poden provocar un exceso de consumo e acumulación de DeltaFosB ... e cambios cerebrais que provocan máis ansias e máis atracóns. Curiosamente, os adolescentes producen moito máis DeltaFosB que os adultos, que é un dos motivos polos que son máis susceptibles á adicción.

O ESTUDO COMPLETO

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Outubro 2008 vol. 363 non. 1507 3245-3255

+ Afiliacións de autor Departamento de Neurociencia, Escola de Medicina Mount Sinai

Nova York, NY 10029, EUA

Abstracto

A regulación da expresión xénica considérase un mecanismo plausible de adicción ás drogas, dada a estabilidade das anomalías de conduta que definen un estado de adicción. Entre moitos factores de transcrición que se sabe que inflúen no proceso de adicción, un dos mellor caracterizados é o ΔFosB, que se induce nas rexións de recompensa do cerebro pola exposición crónica a practicamente todas as drogas de abuso e media respostas sensibilizadas á exposición a drogas. Dado que ΔFosB é unha proteína altamente estable, representa un mecanismo polo cal as drogas producen cambios duradeiros na expresión xénica moito despois do cese do uso de drogas. Están en curso estudos para explorar os mecanismos moleculares detallados polos que ΔFosB regula os xenes obxecto de aprendizaxe e produce os seus efectos de comportamento. Estamos a achegar esta pregunta utilizando matrices de expresión de ADN xunto coa análise da remodelación da cromatina - cambios nas modificacións postraduccionais das histonas en promotores de xenes regulados por fármacos - para identificar xenes que son regulados por drogas de abuso a través da inducción de BFosB e para coñecer nos mecanismos moleculares detallados implicados. Os nosos achados establecen a remodelación da cromatina como un importante mecanismo regulador subxacente á plasticidade comportamental inducida por drogas, e prometen revelar fundamentalmente unha nova visión de como BFosB contribúe á adicción regulando a expresión de xenes obxectivo específicos nas vías de recompensa do cerebro.

1. Introdución

O estudo dos mecanismos de transcrición da adicción baséase na hipótese de que a regulación da expresión xénica é un mecanismo importante polo cal a exposición crónica a un fármaco de abuso causa cambios no cerebro de longa duración, que subxacen nas anomalías do comportamento que definen un estado de dependencia. (Nestler 2001). Un corolario desta hipótese é que os cambios inducidos por fármacos na transmisión dopaminérxica e glutamatérgica e na morfoloxía de certos tipos de células neuronais no cerebro, que se correlacionaron cun estado adicto, median en parte a través de cambios na expresión xénica.

O traballo realizado nos últimos 15 anos proporcionou evidencias crecentes sobre o papel da expresión xénica na adicción ás drogas, xa que varios factores de transcrición, proteínas que se unen a elementos de resposta específicos nas rexións promotoras dos xenes diana e regulan a expresión deses xenes, estiveron implicados en acción de drogas. Exemplos prominentes inclúen ΔFosB (proteína da familia Fos), proteína de unión a elementos de resposta cAMP (CREB), represor precoz do AMPc inducible (ICER), factores de transcrición activadores (ATFs), proteínas de resposta ao crecemento precoz (EGRs), nucleus accumbens (NAC1) ), factor nuclear κB (NFκB) e receptor de glucocorticoides (O'Donovan et al. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Esta revisión céntrase en ΔFosB, que parece desempeñar un papel único no proceso de adicción, como un xeito de ilustrar os tipos de enfoques experimentais que se usaron para investigar os mecanismos de transcrición da adicción.

2. Indución de ΔFosB no núcleo accumbens por drogas de abuso

ΔFosB está codificado polo xene fosB (figura 1) e comparte a homoloxía con outros factores de transcrición da familia Fos, que inclúen c-Fos, FosB, Fra1 e Fra2 (Morgan & Curran 1995). Estas proteínas da familia Fos heterodimerizan con proteínas da familia xu (c-Jun, JunB ou JunD) para formar factores activos activos da transcrición da proteína-1 (AP-1) que se unen aos sitios AP-1 (secuencia consenso: TGAC / GTCA) presentes no promotores de certos xenes para regular a súa transcrición. Estas proteínas da familia Fos son inducidas de xeito rápido e transitoria en rexións específicas do cerebro tras a administración aguda de moitas drogas de abuso (figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Estas respostas vense máis destacadas no núcleo accumbens e no estriado dorsal, que son importantes mediadores das accións locomotoras e gratificantes das drogas. Non obstante, todas estas proteínas da familia Fos son altamente inestables e volven aos niveis basais dentro das horas da administración do fármaco.

figura 1

Base bioquímica da estabilidade única de osFosB: (a) FosB (338 aa, M.)_r aprox. 38 kD) e (b) ΔFosB (237 aa, M.)_r aprox. 26 kD) están codificados polo xene fosB. ΔFosB xérase por empalme alternativo e carece dos 101 aminoácidos C-terminais presentes en FosB. Coñécense dous mecanismos que explican a estabilidade de osFosB. En primeiro lugar, ΔFosB carece de dous dominios degron presentes no extremo C de FosB de lonxitude completa (e tamén se atopan en todas as outras proteínas da familia Fos). Un destes dominios degrón ten como obxectivo FosB para a ubiquitinación e degradación no proteasoma. O outro dominio degron ten como obxectivo a degradación de FosB por un mecanismo independente da ubiquitina e do proteasoma. En segundo lugar, ΔFosB está fosforilado pola caseína quinasa 2 (CK2) e probablemente por outras proteínas quinases (?) No seu extremo N, o que estabiliza aínda máis a proteína. 

figura 2

Esquema que mostra a acumulación gradual de FosB fronte á inducción rápida e transitoria doutras proteínas da familia Fos en resposta ás drogas de abuso. (a) O autorradiograma ilustra a indución diferencial das proteínas da familia Fos no núcleo accumbens por estimulación aguda (horas 1-2 despois dunha única exposición á cocaína) versus estimulación crónica (1 día despois da exposición repetida á cocaína). (b) (i) Varias ondas de proteínas da familia Fos (que inclúen c-Fos, FosB, ΔFosB (isoforma 33 kD), e posiblemente (?) Fra1, Fra2) son inducidas no núcleo accumbens e dorsal striatal neuronas por administración aguda dun droga de abuso. Tamén se inducen as isoformas bioquímicas de ΔFosB (35 – 37 kD); son inducidos a niveis baixos por administración aguda de fármacos, pero persisten no cerebro por longos períodos debido á súa estabilidade. (ii) Con unha administración de fármacos repetida (por exemplo, dúas veces ao día), cada estímulo agudo induce un baixo nivel das isoformas ΔFosB estables. Isto indícase co conxunto inferior de liñas superpuestas que indican ΔFosB inducidas por cada estímulo agudo. O resultado é un aumento gradual dos niveis totais de BFosB con estímulos repetidos durante un curso de tratamento crónico. Isto indícase pola crecente liña escalonada no gráfico.

Respostas moi diferentes aparecen tras a administración crónica de drogas de abusofigura 2). Isoformas bioquimicamente modificadas de ΔFosB (M.)_r 35-37 kD) acumúlanse dentro das mesmas rexións cerebrais tras unha exposición repetida á droga, mentres que todos os demais membros da familia Fos mostran tolerancia (é dicir, indución reducida comparada coas exposicións iniciais ás drogas; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Esta acumulación de BFosB foi observada por case todas as drogas de abuso (táboa 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye e Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), aínda que diferentes fármacos difiren un pouco no grao relativo de indución visto no núcleo do núcleo accumbens fronte á capa e ao estriado dorsal (Perrotti et al. 2008). Polo menos para algunhas drogas de abuso, a inducción de ΔFosB parece selectiva para o subconxunto que contén dinorfinas neuronas espiñas medias situadas nestas rexións cerebrais (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), aínda que se necesita máis traballo para establecer isto con certeza. As isoformas 35-37 kD de ΔFosB están dimerizando predominantemente con JunD para formar un complexo AP-1 activo e de longa duración nestas rexións cerebrais (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). A indución de fármacos ΔFosB no núcleo accumbens parece ser unha resposta ás propiedades farmacolóxicas do fármaco per se e non está relacionada coa inxestión volitiva de drogas, xa que os animais que se autoadministran a cocaína ou reciben inxeccións de drogas con xugo mostran unha inducción equivalente deste factor de transcrición nesta rexión cerebral (Perrotti et al. 2008).

Táboa 1

Medicamentos de abuso coñecidos por inducir ΔFosB no núcleo accumbens logo da administración crónica.

·       ↵Unha indución reportada para a droga autoadministrada ademais do medicamento administrado polos investigadores. A indución de fármacos de BFosB demostrouse en ratas e ratos, excepto os seguintes: só ratos, cannabinoides; só ratos, metanfetamina, fenciclidina.

Tas isoformas 35 – 37 kD ΔFosB acumúlanse coa exposición crónica ás drogas debido á súa vida media longa extraordinaria (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Pola contra, non hai probas de que o empalme de ΔFosB ou a estabilidade do seu ARNm sexa regulado pola administración de fármacos. Polo tanto, como resultado da súa estabilidade, a proteína BFosB persiste nas neuronas durante polo menos varias semanas despois do cese da exposición á droga. Agora sabemos que esta estabilidade débese aos dous factores seguintes (figura 1): (i) a ausencia de dous dominios de degron en ΔFosB, que están presentes no extremo C do FosB de longo completo e en todas as outras proteínas da familia Fos e dirixen a esas proteínas á rápida degradación e (ii) á fosforilación de ΔFosB no seu N-terminal por caseína quinasa 2 e quizais outras proteínas quinasas (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TA estabilidade das isoformas BFosB proporciona un novo mecanismo molecular polo cal os cambios inducidos por fármacos na expresión xénica poden persistir a pesar dos períodos relativamente longos de retirada de drogas. Polo tanto, propuxemos que ΔFosB funciona como un "interruptor molecular" sostido que axuda a iniciar e despois manter un estado adicto (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. O papel de BFosB no núcleo accumbens na regulación das respostas comportamentais a drogas de abuso

A comprensión do papel do inFosB na toxicodependência veu principalmente a partir do estudo de ratos bitransxénicos nos que ΔFosB pode ser inducido selectivamente no núcleo accumbens e no estriado dorsal dos animais adultos (Kelz et al. 1999). É importante destacar que estes ratones sobreexpresan ΔFosB selectivamente nas neuronas espiñas medias que conteñen dinorfina, onde se cre que os fármacos inducen a proteína. O fenotipo comportamental dos ratos FosB-sobreexpresivos, que de certo xeito se asemella a animais tras a exposición crónica ás drogas, resúmese en táboa 2. Os ratos mostran respostas locomotoras aumentadas á cocaína tras unha administración aguda e crónicaKelz et al. 1999). Tamén mostran unha maior sensibilidade aos efectos gratificantes da cocaína e da morfina nos ensaios de condicionamento do lugarKelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), e autoadministración de doses máis baixas de cocaína que as compañías que non exprésen demasiado.Colby et al. 2003). Tamén, a sobreexpresión de FosB no núcleo accumbens esaxera o desenvolvemento da dependencia física de opiáceos e promove a tolerancia a analxésicos opiáceos (Zachariou et al. 2006). En contraste, os ratos mFosB que expresan son normais en varios outros dominios de comportamento, incluíndo a aprendizaxe espacial tal e como se valorou no labirinto de auga de Morris.Kelz et al. 1999).

Mecanismos transcripcionais de adicción: papel de ΔFosB

Táboa 2

Fenotipo comportamental sobre a inducción de ΔFosB nas dinorfinas + neuronas do núcleo accumbens e do estriado dorsal^a.

·       ↵a Os fenotipos descritos nesta táboa establécense tras a sobreexpresión inducible de ΔFosB en ratos bitransxénicos onde a expresión ΔFosB está dirixida á neurorfina + neuronas do núcleo accumbens e ao estriado dorsal; Varios niveles inferiores de BFosB vense no hipocampo e no córtex frontal. En moitos casos, o fenotipo foi ligado directamente á expresión BFosB no núcleo accumbens per se mediante a utilización de transferencia de xene mediada por virus.

A segmentación específica da sobreexpresión de FosB no núcleo accumbens, por medio da transferencia de xenes mediada por virus, produciu datos equivalentes (Zachariou et al. 2006), que indica que esta rexión cerebral en particular pode ter en conta o fenotipo observado nos ratos bitransxénicos, onde osFosB tamén se expresa no estriado dorsal e en menor medida en certas outras rexións cerebrais. Ademais, dirixíndose ás neuronas espiñas medias que conteñen encefalina no núcleo accumbens e no estriado dorsal en diferentes liñas de ratos bitransxénicos que non mostran a maioría destes fenotipos de comportamento, implican específicamente ás dinorfinas + núcleo accumbens ás neuronas nestes fenómenos.

En contraste coa sobreexpresión de ΔFosB, a sobreexpresión dunha proteína mutante Jun (ΔcJun ou ΔJunD) –que funciona como antagonista negativo dominante da transcrición mediada por AP-1- polo uso de ratos bitransxénicos ou transferencia de xenes mediada por virus produce o contrario efectos de comportamento (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TEstes datos indican que a indución de ΔFosB en neuronas espiñentas medias do núcleo accumbens que conteñen dinorfinas aumenta a sensibilidade dun animal á cocaína e outras drogas de abuso e poden representar un mecanismo para unha sensibilización relativamente prolongada ás drogas.

Os efectos de mayFosB poden estenderse moito máis alá da regulación da sensibilidade dos fármacos per se a comportamentos máis complexos relacionados co proceso de dependencia. Os ratos que sobreexpresan ΔFosB traballan máis duro para autoadministrarse a cocaína en ensaios de autoadministración de relación progresiva, o que suxire que ΔFosB pode sensibilizar aos animais contra as propiedades motivacionais de incentivos da cocaína e, así, levar á tendencia á recaída despois da retirada (Colby et al. 2003). Os ratos ΔFosB que sobreexpresan tamén mostran efectos anxiolíticos mellorados do alcohol (Picetti et al. 2001), un fenotipo asociado a un aumento do consumo de alcohol nos humanos. Xuntos, estes primeiros descubrimentos suxiren que ΔFosB, ademais de aumentar a sensibilidade ás drogas de abuso, produce cambios cualitativos no comportamento que promoven o comportamento en busca de drogas e apoian a visión, afirmada anteriormente, de que ΔFosB funciona como un interruptor molecular sostido para os adictos. estado. Unha cuestión importante na investigación actual é se a acumulación de osFosB durante a exposición ás drogas promove o comportamento de procura de drogas despois de prolongados períodos de retirada, mesmo despois de que os ΔFosB se normalizaron (ver abaixo).

4. Indución de ΔFosB no núcleo accumbens por recompensas naturais

Crese que o núcleo accumbens funciona normalmente regulando as respostas ás recompensas naturais, como alimentos, bebidas, sexo e interaccións sociais. Como resultado, hai un interese considerable por un posible papel desta rexión cerebral nas chamadas adiccións naturais (por exemplo, excesos patolóxicos, xogos de azar, exercicios, etc.). Os modelos animais destas condicións son limitados; con todo, nós e outros descubrimos que altos niveis de consumo de varios tipos de recompensas naturais levan á acumulación das isoformas estables de 35-37 kD de ΔFosB no núcleo accumbens. Isto foi visto tras altos niveis de rodas (Werme et al. 2002) así como despois do consumo crónico de sacarosa, alimentos ricos en graxas ou sexo (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. en prensa). Nalgúns casos, esta indución é selectiva para o subgrupo dinorfina + de neuronas espiñas medianas (Werme et al. 2002). Os estudos de ratos bitransxénicos inducibles e de transferencia de xenes mediados por viral demostraron que a sobreexpresión de ΔFosB no núcleo accumbens aumenta o impulso e o consumo destas recompensas naturais, mentres que a sobreexpresión dunha proteína xuñal negativa dominante exerce o efecto contrario.t (táboa 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Estes descubrimentos suxiren que ΔFosB nesta rexión cerebral sensibiliza aos animais non só por recompensas de drogas senón tamén por recompensas naturais, e pode contribuír a estados de adicción natural.

5. Indución de FosB no núcleo accumbens por estrés crónico

Dada a substancial evidencia de que ΔFosB é inducida no núcleo accumbens por exposición crónica a drogas e recompensas naturais, foi interesante observar que ΔFosB tamén é altamente inducido nesta rexión cerebral despois de varias formas de estrés crónico, incluíndo o estrés de contención, o estrés crónica imprevisible e derrota social (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). A diferenza dos medicamentos e as recompensas naturais, con todo, esta indución vese máis amplamente nesta rexión cerebral, xa que se observa de forma prominente tanto en dinorfina + e en encefalina + subconxuntos de neuronas espiñas medianas.. As probas tempranas suxiren que esta inducción de mayFosB pode representar unha resposta positiva, que axude a un individuo a adaptarse ao estrés. Esta hipótese está apoiada por conclusións preliminares de que a sobreexpresión de ΔFosB no núcleo accumbens, mediante o uso de ratos inducibles, bitransxénicos ou transferencia de xenes mediada por virus, exerce respostas parecidas a antidepresivos en varios ensaios comportamentais (por exemplo, derrota social, proba de natación forzada), mentres A expresión uncJun provoca efectos similares á depresión (Vialou et al. 2007). Ademais, a administración crónica de medicamentos antidepresivos estándar exerce un efecto semellante ao estrés e induce BFosB nesta rexión cerebral. Aínda que se necesitan máis traballos para validar estes resultados, este papel sería consistente coas observacións OsFosB aumenta a sensibilidade dos circuítos de recompensa do cerebro e pode así axudar aos animais a facer fronte a períodos de estrés. Curiosamente, esta hipótese do ΔFosB no núcleo accumbens é semellante á que se demostrou recentemente para o gris periaqueductal onde o factor de transcrición tamén é inducido polo estrés crónico (Berton et al. 2007).

6. Xenes obxectivos para ΔFosB no núcleo accumbens

Xa que BFosB é un factor de transcrición, presuntamente produce este interesante fenotipo comportamental no núcleo accumbens mellorando ou reprimindo a expresión doutros xenes. Como se mostra en figura 1, ΔFosB é un produto truncado do xene fosB que carece da maior parte do dominio de transactivación C-terminal presente en FosB de longo completo, pero mantén os dominios de dimerización e unión de ADN. ΔFosB únese aos membros da familia xu e o dímero resultante únese a sitios AP-1 no ADN. Algúns estudos in vitro suxiren que porque BFosB carece moito do seu dominio de transactivación, funciona como regulador negativo da actividade de AP-1, mentres que outros amosan que ΔFosB pode activar a transcrición nos sitios AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu e Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Usando os nosos ratos bitransxénicos inducibles que sobreexpresan ΔFosB ou o seu uncJun negativo dominante, e analizamos a expresión xénica nos chips Affymetrix, demostramos que no núcleo accumbens in vivo, ΔFosB funciona principalmente como activador transcricional, mentres que serve como represor para un subconxunto máis pequeno de xenes (McClung & Nestler 2003). EuCiertamente, esta actividade diferencial de FosB é unha función da duración e do grao de expresión ΔFosB, con niveis curtos e baixos que levan a máis represión xenética e a longo prazo, niveis máis altos que levan a máis activación dos xenes. Isto é consistente co descubrimento de que as expresións BFosB a curto e longo prazo conducen a efectos contrarios ao comportamento: a expresión ΔFosB a curto prazo, como a expresión de ΔcJun, reduce a preferencia de cocaína, mentres que a expresión BFosB a longo prazo aumenta a preferencia de cocaína (McClung & Nestler 2003). O mecanismo responsable deste cambio está actualmente baixo investigación; unha nova posibilidade, que permanece especulativa, é que BFosB, a niveis máis altos, pode formar homodímeros que activan a transcrición AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Establecéronse varios xenes obxectivos de FosB utilizando un enfoque de xene candidato (táboa 3). Un xene candidato é GluR2, un ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico Subunidade do receptor glutamato (AMPA) (Kelz et al. 1999). Exceso de expresión BFosB en ratos bitransxénicos inducibles aumenta selectivamente a expresión de GluR2 no núcleo accumbens, sen ningún efecto visto en varias outras subunidades do receptor de glutamato AMPA analizadas, mentres que a expresión cJun bloquea a capacidade da cocaína para regular de novo GluR2 (Peakman et al. 2003). Os complexos AP-1 que conteñen ΔFosB (e moi probablemente JunD) únense a un sitio de consenso AP-1 presente no promotor GluR2. Ademais, a sobreexpresión de GluR2 a través da transferencia de xenes mediada por virus aumenta os efectos gratificantes da cocaína, do mesmo xeito que a sobreexpresión BFosB prolongada (Kelz et al. 1999). Dado que os canles AMPA que conteñen GluR2 teñen unha condutancia xeral inferior en comparación cos canles AMPA que non conteñen esta subunidade, a regulación de subida mediada por cocaína e BFosB de GluR2 no núcleo accumbens podería dar conta, polo menos en parte, das reducidas respostas glutamatéricas vistas en estas neuronas tras a exposición crónica ás drogas (Kauer e Malenka 2007; táboa 3).

Exemplos de obxectivos validados para ΔFosB no núcleo accumbens^a.

·       ↵a Aínda que ΔFosB regula a expresión de numerosos xenes no cerebro (por exemplo, McClung & Nestler 2003), a táboa enumera só aqueles xenes que cumpren polo menos tres dos seguintes criterios: (i) expresión aumentada (↑) ou diminuída (↓) sobre uponFosB sobreexpresión, (ii) regulación recíproca ou equivalente por ΔcJun, un inhibidor negativo dominante da transcrición mediada por AP-1, (iii) complexos AP-1 que conteñen FosB únense a sitios AP-1 na rexión promotora do xene e ( iv) ΔFosB provoca un efecto similar na actividade do promotor xénico in vitro como se observou in vivo.

·       ↵b A pesar da evidencia de que BFosB reprime o xene dinorfina nos modelos de abuso de drogas (Zachariou et al. 2006), hai outra evidencia de que pode actuar para activar o xene en diferentes circunstancias (ver Cenci 2002).

Táboa 3

Exemplos de obxectivos validados para BFosB no núcleo accumbensa.

Outro xene candidato de BFosB no núcleo accumbens é o péptido opioide, dinorfina. Recordemos que ΔFosB parece ser inducido por drogas de abuso especialmente nas células productoras de dinorfinas nesta rexión cerebral. As drogas de abuso teñen efectos complexos sobre a expresión da dinorfina, observándose aumentos ou diminucións en función das condicións de tratamento utilizadas. O xene dynorphin contén sitios similares a AP-1, que poden unirse aos complexos AP-1 que conteñen FOSB. Ademais, demostramos que a inducción de ΔFosB reprime a expresión do xene da dinorfina no núcleo accumbens (Zachariou et al. 2006). Crese que a dinorfina activa os receptores κ-opioides en neuronas de dopamina VTA e inhibe a transmisión dopaminérxica e, así, regula os mecanismos de recompensa (Shippenberg & Rea 1997). HPorén, a represión ΔFosB da expresión de dinorfina podería contribuír á mellora dos mecanismos de recompensa mediados por este factor de transcrición. Agora hai evidencias directas que apoian a participación da represión xénica das dinorfinas no fenotipo de comportamento de osFosB (Zachariou et al. 2006).

Evidencias recentes demostraron que ΔFosB tamén reprime o xene c-fos que axuda a crear o interruptor molecular: a partir da inducción de varias proteínas da familia Fos de curta duración tras a exposición aguda á droga á acumulación predominante de ΔFosB tras a exposición crónica ás drogas—Citado anteriormente (Renthal et al. en prensa). O mecanismo responsable da represión de BFosB da expresión c-fos é complexo e está cuberto a continuación.

Outro método utilizado para identificar os xenes obxectivos de BFosB mediu os cambios de expresión xénica que se producen tras a sobreexpresión inducible de ΔFosB (ou ΔcJun) no núcleo accumbens usando arrays de expresión de ADN, como se describiu anteriormente. Esta visión levou á identificación de moitos xenes que están expresados ​​ou reducidos pola expresión BFosB nesta rexión cerebral (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two xenes que parecen inducirse a través das accións de osFosB como activador transcricional son a quinasa-5 (Cdk5) dependente da ciclina e o seu cofactor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 tamén é inducido por cocaína crónica no núcleo accumbens, un efecto bloqueado na expresión JcJun, e ΔFosB únese e activa o xene Cdk5 a través dun sitio AP-1 no seu promotor (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 é un obxectivo importante de ΔFosB xa que a súa expresión foi ligada directamente a cambios no estado de fosforilación de numerosas proteínas sinápticas incluíndo as subunidades do receptor de glutamato (Bibb et al. 2001), así como aumentos na densidade da columna dendrítica (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), no núcleo accumbens, que están asociados coa administración crónica de cocaína (Robinson e Kolb 2004). Recentemente, a regulación da actividade de Cdk5 no núcleo accumbens foi directamente ligada a alteracións nos efectos do comportamento da cocaína (Taylor et al. 2007).

Outro ΔFosB identificado polo uso de microarrays é NFκB. Este factor de transcrición indúcese no núcleo accumbens por sobreexpresión de BFosB e cocaína crónica, efecto bloqueado pola expresión uncJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Probas recentes suxeriron que a indución de NFκB tamén pode contribuír á capacidade da cocaína para inducir espiñas dendríticas nas neuronas do núcleo accumbens (Russo et al. 2007). Ademais, NFκB estivo implicado nalgúns dos efectos neurotóxicos da metanfetamina nas rexións estriais (Asanuma & Cadet 1998). A observación de que NFκB é un xene obxectivo para ΔFosB enfatiza a complexidade dos mecanismos polos que ΔFosB media os efectos da cocaína na expresión xénica. Así, ademais dos xenes regulados por directlyFosB directamente a través de sitios AP-1 nos promotores do xene, toFosB esperaría que regule moitos xenes adicionais mediante a expresión alterada de NFκB e presuntamente outra proteína reguladora da transcricións.

As matrices de expresión de ADN proporcionan unha lista rica de moitos xenes adicionais que poden ser dirixidos, directa ou indirectamente, por .FosB. Entre estes xenes hai receptores de neurotransmisores adicionais, proteínas implicadas en funcións pre e postsinápticas, moitos tipos de canles iónicos e proteínas de sinalización intracelular, así como proteínas que regulan o citoesqueleto neuronal e o crecemento celular.McClung & Nestler 2003). Necesítanse máis traballos para confirmar cada unha destas proteínas como obxectivos de boa fe de cocaína que actúan a través de osFosB e establecer o papel preciso que cada proteína xoga na mediación dos complexos aspectos neuronais e comportamentais da acción da cocaína. Finalmente, por suposto, será crucial ir máis alá da análise de xenes obxectivo individuais para a regulación de grupos de xenes cuxa regulación coordinada é probablemente necesaria para mediar o estado adicto.

7. Indución de FosB noutras rexións do cerebro

A discusión ata agora centrouse unicamente no núcleo accumbens. Aínda que se trata dunha rexión clave de recompensa do cerebro e importante para as accións adictivas da cocaína e outras drogas de abuso, moitas outras rexións do cerebro tamén son cruciais no desenvolvemento e mantemento dun estado de dependencia. Unha pregunta importante, entón, é se ΔFosB que actúa noutras rexións do cerebro máis aló do núcleo accumbens tamén pode influír na adicción ás drogas. Eundeed, agora hai evidencias crecentes de que as drogas estimulantes e de opiáceos inducen a BFosB en varias rexións do cerebro implicadas en diversos aspectos do adicton (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Un estudo recente comparou sistemáticamente a indución de BFosB nestas diversas rexións cerebrais a través de catro diferentes fármacos de abuso: a cocaína; morfina; cannabinoides; e etanol (táboa 4; Perrotti et al. 2008). Os catro fármacos inducen o factor de transcrición en diferentes graos no núcleo accumbens e no estriado dorsal, así como no córtex prefrontal, a amígdala, no hipocampo, no núcleo do leito da estria terminal e no núcleo intersticial do membro posterior da comisura anterior. Só a cocaína eo etanol inducen a BFosB no septo lateral, todos os fármacos con excepción dos cannabinoides inducen a BFosB no gris periaqueducto e a cocaína é única na inducción de ΔFosB nas células ergicas gamma-aminobutíricas (GABA) na área tegmental posterior ventral (Perrotti et al. 2005, 2008). Ademais, demostrouse que a morfina induce ΔFosB no pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). En cada unha destas rexións, son as isoformas 35-37 kD de ΔFosB que se acumulan coa exposición crónica ás drogas e persisten durante períodos relativamente longos durante a retirada.

Táboa 4

Comparación de rexións cerebrais que mostran a inducción de BFosB tras unha exposición crónica a drogas representativas de abuso^a.

·       ↵a A táboa non amosa os niveis relativos de inducción de BFosB polos distintos medicamentos. Vexa Perrotti et al. (2008) para esta información.

·       ↵b O efecto da cocaína, etanol e cannabinoides na indución BFosB no pallidum ventral aínda non foi estudado, pero esta indución foi observada en resposta á metanfetamina (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c A indución ΔFosB vese en varias subregiones do córtex prefrontal, incluíndo a cortiza infralímbica (prefrontal medial) e orbitofrontal.

Un dos principais obxectivos das futuras investigacións é realizar estudos análogos aos descritos anteriormente para o núcleo accumbens, para delinear os fenotipos neurais e comportamentais mediados por ΔFosB para cada unha destas rexións cerebrais. Isto representa unha empresa enorme, pero é crucial para comprender a influencia global de ΔFosB no proceso de adicción.

Recentemente tomamos un paso significativo neste sentido usando a transferencia de xene mediada por virus para caracterizar as accións de BFosB nunha subregión do córtex prefrontal, é dicir, o córtex orbitofrontal. Esta rexión foi fortemente implicada en adicción, en particular, contribuíndo á impulsividade e compulsividade que caracterizan un estado adicto (Kalivas & Volkow 2005). Curiosamente, a diferenza do núcleo accumbens onde a cocaína autoadministrada e xugo inducen niveis comparables de BFosB como se indicou anteriormente, observamos que a autoadministración de cocaína causa unha indución de varias veces máis ΔFosB na cortiza orbitofrontal, o que suxire que esta resposta pode estar relacionada con aspectos volitivos da administración de drogas (Winstanley et al. 2007). A continuación utilizamos as probas de roedores de atención e toma de decisións (por exemplo, probas de reacción en serie de cinco opcións e probas de desconto por atrasos) para determinar se BFosB dentro do córtex orbitofrontal contribúe ás alteracións inducidas por drogas na cognición. Descubrimos que o tratamento crónico de cocaína produce tolerancia ás deficiencias cognitivas causadas pola cocaína aguda. A sobreexpresión mediada por viral de ΔFosB nesta rexión imitou os efectos da cocaína crónica, mentres que a sobreexpresión do antagonista negativo dominante, DJunD, evita esta adaptación comportamental. A análise de microarrays de expresión de ADN identificou varios mecanismos moleculares potenciais que subxacen a este cambio de comportamento, incluíndo un aumento mediado na cocaína e BFosB da transcrición do receptor metabotrófico do glutamato mGluR5 e GABA_A receptor así como a substancia P (Winstanley et al. 2007). A influencia destes e moitos outros supostos obxectivos de FOSB require máis investigación.

Estes resultados indican que ΔFosB axuda a mediar a tolerancia aos efectos perturbadores cognitivos da cocaína. Os usuarios que experimentan tolerancia aos efectos deletéreos da cocaína son máis propensos a converterse en dependentes de cocaína, mentres que os que atopan o fármaco máis perturbador no traballo ou na escola teñen menos probabilidades de volverse adictos (Shaffer & Eber 2002). A tolerancia á interrupción cognitiva causada pola cocaína aguda en individuos con experiencia en cocaína pode, polo tanto, facilitar o mantemento da adicción. Deste xeito, a indución de BFosB no córtex orbitofrontal pode promover un estado adicto, similar ás súas accións no núcleo accumbens onde ΔFosB promove a adicción mellorando os efectos motivacionais gratificantes e incentivos da droga.

8. Mecanismos epixenéticos da acción BFosB

Ata hai pouco, todos os estudos de regulación transcricional no cerebro dependían de medicións dos niveis de ARNm en estado estacionario. Por exemplo, a busca de xenes diana de osFosB implicou identificar a sobreexpresión de osFosB ou ΔcJun de ARNm regulada á alza ou á baixa, como se dixo anteriormente. Este nivel de análise foi moi útil para identificar obxectivos supostos para osFosB; con todo, é intrínsecamente limitado ao proporcionar información sobre os mecanismos subxacentes implicados. Pola contra, todos os estudos de mecanismos dependían de medidas in vitro como a unión de ΔFosB ás secuencias promotoras dun xene en ensaios de cambio de xel ou a regulación de osFosB da actividade promotora dun xene no cultivo celular. Isto non é satisfactorio porque os mecanismos de regulación da transcrición mostran variacións dramáticas dun tipo de célula a outro, deixando practicamente completamente descoñecido como unha droga de abuso ou ΔFosB regula os seus xenes específicos no cerebro in vivo.

Os estudos de mecanismos epixenéticos permiten, por primeira vez, empuxar o sobre un paso máis aló e examinar directamente a regulación transcricional nos cerebros dos animais que se comportan (Tsankova et al. 2007). Históricamente, o termo epigenética describe os mecanismos polos que as características celulares poden herdarse sen un cambio na secuencia de ADN. Usamos o termo máis amplamente para abarcar "a adaptación estrutural das rexións cromosómicas para rexistrar, sinalizar ou perpetuar estados de actividade alterados"Paxaro 2007). Así, agora sabemos que a actividade dos xenes está controlada pola modificación covalente (por exemplo, acetilación, metilación) de histonas nas proximidades dos xenes e o recrutamento de diversos tipos de coactivadores ou corepresores de transcrición. Os ensaios de inmunoprecipitación da cromatina (ChIP) permiten aproveitar este crecente coñecemento da bioloxía da cromatina para determinar o estado de activación dun xene nunha rexión cerebral particular dun animal tratado cunha droga de abuso.

Exemplos de como os estudos da regulación da cromatina poden axudarnos a comprender os mecanismos moleculares detallados da acción da cocaína e da areFosB. figura 3. Como se indicou anteriormente, ΔFosB pode funcionar como un activador transcripcional ou como represor dependendo do xene obxectivo implicado. Para coñecer estas accións, analizamos o estado da cromatina de dous xenes representativos de xenes para ΔFosB, cdk5 que é inducido por ΔFosB e c-fos que é reprimido no núcleo accumbens. Os estudos de inmunoprecipitación de cromatina demostraron que a cocaína activa o xene cdk5 nesta rexión cerebral a través da seguinte cascada: ΔFosB únese ao xene cdk5 e logo recluta histonas acetiltransferases (que acetilan histonas próximas) e SWI-SNF; ambas accións promoven a transcrición de xenes (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). A cocaína crónica aumenta aínda máis a acetilación das histonas mediante a fosforilación e inhibición das histonas deacetilasas (HDAC; que normalmente desacetilan e reprimen xenes; Renthal et al. 2007). En cambio, a cocaína reprime ao xene c-fos: cando ΔFosB únese a este xene, recluta un HDAC e posiblemente histonas metiltransferases (HMT; que metilan as histonas próximas) e inhibe así a transcrición de c-fosfigura 3; Renthal et al. en prensa). Unha pregunta central é: que determina se ΔFosB activa ou reprime un xene cando se une ao promotor dese xene?

figura 3

Mecanismos epixenéticos da acción BFosB. A figura ilustra as consecuencias moi diferentes cando ΔFosB únese a un xene que activa (por exemplo, cdk5) versus represas (por exemplo, c-fos). (a) No promotor cdk5, ΔFosB recluta factores HAT e SWI-SNF, que promoven a activación dos xenes. Hai tamén evidencias de exclusión de HDAC (ver texto). (b) En contraste, no promotor c-fos, ΔFosB recluta HDAC1 así como quizais HMTs que reprimen a expresión xénica. A, P e M representan a acetilación das histonas, a fosforilación e a metilación, respectivamente.

Estes primeiros estudos de mecanismos epixenéticos da adicción ás drogas son emocionantes porque prometen revelar fundamentalmente información nova sobre os mecanismos moleculares polos que as drogas de abuso regulan a expresión xénica no núcleo accumbens e outras rexións cerebrais. A combinación de matrices de expresión de ADN co chamado ChIP en ensaios de chip (onde se poden analizar xenoma amplo as alteracións da estrutura da cromatina ou o factor de transcrición) levará á identificación de xenes de fármaco e BFosB con niveis de confianza e completitude moito maiores. Ademais, os mecanismos epixenéticos son candidatos particularmente atractivos para mediar nos fenómenos moi longos e centrais dun estado de adicción. Deste xeito, os cambios inducidos por fármacos e BFosB nas modificacións das histonas e as súas alteracións epixenéticas proporcionan mecanismos potenciais polos que os cambios de transcrición poden persistir moito despois de que a exposición ao fármaco cese e quizais mesmo que o ΔFosB se degrada a niveis normais.

9. Conclusións

O patrón de indución de osFosB no núcleo accumbens por exposición crónica a recompensas naturais, estrés ou drogas de abuso suscita unha interesante hipótese sobre o funcionamento normal da proteína nesta rexión cerebral. Como se representa en figura 2, hai un nivel apreciable de osFosB no núcleo accumbens en condicións normais. Isto é exclusivo das rexións estriais, xa que ΔFosB é practicamente indetectable noutros lugares do cerebro na liña de base. Facemos a hipótese de que os niveis de osFosB no núcleo accumbens representan unha lectura da exposición dun individuo a estímulos emocionais, tanto positivos como negativos, integrados durante períodos de tempo relativamente longos dadas as propiedades temporais da proteína. As diferenzas parciais na especificidade celular da indución de ΔFosB por estímulos gratificantes versus aversivos son mal comprendidas e cómpre un traballo adicional para dilucidar as consecuencias funcionais destas distincións. Facemos a hipótese ademais de que a medida que os niveis máis altos de estimulación emocional inducen máis ΔFosB nas neuronas do núcleo accumbens, o funcionamento das neuronas vese alterado para que sexan máis sensibles aos estímulos gratificantes. Deste xeito, a indución de osFosB promovería a memoria relacionada coa recompensa (é dicir, emocional) a través de proxectos aferentes do núcleo accumbens. En circunstancias normais, a indución de niveis moderados de osFosB mediante estímulos gratificantes ou aversivos sería adaptativa mellorando os axustes dun animal aos desafíos ambientais. Non obstante, a indución excesiva de ΔFosB observada en condicións patolóxicas (por exemplo, exposición crónica a unha droga de abuso) conduciría a unha sensibilización excesiva do circuíto do núcleo accumbens e, en definitiva, contribuiría a comportamentos patolóxicos (por exemplo, busca e toma de drogas compulsivos) asociados á drogodependencia. A indución de osFosB noutras rexións cerebrais contribuiría presumiblemente a aspectos distintos dun estado adicto, como suxeriron os descubrimentos recentes da acción de osFosB na cortiza orbitofrontal.

Se esta hipótese é correcta, suscita a interesante posibilidade de que os niveis de osFosB no núcleo accumbens ou quizais noutras rexións cerebrais poidan usarse como biomarcador para avaliar o estado de activación dos circuítos de recompensa dun individuo, así como o grao en que un individuo é "adicto", tanto durante o desenvolvemento dunha adicción como a súa diminución gradual durante a retirada prolongada ou o tratamento. O uso de ΔFosB como marcador dun estado de adicción demostrouse en modelos animais. Os animais adolescentes mostran unha maior inducción de BFosB en comparación cos animais máis antigos, de acordo coa súa maior vulnerabilidade á adicción (Ehrlich et al. 2002). Ademais, a atenuación dos efectos gratificantes da nicotina cun GABA_B O modulador alostérico receptor positivo está asociado co bloqueo da indución da nicotina de ΔFosB no núcleo accumbens (Mombereau et al. 2007). Aínda que é altamente especulativo, é concebible que se poida usar un ligando PET de pequena molécula, con alta afinidade por ΔFosB, para axudar a diagnosticar trastornos adictivos e controlar o progreso durante o tratamento.

Finalmente, o propio osFosB ou calquera dos numerosos xenes que regula —identificados a través de matrices de expresión de ADN ou ChIP en ensaios de chip— representan obxectivos potenciais para o desenvolvemento de tratamentos fundamentalmente novos para a adicción ás drogas. Cremos que é imprescindible mirar máis alá dos obxectivos tradicionais de drogas (por exemplo, receptores e transportadores de neurotransmisores) para os posibles axentes de tratamento da adicción. Os mapas transcripcionais de todo o xenoma capaces de tecnoloxías avanzadas actuais proporcionan unha fonte prometedora de obxectivos tan novidosos nos nosos esforzos para tratar mellor e curar finalmente os trastornos adictivos.

Grazas

Divulgación. O autor non informa de ningún conflito de interese na preparación desta revisión.

Notas ao pé

· Unha achega de 17 a un número de reunión de debate "A neurobioloxía da adicción: novas vistas".

· © 2008 The Royal Society

References

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. TA verde,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Regulación da expresión de ARNm fosB e ΔfosB: estudos in vivo e in vitro. Res. Cerebral. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlinetea da ciencia

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

2001 Indución de NFκB no núcleo accumbens por administración crónica de cocaína. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlinetea da ciencia

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Cadete JL

1998 O incremento inducido pola metanfetamina na actividade de unión de ADN estriado NFκB está atenuada nos ratos transxénicos superóxido dismutase. Mol. Res. Cerebral. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. et al.

2007 A inducción de ΔFosB no gris periaqueductal pola tensión promove respostas activas de afrontamento. Neurona. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlinetea da ciencia

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. et al.

2001 Os efectos da exposición crónica á cocaína son regulados pola proteína neuronal Cdk5. Natureza. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Ave A

2007 Percepcións da epigenética. Natureza. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 A ausencia de dominio degrón C-terminal conservado contribúe á estabilidade única de osFosB. EUR. J. Neurosci. 25, 3009-3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlinetea da ciencia

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 As moitas caras do CREB. Tendencias Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb of Science

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Factores de transcrición implicados na patoxénese da discinesia inducida por l-DOPA nun modelo de rata da enfermidade de Parkinson. Aminoácidos. 23, 105-109.

CrossRefMedlineWeb of Science

10. ↵

1. Chen JS,

2. Non,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Espero BT,

7. Nestler EJ

1995 Regulación das proteínas ΔFosB e FosB por tratamentos electroconvulsivos (ECS) e tratamentos de cocaína. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.

Abstracto

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Espero BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRAs crónicas: variantes estables de ΔFosB inducidas no cerebro por tratamentos crónicos. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.

Texto completo abstracto / LIBRE

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Indución da quinasa dependente de ciclina 5 no hipocampo por crises electroconvulsivas crónicas: papel de BFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.

Texto completo abstracto / LIBRE

13. ↵

1. Chen J,

2. Newton SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Baixa regulación da proteína de unión de potenciador CCAAT beta en ratos transxénicos ΔFosB e por convulsións electroconvulsivas. Neuropsicofarmacoloxía. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossReftea da ciencia

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Auto DW

2003 ΔFosB aumenta o incentivo para a cocaína. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.

Texto completo abstracto / LIBRE

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. et al.

2003 O receptor de glucocorticoides como obxectivo potencial para reducir o abuso de cocaína. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.

Texto completo abstracto / LIBRE

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Os dous produtos do xene fosB, FosB ea súa forma curta, FosB / SF, son activadores transcricionais nos fibroblastos. Mol. Biol celular. 11, 5470 – 5478.

Texto completo abstracto / LIBRE

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Os ratos 2002 periadolescentes mostran un aumento da regulación do BFosB en resposta á cocaína e á anfetamina. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.

Texto completo abstracto / LIBRE

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 A anfetamina e a cocaína inducen a activación específica de fármacos do xene c-fos en compartimentos de matrices e estréosomas e subdivisiones límbicas do estriado Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Texto completo abstracto / LIBRE

19. ↵

1. TA verde,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 A indución da expresión ICER no núcleo accumbens por estrés ou anfetamina aumenta as respostas comportamentais aos estímulos emocionais. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.

Texto completo abstracto / LIBRE

20. ↵

1. TA verde,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Indución de factores de transcrición activadores (ATFs) ATF2, ATF3 e ATF4 no núcleo accumbens ea súa regulación do comportamento emocional. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Texto completo abstracto / LIBRE

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ye H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

Ratos mutantes FosB de 1997: perda da indución crónica de cocaína de proteínas relacionadas con Fos e maior sensibilidade aos efectos psicomotores e gratificantes da cocaína. Proc. Natl Acad. Sci. EUA. 94, 10 397-10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ye H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Papel esencial do xene fosB en accións moleculares, celulares e de comportamento das convulsións electroconvulsivas. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.

Texto completo abstracto / LIBRE

23. ↵

1. Esperanza B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

1992 Regulación da expresión IEG e AP-1 vinculación por cocaína crónica no núcleo de rato accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Texto completo abstracto / LIBRE

24. ↵

1. Espero BT,

2. Non,

3. Kelz MB,

4. Auto DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Indución dun complexo AP-1 de longa duración composto de proteínas similares a Fos no cerebro por cocaína crónica e outros tratamentos crónicos. Neurona. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlinetea da ciencia

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerización e propiedades de unión ao ADN do factor de transcrición BFosB. Bioquímica. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlinetea da ciencia

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 A base neuronal da adicción: unha patoloxía de motivación e elección. Am. J. Psiquiatría. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Texto completo abstracto / LIBRE

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 plasticidade e adicción sinápticas. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlinetea da ciencia

28. ↵

1. Kelz MB,

2. et al.

1999 A expresión do factor de transcrición BFosB no cerebro controla a sensibilidade á cocaína. Natureza. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. et al.

2005 A remodelación da cromatina é un mecanismo fundamental na plasticidade inducida pola cocaína no estriado. Neurona. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlinetea da ciencia

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Formación dendrítica dendrítica inducida pola cocaína en neuronas espiñas medias que conteñen receptores de dopamina D1 e D2 no núcleo accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Texto completo abstracto / LIBRE

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

A proteína de unión 2005 CREB controla a resposta á cocaína acetilando as histonas no promotor fosB no estriado do rato. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Zhu HQ,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

A microinyección 2007 do oligonucleótido antisentido do receptor muscarínico M (5) en VTA inhibe a expresión de FosB no NAc e no hipocampo das ratas sensibilizadas coa heroína. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 é unha proteína POZ / BTB cerebral que pode evitar a sensibilización inducida pola cocaína na rata. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.

Texto completo abstracto / LIBRE

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Regulación da expresión xénica e recompensa de cocaína por CREB e ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: un interruptor molecular para a adaptación a longo prazo no cerebro. Mol. Res. Cerebral. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Cambios no pCREB accumbal e pallidal e ΔFosB en ratas sensibilizadas coa morfina: correlacións con medidas electrofisiolóxicas evocadas polo receptor no pallidum ventral. Neuropsicofarmacoloxía. 31, 2006a 1212 – 1226.

MedlineWeb of Science

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

A sensibilización inducida por metanfetamina altera diferencialmente pCREB e ΔFosB a través do circuíto límbico do cerebro dos mamíferos. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Texto completo abstracto / LIBRE

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

O bloqueo inducido pola modulación positiva do receptor 2007 GABAB das propiedades gratificantes da nicotina está asociado cunha redución na acumulación do núcleo accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 cambios de nivel de rede na expresión de proteínas Fos-Jun inducibles no estriado durante o tratamento e retirada crónica de cocaína. Neurona. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlinetea da ciencia

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Xenes inmediatos: dez anos despois. Tendencias Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlinetea da ciencia

41. ↵

1. DL Muller,

2. Unterwald EM

Os receptores de dopamina 2005 D1 modulan a indución de BFosB no estriado de ratos despois da administración de morfina intermitente. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Unha forma truncada natural de FosB que inhibe a actividade transcricional de Fos / Jun. Cela. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlinetea da ciencia

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Bases moleculares da dependencia da plasticidade a longo prazo. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlinetea da ciencia

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Auto DW

2001 ΔFosB: un interruptor molecular sostido para a adicción. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 A proliferación inducida por cocaína de espiñas dendríticas no núcleo accumbens depende da actividade da quinasa-5 dependente da ciclina. Neurociencia. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlinetea da ciencia

46. ↵

1. Non,

2. Nestler EJ

1996 Indución de Fras crónicas (antíxenos relacionados con Fos) no cerebro de ratas mediante a administración de morfina crónica. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.

Abstracto

47. ↵

1. Nye H,

2. Espero BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Estudos farmacolóxicos da regulación por inducción de cocaína de Fra crónica (antíxeno relacionado con Fos) no estriado e no núcleo accumbens. J. Pharmacol. Exp. Terapia. 275, 1671 – 1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. Tourtellotte WG,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 A familia EGR de factores reguladores de transcrición: progreso na interface da neurociencia molecular e dos sistemas. Tendencias Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlinetea da ciencia

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB no núcleo accumbens regula o comportamento instrumental e motivación reforzado por alimentos. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Texto completo abstracto / LIBRE

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. et al.

2003 Inducible, a expresión específica da rexión cerebral dun mutante negativo dominante de c-Jun en ratos transxénicos diminúe a sensibilidade á cocaína. Res. Cerebral. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlinetea da ciencia

51. ↵

1. Pérez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

O Parkinsonismo 1998 MPTP está acompañado dunha expresión persistente dunha proteína similar a Δ-FosB nas vías dopaminérxicas. Mol. Res. Cerebral. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Indución de BFosB en rexións cerebrais relacionadas coa recompensa tras o estrés crónico. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2005 ΔFosB acumúlase nunha poboación de células GABAérxicas na cola posterior da área ventral tegmental despois do tratamento psicoestimulante. EUR. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlinetea da ciencia

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. et al.

2008 Patróns distintos de inducción de BFosB no cerebro por drogas de abuso. Sinapsis. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlinetea da ciencia

55. ↵

Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Efectos de etanol en ratos transxénicos osFosB. Soc. Neurociencias. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Substrato neural común para as propiedades adictivas da nicotina e da cocaína. Ciencia. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Texto completo abstracto / LIBRE

57. ↵

1. Renthal W,

2. et al.

2007 Histone deacetylase 5 controla epigenética adaptacións de comportamento a estímulos emocionais crónicos. Neurona. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlinetea da ciencia

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ In press. ΔFosB media a desensibilización epixenética do xene c-fos despois da anfetamina crónica. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plasticidade estructural asociada á exposición a drogas de abuso. Neurofarmacoloxía. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. A sinalización 2007 NFκB regula a plasticidade celular e comportamental inducida pola cocaína. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 A progresión temporal dos síntomas de dependencia de cocaína na Enquisa Nacional sobre Comorbilidade dos Estados Unidos. Adicción. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlinetea da ciencia

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Sensibilización aos efectos do comportamento da cocaína: modulación por agonistas do receptor de dinorfina e kappa-opiáceos. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlinetea da ciencia

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sánchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 A inhibición de Cdk5 no núcleo accumbens mellora os efectos motivacionais de activación e incentivos locomotores da cocaína. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Texto completo abstracto / LIBRE

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 As diminucións da preferencia na dieta producen unha maior emocionalidade e un risco de recaída na dieta. Biol. Psiquiatría. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlinetea da ciencia

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL En prensa. As alteracións mediadas por osFosB na sinalización da dopamina normalízanse cunha dieta rica en graxas e apetecible. Biol. Psiquiatría.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Regulación epigenética en trastornos psiquiátricos. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlinetea da ciencia

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

2006 Regulación da estabilidade ΔFosB por fosforilación. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Texto completo abstracto / LIBRE

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Papel de osFosB no núcleo accumbens na derrota social crónica. Soc. Neurociencias. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 A influencia de osFosB no núcleo accumbens sobre o comportamento natural de recompensa. Soc. Neurociencias. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB regula o funcionamento da roda. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.

Texto completo abstracto / LIBRE

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. et al.

A inducción de 2007 BFosB na cortiza orbitofrontal media a tolerancia á disfunción cognitiva inducida pola cocaína. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Yen J,

2. Sabedoría RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Unha forma de empalme alternativa de FosB é un regulador negativo da activación e transformación transcricional por proteínas Fos. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Texto completo abstracto / LIBRE

73. ↵

1. Young ST,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

A cocaína 1991 induce proteínas inmunorreactivas c-fos striatal a través de receptores dopaminérxicos D1. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Texto completo abstracto / LIBRE

74. ↵

1. Zachariou V,

2. et al.

2006 Un papel esencial para ΔFosB no núcleo accumbens na acción da morfina. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlinetea da ciencia

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       chilro

Que é isto?

Artigos citando este artigo

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o e SC Ekker

Zebrafish para o estudo dos efectos biolóxicos de NicotineNicotine Tob Res 1, 2011 13: 301-312

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o e JA Blendy

Aferentes Tegmentais Ventrales en Reintegramento inducido por estrés: o papel do elemento de resposta do cAMP ProteinJ que une a proteína. Neurosci. Decembro 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o V. Vialou,

o I. Labirinto,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o e EJ Nestler

O factor de resposta sérica promove a resistencia ao estrés social crónico a través da inducción de {Delta} FosBJ. Neurosci. Outubro 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o e PV Piazza

A transición á dependencia está asociada a un deterioro persistente na Synaptic PlasticityScience June 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o e Z. Wang

Nucleus accumbens dopamina media a deterioración da unión social inducida por anfetaminas nunha especie de roedor monógamoProc. Natl. Acad. Sci. EUA xaneiro 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o I. Labirinto,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o P. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mecánico,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Schaefer,

o e EJ Nestler

Papel esencial da histona metiltransferase G9a na plasticidade inducida por cocaínaCiencia xaneiro 8 2010 327-213

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. Labirinto,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA verde,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o e EJ Nestler

Nuclear Factor {kappa} B Signaling regula a morfoloxía neuronal e a cocaína RewardJ. Neurosci. Marzo 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Barón,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o e P. Greengard

Formación de espina dendrítica inducida por metilfenidato e expresión {Delta} FosB no núcleo accumbensProc. Natl. Acad. Sci. EUA de febreiro 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o e ND Volkow

Tratar o abuso de drogas e as drogodependencias no sistema de xustiza penal: mellorar a saúde pública e seguridadeJAMA xaneiro 14, 2009 301: 183-190

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Ríos,

o TL Carle-Florencia,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA verde,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o e CA Bolanos-Guzman

A influencia de {Delta} FosB no Nucleus Accumbens no comportamento natural relacionado coa recompensa. Neurosci. Outubro 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstracto

o   Texto completo

o   Texto Completo (PDF)