Adicción ás drogas como patoloxía da neuroplasticidade estatal (2007)

1. ¹Departamentos de Neurociencias, Universidade Médica de Carolina do Sur, Charleston, SC, EUA
2. ²Departamento de Psiquiatría, Philadelphia VA Medical Center, Universidade de Pensilvania, Filadelfia, PA, EUA

Correspondencia: Dr P Kalivas, Departamentos de Neurociencias, Universidade Médica de Carolina do Sur, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, EUA. Tel: + 1 843 792 4400; Fax: + 1 843 792 4423; Correo electrónico: [protexido por correo electrónico]

Abstracto

NEUROPLASTICIDADE E AS FASES DA ADICIÓN

Para esta revisión, a neuroplasticidade será analizada operacionalmente en dúas categorías: primeiro, cambios relativamente transitorios na función neuronal que continúan durante horas ata semanas de abstinencia de drogas e segundo cambios relativamente estables que duran desde semanas ata ser cambios relativamente permanentes. A neuroplasticidade transitoria correspóndese cos cambios necesarios antecedentes ao desenvolvemento dun novo comportamento, mentres que a neuroplasticidade estable corresponde á información estable que se recupera para guiar a execución do comportamento aprendido. Para a adicción, estas fases generalmente descríbense como o desenvolvemento de adicción (é dicir, aprender a converterse en adicto) e un estado relativamente estable de alta vulnerabilidade á recaída despois de deter o consumo de drogas. O desenvolvemento da adicción normalmente lógrase a través do uso social repetido da droga, e implica moitos cambios relativamente de curta duración na química e fisioloxía do cerebro baseados en gran parte na farmacoloxía molecular da propia droga (Nestler, 2005). En Imaxe 1a, esta etapa denomínase uso social. A segunda etapa prodúcese por insultos repetidos e baséase en cambios duradeiros na fisioloxía sináptica dos circuítos cerebrais que regulan a resposta cognitiva e emocional a estímulos ambientais importantes. Isto está ilustrado en Imaxe 1a como dúas fases de recaída. A primeira fase da recaída defínese como recaída regulada, a segunda como recaída compulsiva. A recaída regulada refírese a un proceso relativamente declarativo de toma de decisións polo que o adicto decide conscientemente recaer. Por exemplo, o individuo pode elixir entre axudar o seu fillo a facer a casa ou beber un vaso de viño. Nesta fase, o adicto a miúdo fai a elección socialmente apropiada. Na recaída compulsiva, o adicto non está facendo unha elección consciente. Por exemplo, aínda que axudar aos seus fillos con deberes de casa puidese ser un tema da axenda para a noite, a exposición a varios sinais ambientais ou estressantes que o individuo asociou co uso repetido de drogas activa a procura de drogas e nunca se toma unha decisión consciente. recaídas automaticamente.

Obviamente, a recaída compulsiva é unha fase máis grave que, como veremos, contén obxectivos neuropatolóxicos potenciais para o desenvolvemento de intervencións farmacoterapéuticas. Como se ilustra en figura 1, ao final desta revisión, propoñeremos que a neuropatoloxía da recaída compulsiva sexa unha forma de neuroplasticidade estable, o papel principal da psicofarmacoloxía no tratamento da adicción é desenvolver medicamentos que promuevan regulados sobre a recaída compulsiva. Noutras palabras, entre as farmacoterapias máis valiosas estarán as que faciliten a toma de decisión activa, permitindo que o adicto decida non tomar a droga. En contraste, a transición de recaída regulada a uso social ou abstinencia é mellor tratada cunha combinación de intervencións farmacolóxicas e de comportamento que reforzan e apoian decisións correctas (Centonze et al, 2005). Por exemplo, as intervencións de comportamento poden variar desde enfoques clásicos como a formación de extinción e a terapia cognitivo-comportamental, ata atopar un traballo estable ou reunirse cos seus seres queridos.

Fases da adicción e etapas da aprendizaxe normal de recompensa

Imaxe 1b tenta cartografiar a nosa comprensión actual da memoria biolóxica e os procesos de aprendizaxe nas fases da adicciónKelley, 2004; LaLumiere e Kalivas, 2006). Así, a adquisición de memorias e o desenvolvemento de respostas de comportamento adaptativas a estímulos importantes denomínase adquisición e correspóndese co uso de drogas sociais. A contrapartida da recaída regulada é a recuperación das memorias declarativas, é dicir, as memorias que se verbalizan e se usan na toma de decisión consciente. Finalmente, a recaída compulsiva pode considerarse equivalente a un hábito ou memoria. A recuperación das memorias de procedemento non se verbaliza e guía a execución inconsciente dos comportamentos motores adaptativos. Estes comportamentos están ben aprendidos e proceden máis eficientemente sen tomar decisións en curso (por exemplo, andar en bicicleta ou abrir a porta do frigorífico cando ten fame).

Durante a última década houbo grandes avances na comprensión dos circuítos cerebrais subxacentes e dos neurotransmisores que desempeñan un papel fundamental na forma de adquirir as memorias motivacionais e os comportamentos aprendidos executados. Curiosamente, gran parte deste coñecemento veu a través dun proceso de descubrimento iterativo entre investigadores que estudaban mecanismos de aprendizaxe motivada normal e aqueles que estudaban drogodependencia como patoloxía na aprendizaxe normal. Imaxe 1b ilustra como os principais circuítos cerebrais e os correspondentes neurotransmisores se mapean en etapas de adicción. Deste xeito, aprender a ser adicto a través do uso de drogas sociais involucra de xeito crítico ás células de dopamina na área tegmental ventral (VTA) que liberan a dopamina ao córtex prefrontal (PFC), amígdala e núcleo accumbens (NA)Berridge e Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Sabio, 2004; Jones e Bonci, 2005). Unha secuencia razoable soportada por modelos animais é que a medida que a procura de drogas se aprende ben, xorde unha dependencia do comportamento nas proxeccións glutamatérxicas do PFC ao NA.Pierce e Kalivas, 1997; Cardinal e Everitt, 2004; Lobo et al, 2004). Así, a recaída regulada depende fortemente da recuperación das memorias asociadas á droga e da integración destas memorias declarativas a través de proxeccións glutamatérxicas do PFC ao NA. Aínda que o glutamato segue desempeñando un papel dominante na recaída compulsiva neste modelo, o circuíto glutamatergico transita dun circuíto prefrontal máis declarativo e executivo a circuítos de hábito que inclúen xeradores de patróns motores clásicos de cortico-estriato-tálamo e as memorias procedimentais que conducen o compromiso inconsciente de comportamentos ben aprendidos (Barnes et al, 2005; Everitt e Robbins, 2005).

O resto desta revisión implica unha disección máis profunda da neuroplasticidade subxacente ás fases da adicción e unha integración desta neuroplasticidade en perspectivas de desenvolvemento de novos fármacos para a transición de adictos de recaída compulsiva a regulada.

A ADQUISICIÓN DE ADICIÓN A TRAVÉS DE EXPOSICIÓN DE DROGAS REPETIDAS

Como se indica no figura 1, a inxestión repetida de drogas (uso de drogas sociais) implica a liberación repetida de dopamina a partir de células da VTA no PFC, o complexo estriado (incluído o NA) e a amígdala. Este circuíto está ilustrado en Imaxe 2a. Con estímulos biolóxicos relevantes para a motivación, todos os fármacos adictivos aumentan a liberación de dopamina neste circuíto, aínda que por diferentes mecanismos moleculares de acción (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). Esta asociación entre o aumento da transmisión de dopamina e os comportamentos de aprendizaxe para obter recompensa levou a comprender que a liberación de dopamina é un evento clave para facilitar a aprendizaxe. Así, moitos estudos mostran que a inhibición da transmisión de dopamina diminúe a motivación e a aprendizaxe, mentres que a estimulación da dopamina normalmente promove a adquisición de comportamentos aprendidos. Preténdese que a liberación de dopamina impida un acontecemento de evento, creando un sentido interno de que este é un evento relativamente importante que require o desenvolvemento dunha resposta comportamental (Berridge e Robinson, 1998). Existen distincións importantes entre a dopamina liberada por drogas adictivas vs Estímulos ambientais relevantes para a motivación, e crese que estas distincións son fundamentais para o desenvolvemento de buscadores regulados e compulsivos.

Imaxe 2b ilustra dúas distincións importantes entre a liberación de dopamina seguindo estímulos biolóxicos motivacionais vs tras a exposición a unha droga adictiva. En primeiro lugar, a liberación de dopamina por drogas adictivas é de maior amplitude e duración do que se pode conseguir a través de mecanismos fisiolóxicos. Simplemente, a farmacoloxía farmacolóxica impulsa a liberación de dopamina máis aló dos límites fisiolóxicos superando os mecanismos homeostáticos normais para controlar a liberación de dopamina. Por exemplo, os psicoestimulantes de tipo anfetamina inhiben a eliminación da dopamina das sinapses e nalgúns casos promoven a liberación de dopamina presináptica (Seiden et al, 1993), mentres que outras drogas como a nicotina ou os opioides actúan para alterar a regulación da retroalimentación das células de dopamina, provocando un aumento na actividade das células de dopamina. Así, a nicotina promove a transmisión do glutamato excitatorio no VTA, mentres que os opioides reducen a liberación inhibitoria do GABA nas neuronas de dopamina (Nader e van der Kooy, 1997; Laviolette e van der Kooy, 2004; Pierce e Kumaresan, 2006). A segunda gran diferenza mostrada en Imaxe 2b entre a liberación de dopamina inducida por fármacos e a producida por estímulos biolóxicos, a tolerancia desenvólvese para a liberación de dopamina por estímulos biolóxicos, mentres que as drogas adictivas liberan a dopamina cada vez que se toma a droga. Nos usuarios crónicos, é necesaria unha maior dosificación debido á tolerancia, pero coa dose suficiente, prodúcese un aumento de dopamina de xeito fiable. Unha excepción a isto inclúe binges con psicoestimulantes similares aos anfetaminas, que poden causar agotamentos a curto prazo de usuarios de dopamina e estimulantes crónicos que reportaron insensibilidade ou tolerancia extrema aos efectos de activación da droga a través de mecanismos aínda descoñecidos (Martinez et al, 2007). Polo tanto, para recompensas biolóxicas, unha vez que a persoa aprendeu o comportamento máis eficiente para obter unha recompensa, non é necesaria a liberación de dopamina para facilitar a aprendizaxe posterior.Deutch e Roth, 1990; Schultz, 2004). Non obstante, é importante notar que a dopamina segue a sinalizar a chegada dunha recompensa polos estímulos condicionados (Schultz, 1998). Por exemplo, mentres que a entrega de recompensas de alimentos en resposta a unha indicación condicionada xa non pode activar a transmisión de dopamina nun animal adestrado, a aparición dunha suxestión asociada previamente coa entrega de alimentos aumentará o disparo de células de dopamina, probablemente preparando o animal para iniciar o alimento adaptativo -respección de busca. Deste xeito, dentro dos parámetros fisiolóxicos, a dopamina serve de dúas funcións (1) para facilitar a aprendizaxe inicial de resposta adaptativa a estímulos importantes e (2) para indicar a recuperación da información necesaria para executar a resposta de comportamento adaptativa cando as circunstancias ambientais prevén que o alimento é inminente. En contraste, cada administración dunha recompensa adictiva á droga está asociada a unha gran liberación de dopamina que se pode esperar para promover a nova aprendizaxe (é dicir, novas asociacións entre o fármaco e o ambiente) ou reforzar a aprendizaxe previa, así como para sinalar o adicto a executa un comportamento de busca de drogas (é dicir, unha recaída). En modelos animais, as pistas tamén poden aumentar a resposta aos estimulantes, producindo así unha resposta sensibilizada a unha dose dada do estimulante. Deste xeito, o uso repetido de drogas adictivas promove asociacións crecentes entre os eventos da droga e a vida, mentres que os estímulos biolóxicos importantes non o fan. Isto pode explicar por que o uso repetido dunha droga causa comportamentos que buscan drogas para invadir todas as facetas da vida diaria mentres a persoa tórnase máis dependente.

Como se indicou anteriormente, diferentes fármacos de abuso liberan a dopamina a través de diferentes mecanismos moleculares. Unha das accións do etanol é a activación do sistema opioide endóxeno para que, se os receptores opiáceos sexan bloqueados por un antagonista como a naltrexona, o aumento da dopamina inducida polo alcohol non se produce e a recompensa está bloqueada.Gonzales e Weiss, 1998). Así, as manifestacións comportamentais da plasticidade en adictos humanos poden variar segundo a droga. En adictos á heroína, por exemplo, o uso repetido de drogas produce unha tolerancia marcada con sinais condicionados que producen respostas parecidas á droga ou á retirada (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). As píldoras de drogas en adictos á cocaína producen anhelo da cocaína e activación límbicaChildress et al, 1999) coa liberación de dopamina condicionada asociada (Volkow et al, 2006). En xeral, nos adictos humanos, a tolerancia é a neuroadaptación máis frecuentemente observada mesmo en adictos á cocaínaO'Brien et al, 2006). Isto resulta en aumento de doses de medicamentos autoadministrados para conseguir os efectos da droga obtidos orixinalmente.

Neuroplasticidade inducida pola dopamina, desenvolvemento subxacente da recaída regulada e compulsiva

A cascada de sinalización D1 e delta-FosB

A liberación de dopamina por estímulos importantes ou drogas adictivas produce cambios na forma en que as neuronas integran a neurotransmisión excitatoria e inhibitoria. Os efectos da activación dos receptores de dopamina son complexos e existen distincións entre a activación do tipo D1 vs Receptores similares a D2 dependendo da presenza de localizacións pre e postsinápticas dentro do circuíto local dun núcleo dado. Hai unha serie de excelentes críticas que describen o estado actual do coñecemento sobre a sinalización da dopamina, xa que pertence á adicción e á aprendizaxe motivada (Berke e Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Para os nosos propósitos, figura 3 ilustra algúns eventos clave precipitados directamente pola activación do receptor D1 que se cre que son antecedentes importantes para desenvolver os cambios duradeiros na fisioloxía neuronal que subxacen no establecemento de comportamentos adaptativos a eventos relevantes de motivación, así como en comportamentos inadecuados de procura de drogas. É importante destacar que esta cascada de sinalización implica cambios na transcrición de xenes e remodelación da cromatina que se cre que subxcitan a transición do uso social á recaída regulada e compulsiva. Así, a estimulación dos receptores D1 no estriado e no córtex aumenta o AMPc, a proteína quinasa dependente de AMPc (PKA) e a proteína de unión ao elemento de resposta cAMP (CREB) que promove a transcrición de moitos xenes implicados na adicción, como o cfos, o deltaFosB, Homer e preprodnorfina (Hurd e Herkenham, 1993; Nestlé et al, 2001; McClung e Nestler, 2003; Benavides e Bibb, 2004). É importante destacar que o aumento do CREB no NA e, en menor medida, o VTA foi ligado a un reforzo reducido inducido por medicamentos (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Aínda que non todas as drogas adictivas parecen aumentar o CREB nos accumbens.Pandey et al, 2004), a sobreexpresión de CREB nos accumbens inhibe os efectos gratificantes dos psicoestimulantes, os opiáceos mu e as recompensas biolóxicas, mentres que a sobreexpresión dun mutante CREB dominante negativo promove a recompensa de drogas (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung e Nestler, 2003). Curiosamente, algúns estudos mostran que o CREB é necesario para os efectos gratificantes das drogas adictivas e do reforzo biolóxico (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), suscitando a posibilidade de que a regulación aguda do CREB é necesaria para comportamentos motivados, a regulación repetida da CREB induce tolerancia aos efectos de reforzo de estímulos gratificantes. Algúns xenes regulados polo CREB, como a preprodnorfina, NAC-1 e Homer, contribúen sen dúbida ao efecto compensador que aumenta o CREB para reducir o valor da recompensa de drogas. Por exemplo, o aumento da dinorfina inhibe a actividade das células de dopamina e da liberación de dopamina presináptica (Carlezon et al, 1998; Chefer et al, 2000; Hyman et al, 2006), ea sobreexpresión viral de NAC-1 ou Homer1c nos accumbens inhibe o desenvolvemento de comportamentos motores sensibilizados por cocaína repetidaMackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). É importante destacar que dúas desas proteínas, a preprodnorfina e a NAC-1 mostran unha persistente subregulación na abstinencia, indicando unha inhibición compensatoria de longa duración da recompensa de drogas (Hurd e Herkenham, 1993; cha et al, 1997). Desafortunadamente, como se explica en detalle a continuación, o desvalorización da recompensa de drogas tamén pode estenderse a recompensas biolóxicas.

Dos xenes regulados polo CREB, o aumento do regulador transcricional, deltaFosB, resultou particularmente interesante (Nestlé et al, 2001). O aumento de moitos reguladores transcricionais e xenes tempranos inmediatos por drogas adictivas ou estímulos motivacionais biolóxicos, como cfos, Arc, Homer1a e narp diminúen tras unha exposición repetida. En contraste, o deltaFosB acumúlase nos campos de terminal dopamina no córtex e no estriado (Nestlé et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Esta acumulación ocorre en resposta á administración crónica de todas as drogas de abuso probadas ata a data, así como en resposta a estímulos biolóxicos repetidos. Así, a acumulación de deltaFosB é probablemente crítica para aprender e desenvolver comportamentos motivados en xeral. No caso de drogas adictivas, a interrupción farmacolóxica ou xenética desta cascada inhibe o desenvolvemento de certas formas de plasticidade comportamental asociada á adicción, como comportamentos motores sensibilizados (Nestlé et al, 2001; McClung e Nestler, 2003). Ao igual que os xenes regulados polo CREB, algúns dos xenes directamente regulados por deltaFosB poden ser compensatorios e servir para limitar o reforzo de drogas e quizais a busca de drogas (Nestler, 2005). Así, a inducción de Cdk5 phsophorylates a fosfatase regulada pola dopamina DARPP-32, evitando así a súa fosforilación e activación por PKA.Benavides e Bibb, 2004). Con todo, a inducción doutros xenes por deltaFosB probablemente promove a recompensa de drogas e a maioría dos estudos indican que a sobreexpresión de deltaFosB aumenta a recompensa de drogas (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). Exemplos de regulación xenética deltaFosB que promovería a recompensa de drogas inclúen a inducción de GluR2 na casca dos accumbens (Todtenkopf et al, 2006), e supresión da expresión da dinorfina (Zachariou et al, 2006). É importante destacar que a inducción de deltaFosB e os produtos xene que regula parece ser relativamente transitorios e normalízanse durante a abstinencia. Polo tanto, aínda que é importante para a adquisición de comportamentos que buscan drogas, o deltaFosB en si non é un exemplo de neuroplasticidade inducida por fármacos estable que media directamente a execución da recaída regulada ou compulsiva. De feito, é a natureza transitoria da expresión deltaFosB que a converte nun candidato ideal para unha proteína que media a transición do uso social ao uso de drogas recaídas (Nestlé et al, 2001). En consecuencia, mentres que a expresión xénica regulada por deltaFosB en si é transitoria, a neuroplasticidade regulada por estes xenes pode ser extremadamente estable durante a abstinencia. Por exemplo, reportouse un aumento duradeiro da densidade da columna dendrítica en células espiñas accumbens durante a prolongada abstinencia da administración de psicostimulantes crónicos (Robinson e Kolb, 2004), e este aumento está mediado en parte pola estimulación deltaFosB de Cdk5 (Norrholm et al, 2003).

En resumo, a activación da cascada de sinalización D1, CREB e deltaFosB é claramente necesaria para impulsar a neuroplasticidade subxacente tanto a aprendizaxe motivada biolóxica como o desenvolvemento de comportamentos de busca de drogas (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Non obstante, o papel das adaptacións inducidas por drogas nesta cascada na execución da busca de drogas ou na vulnerabilidade á recaída é complexo. Por exemplo, a neuroplasticidade duradeira e curta inducida pola activación de CREB móstrase a miúdo servindo a unha función compensatoria para reducir a transmisión de dopamina ou glutamato nos accumbens, mentres que o incremento do deltaFosB regula a expresión xénica de xeito compensatorio (aumento de Cdk5 ) e apoio á recompensa de drogas (aumento de GluR2; diminución da dinorfina). Estas adaptacións en xeral reducirían o valor relativo dos estímulos biolóxicos motivacionais, e isto podería contribuír indirectamente á vulnerabilidade perdurable á recaída á procura de drogas. Deste xeito, funcionando de forma compensatoria para desvalorizar todas as recompensas, as perdurables consecuencias moleculares da potenciación transitoria da cascada de sinalización D1-CREB (por exemplo, aumento da dinorfina, NAC1 e Homer1c) están a promover a procura de drogas en favor da obtención de recompensas biolóxicas.

Regulación do factor neurotrófico derivado do cerebro da plasticidade sináptica en dependencia

Outro cambio dependente da dopamina na síntese de proteínas que parece particularmente importante no establecemento da neuroplasticidade tanto fisiolóxica como inducida por fármacos é un aumento no factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF). O BDNF está na clase de xenes tempranos inmediatamente regulados por psicoestimulantes, incluíndo Arc, c-fos e zif / 268 (Dunais e McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Non obstante, BDNF e Arc parecen únicos porque o seu ARNm está fortemente inducido e transportado en dendritas por actividade celular.Steward e Worley, 2001). De particular interese e aparentemente distintos de xenes regulados por deltaFosB, así como outros xenes dependentes da actividade regulados por psicoestimulantes, os cambios duradeiros no BDNF acumúlanse cos períodos de abstinencia crecentes (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Ademais, estimula os receptores BDNF na amígdala, NA ou VTA.Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Graham et al, 2007; Pu et al, 2006), mentres que a microinxección de BDNF no PFC inhibe a procura de drogas (Berglind et al, 2007), indicando que semellante á activación do deltaFosB, o BDNF ten un papel fisiolóxico xeral no apoio á neuroplasticidade que é usurpado por fármacos adictivos para finalmente establecer unha recaída regulada e compulsiva.

O BDNF é ben coñecido por promover formas de plasticidade sináptica excitatoria, como a potenciación a longo prazo (LTP) a fase temprana e tardía, e tamén promove a formación de columna dendrítica (Bramham e Messaoudi, 2005). Os mecanismos que subxacen ao xeral que son unha mellora na transmisión excitatoria son variados e inclúen o aumento do acoplamiento de vesículas sinápticas, o aumento da liberación do glutamato e a promoción da sinalización NMDA postsináptica. Tendo en conta estes mecanismos celulares, non é de estrañar que o BDNF estea implicado na neuroplasticidade subxacente aos procesos normais de aprendizaxe e memoria. En canto á adicción ás drogas, BDNF media a potenciación duradeira da transmisión excitatoria nas células de dopamina no VTA provocada por administración repetida de cocaínaPu et al, 2006), e xunto coa liberación de orexinaBorgland et al, 2006), podería contribuír á emocionante serie de observacións de LTP potenciadas nas células de dopamina VTA tras unha única administración dun fármaco adictivo (para revisar estes resultados e como poden contribuír á inducción de formas duradeiras de neuroplasticidade que subxacen á recaída) Jones e Bonci, 2005). É importante destacar que o nivel de BDNF no VTA, así como NA e amígdala, aumenta progresivamente durante a abstinencia (Grimm et al, 2003). Esta hipótese de aumento progresivo subxacente ao aumento progresivo da procura de drogas que se produce durante a retirada de cocaína, que pode ocorrer, en parte, aumentando a expresión do receptor D3 de dopamina (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). O feito de que o BDNF sexa elevado pola administración aguda de fármacos e tamén permanece elevado en certas áreas do cerebro despois da prolongada abstinencia marca esta proteína como un candidato de neuroplasticidade estable que pode contribuír á adquisición de drogas e á execución de procuras de drogas despois de estenderse períodos de abstinencia.

Neuroplasticidade transitoria asociada ao sitio molecular da acción da droga

Tamén se describiron outras formas relativamente transitorias de neuroplasticidade inducida por drogas adictivas. Non obstante, en contraste coa vía de sinalización D1-CREB-deltaFosB, estes eventos de sinalización son máis específicos de drogas individuais. Por exemplo, os cambios nos transportadores de dopamina están asociados con psicoestimulantes similares á anfetamina (Daws et al, 2002), Observáronse cambios no receptor GABA-A tras alcohol crónico (Charlton et al, 1997), ea nicotina desensibiliza os receptores nicotínicos (Mansvelder e McGehee, 2000). Estes cambios específicos de drogas aportan importantes matices de adicción a cada fármaco, en particular, as síndromes de abstinencia conteñen características únicas para cada clase de medicamento. Ademais, os cambios específicos de drogas inflúen no circuíto crítico para a recompensa normal e a aprendizaxe de drogas. En xeral, os efectos específicos de drogas están máis alá do ámbito da presente revisión que se centra no que parecen ser características comúns da plasticidade cerebral compartida pola maioría ou todas as drogas do abuso e, en principio, son compartidas con estímulos biolóxicos motivacionais.

Resumo da neuroplasticidade subxacente á adquisición do uso de drogas e á transición do uso de drogas sociais á recaída regulada e compulsiva

figura 4 ilustra diferentes categorías temporais de neuroplasticidade asociadas co uso repetido de drogas adictivas e a posterior abstinencia. É importante notar que os experimentos realizados con administración de psicostimulantes repetidos e, en menor medida, os opiáceos, proporcionan a maioría da información subxacente aos patróns que se mostran en Imaxe 4a. Proponse tres categorías xerais. A primeira categoría inclúe a inducción de xenes dependentes da actividade por administración aguda e o desenvolvemento de tolerancia a esta inducción tras unha administración repetida. As proteínas desta categoría inclúen c-fos, Arc, Homer1a, narp e zif / 268. É importante destacar que, tras un período de abstinencia, a tolerancia diminúe e estas proteínas poden ser inducidas de novo por un tratamento psicostimulante agudo, a miúdo a niveis ou con patróns de expresión diferentes do inducido pola primeira exposición á droga. Crese que estas proteínas son fundamentais para iniciar a neuroplasticidade necesaria para adquirir novos comportamentos, así como para consolidar os comportamentos aprendidos, incluíndo a procura de drogas.

A segunda categoría caracterízase por proteínas cuxa expresión aumenta ou diminúe gradualmente coa exposición repetida ás drogas, e perdura durante varios períodos de abstinencia. Aparecen dúas subcategorías Imaxe 4b. O primeiro inclúe cambios de proteínas que duran horas a días ata a abstinencia e normalmente corresponden a cambios estreitamente asociados ao sitio molecular de acción do medicamento. A outra subcategoría caracterízase pola acumulación de deltaFosB, onde os niveis elevados poden soportar durante días ou semanas. Pénsase que esta última subcategoría contribúe á adquisición de aprendizaxes motivadas, pero o máis importante é que, en resposta ao uso repetido de drogas, deltaFosB foi a mediadora da transición para o consumo social de drogas ao consumo recidivante (Nestler, 2005).

A terceira categoría contén proteínas elevadas ou reducidas tras unha prolongada abstinencia. Considérase dúas subcategorías en Figura 4c. A primeira é tipificada por BDNF que se acumula en certas rexións cerebrais despois da repetida administración de psicoestimulantes e esta acumulación progresa coa duración crecente da abstinencia (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). A segunda subcategoría será considerada máis detalladamente a continuación e contén proteínas que non cambian marcadamente durante a administración de fármacos, pero son elevadas ou reducidas durante a abstinencia. Crese a hipótese que esta categoría contén acontecementos neuroplásticos que probablemente sexan responsables do estado de vulnerabilidade á recaída. A maioría destes cambios duradeiros non se demostrou que ocorren en resposta a unha exposición repetida a estímulos biolóxicos motivacionais e poden ser biomarcadores para a neuropatoloxía da adicción.

A NEUROPLASTICIDADE ENDURANTE QUE PODE PROMOVER A VULNERABILIDADE PARA RELAPE

Como se describiu anteriormente, unha vez que se aprendeu un comportamento deseñado para obter unha recompensa ou evitar unha consecuencia negativa, o papel da dopamina cambia dun de promover a nova aprendizaxe a unha de permitir o uso de informacións aprendidas para executar eficientemente a resposta de comportamento adaptativa (Schultz, 2004). En contraste, a transmisión do glutamato desde o córtex e o allocortex (por exemplo, a amígdala e o hipocampo) no circuíto motor estriado (incluída a NA) xorde como crítico para executar un comportamento aprendido (Kalivas e Volkow, 2005). Ademais, crese que como un comportamento é executado repetidamente, o papel do glutamato corticofugo proxectándose desde PFC e amígdala cara á NA pasa a ser menos importante en favor do glutamato que se proxecta desde as áreas corticais do motor sensorial ata o estriado dorsal (Everitt e Robbins, 2005). Deste xeito, o comportamento evoluciona de ser un proceso declarativo que implica funcións executivas prefrontais nun comportamento habitual utilizando circuítos de memoria de traballo (Barnes et al, 2005). Fisioloxicamente, esta transición de comportamentos declarativos a automáticos pode ser adaptativa permitindo que os comportamentos ben aprendidos procedan eficientemente sen unha implicación consciente, e se o estímulo ou o contexto de motivación importante, as funcións executivas entrometen para perturbar o hábito como parte do desenvolvemento dun novo comportamento adaptativo apropiado para o cambio ambiental. No caso da procura de drogas, esta transición do circuíto prefrontal ao circuíto motor de hábito significa perda de control e recaída compulsiva. Importante para a patoloxía da adicción, a capacidade do circuíto prefrontal e declarativo de interferir e perturbar o hábito de procura de drogas está prexudicada, o que dificulta a decisión executiva de invadir a procura de drogas (Everitt e Robbins, 2005; Kalivas e Volkow, 2005). Comprender a neurofisioloxía que reforza esta transición desadaptada de procura de drogas regulada a compulsiva e o deterioro do vigor do control prefrontal sobre a procura de drogas require entender a neuroplasticidade celular duradeira feita polo uso repetido de drogas. En particular, trátase de identificar cambios na transmisión do glutamato e da aparición da hipofrontalidade que permite a procura de drogas sen intervencións conscientes.Jentsch e Taylor, 1999; Goldstein e Volkow, 2002).

Neuroplasticidade duradeira no circuíto de glutamato cortical: Neuroimagen humano

Unha gran parte da neuroplasticidade nos circuítos corticais visualizouse directamente en adictos utilizando diferentes enfoques de neuroimagen. Deste xeito, hai unha redución xeral nas medidas corticales prefrontais do metabolismo celular e do fluxo sanguíneo en individuos adictos a unha variedade de diferentes fármacos, que van desde a cocaína aos opioides ata o alcohol (Goldstein e Volkow, 2002). Isto inclúe rexións como a cingula anterior e a cortiza orbital ventral. Dada a asociación entre a activación do cingulado anterior e o comportamento motivado de comportamentos biolóxicos relevantes (biolóxicos)Rilling et al, 2002), e entre a activación da cortiza orbital ventral e a capacidade de cambiar un comportamento ben aprendido a un novo comportamento adaptativo (Kolb et al, 2004), esta hipofrontalidade caracterizouse como un forte indicador de reducida capacidade de regular a procura de drogas. Tamén se informou dunha redución nas neuronas corticais frontales en adictos á cocaína sen drogasFranklin et al, 2002), pero non se sabe se estas indicacións funcionais e anatómicas de hipofrontualidade eran factores de vulnerabilidade presentes antes do uso de cocaína ou os efectos do uso de estimulantes crónicos. Curiosamente, cando se expón a unha suxestión asociada previamente ao uso de drogas que precipita o desexo de drogas, hai unha activación marcada no PFC, incluíndo o cingulado anterior e as corticias orbitais ventrais (Goldstein e Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas e Volkow, 2005). En moitos estudos, o aumento da actividade no PFC correlacionouse positivamente coa intensidade do desexo inducido pola droga. Deste xeito, o diferencial na actividade prefrontal entre a liña de base e os niveis estimulados por indicios da droga é maior que o que ocorre nun suxeito de control en resposta ás pistas asociadas coa recompensa biolóxica, como estímulos visuais evocadores sexuais. Ademais, de acordo coa caracterización da adicción en parte pola redución da resposta ás recompensas biolóxicas, cando os adictos á cocaína presentáronse cun estímulo sexual, a activación prefrontal quedou significativamente prexudicada en comparación cos controis (Garavan et al, 2000). Tamén se informou de que os esforzos para resistir a ansia en resposta ás suxestións de cocaína aumentan a actividade do lóbulo frontal (Childress et al, 2007), o que suxire que a función frontal deteriorada podería estar implicada na imposibilidade de resistir a recaída.

Outro achado destacado dos estudos de neuroimagen que indica unha resposta reducida á recompensa biolóxica en adictos é unha redución da activación dos receptores de dopamina en resposta a baixas doses de psicoestimulantes (Volkow et al, 2004, 2005). Deste xeito, a liberación de dopamina inducida polo metilfenidato no estriado está prexudicada nos adictos á cocaína en relación aos suxeitos control. Ademais, independentemente do fármaco predominante que se abusa, os adictos mostran niveis reducidos de receptores D2 no estriadoVolkow et al, 2004). En canto aos receptores D2 reducidos indican que a transmisión de dopamina é trunco, non é de estrañar que os adictos denuncian reduccións altas ou agradables en resposta ao metilfenidato en relación aos suxeitos controlados. En contraste, mentres que o metilfenidato induce fortes ansias nos adictos, non hai desexo de comparar. Non obstante, os suxeitos que non utilizan o control varían segundo a densidade dos seus receptores D2. Aqueles con baixa densidade D2 reportan efectos positivos e agradables do metilfenidato, mentres que aqueles con maior densidade D2 non lles gustan os efectos do estimulante (Volkow et al, 2002). Este achado en individuos humanos normais está en paralelo cun descubrimento similar en primates non humanos (Nader e Czoty, 2005).

En conxunto, estes estudos de neuroimagen apuntan a cambios duradeiros no circuíto mesocorticolímbico. Así, no estado de base, o adicto é relativamente hiporrespondente a estímulos motivacionais biolóxicos, como evidencian dúas neuroadaptacións (1) reducidas na actividade de PFC e (2) niveis estriatales reducidos de receptores de dopamina D2. Quizais aínda máis crítico para a patoloxía da adicción, a capacidade de estímulos bioloxicamente relevantes para activar o PFC está prexudicada. Do mesmo xeito, a liberación de dopamina farmacológicamente inducida no estriado e a correspondente sensación subxectiva de alto ou pracer están prexudicadas. Non obstante, os estímulos asociados a fármacos activan notablemente o PFC en adictos de forma correlacionada co desexo de drogas. En conxunto, estes datos de neuroimagen proporcionan un modelo de neurocircuíto para as principais características da adicción; resposta excesiva, non controlada por droga e resposta inadecuada ou inadecuada por estímulos bioloxicamente importantes.

Neuroplasticidade permanente no circuíto de glutamato cortical: modelos animais

Para comprender a base celular de como se producen estes cambios no circuíto corticolímbico e esperamos identificar mecanismos para revertir ou contrarrestar os cambios, é necesario usar modelos animais que permitan unha análise máis mecanicista. É importante destacar que os animais autoadministran medicamentos que son adictivos nos humanos e que a transición baseada en circuítos da adquisición dependente de dopamina de procura de drogas á execución dependente do glutamato de busca de drogas é evidente nos estudos de animais.

O modelo de recaída máis empregado implica a formación de ratas para autoadministrar un medicamento, colocando ao animal en abstinencia forzada con ou sen adestramento de extinción, despois de volver expoñer os animais ao contexto da droga, sinais emparelladas específicamente con entrega de drogas, estrés ou a droga en si (Epstein et al, 2006). En resposta a estes estímulos, o animal adestrado por drogas entrará en busca de drogas aínda que non obteña drogas.

Os primeiros estudos de recaída nos animais implicaron o uso de ratos dependentes de opiáceos tratados con naloxona ou naltrexona. A recompensa de opiáceos foi bloqueada e tras unha resposta inicial aumentada, producíronse decrementos rápidos (Davis e Smith, 1974). Máis recentemente, atopouse que a auto-administración do alcohol activa o sistema de opioides endóxeno producindo a liberación de dopamina no NA e na procura de alcohol no animal.Gonzales e Weiss, 1998). As ratas adestradas para autoadministrarse o alcohol e despois a naltrexona mostrarán un cese do aumento da dopamina no NA e un cese da auto-administración do alcohol. Este modelo de extinción directa reflíctese en alcohólicos humanos que denuncian unha recompensa de alcohol diminuída ou ausente cando se trata con naltrexona (Volpicelli et al, 1995).

Máis recentemente, foron cartografiadas a inactivación de varios núcleos cerebrais con agonistas de GABA ou compostos que inhiben os potenciais de acción, os núcleos cerebrais necesarios para executar a procura de drogasMcFarland e Kalivas, 2001; Vexa 2002; McFarland et al, 2004). Os resultados destes estudos realizados durante a última década son notablemente paralelos cos estudos de imaxe humana anteriormente mencionados. O estriado dorsolateral é a rexión cerebral que se demostrou obrigatoria, independentemente da modalidade de inducción de drogas, ou a presenza ou ausencia de formación de extinción. Isto identifica a implicación dos circuítos motores do hábito nun comportamento ben adestrado, como a procura de drogas. Sorprendentemente, a menos que os animais sexan sometidos a un adestramento de extinción, a procura de drogas inducida por devolver os animais no contexto da droga non se ve afectada pola inhibición de calquera outra estrutura cerebral clásicamente asociada a aprendizaxe motivada ou o desexo inducido nos estudos de neuroimagen de adictos (por exemplo, áreas de PFC, amígdala ou NA) (Fuchs et al, 2006). Non obstante, se o animal experimenta un adestramento de extinción, a procura de drogas inducida por sinais, tensión ou a droga en si mesma un circuíto moito máis enriquecido, que contén os circuítos identificados na imaxe humana dos adictos. Por exemplo, se un experimentador inhibe localmente calquera dos núcleos do circuíto serie que contén a proxección de dopamina do VTA ao PFC dorsal, a proxección do glutamato do PFC á NA ou a proxección do GABA / péptido do pallidum ventral ao ventral (VP), a procura de drogas nun animal extinguido está bloqueada. Así, o adestramento de extinción involucra ás rexións do cerebro implicadas nun procesamento máis declarativo e emocional no comportamento que busca a droga.McFarland e Kalivas, 2001; Vexa 2002; McFarland et al, 2004), o que implica a afirmación da modulación do comportamento executivo. Correspondente ao adestramento de extinción que leva o control de comportamento, a cantidade de drogas (por exemplo, a presión da panca) inducida polo contexto da droga en animais abstinentes é maior que a procura de drogas inducida en animais extinguidos (Fuchs et al, 2006). Xuntos, os datos de circuítos e de comportamento indican que o circuíto máis enriquecido asociado á procura de drogas nos suxeitos extinguidos serve para regular a procura de drogas. Ao apoiar esta posibilidade, o adestramento de extinción induce as subunidades do receptor de glutamato GluR1 e GluR2 no NA de ratas adestradas con cocaína (Sutton et al, 2003). Do mesmo xeito, a formación de extinción en animais condicionados por medo implica a activación da cortiza infralímbica que proxecta ao NASierra-Mercado et al, 2006). Así, do mesmo xeito que as intervencións psicosociais nos adictos aos humanos intentan restablecer o control executivo dos hábitos de procura de drogas, o adestramento de extinción nos animais implica un circuíto prefrontal máis enriquecido que modula a procura de drogas en resposta ás acusacións, o estrés ou a droga en si.

As semellanzas no circuíto prefrontal entre animais adestrados por drogas e adictos humanos reflejan aínda máis unha elevada dramática na transmisión do glutamato durante a procura de drogas extinguidas. Deste xeito, as ratas adestradas para autoadministrar cocaína ou heroína mostran un marcado aumento na liberación do glutamato sináptico no NA en resposta á procura de drogas ou ao estrés.McFarland et al, 2003, 2004). Ademais, este aumento é abolido pola inhibición do PFC dorsal, e non se produce nin en grupos salgados con xugo nin en grupos controlados de cocaína ou heroína. Noutras palabras, independentemente da administración repetida de fármacos, se os animais non levan un comportamento que busca a droga non hai liberación disregulada de glutamato sináptico. En consecuencia, a administración aguda de fármacos só non é suficiente para activar a vía prefrontal de glutamato, mais esta vía é recrutada por animais que aprenden unha tarefa que busca drogas. É importante destacar que non se observou aumento do glutamato durante a procura de alimentos en animais adestrados para autoadministración de alimentos, indicando que esta neuroplasticidade non é inducida por aprender a buscar recompensas biolóxicas (McFarland et al, 2003). Apoiando a importancia da desregulación na liberación do glutamato na condución do comportamento que busca a droga, a administración intra-accumbens de antagonistas do glutamato impide a busca de drogas, así como a inactivación do PFC (Cornish e Kalivas, 2000; Di Ciano e Everitt, 2001). Recentemente, estudouse unha parte da neuroplasticidade molecular que media a disregulación da proxección prefrontal do glutamato á NA. Ademais, investigáronse algunhas consecuencias duradeiras da liberación repetida de glutamato durante a procura de drogas.

Neuroplasticidade contribuíndo á transmisión de glutamato disregulado

Como a liberación aumentada de glutamato é duradeira, a correspondente plasticidade molecular tamén resulta duradeira. A clave destas adaptacións moleculares é a baixa regulación do intercambio de cistina-glutamato (xc−) (Panadeiro et al, 2003). xc− é o paso limitante nas cales as células adquiren cistina para producir o glutatión antioxidante intracelular, e ocorre intercambiando a absorción dunha cistina a cambio da liberación dunha molécula de glutamato intracelular no espazo extracelular (McBean, 2002). Normalmente, esta liberación do glutamato non sináptico resulta en niveis no espazo extracelular suficientes para estimular autoreceptores inhibidores do glutamato metabotrópico presináptico (mGluR) e amortiguan así a liberación do glutamato sináptico (Moran et al, 2005). Non obstante, o xc− reducido na NA logo de cocaína crónica elimina esta inhibición tónica, aumentando a probabilidade de liberación do glutamato sináptico. Esta redución no ton combínase cunha sinalización reducida a través dos mGluRs presinápticos, que se cre que resulta da maior fosforilación do receptor (Xi et al, 2002), ea inducción dunha proteína chamada activador da sinalización da proteína G 3 (AGS3), que serve para limitar a sinalización do receptor a través do Giα clase de proteínas G (Blumer e Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Esta relación está ilustrada en figura 5.

Crese que a liberación repetida disregulada de glutamato sináptico durante episodios repetitivos de procura de drogas contribúe a unha serie de cambios post-sinápticos duradeiros. Entre estas primarias atópanse os cambios ben establecidos na densidade da columna dendrítica que se observan nas zonas corticais prefrontais e NA despois da repetida administración de drogas adictivas (Robinson e Kolb, 2004). Está ben establecido que aplicar o glutamato ás neuronas na cultura cambia a densidade da columna, aumentando ou diminuíndo dependendo da cantidade de estimulación do receptor de glutamato e quizais os subtipos estimulados (Lippman e Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Así, quizais non sexa sorprendente que dependendo de que droga se administre crónica, hai un aumento (psicoestimulantes) ou diminución (opioides) na densidade da columna vertebral (Robinson e Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Os mecanismos celulares subxacentes da neuroplasticidade que regulan a morfoloxía da columna vertebral son unha área emerxente de actividade de investigación moi intensa. Non obstante, a regulación do citoesqueleto de actina que pode estabilizar ou cambiar a morfoloxía da columna vertebral é un dos principais candidatos a un proceso que pode estar subxacente aos cambios na densidade da columna vertebral.Rao e Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied e Ehlers, 2004; Matus, 2005). En consecuencia, hai un aumento duradeiro do ciclo de actina tras a retirada da administración de psicoestimulantes crónicos (Toda et al, 2006). O aumento do ciclo de actina ocorre, polo menos en parte, por unha redución na quinasa de Lim, que regula de forma crítica a despolimerización de actina F, así como a maduración da columna vertebral (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Ademais das alteracións da morfoloxía da columna vertebral, outra consecuencia do aumento do ciclo de actina sería as alteracións do tráfico de proteínas na membrana postsináptica (Kasai et al, 2003). Aínda que non é necesariamente o resultado do aumento do ciclo de actina, un cambio potencialmente crítico no tráfico de receptores postsinápticos é un aumento permanente na inserción de membrana dos receptores de glutamato AMPA (Mangiavacchi e Lobo, 2004; Sol et al, 2005; Boudreau and Wolf, 2005). Sorprendentemente, con todo, o aumento dos receptores AMPA está asociado a unha incapacidade para inducir unha depresión a longo prazo (que xeralmente está asociada a receptores de AMPA reducidos) (Martin et al, 2006). Aínda que este descubrimento foi recientemente contestado nun estudo que amosa que despois da retirada da cocaína hai un aumento notable da corrente de AMPA nas células espiñas accumbens (Kourrich et al, 2007). En xeral, os correlatos electrofisiolóxicos da adicción nas células espiñas accumbens son actualmente unha área de confusión na literatura (Kalivas e Hu, 2006).

Curiosamente, o estímulo dos receptores BDNF promove o ciclo da actina e modula a densidade da columna vertebral.Bramham e Messaoudi, 2005), indicando que a elevación progresiva mencionada de BDNF durante a retirada pode contribuír directamente ás adaptacións duradeiras na transmisión excitatoria. En aparente contradición a esta hipótese, estimular os receptores BDNF nos accumbens promove a procura de cocaínaGraham et al, 2007), un efecto tamén provocado pola inhibición do ciclo de actina no NA (Toda et al, 2006). Non obstante, un estudo recente revelou que a liberación de BDNF aos accumbens despois da administración no PFC impediu tanto a procura de drogas inducidas por cocaína como a liberación de glutamato asociado á procura de cocaína.Berglind et al, 2007). Se especulou que o BDNF administrado no PFC foi transportado de forma anterna e liberado na NA para producir este efecto de comportamento (Altar et al, 1997). Deste xeito, a liberación endóxena de BDNF a partir dos afirentes prefrontais na NA pode producir un efecto diferente do que as microinjetadas cantidades farmacolóxicas.

Aínda que a neuroplasticidade perdurable na NA e no estriado pode reflectir a hipofrontalidade observada en adictos á neuroimagen, asúmese que a neuroplasticidade perdurable tamén se produce directamente no PFC. De feito, a administración repetida de psicoestimulantes aumenta a densidade da columna dendrítica nas células piramidais prefrontais (Robinson e Kolb, 2004). En contraste coas células espiñas dos accumbens onde a densidade de columna aumenta asociada a menos excitabilidade intrínseca da membrana (Zhang et al, 1998), as células piramidais prefrontais parecen ser máis facilmente estimuladas (Dong et al, 2005). Isto é proporcional ao gran aumento no glutamato liberado sináptico no NA producido durante a procura de drogas, e pode, en parte, estar relacionado coas neuroadaptacións celulares, como a sinalización reducida a través dos receptores acoplados a XU debido ao elevado AGS3 (Kalivas et al, 2005). En consecuencia, mentres os cambios nos disparos de células prefrontais mediadas polo receptor D2 aparecen truncados tras a retirada da cocaína crónica, os efectos dos receptores D1 acoplados a Gs aumentanNogueira et al, 2006). Isto pode contribuír ao aumento da excitabilidade e á perda de bistabilidade das membranas reportadas en neuronas prefrontais tras a cocaína crónica (Trantham et al, 2002), xa que a estimulación do receptor D1 promove a inserción do receptor AMPA na membrana (Sol et al, 2005). O feito de que a estimulación do receptor D1 no PFC sexa necesaria para restablecer a procura de drogas é consistente con esta posibilidade (Capriles et al, 2003; Sun e Rebec, 2005).

Resumo da neuroplasticidade subxacente á execución da recaída regulada e compulsiva

Como se mostra en Figura 4cAs formas de neuroplasticidade que sofren durante a abstinencia proporcionan aos substratos neuroplásticos subxacentes á perdurable vulnerabilidade á recaída na dependencia. Unha variedade de estudos apoia a liberación do glutamato prefrontal no NA como mediador crítico da procura de drogas. Do mesmo xeito, as modificacións marcadas na sinalización do glutamato postsináptico, incluídos os cambios morfolóxicos nas neuronas estriais, contribúen aos cambios. A plasticidade celular subxacente á hipofrontalidad aparente durante a liña de base e á forte resposta de PFC e as saídas á NA durante a procura de drogas ou o desexo de fármacos comeza a ser dilucidado e, como se describe a continuación, constitúen novos sitios potenciais de acción para desenvolver farmacoterapias para o tratamento dependencia.

DIRECCIÓNS FUTURAS E IMPLICACIÓNS CLÍNICAS

A medida que aumentamos a nosa comprensión dos circuítos e mecanismos celulares polos que a exposición repetida de medicamentos aumenta a vulnerabilidade á recaída, aparecen novos obxectivos potenciais de drogas. Como estas transicións de vulnerabilidade entre a recaída regulada e compulsiva proporcionan racionalidades para o desenvolvemento de novos medicamentos, así como unha maior comprensión das formas en que os medicamentos poden mellorar os resultados das terapias psicosociais.

Conversión compulsiva a recaída regulada

O uso de farmacoterapias para facilitar a capacidade dos adictos para involucrar a máis declarativos, os procesos de toma de decisións na recaída son fundamentais para diminuír a recaída compulsiva. Como se sinalou anteriormente, a transición cara á recaída converténdose nun hábito baseado nun circuíto de memoria de traballo inconsciente implica unha perda de regulación prefrontal. Con algunhas drogas de abuso, isto maniféstase polos déficits cognitivos en funcións relacionadas coa atención, a impulsividade e a capacidade de alterar o comportamento baseado en nova información. A partir destes resultados, a normalización farmacolóxica ou a neuroplasticidade contraataña producida no PFC para regular os circuítos do hábito estriatal parecería un achegamento moi valioso. Como se mencionou anteriormente, os cambios moleculares implican unha aparente degradación da recompensa biolóxica a través da redución da transmisión de dopamina e unha transmisión prefrontal aumentada a glutamato acumbens para impulsar a procura de drogas. Así, as drogas que alteran a transmisión de dopamina, a transmisión do glutamato ou a transmisión de GABA son candidatos potenciais. Ademais, a proxección GABA da NA colocaliza cunha variedade de neuropéptidos (McGinty, 2007), e estes péptidos, así como outros en corticolimibic tamén son candidatos para o desenvolvemento de fármacos.

Dopaminérxicos

A transmisión de dopamina sofre cambios diferenciais en función do subtipo de receptor. Así, hai unha redución na señalización do receptor D2 (Volkow et al, 2004), un potencial aumento na sinalización D1 (Kalivas et al, 2005), e unha elevación marcada nos receptores D3 como resultado de aumentos duradeiros no BDNF (Neisewander et al, 2004). Isto fai difícil predicir como mellor dirixir a transmisión de dopamina. Non obstante, hai excelentes datos preclínicos que apoian o uso de antagonistas D3 para inhibir a procura de drogas (Xi et al, 2006).

Glutamatergics

Baseado na neuroplasticidade descrita anteriormente, o bloqueo da liberación do glutamato sináptico asociado á procura de drogas parece ser un excelente enfoque para diminuír a motivación para a recaída. Non obstante, non é posible usar antagonistas completos dos receptores de glutamato ionotrópico debido a efectos secundarios inaceptables. En consecuencia, xorden unha variedade de mecanismos farmacolóxicos para modular en lugar de bloquear a transmisión do glutamato. Algúns destes compostos xa entraron en ensaios clínicos e mostran unha eficacia modesta. Por exemplo, o acamprosato e o topiramato teñen accións débiles como antagonistas dos receptores AMPA (Myrick e Anton, 2004; Cubells, 2006). O topiramato reduciu a recaída nos adictos á cocaínaKampman et al, 2004). Tamén, modafinil e NA -acetilcisteína que actúa para aumentar o glutamato extracelular e, así, estimular a inhibición inducida polo mGluR da liberación do glutamato sináptico mostrou eficacia, respectivamente, na recaída de cocaína ou no sinal inducido.Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Tres laboratorios independentes informaronDackis, 2004; Malcolm et al, 2006; corzo et al, 2007) que o modafinil reduce a alta de cocaína posiblemente aumentando o glutamato extracelular e activando o mGluR inhibitorio como se describiu anteriormente. Ademais, nos modelos preclínicos demostrouse que os agonistas mGluR2 / 3 inhiben a procura de drogas (Baptista et al, 2004; Peters e Kalivas, 2006).

GABAérxicas

Os modelos preclínicos de cocaína e heroína mostran que a diminución da liberación de GABA na VP por afirentes de NA está asociada á procura de drogas (Caille e Parsons, 2004; Tang et al, 2005). Apoiando a importancia desta adaptación, os fármacos que promoven a transmisión de GABA demostraron ser prometedores en estudos preclínicos e clínicos, vigabatrina (inhibidor da GABA transferase), gabapentina (mecanismo non claro) e baclofeno (agonista GABAb). O lector faise referencia ás recentes descricións do uso de GABAérxicas no tratamento da toxicodependência (O'Brien, 2005; Vocci e Ling, 2005).

Peptidergics

Moitos neuropéptidos están colocalizados con GABA na proxección da NA, incluíndo a neurotensina, a substancia P, a dinorfina e CART (McGinty, 2007). Aínda que o noso coñecemento de como estes péptidos contribúen ou non a regular a procura de drogas mediados pola proxección accumbens a pallidum é relativamente pobre, demostrouse que o bloqueo dos receptores de encefalina no VP impide a procura de cocaína en modelos animais (Tang et al, 2005), un efecto que contribúe quizais á utilidade da naltrexona na adicción ao etanol (Vocci e Ling, 2005).

Conclusións

Aínda que houbo avances importantes na comprensión da neuroplasticidade subxacente ao desenvolvemento da adicción e da duradeira vulnerabilidade á recaída, estamos nunha fase moi incipiente de poder aplicar este novo coñecemento para tratar aos adictos. Aínda que temos algúns candidatos farmacolóxicos establecidos para regular a neurotransmisión entre neuronas no circuíto que se demostra que é importante, é difícil manipular a neuroplasticidade producida na sinalización intracelular que é tan importante para a adicción. Usar esta nova información agarda o desenvolvemento de compostos selectivos para as proteínas dirixidas nas vías de sinalización e, máis importante, significa entregar os compostos. Non obstante, as formas de neuroplasticidade identificadas ata a data apuntan o camiño cara a futuras terapias que estarán dispoñibles ao evolucionar a tecnoloxía de entrega.

Notas

DIVULGACIÓN

O doutor O'Brien serviu como consultor nos últimos tres anos en Alkermes, Cephalon, Forest e McNeil Laboratories. O doutor Kalivas non ten nada que revelar.

References

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Transporte anterógrado do factor neurotrófico derivado do cerebro e o seu papel no cerebro. Natureza 389: 856-860. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Manual de diagnóstico e estatística dos trastornos mentais. Terceira edición, revisada (DSM III-R). En: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). As neuroadaptacións no intercambio cistina-glutamato son a base da recaída da cocaína. Nat Neurosci 6: 743-749. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
4. MA Baptista, Martin-Fardon R, F Weiss (2004). Efectos preferenciais do glutamato metabotrópico 2 / 3 agonista do receptor LY379268 sobre reintegro condicionado vs reforzo primario: comparación entre a cocaína e un potente reforzo convencional. J Neurosci 24: 4723-4727. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). A actividade das neuronas estriais reflicte a codificación dinámica e a recodificación das memorias procedimentais. Natureza 437: 1158–1161. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). A actividade do CREB no núcleo accumbens controla o control das respostas do comportamento aos estímulos emocionais. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435-11440. | Artigo | PubMed | ChemPort |
7. Benavides DR, Bibb JA (2004). Papel de Cdk5 no abuso de drogas e na plasticidade. Ann NY Acad Sci 1025: 335-344. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, Ver R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). Unha infusión de BDNF no córtex prefrontal medial suprime o comportamento que busca a cocaína. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demostración de que a liberación transináptica de BDNF pode mellorar a procura de drogas. | Artigo | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Adicción, dopamina e mecanismos moleculares da memoria. Neuron 25: 515-532. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Cal é o papel da dopamina na recompensa: o impacto hedónico, a aprendizaxe da recompensa ou a conciencia de incentivos? Brain Res Rev 28: 309-369. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Microanatomía das espiñas dendríticas: principios emerxentes de patoloxía sináptica en enfermidades psiquiátricas e neurolóxicas. Biol Psychiatry 55: 1121-1127. | Artigo | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). Proteínas accesorias para sistemas de sinalización de proteínas G: activadores da sinalización de proteínas G e outras proteínas non receptoras que inflúen no estado de activación das proteínas G. Canles de receptores 9: 195-204. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). A orexina A no VTA é fundamental para a indución da plasticidade sináptica e a sensibilización do comportamento á cocaína. Neuron 49: 589-601. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). A sensibilización do comportamento á cocaína está asociada cun aumento da expresión superficial do receptor AMPA no núcleo accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, Lake RW, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). Activador da sinalización da proteína G 3: un porteiro de sensibilización á cocaína e busca de drogas. Neuron 42: 269-281. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). Función BDNF na plasticidade sináptica en adultos: a hipótese de consolidación sináptica. Prog Neurobiol 76: 99-125. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). A autoadministración intravenosa de heroína diminúe o efluxo de GABA no pallidum ventral: a in vivo estudo de microdiálise en ratas. Eur J Neurosci 20: 593-596. | Artigo | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Un papel para a cortiza prefrontal na reincorporación inducida polo estrés e a cocaína da busca de cocaína en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 168: 66-74. | Artigo | PubMed | ChemPort |
19. Cardeal RN, Everitt BJ (2004). Mecanismos neuronais e psicolóxicos subxacentes á aprendizaxe apetitiva: ligazóns á drogodependencia. Curr Opin Neurobiol 14: 156-162. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Regulación da recompensa da cocaína por parte do CREB. Ciencia 282: 2272-2274. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Eliminación de memorias patóxenas: neurobioloxía da psicoterapia. Mol Neurobiol 32: 123-132. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). O NAC-1, un ARNm cerebral de rata, aumenta no núcleo accumbens tres semanas despois da autoadministración crónica de cocaína. J Neurosci 17: 6864-6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, PM Sweetnam, Fitzgerald LW, Terzilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). A administración de etanol crónico regula a expresión de GABA_A receptor _{1 5} subunidades na zona tegmental ventral e hipocampo. J Neurochem 68: 121-127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). A activación do receptor Kappa-opioide prevén alteracións na neurotransmisión mesocortical de dopamina que se producen durante a abstinencia da cocaína. Neurociencia 101: 619-627. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Activación límbica durante o desexo de cocaína inducido pola indicación. Am J Psychiatry 156: 11-18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Buraco A, MacDouball M et al (2007). Substrato cerebral para o desexo de cocaína inducido por sinal (GO!) E inhibición (STOP) tal e como revelou a aprendizaxe do clasificador de máquinas. Reunión anual da Universidade de Quebec sobre problemas de drogodependencia (resumo).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). A redución inducida por antisentido na proteína de unión cíclica do elemento de resposta AMP do núcleo accumbens atenúa o reforzo da cocaína. Neurociencia 137: 373-383. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). A sobreexpresión específica do tipo de célula estriada de DeltaFosB aumenta o incentivo á cocaína. J Neurociencia 23: 2488-2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). A transmisión de glutamato no núcleo accumbens media a recaída na adicción á cocaína. J Neurosci 20 (RC89): 81-85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramato para a dependencia da cocaína. Curr Psychiatry Rep 8: 130-131. | Artigo | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Recentes avances na farmacoterapia da dependencia da cocaína. Curr Psychiatry Rep 6: 323-331. | Artigo | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Un ensaio dobre cego controlado con placebo de modafinil por dependencia da cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 30: 205-211. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Uso de naloxona para eliminar o comportamento en busca de opiáceos: necesidade de extinción do reforzo condicionado. Biol Psychiatry 9: 181-189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). A cocaína aumenta a captación de dopamina e a expresión da superficie celular dos transportadores de dopamina. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545-1550. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Os determinantes da activación inducida polo estrés do sistema de dopamina cortical prefrontal. Prog Brain Res 85: 357-393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). Efectos disociables do antagonismo dos receptores NMDA e AMPA / KA no núcleo e na carcasa do núcleo accumbens sobre o comportamento que busca a cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 25: 341-360. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Plasticidade inducida pola cocaína das propiedades da membrana intrínseca nas neuronas piramidais da cortiza prefrontal: adaptacións nas correntes de potasio. J Neurosci 25: 936-940. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). A administración aguda e crónica de cocaína altera diferencialmente os ARNm do factor de transcrición nuclear opioide e estriado. Sinapsi 18: 35-45. | Artigo | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Coñecementos sobre o papel da dopamina na aprendizaxe e na memoria. Rev Neurosci (en prensa).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Cara a un modelo de recaída de drogas: unha avaliación da validez do procedemento de reincorporación. Psicofarmacoloxía (Berl) 189: 1-16. | Artigo | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemas neuronais de reforzo para a dependencia de drogas: desde accións ata hábitos ata compulsión Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Primeira articulación clara da transición do glutamato prefrontal ao glutamato corticoestriatal como transicións de adicto a recaídas compulsivas. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). Alteracións en ARNm de BDNF e trkB tras tratamentos agudos ou sensibilizadores de cocaína e retirada. Brain Res 1071: 218-225. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, JA Maldjian, Gray JD, JR Croft, CA Dackis et al (2002). Diminución da concentración de materia gris nas cortexas insular, orbitofrontal, cingulada e temporal dos pacientes con cocaína. Biol Psychiatry 51: 134-142. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, ver RE (2006). Diferentes sustratos neuronais median a procura de cocaína despois da abstinencia vs Formación de extinción: un papel crítico para o caudado-putamen dorsolateral. J Neurosci 26: 3584 – 3588. A demostración crítica de que o adestramento de extinción impón un circuíto máis enriquecido á recaída á procura de drogas. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Desexo de cocaína inducido por cue: especificidade neuroanatómica para usuarios de drogas e estímulos de drogas. Am J Psychiatry 157: 1789-1798. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). A adicción ás drogas e a súa base neurobiolóxica subxacente: evidencias de neuroimaxe da implicación da cortiza frontal. Am J Psychiatry 159: 1642–1652. | Artigo | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Supresión do comportamento reforzado con etanol por naltrexona coa atenuación do aumento inducido polo etanol nos niveis de dopamina dializada no núcleo accumbens. J Neurociencia 18: 10663-10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). A actividade dinámica de BDNF no núcleo accumbens co consumo de cocaína aumenta a autoadministración e a recaída. Nat Neurociencia 10: 1029-1037. | Artigo | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Aumentos dependentes do tempo nos niveis de proteínas do factor neurotrófico derivados do cerebro dentro do sistema de dopamina mesolímbica despois da retirada da cocaína: implicacións para a incubación do desexo de cocaína. J Neurosci 23: 742-747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF controla a expresión do receptor D3 da dopamina e desencadea a sensibilización do comportamento. Natureza 411: 86-89. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, SK Vosburg, Rubin E, Foltin RW (2007). A autoadministración de cocaína fumada diminúe con Modafinil. Neuropsicofarmacoloxía (publicación en liña anticipada, 13 2007 Xuño).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Mellora da actividade locomotora e recompensa condicionada á cocaína por factor neurotrófico derivado do cerebro. J Neurosci 19: 4110-4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Alteracións moleculares no neostriado dos toxicómanos humanos. Sinapsi 13: 357-369. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanismos neuronais de adicción: o papel da aprendizaxe e da memoria relacionados coa recompensa. Annu Rev Neurosci 29: 565-598. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamina: un substrato potencial para a plasticidade sináptica e os mecanismos de memoria. Prog Neurobiol 69: 375-390. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Plasticidade estrutural inducida pola metanfetamina no estriado dorsal. Eur J Neurosci 25: 847-853. | Artigo | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Impulsividade derivada da disfunción frontostriatal no abuso de drogas: implicacións para o control do comportamento por estímulos relacionados coa recompensa. Psicofarmacol 146: 373-390. | Artigo | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). A proteína cíclica de unión aos elementos de resposta AMP é necesaria para un comportamento normal de nutrición materna. Neurociencia 133: 647-655. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Plástica sináptica e adicción ás drogas. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Esta revisión resume moi ben o papel da VTA na transición da neuroplasticidade a curto e longo prazo. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Inhibición emocionante na adicción psicoestimulante. Tendencias Neurosci 29: 610-616. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Motivación inmanejable na adicción: unha patoloxía na transmisión de glutamato prefrontal-accumbens. Neuron 45: 647-650. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). A base neuronal da adicción: unha patoloxía da motivación e da elección. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. | Artigo | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Unha proba piloto de topiramato para o tratamento da dependencia da cocaína. As drogas dependen do alcol 75: 233-240. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Relacións estrutura-estabilidade-función das espiñas dendríticas. Tendencias Neurosci 26: 360-368. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Memoria e adicción: circuítos neuronais e mecanismos moleculares compartidos. Neurón 44: 161 – 179. Declaración moi clara do solapamento entre a aprendizaxe normal motivada eo desenvolvemento da adicción. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). A expresión do factor de transcrición deltaFosB no cerebro controla a sensibilidade á cocaína. Natureza 401: 272-276. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Plasticidade e funcións da cortiza frontal orbital. Brain Cogn 55: 104-115. | Artigo | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). A experiencia da cocaína controla a plasticidade sináptica bidireccional no núcleo accumbens. J Neurosci 27: 7921-7928. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Recompensa e drogas de abuso. En: Kesner R, Martinez J (eds). Neurobioloxía da memoria e aprendizaxe, 2nd edn. Prensa académica: Nova York. pp 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Redúcese o desexo de cocaína N-acetilcisteína. Am J Psychiatry 164: 1115-1117. | Artigo | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). A neurobioloxía da adicción á nicotina: salvar a brecha das moléculas ao comportamento. Nat Rev Neurosci 5: 55-65. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Unha única exposición á cocaína aumenta a expresión do receptor BDNF e D3: implicacións para o acondicionamento das drogas. Neuroreport 16: 175–178. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Morfoxénese e plasticidade da columna vertebral dendrítica. J Neurobiol 64: 47-57. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Accións de Actina no crecemento da sinapsi inducida por LTP. Neuron 38: 361-362. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Unha única infusión de factor neurotrófico derivado do cerebro na área tegmental ventral induce unha potenciación duradeira da cocaína que busca despois da retirada. J Neurosci 24: 1604-1611. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Incubación do desexo de cocaína despois da retirada: revisión de datos preclínicos. Neurofarmacoloxía 47 (Suppl 1): 214 – 226. Bo panorama sobre a importancia da neuroplasticidade que progresa durante as abstinencias e as consecuencias comportamentais da plasticidade progresiva. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Neuroadaptacións moleculares na zona tegmental accumbens e ventral durante os primeiros 90 días de abstinencia forzosa da autoadministración de cocaína en ratas. J Neurochem 85: 1604-1613. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 é unha proteína cerebral POZ / BTB que pode evitar a sensibilización inducida pola cocaína na rata. J Neurosci 20: 6210-6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Interaccións con modafinil e cocaína. Am J Drug Abuse Alcohol 32: 577-587. | Artigo | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). A estimulación do receptor de dopamina D1 aumenta a velocidade de inserción do receptor AMPA na superficie do núcleo cultivado de neuronas accumbens a través dunha vía dependente da proteína quinasa A. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Potenciación a longo prazo de insumos excitadores nas áreas de recompensa cerebral por nicotina. Neuron 27: 349-357. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). A autoadministración de cocaína abole selectivamente a LTD no núcleo do núcleo accumbens. Nat Neurosci 9: 868-869. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). A liberación de dopamina inducida por anfetamina está marcadamente contundente na dependencia da cocaína e preditiva da elección de autoadministrarse cocaína. Am J Psychiatry 164: 622-629. | Artigo | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Crecemento das espiñas dendríticas: unha historia continua. Curr Opin Neurobiol 15: 67-72. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Captación de cistina cerebral: un conto de dous transportistas. Trends Pharmacol Sci 23: 299-302. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Regulación da expresión xénica e da recompensa da cocaína por CREB e DeltaFosB. Nat Neurosci 6: 1208-1215. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW (2004). Circuítos límbicos e motores subxacentes ao restablecemento do comportamento en busca de cocaína inducido polo choque. J Neurosci 24: 1551-1560. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Os circuítos que median a reincorporación do comportamento de busca de drogas inducido pola cocaína. J Neurosci 21: 8655-8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). A liberación prefrontal de glutamato no núcleo do núcleo accumbens media a restablecemento do comportamento de busca de drogas inducido pola cocaína. J Neurosci 23: 3531-3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). Co-localización de GABA con outras substancias neuroactivas nos ganglios basais. Prog Brain Res 160: 273-284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Morfoloxía anormal da columna vertebral e LTP mellorada en ratos knockout LIMK-1. Neuron 35: 121-133. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). O intercambio de cistina / glutamato regula a inhibición presináptica do receptor de glutamato metabotrópico da transmisión excitadora e a vulnerabilidade á procura de cocaína. J Neurosci 25: 6389-6393. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Cambios a nivel de rede na expresión de proteínas fos-jun inducibles no estriado durante o tratamento e retirada crónica de cocaína. Neuron 17: 147-156. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Recentes avances na farmacoterapia do alcoholismo. Curr Psychiatry Rep 6: 332-338. | Artigo | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). O estado de privación cambia os substratos neurobiolóxicos que median a recompensa de opiáceos na área tegmental ventral. J Neurosci 17: 383-390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Imaxe PET dos receptores D2 de dopamina en modelos de abuso de cocaína en mono: predisposición xenética vs modulación ambiental. Am J Psychiatry 162: 1473-1482. | Artigo | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Aumentos na unión ao receptor de dopamina D3 en ratas que reciben un reto de cocaína en varios momentos despois da autoadministración de cocaína: implicacións para o comportamento que busca cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 29: 1479–1487. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Base molecular da plasticidade a longo prazo adicción subxacente. Nature Rev 2: 119-128. | Artigo | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). ¿Hai un camiño molecular común para a adicción? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Excelente descrición da plasticidade molecular producida por drogas adictivas, con foco na identificación da plasticidade que xeneraliza entre as drogas. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: un interruptor molecular sostido para a adicción. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046. | Artigo | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Modulación dopaminérxica da excitabilidade neuronal no estriado e no núcleo accumbens. Annu Rev Neurosci 23: 185-215. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Neuroadaptacións a longo prazo producidas pola retirada do tratamento repetido de cocaína: papel dos receptores dopaminérxicos na modulación da excitabilidade cortical. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). A proliferación de espiñas dendríticas inducida pola cocaína no núcleo accumbens depende da actividade da quinasa-5 ciclina-dependente. Neurociencia 116: 19-22. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Análise experimental de factores condicionantes na adicción aos estupefacientes humanos. Pharmacol Rev 27: 533-543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Os avances da investigación na comprensión e tratamento da adicción. Am J Addict 12 (Suppl 2): ​​S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Medicamentos anticraves para a prevención das recaídas: unha posible nova clase de medicamentos psicoactivos. Am J Psychiatry 162: 1423-1431. | Artigo | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Retiro estupefaciente condenado en jumans. Ciencia 195: 1000–1002. | Artigo | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Que hai nunha palabra? Adicción vs dependencia en DSM-V. Am J Psychiatry 163: 764-765. | Artigo | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). A supresión parcial do xene da proteína de unión aos elementos de resposta cAMP promove comportamentos de beber alcohol. J Neurosci 24: 5022-5030. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). O agonista do receptor de glutamato metabotrópico do grupo II, LY379268, inhibe o comportamento na procura de cocaína e comida en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 186: 143-149. | Artigo | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Un modelo de circuítos da expresión da sensibilización do comportamento a psicoestimulantes semellantes á anfetamina. Brain ResRev 25: 192-216. | Artigo | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). O sistema de dopamina mesolímbica: o camiño común final para o efecto reforzante das drogas de abuso? Neurosci Biobehav Rev 30: 215-238. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). Sensibilización sináptica dependente do BDNF nas neuronas de dopamina do cerebro medio despois da retirada da cocaína. Nat Neurosci 9: 605-607. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Sinalización entre o citoesqueleto de actina e a densidade postsináptica das espiñas dendríticas. Hipocampo 10: 527-541. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). O glutamato induce a rápida formación de saíntes da cabeza da columna vertebral en cultivos en rodajas de hipocampo. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166-6171. | Artigo | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Unha base neuronal para a cooperación social. Neuron 35: 395-405. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). A morfina altera a estrutura das neuronas no núcleo accumbens e neocortex das ratas. Sinapsi 33: 160-162. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Plasticidade estrutural asociada á exposición a drogas de abuso. Neurofarmacoloxía 47 (Suppl 1): 33 – 46. Excelente descrición xeral dos cambios na densidade da columna vertebral asociados ao uso crónico de drogas adictivas. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Sinal de recompensa preditivo das neuronas dopamineras. Am J Physiol 80: 1-27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Codificación neuronal de termos básicos de recompensa da teoría da aprendizaxe dos animais, teoría dos xogos, microeconomía e ecoloxía do comportamento. Curr Opin Neurobiol 14: 139-147. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Véxase RE (2002). Sustratos neuronais de recaída condicionada ao comportamento de busca de drogas. Pharmacol Biochem Comportamento 71: 517-529. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Anfetamina: efectos sobre o comportamento e os sistemas de catecolamina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639-677. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). A inactivación da córtex prefrontal ventromedial reduce a expresión do medo condicionado e prexudica o posterior recordo da extinción. Eur J Neurosci 24: 1751-1758. | Artigo | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan Ou, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). A interacción entre compoñentes dun novo complexo fosfatase LIM quinasa-estilingue regula a cofilina. EMBO J 24: 473-486. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Un mecanismo celular para dirixir os ARNm recentemente sintetizados a sitios sinápticos en dendritas. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062-7068. | Artigo | PubMed | ChemPort |
126. Sun W, Rebec GV (2005). O papel da cortiza prefrontal tipo D1 e receptores tipo D2 no comportamento de busca de cocaína en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 177: 315-323. | Artigo | PubMed | ChemPort |
127. Sun X, Zhao Y, Wolf ME (2005). A estimulación do receptor de dopamina modula a inserción sináptica do receptor AMPA nas neuronas da cortiza prefrontal. J Neurosci 25: 7342-7351. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, CA Schad, Whisler K, Simmons D et al (2003). A upregulation inducida pola extinción nos receptores AMPA reduce o comportamento que busca a cocaína. Natureza 421: 70 – 75. Estudo revelador que amosa que a extinción é un proceso de aprendizaxe activo que produce cambios na transmisión glutamatérgica prefrontal a accumbens. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). As isoformas de Homer regulan diferencialmente a neuroplasticidade inducida pola cocaína. Neuropsicofarmacoloxía 31: 768-777. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). A reincorporación inducida pola cocaína require unha estimulación endóxena dos receptores mu-opioides no pálido ventral. J Neurosci 25: 4512-4520. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). A cocaína aumenta o ciclo de actina: efectos no modelo de recuperación de drogas. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Documento que describe o papel do aumento do ciclo de actina na regulación da transmisión excitatoria en adicción. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Recompensa cerebral regulada polas subunidades do receptor AMPA na casca do núcleo accumbens. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). A administración repetida de cocaína modifica as propiedades electrofisiolóxicas das neuronas corticais prefrontais. Neurociencia 113: 749. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Desenvolvemento de medicamentos: éxitos e desafíos. Pharmacol Ther 108: 94-108. Excelente descrición do estado actual de moitos tratamentos potenciais para a dependencia. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamina no abuso de drogas e na dependencia: resultado de estudos de imaxe e implicacións no tratamento. Mol Psiquiatría 9: 557-569. Este artigo describe a notable diminución da transmisión de dopamina no estriado que acompaña á adicción a unha variedade de drogas de abuso. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Os receptores cerebrais DA D2 predicen os efectos reforzantes dos estimulantes en humanos: estudo de replicación. Sinapsi 46: 79-82. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Activación da cortiza prefrontal orbital e medial por metilfenidato en suxeitos adictos á cocaína pero non en controis: relevancia para a adicción. J Neurosci 25: 3932-3939. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Pistas de cocaína e dopamina no estriado dorsal: mecanismo de ansia na adicción á cocaína. J Neurociencia 26: 6583-6588. | Artigo | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Efecto da naltrexona sobre o alcol "alto" en alcohólicos. Am J Psychiatry 152: 613-615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). O receptor de opioides Mu e a activación do CREB son necesarios para a recompensa da nicotina. Neuron 46: 933-943. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Respostas prefrontais ás pistas de drogas: unha análise neurocognitiva. Nat Neurosci 7: 211-214. | Artigo | PubMed | ISI |
142. Wise RA (2004). Dopamina, aprendizaxe e motivación. Nat Neuro Rev 5: 483-494. | Artigo | ChemPort |
143. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Estimulantes psicomotrices e plasticidade neuronal. Neurofarmacoloxía 47 (Suppl 1): 61-79. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). O novo antagonista do receptor D3 da dopamina NGB 2904 inhibe os efectos gratificantes da cocaína e o restablecemento inducido pola cocaína do comportamento de busca de drogas nas ratas. Neuropsicofarmacoloxía 31: 1393-1405. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). Modulación da sinalización do receptor de glutamato metabotrópico do grupo II por cocaína crónica. J Pharmacol Exp Ther 303: 608-615. | Artigo | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). O activador da sinalización 3 da proteína G regula a activación de opiáceos da sinalización da proteína quinasa A e a recaída do comportamento que busca heroína. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746-8751. | Artigo | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, CA Bolanos, Selley DE, Theobald D, MP Cassidy, Kelz MB et al (2006). Un papel esencial para DeltaFosB no núcleo accumbens na acción da morfina. Nat Neurociencia 9: 205-211. | Artigo | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Plasticidade de células enteiras na retirada da cocaína: redución das correntes de sodio nas neuronas do núcleo accumbens. J Neurosci 18: 488-498. | PubMed | ISI | ChemPort |