Adicción: diminución da sensibilidade á recompensa e aumento da sensibilidade das expectativas Conspiran para desbordar o circuíto de control do cerebro (2010)

introdución

Os últimos anos de investigación de neurociencia 25 produciron evidencias de que a adicción é unha enfermidade do cerebro, proporcionando un poderoso argumento para manter os mesmos estándares de atención médica aos adictos que aqueles que son comúns a outras enfermidades con maior impacto público, como diabetes. De feito, a investigación sobre a adicción comezou a descubrir a secuencia de eventos e secuelas duradeiras que poden resultar do abuso persistente dunha sustancia adictiva. Estes estudos demostraron como o uso repetido de drogas pode dirixirse a moléculas crave e circuítos cerebrais, e eventualmente interromper os procesos de orde superior que subxacen ás emocións, a cognición e o comportamento. Aprendemos que a adicción caracterízase por un ciclo de disfunción en expansión no cerebro. O deterioro normalmente comeza nas áreas evolutivamente máis primitivas do cerebro que procesan a recompensa, e logo pasan a outras áreas responsables de funcións cognitivas máis complexas. Así, ademais da recompensa, os individuos adictos poden experimentar graves interrupcións na aprendizaxe (memoria, condicionamento, habituación), función executiva (inhibición de impulso, toma de decisións, gratificación atrasada), conciencia cognitiva (interocepción) e ata emocional (reactividade de humor e tensión) funcións.

A partir dos resultados dos estudos de imaxes cerebrais que usaron a tomografía por emisión de positróns (PET), introducimos os principais circuítos cerebrais que se ven afectados polo abuso crónico de drogas e logo presentan un modelo coherente, segundo o cal o vicio xorde como resultado de procesamento de información desequilibrado dentro e entre estes circuítos. Un coñecemento profundo destes procesos cerebrais de adaptación gradual (neuroplástica) e dos factores de vulnerabilidade biolóxica e ambiental que inflúen na súa probabilidade, é fundamental para o desenvolvemento de enfoques de prevención e tratamento máis eficaces para combater a adicción.

Para a adicción son necesarias ráfagas de dopamina altas, pero breves

A adicción é, ante todo, unha enfermidade do sistema de recompensas do cerebro. Este sistema utiliza o neurotransmisor dopamina (DA) como a súa moeda principal para transmitir información. O cerebro DA xoga un papel fundamental no procesamento de información sobre a saliencia [1, 2], que está no centro da súa capacidade de regular ou influír na recompensa3, 4], premiar a expectativa [5], a motivación, as emocións e os sentimentos de pracer. A liberación transitoria de DA no estriado ventral cerebral é un acontecemento necesario, aínda que non suficiente, nos procesos complexos que xeran a sensación de recompensa: o aumento da DA parece estar positivamente relacionado coa intensidade de "alta" que experimentan os suxeitos. As respostas condicionadas só se producen cando a DA se libera repetidamente como estas subidas agudas, transitorias, en resposta a drogas ou pistas asociadas ás drogas.

Curiosamente, directa ou indirectamente, todas as drogas adictivas funcionan provocando aumentos esaxerados pero transitorios da DA extracelular nunha rexión clave do sistema recompensa (límbico) [6, 7], específicamente no núcleo accumbens (Nac) situado no estriado ventral. Tales ondas DA semellan, e nalgúns casos superan moito, os aumentos fisiolóxicos provocados por estímulos naturalmente agradables (normalmente denominados reforzos ou recompensas naturais). Como se esperaba, os estudos de imaxe cerebral humana utilizando a tomografía por emisión de positróns (PET) demostraron claramente que o DA aumenta inducido por diferentes clases de drogas (por exemplo. estimulantes (Fig. 1A), [8, 9], nicotina [10], e alcohol [11]) dentro do estriado ventral, están ligados á experiencia subxectiva de euforia (ou alta) durante a intoxicación []12, 13, 14]. Dado que os estudos do PET poden realizarse en suxeitos humanos espertos tamén é posible trazar a relación entre os informes subjetivos dos efectos da droga e os cambios relativos nos niveis de DA. A maioría dos estudos informaron de que aqueles que mostran as maiores DA aumentan despois de exposicións á droga [anfetamina, nicotina, alcohol, metilfenidato (MPH)] tamén informan o máis alto e intenso de euforia (Fig. 1B).

Os estudos en animais e en humanos demostraron que a velocidade coa que entra unha droga, actúa e sae do cerebro (é dicir o seu perfil farmacocinético) desempeña un papel fundamental na determinación dos seus efectos de reforzo. De feito, cada fármaco de abuso cuxa farmacocinética cerebral foi medida con PET (cocaína, MPH, metanfetamina e nicotina) presenta o mesmo perfil cando a administración é intravenosa, é dicir, os niveis máximos no cerebro humano atópanse dentro de 10 min (Fig. 2A) e esta rápida captación está asociada co "alto" (Fig. 2B). A partir desta asociación, resulta que asegurarse de que unha droga adictiva entra no cerebro o máis lentamente posible debe ser un xeito eficaz de minimizar o seu potencial de reforzo, de aí a súa responsabilidade abusiva. Deseñamos un experimento para probar precisamente esta hipótese co fármaco estimulante MPH, que, como a cocaína, aumenta a DA retardando o seu transporte cara á neurona presináptica (é dicir bloqueando os transportadores DA), aumentando así a sinal DA. De feito, descubrimos que, mentres que a administración intravenosa de MPH é a miúdo euforixia, MPH administrado por vía oral, que tamén aumenta a DA no estriado.15], pero con farmacocinética 6- a 12 máis lenta, non se percibe normalmente como reforzante [16, 17]. Así, o fracaso da MPH oral ou anfetamina [18] para iso, inducir un alto é probablemente o reflexo da súa lenta captación no cerebro19]. Polo tanto, é razoable propoñer a existencia dunha estreita correlación entre a taxa á que un fármaco de abuso entra no cerebro, o que determina a velocidade á que o DA aumenta no estriado ventral e os seus efectos de reforzo20, 21, 22]. Noutras palabras, para que un fármaco exerce efectos reforzantes, ten que levantar DA de forma abrupta. Por que isto debería ser así?

Con base na magnitude e duración do disparo neuronal, a sinalización DA pode ter unha das dúas formas básicas: fásica ou tónica. A sinalización fásica caracterízase por unha alta amplitude e disparo curto de ráfaga, mentres que a sinalización tónica ten normalmente unha amplitude baixa e un tempo máis prolongado ou sostido. A distinción é importante porque resulta que a sinalización DA fásica é necesaria para que as drogas de abuso inducan "respostas condicionadas", que é unha das neuroadaptacións iniciais que seguen a exposición a estímulos de reforzo (incluíndo unha droga). Un dos aspectos distintivos que vincula a sinalización fasica co condicionamento é a implicación de D2R e glutamato n-metilo-d-receptores de ácido aspártico (NMDA) [23]. Por outra banda, a sinalización DA tónica ten un papel na modulación da memoria de traballo e outros procesos executivos. Algunhas das características que distinguen este modo de sinalización do tipo fásico son que opera principalmente a través de receptores DA de afinidade inferior (receptores DA D1). Non obstante, e malia os diferentes mecanismos implicados, a exposición prolongada á droga (e os cambios na sinalización tónica DA a través destes receptores) tamén estiveron implicados nos cambios neuroplásticos que finalmente provocan o condicionamento [25] a través da modificación dos receptores de glutamato de NMDA e alfa-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazona-propionato (AMPA).24].

A evidencia indica que os aumentos bruscos inducidos por fármacos na DA imitan a activación de células DA fásicas. Isto axuda a explicar por que o uso crónico dunha sustancia adictiva pode xerar respostas tan potentes e condicionadas á droga en si, á súa expectativa e a unha infinidade de sinais (persoas, cousas e lugares) asociadas ao seu uso. Non obstante, mentres os efectos agudos de reforzo das drogas de abuso que dependen de tan rápidos incrementos de DA son probablemente "necesarios" para o desenvolvemento da adicción, claramente non son "suficientes". A exposición repetida de drogas causa cambios na función cerebral DA que leva tempo desenvolverse porque resultan de neuroadaptacións secundarias noutros sistemas de neurotransmisores (por exemplo glutamato [26] e quizais tamén o ácido γ-aminobutírico (GABA)) que, eventualmente, afecta a circuítos cerebrais adicionais modulados por DA. Estes circuítos son o foco das seguintes seccións.

O abuso de drogas crónicas regula os receptores de dopamina e a produción de dopamina: o "alto" ten unha franxa

O feito de que o uso de drogas debe converterse en crónica antes de que a adicción se enraíza é unha clara indicación de que a enfermidade está baseada, en individuos vulnerables, en perturbacións repetidas do sistema de recompensa. Estas perturbacións poden eventualmente conducir a neuroadaptacións en moitos outros circuítos (motivación / condución, control inhibitorio / función executiva e memoria / condicionamento) que tamén son modulados por DA [27]. Entre as neuroadaptacións que se informaron de xeito consistente nos suxeitos adictos están as reducións significativas nos niveis dos receptores D2R (de alta afinidade) e na cantidade de DA liberado por células DA28] (Fig 3). É importante destacar que estes déficits están asociados a unha menor actividade metabólica rexional en áreas da cortiza prefrontal (PFC) que son fundamentais para un bo desempeño executivo.é dicir xiro cingulado anterior (CG) e cortiza orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Esta observación levounos a postular que isto pode ser un dos mecanismos que conectan a interrupción inducida por fármacos na sinalización DA coa administración compulsiva de fármacos e a falta de control da inxestión de drogas que caracteriza a adicción [29]. Ademais, o estado hipodopaminérxico resultante explicaría a diminución da sensibilidade dun individuo adicto ás recompensas naturais (por exemplo, comida, sexo, etc.) e a perpetuación do consumo de drogas como medio para compensar temporalmente este déficit [30]. Un importante colámbulo deste coñecemento é que o tratamento destes déficits (aumentando os niveis de estrías D2R e aumentando a liberación de DA en rexións estrías e prefrontais) podería ofrecer unha estratexia clínica para mellorar o impacto da adicción.31]. ¿Hai algunha evidencia de que inverter o estado hipodopaminérgico pode ter un impacto positivo nos comportamentos relacionados co abuso de substancias? A resposta é si. Os nosos estudos mostran que, ao forzar a superproducción de D2R, dentro do sistema de recompensas de ratos experimentados con cocaína ou alcohol, podemos reducir significativamente a autoadministración de cocaína31] ou alcohol [32], respectivamente. Ademais, en roedores, así como en agresores humanos de metanfetamina [33], un nivel estriatal reducido de D2R tamén está asociado coa impulsividade, e nos roedores predice patróns compulsivos de auto-administración de drogas (ver abaixo).

Os estudos de imaxe tamén demostraron que, nos humanos, a adicción está asociada a unha diminución da liberación de DA no estriado ventral e noutras rexións do estriado, e en respostas placenteras ás drogas en usuarios de drogas activas e desintoxicadas (Fig 5) [34]. Este foi un achado inesperado xa que se supuxo que a dependencia reflectía unha maior sensibilidade ás respostas gratificantes (e, polo tanto, ás dopaminérxicas) ante as drogas. Nos consumidores de drogas, as diminucións na liberación de DA poderían reflectir unha neurofisioloxía perturbada dentro do circuíto de recompensa.é dicir nas neuronas DA que liberan DA no estriado) ou, alternativamente, unha regulación da retroalimentación do circuíto de recompensa por vías prefrontal (control executivo) ou amigdalar (vías emocionais prefrontal-estriatal, amigdalartriatal). Xa que unha disfunción dopaminérxica pura no estriado, como se pode ver no agresor de drogas crónica, non ten en conta os trazos que caracterizan os comportamentos adictivos, como a impulsividade, as ansias e a recaída provocada por pistas de drogas, é moi probable que as rexións prefrontais (como así como a amígdala) tamén están implicados aquí, porque a súa interrupción permitiría ou polo menos influiría nestas características de comportamento.

Os niveis reducidos de receptores de dopamina (DR2) deterioran o control da impulsividade pola cortiza prefrontal

Hipotetizouse que o control do comportamento de toma de drogas compulsiva que caracteriza a adicción pode deberse en parte a disfuncións específicas nas rexións frontais do cerebro35]. Agora hai unha cantidade significativa de probas que apoian esta noción, comezando cos estudos en animais que exploran a conexión entre D2R e control de comportamento. Os experimentos con ratas mostran claramente unha correlación entre a baixa D2R ea impulsividade [36], e entre a impulsividade ea auto-administración []37]. Pero, cal é a conexión? Como se mencionou anteriormente, nos consumidores de drogas, o D2R de baixo estriatos correlaciona significativamente co menor metabolismo cerebral da glicosa en rexións crave do PFC, como o OFC (implicado na atribución de saliente e cuxa interrupción resulta en comportamentos compulsivos). e seguimento de erros e cuxa interrupción produce impulsividade) (Fig. 4B) [38, 39]. Ademais, nun estudo que realizamos en individuos (SD ± idade media, 24 ± 3 anos) un antecedente familiar de alcoholismo, pero que non tiñan por si mesmos alcohólicos, descubrimos tamén unha asociación significativa entre D2R estriatal e metabolismo nas rexións frontais (CG , OFC e PFC dorsolateral) e tamén na insula anterior (implicados na interocepción, a auto-conciencia e o desexo de drogas) [40] (Fig 6). Curiosamente, estes individuos tiñan D2R estriatal máis alto que os controis emparejados sen antecedentes familiares de alcoholismo, aínda que non diferían no metabolismo frontal. Ademais, nos controis, o estriatal D2R non se correlacionou co metabolismo frontal. Isto levounos a especular que o D2R estriatal máis alto que o normal en suxeitos con alto risco xenético para o alcoholismo protéxeos contra o alcoholismo en parte, reforzando a actividade nas rexións prefrontais. Cando se combinan, estes datos suxiren que altos niveis de D2R no estriado poderían protexer contra o abuso de drogas e contra a dependencia mantendo os trazos de impulsividade baixo control. é dicir, regulando circuítos implicados na inhibición das respostas comportamentais e no control de emocións.

Do mesmo xeito, hipotetizamos que as rexións prefrontais tamén están implicadas na redución da liberación estriatal DA (e reforzo) observada nos suxeitos adictos xa que regulan o disparo de células DA no cerebro medio e o DA no estriado. Para probar esta hipótese, avaliamos a relación entre o metabolismo basal no PFC e os aumentos do DA estriado inducido pola administración intravenosa de MPH nos controis e nos alcohólicos desintoxicados. De acordo coa hipótese, nos alcohólicos non puidemos detectar a asociación normal entre o metabolismo prefrontal inicial e a liberación de DA no estriado, o que suxire que as diminucións notables na liberación de DA no estriado reflicten en parte a regulación inadecuada da actividade cerebral por rexións cerebrais prefrontais [34].

Así, atopamos unha asociación entre a diminución da actividade basal en PFC e D2R estriatal reducida en suxeitos adictos a drogas, e entre a actividade de PFC basal e a liberación de DA nos controis que non están presentes en adictos. Estas asociacións evidencian as fortes conexións entre as neuroadaptacións nas vías PFC e as disfuncións posteriores no sistema de recompensa e motivación DA, probablemente debido á influencia do PFC na impulsividade e compulsividade. Non obstante, estes non permiten ter en conta fenómenos comportamentais adicionais, como os efectos das consecuencias asociadas á droga para provocar o desexo, o que supoñería que implicaría circuítos de memoria e aprendizaxe.

As memorias condicionadas e os comportamentos estereotipados substitúen ao "alto" como condutor

O exceso de estimulación das células DA no estriado ventral establece eventualmente novas conexións funcionais no cerebro entre o acto de satisfacer o desexo e os acontecementos situacionais que o rodean (por exemplo, o ambiente, a rutina de preparación da droga, etc.), establecendo novos , poderosas asociacións aprendidas que poden desencadear o comportamento. En última instancia, a mera memoria ou anticipación do medicamento pode desencadear comportamentos impulsivos que caracterizan aos adictos. Co uso repetido de drogas, o disparo de células DA no estriado comeza a cambiar a neuroquímica que subxace a aprendizaxe asociativa. Isto facilita a consolidación de trazos de memoria inadaptados ligados ao fármaco, o que axuda a explicar a capacidade de todo tipo de estímulos asociados a drogas (na esperanza aprendida de recibir a recompensa de drogas cando se expón a estes estímulos) [41] para desencadear as células DA. E debido ao papel da DA na motivación, estes aumentos de DA desencadean a motivación necesaria para asegurar a recompensa.42]. De feito, cando as ratas están expostas repetidamente a un estímulo neutro que se combina co fármaco (condicionado), pode provocar un aumento da DA e restablecer a autoadministración de drogas.43]. Estas respostas condicionadas son clínicamente relevantes nos trastornos do uso de substancias porque son responsables da alta probabilidade de que unha persoa adicta recaia mesmo despois de períodos prolongados de desintoxicación. Agora, as técnicas de imaxe cerebral permítennos probar se a exposición de seres humanos a pícaros asociados a drogas pode provocar o desexo da droga como se mostra nos animais de laboratorio.

Co uso repetido de drogas, o disparo de células DA no estriado comeza a cambiar a neuroquímica que subxace a aprendizaxe asociativa. Isto facilita a consolidación de trazos de memoria inadaptados ligados ao fármaco, o que axuda a explicar a capacidade de todo tipo de estímulos asociados a drogas (na esperanza aprendida de recibir a recompensa de drogas cando se expón a estes estímulos) [41] para desencadear as células DA. E debido ao papel da DA na motivación, estes aumentos de DA desencadean a motivación necesaria para asegurar a recompensa.42]. De feito, cando as ratas están expostas repetidamente a un estímulo neutro que se combina co fármaco (condicionado), pode provocar un aumento da DA e restablecer a autoadministración de drogas.43]. Estas respostas condicionadas son clínicamente relevantes nos trastornos do uso de substancias porque son responsables da alta probabilidade de que unha persoa adicta recaia mesmo despois de períodos prolongados de desintoxicación. Agora, as técnicas de imaxe cerebral permítennos probar se a exposición de seres humanos a pícaros asociados a drogas pode provocar o desexo da droga como se mostra nos animais de laboratorio.

Esta pregunta foi investigada en agresores de cocaína activos. Usando PET e¹¹C] raclopride, dous estudos independentes mostraron que a exposición a un vídeo de cocaína (de individuos que fumaban cocaína) pero non a un vídeo neutro (de escenas da natureza) aumentou a DA estriatal en suxeitos adictos á cocaína (Fig 7) e que os aumentos da DA estiveron asociados a informes subxectivos de ansia por drogas [44, 45]. Canto maior sexa o aumento de DA provocado pola exposición ao vídeo de cocaína, máis intenso é o desexo da droga. Ademais, a magnitude dos incrementos da DA tamén se correlacionou coas puntuacións de gravidade da adicción, destacando a relevancia das respostas condicionadas na síndrome clínica da adicción.

Non obstante, é importante resaltar que, a pesar da presunta forza destas asociacións inadaptadas, recollemos recentemente novas evidencias que suxiren que os consumidores de cocaína manteñen certa capacidade para inhibir desexando o desexo. Polo tanto, as estratexias para reforzar a regulación fronto-estriatal poden ofrecer potenciais beneficios terapéuticos.46].

Poñer todo isto en conxunto

Algunhas das características máis perniciosas da adicción ás drogas son o desexo abrumador de tomar medicamentos que poden xurdir logo de anos de abstinencia e a capacidade comprometida dos individuos adictos de inhibir a busca de drogas unha vez que o desexo explota a pesar das consecuencias negativas coñecidas.

Propuxemos un modelo de adicción [47] que explica a natureza multidimensional desta enfermidade propoñendo unha rede de catro circuítos interrelacionados, cuxa saída combinada de disfuncións pode explicar moitas das características comportamentais estereotipadas da adicción: (a) recompensa, incluíndo varios núcleos nos ganglios basais, especialmente a estriado ventral, cuxo Nac recibe a entrada da área ventral tegmental e transmite a información ao pallidum ventral (VP); (b) motivación / impulsión, localizada no OFC, a cortiza subcalosa, o estriado dorsal e a cortiza motora; (c) memoria e aprendizaxe, localizadas na amígdala e no hipocampo; e (d) planificación e control, situados na cortiza prefrontal dorsolateral, CG anterior e córtex frontal inferior. Estes catro circuítos reciben inervacións directas a partir de neuronas DA, pero tamén están conectadas entre si a través de proxeccións directas ou indirectas (sobre todo glutamatéricas).

Os catro circuítos deste modelo traballan xuntos e as súas operacións cambian con experiencia. Cada un está ligado a un concepto importante, respectivamente: saliency (recompensa), estado interno (motivación / unidade), asociacións aprendidas (memoria, condicionamento) e resolución de conflitos (control). Ademais, estes circuítos tamén interactúan con circuítos implicados no estado de ánimo (incluída a reactividade por estrés) [48] e con interocepción (o que resulta no coñecemento do desexo de drogas e do humor) [49]. Propuxemos que o patrón de actividade na rede de catro circuítos descrito aquí inflúe sobre como un individuo normal toma opcións entre alternativas competidoras. Estas opcións son influenciadas sistematicamente polos circuítos de recompensa, memoria / condicionamento, motivación e control e estes á súa vez son modulados por circuítos que subxacen ao humor e á consciencia (Fig. 8A).

A resposta a un estímulo vese afectada pola súa saúde momentánea, é dicir, a súa recompensa esperada. Á súa vez, a expectativa de recompensa é procesada en parte por neuronas DA proxectándose no estriado ventral e influenciadas polas proxeccións glutamatérxicas do OFC (que atribúe o valor de saliency en función do contexto) e amígdala / hipocampo (que median as respostas condicionadas e recordos de memoria). O valor do estímulo é ponderado (comparado) fronte ao doutros estímulos alternativos, pero tamén cambia en función das necesidades internas do individuo, que son moduladas polo estado de ánimo (incluíndo a reactividade por tensión) e pola conciencia interoceptiva. En particular, a exposición ao estrés aumenta o valor de saliency das drogas mentres que ao mesmo tempo diminúe a regulación prefrontal da amígdala50]. Ademais, dado que a exposición crónica ás drogas está ligada a unha sensibilización mellorada para facer respostas ao estrés, isto explica por que o estrés pode desencadear unha recaída de drogas tantas veces en situacións clínicas. Canto máis forte sexa o valor de estabilidade do estímulo, en parte conformado por experiencias previamente memorizadas, maior será a activación do circuíto de motivación e máis forte será o impulso para adquirilo. A decisión cognitiva de actuar (ou non) para obter o estímulo é procesada en parte polo PFC e o CG, que pesan o equilibrio entre os resultados negativos positivos inmediatos versus os negativos atrasados ​​e polo córtex frontal inferior (área de Broadmann 44), que traballa para inhibir a resposta prepotente para actuar [51].

Segundo este modelo, no suxeito adicto (Fig. 8B), o valor de saliency do fármaco de abuso e os seus sinais asociados refórzase a costa doutras recompensas (naturais), cuxa salicidade está marcadamente reducida. Isto explicaría o aumento da motivación para buscar a droga. Non obstante, a exposición aguda aos medicamentos tamén restablece os limiares da recompensa, o que resulta nunha diminución da sensibilidade do circuíto de recompensa aos reforzadores [52], que tamén axuda a explicar o descenso do valor dos reforzadores non médicos na persoa adicta. Outra razón para aumentar a potencia dun fármaco é a falta de habituación das respostas DA ás drogas de abuso (tolerancia) en comparación coa habituación normal que existe para as recompensas naturais e iso resulta en sacied [53].

Ademais, a exposición a estímulos condicionados é suficiente para aumentar os límites de recompensa54]; así, poderíamos predecir que nunha persoa adicta, a exposición a un ambiente con pistas condicionadas agravaría aínda máis a súa diminución da sensibilidade ás recompensas naturais. En ausencia de competencia doutros reforzadores, a aprendizaxe condicionada aumenta a adquisición da droga ao nivel dunha principal motivación para o individuo. Hipótese que as pistas das drogas (ou o estrés) resultan en aumentos rápidos de DA no Nac no estriado ventral e no estriado dorsal que motivan a toma de drogas e non se poden opoñer correctamente por un PFC disfuncional. Deste xeito, despois do consumo de drogas e da intoxicación, a mellora das sinais DA produciría unha correspondente sobreactivación dos circuítos de motivación / unidade e memoria, que desactivan o PFC (a inhibición prefrontal prodúcese cunha intensa activación da amígdala) [50], bloqueando a potencia do PFC para controlar o circuíto motivacional / de accionamento. Sen este control inhibitorio, establécese un lazo de retroalimentación positiva, o que resulta nunha inxestión compulsiva de drogas. Debido a que as interaccións entre os circuítos son bidireccionales, a activación da rede durante a intoxicación serve para reforzar aínda máis o valor de saliency do fármaco e o acondicionamento para as pistas da droga.

Conclusións

En resumo, propoñemos un modelo que explica a adicción do seguinte xeito: Durante a adicción, o valor mellorado das pistas de drogas no circuíto de memoria impulsa a expectativa e mellora a motivación para consumir a droga, superando o control inhibitorio dun PFC xa disfuncional. Aínda que o aumento de DA inducido por fármacos está marcadamente atenuado nos suxeitos adictos ás drogas, os efectos farmacolóxicos da droga convértense en respostas condicionadas por si mesmas, impulsando aínda máis a motivación para tomar a droga e favorecendo un ciclo de retroalimentación positiva agora sen oposición, debido á desconexión do circuíto de control prefrontal. Ao mesmo tempo, é probable que a adicción recalibre tamén os circuítos que instancian o estado de ánimo e a consciencia (representados por tons de gris máis escuros) (Fig. 8B) de maneiras que, se se corroboran experimentalmente, inclinarían aínda máis o equilibrio do control inhibitorio e do desexo e da toma de drogas compulsiva.

Admitimos fácilmente que se trata dun modelo simplificado: entendemos que outras rexións cerebrais tamén deben estar implicadas nestes circuítos, que unha rexión pode contribuír a varios circuítos e que outros circuítos tamén estean implicados no vicio. Ademais, aínda que este modelo céntrase na DA, é evidente a partir de estudos preclínicos que as modificacións nas proxeccións glutamatéricas median moitas das adaptacións observadas no vicio e que discutimos aquí. Tamén é evidente nos estudos preclínicos que outros neurotransmisores están implicados nos efectos de reforzo de drogas, incluíndo cannabinoides e opioides. Desafortunadamente, ata hai pouco, o limitado acceso aos radio-trazadores de imaxes PET limitou a capacidade de investigar a implicación doutros neurotransmisores na recompensa de drogas e en dependencia.

Abreviaturas