Comentarios: é para o público en xeral, pero pode ser un pouco técnico. Non obstante, é un dos mellores e máis completos artigos escritos sobre a adicción.
Por Eric J. Nestler e Robert C. Malenka
Febreiro 09, 2004
O abuso de drogas produce cambios a longo prazo no circuíto de recompensa do cerebro. O coñecemento dos detalles celulares e moleculares destas adaptacións podería conducir a novos tratamentos para os comportamentos compulsivos nos que se basea a adicción.
Liñas brancas sobre un espello. Unha agulla e unha culler. Para moitos usuarios, a vista dunha droga ou a súa parafernalia asociada pode provocar estremecementos de pracer anticipado. Despois, coa solución, chega a verdadeira présa: a calor, a claridade, a visión, o alivio, a sensación de estar no centro do universo. Durante un breve período, todo se sente ben. Pero algo acontece despois da exposición repetida a drogas de abuso, xa sexa heroína ou cocaína, whisky ou speed.
A cantidade que unha vez produciu euforia non funciona tan ben e os usuarios necesitan un disparo ou un bufido só para sentirse normal; sen el, vólvense deprimidos e, a miúdo, enfermos físicamente. Despois comezan a usar a droga compulsivamente. Neste momento, son adictos, perden o control sobre o seu uso e sofren ansias poderosas incluso despois de que a emoción desaparecese e o seu hábito comece a prexudicar a súa saúde, finanzas e relacións persoais.
Os neurobiólogos saben desde hai tempo que a euforia inducida polas drogas de abuso xorde porque todas estas substancias químicas en última instancia aumentan a actividade do sistema de recompensas do cerebro: un complexo circuíto de células nerviosas ou neuronas que evolucionou para facernos sentir enrojecidos despois de comer ou cousas sexuais. necesitamos facelo para sobrevivir e pasar polos nosos xenes. Polo menos inicialmente, esquivar este sistema fainos sentir ben e anímanos a repetir calquera actividade que nos trouxo tal pracer.
Pero novas investigacións indican que o uso crónico de drogas induce cambios na estrutura e na función das neuronas do sistema que duran semanas, meses ou anos despois da última corrección. Estas adaptacións, perversamente, amortecen os efectos agradables dunha substancia maltratada crónicamente, pero tamén aumentan as ansias que atrapan ao adicto nunha espiral destrutiva de uso cada vez maior e un aumento das caídas no traballo e na casa. A comprensión mellorada destas alteracións neuronais debería axudar a proporcionar mellores intervencións para a adicción, para que as persoas que caeron presa de drogas que forman hábitos poidan recuperar o seu cerebro e a súa vida.
Drogas para morrer
A comprensión de que varias drogas de abuso finalmente conducen á adicción a través dunha vía común xurdiron en gran parte dos estudos de animais de laboratorio que comezaron sobre 40 anos. Dada a oportunidade, as ratas, ratos e primates non humanos autoadministrarán as mesmas sustancias que os humanos abusan. Nestes experimentos, os animais están conectados a unha liña intravenosa. A continuación ensínanse a presionar unha palanca para recibir unha infusión de fármaco a través do IV, outra panca para obter unha solución salina relativamente pouco interesante e unha terceira panca para solicitar un pellet de comida. En poucos días, os animais están enganchados: son facilmente administradores de cocaína, heroína, anfetamina e moitas outras drogas habituais.
É máis, finalmente mostran comportamentos variados de adicción. Os animais individuais consumirán drogas a costa de actividades normais como comer e durmir, algúns ata o punto de morrer por esgotamento ou desnutrición. Para as substancias máis adictivas, como a cocaína, os animais pasarán a maior parte das horas de vixilia traballando para obter máis, aínda que isto supoña premer unha panca centos de veces por un só golpe. E do mesmo xeito que os adictos aos humanos experimentan ansias intensas cando atopan parafernalia de drogas ou lugares onde marcaron, os animais tamén prefiren un ambiente que asocian coa droga: unha área da gaiola na que o prensado con panca sempre proporciona compensación química .
Cando se leva a substancia, os animais pronto deixan de traballar para satisfacción química. Pero o pracer non se esquece. Unha rata que permaneceu limpa, incluso durante meses, volverá inmediatamente ao seu comportamento ao presionar a barra cando se lle dea só un sabor a cocaína ou se a coloque nunha gaiola que asocie cunha droga alta. E certas tensións psicolóxicas, como un choque periódico e inesperado no pé, farán que as ratas volvan ás drogas. Estes mesmos tipos de estímulos - a exposición a baixas doses de drogas, pistas asociadas ás drogas ou estrés - desencadean o desexo e a recaída en adictos humanos.
Usando esta configuración de autoadministración e técnicas relacionadas, os investigadores mapearon as rexións do cerebro que median comportamentos adictivos e descubriron o papel central do circuíto de recompensa do cerebro. As drogas controlan este circuíto, estimulando a súa actividade cunha forza e persistencia superiores a calquera recompensa natural.
Un compoñente clave dos circuítos de recompensa é o sistema de dopamina mesolímbica: un conxunto de células nerviosas que se orixinan na área tegmental ventral (VTA), preto da base do cerebro, e que envían proxeccións a rexións dirixidas na fronte do cerebro. especialmente a unha estrutura profunda baixo a cortiza frontal chamada núcleo accumbens. Esas neuronas VTA comunícanse enviando a mensaxe química (neurotransmisor) dopamina dos terminais ou puntas das súas longas proxeccións aos receptores das neuronas do núcleo accumbens. A vía da dopamina desde o VTA ata o núcleo accumbens é fundamental para a adicción: os animais con lesións nestas rexións cerebrais xa non mostran interese polas substancias de abuso.
Reostato de recompensa
As vías de recompensa son evolutivamente antigas. Incluso o verme simple, Caenorhabditis elegans, que vive no chan posúe unha versión rudimentaria. Nestes gusanos, a inactivación de catro a oito neuronas clave que conteñen dopamina fai que un animal arase directamente por riba dun montón de bacterias, a súa comida favorita. Nos mamíferos, o circuíto de recompensa é máis complexo e está integrado con outras rexións cerebrais que serven para colorear unha experiencia con emoción e dirixir a resposta do individuo a estímulos gratificantes, incluíndo a comida, o sexo e a interacción social. A amígdala, por exemplo, axuda a avaliar se unha experiencia é agradable ou aversiva –e se debe repetirse ou evitarse– e axuda a forxar conexións entre unha experiencia e outras pistas; o hipocampo participa na gravación das memorias dunha experiencia, incluído onde e cando e con quen ocorreu; e as rexións frontais da cortiza cerebral coordinan e procesan toda esta información e determinan o comportamento final do individuo. Mentres tanto, a vía VTA-accumbens actúa como reóstato de recompensa: "di" aos outros centros cerebrais o gratificante que é unha actividade. Canto máis gratificante se considera unha actividade, máis probable é que o organismo a lembre ben e a repita.
Aínda que a maioría dos coñecementos sobre os circuítos de recompensa do cerebro deriváronse de animais, estudos de imaxe cerebral realizados nos últimos 10 anos revelaron que vías equivalentes controlan as recompensas naturais e farmacolóxicas nos humanos. Empregando imaxes de resonancia magnética funcional (RMN) ou tomografía por emisión de positróns (PET) (técnicas que miden os cambios no fluxo sanguíneo asociados á actividade neuronal), os investigadores viron como o núcleo accumbens dos adictos á cocaína se acendía cando lles ofrecen un bufido. Cando se mostra aos mesmos adictos un vídeo de alguén que usa cocaína ou unha fotografía de liñas brancas nun espello, os accumbens responden de xeito similar, xunto coa amígdala e algunhas zonas da cortiza. E as mesmas rexións reaccionan en xogadores compulsivos aos que se lles mostran imaxes de máquinas caza de recreo, o que suxire que a vía VTA-accumbens ten un papel igualmente crítico incluso en adiccións sen drogas.
Dopamina, por favor
Como é posible que diversas substancias adictivas, que non teñen características estruturais comúns e exercen unha variedade de efectos sobre o corpo, provocan respostas similares nos circuítos de recompensa do cerebro? Como pode ser que a cocaína, un estimulante que fai que o corazón corre e a heroína, un sedante que alivia a dor, sexan tan opostos nalgúns aspectos e, porén, iguais no obxectivo do sistema de recompensas? A resposta é que todas as drogas de abuso, ademais de calquera outro efecto, fan que o núcleo accumbens reciba unha inundación de dopamina e ás veces tamén sinais que imitan a dopamina.
Cando unha célula nerviosa no VTA está excitada, envía unha mensaxe eléctrica correndo ao longo do seu axón, a "estrada" que leva o sinal que se estende ao núcleo accumbens. O sinal fai que a dopamina se libere da punta do axón ao pequeno espazo (a fenda sináptica) que separa o terminal do axón dunha neurona do núcleo accumbens. A partir de aí, a dopamina engádese ao seu receptor na neurona accumbens e transmite o seu sinal á célula. Para despois pechar o sinal, a neurona VTA elimina a dopamina da fenda sináptica e volve empaquetala para usala de novo segundo sexa necesario.
A cocaína e outros estimulantes desactivan temporalmente a proteína transportadora que devolve o neurotransmisor ás terminales de neuronas VTA, deixando o exceso de dopamina para actuar sobre o núcleo accumbens.
A heroína e outros opiáceos, por outra banda, únense ás neuronas do VTA que normalmente pechan as neuronas VTA que producen dopamina. Os opiáceos liberan esta pinza celular, liberando así as células secretoras de dopamina para verter dopamina extra no núcleo accumbens. Os opiáceos tamén poden xerar unha forte mensaxe de "recompensa" actuando directamente sobre o núcleo accumbens.
Pero as drogas fan máis que proporcionar a sacudida de dopamina que induce a euforia e media a recompensa e reforzo inicial. Co tempo e con exposicións repetidas, inician as adaptacións graduais no circuíto de recompensa que dá lugar á adicción.
Nace unha adicción
As primeiras fases da adicción caracterízanse pola tolerancia e a dependencia. Despois dun atracón de drogas, un adicto necesita máis substancia para obter o mesmo efecto sobre o estado de ánimo ou a concentración, etc. Esta tolerancia provoca entón unha escalada do consumo de drogas que xera dependencia, unha necesidade que se manifesta como dolorosa reaccións emocionais e, ás veces, físicas se se corta o acceso a unha droga. Tanto a tolerancia como a dependencia ocorren porque o uso frecuente de drogas pode, irónicamente, suprimir partes do circuíto de recompensa do cerebro.
No corazón desta supresión cruel atópase unha molécula coñecida como CREB (proteína de unión ao elemento de resposta AMPc). O CREB é un factor de transcrición, unha proteína que regula a expresión ou actividade dos xenes e, polo tanto, o comportamento global das células nerviosas. Cando se administran fármacos de abuso, as concentracións de dopamina no núcleo accumbens aumentan, o que induce ás células sensibles á dopamina a aumentar a produción dunha pequena molécula de sinalización, AMP cíclica (AMPc), que á súa vez activa o CREB. Despois de que CREB estea conectado, únese a un conxunto específico de xenes, provocando a produción das proteínas que codifican estes xenes.
O uso de drogas crónicas provoca unha activación sostida de CREB, que aumenta a expresión dos seus xenes obxecto de aprendizaxe, algúns dos cales codifican proteínas que despois amortiguen o circuíto de recompensa. Por exemplo, CREB controla a produción de dinorfina, unha molécula natural con efectos de opio.
A dinorfina sintetízase por un subconxunto de neuronas do núcleo accumbens que retroceden e inhiben as neuronas no VTA. A indución de dinorfina por CREB sofoca así os circuítos de recompensa do cerebro, inducindo tolerancia facendo que a dose de fármaco da mesma idade sexa menos gratificante. O aumento da dinorfina tamén contribúe á dependencia, xa que a súa inhibición da vía da recompensa deixa ao individuo, en ausencia do medicamento, deprimido e incapaz de gozar con actividades antes agradables.
Pero o CREB é só un anaco da historia. Este factor de transcrición desactívase aos poucos días despois de deterse o consumo de drogas. Polo tanto, o CREB non pode explicar o agarre máis duradeiro que as substancias maltratadas teñen no cerebro; as alteracións cerebrais que fan que os adictos volvan a unha substancia incluso despois de anos ou décadas de abstinencia. Esta recaída é motivada en gran medida pola sensibilización, fenómeno polo cal os efectos dunha droga aumentan.
Aínda que poida parecer intuitivo, o mesmo fármaco pode evocar a tolerancia e sensibilización.
Pouco despois dun golpe, a actividade de CREB é alta e as regras de tolerancia: durante varios días, o usuario necesitaría cantidades cada vez maiores de drogas para gozar do circuíto de recompensa. Pero se o adicto se abstén, a actividade do CREB diminúe. Nese momento, a tolerancia diminuíu e entraña a sensibilización, lanzando o intenso desexo que subxace ao comportamento compulsivo de adicción á procura de drogas. Un simple gusto ou unha memoria pode retroceder ao adicto. Este anhelo implacable persiste mesmo despois de longos períodos de abstención. Para comprender as raíces da sensibilización, hai que buscar cambios moleculares que duren máis que uns poucos días. Un candidato culpable é outro factor de transcrición: delta FosB.
Camiño cara á recaída
Delta FosB parece funcionar de forma moi diferente en dependencia do que fai CREB. Os estudos de ratos e ratas indican que en resposta ao abuso de drogas crónicas, as concentracións de delta FosB aumentan gradualmente e progresivamente no núcleo accumbens e noutras rexións do cerebro. Ademais, como a proteína é extraordinariamente estable, permanece activa nestas células nerviosas durante semanas ou meses despois da administración do fármaco, unha persistencia que lle permitiría manter cambios na expresión xenética moito despois de que cesase a toma de drogas.
Os estudos de ratos mutantes que producen cantidades excesivas de FosB delta no núcleo accumbens demostran que a indución prolongada desta molécula fai que os animais se volvan hipersensibles ás drogas. Estes ratos eran moi propensos a recaer despois de retirarse os medicamentos e posteriormente poñelos a disposición, un descubrimento que implica que as concentracións de FosB delta poderían contribuír a incrementos a longo prazo da sensibilidade nas vías de recompensa dos humanos. Curiosamente, o FosB delta tamén se produce no núcleo accumbens en ratos en resposta a recompensas repetidas sen drogas, como o exceso de rodaxe e o consumo de azucre. Polo tanto, pode ter un papel máis xeral no desenvolvemento dun comportamento compulsivo cara a unha ampla gama de estímulos gratificantes.
Evidencias recentes insinúen un mecanismo para como a sensibilización pode persistir incluso despois de que as concentracións de FosB delta volvan á normalidade. Sábese que a exposición crónica á cocaína e outras drogas de abuso induce ás ramas receptoras de sinal das neuronas do núcleo accumbens a xermolar botóns adicionais, denominados espiñas dendríticas, que reforzan as conexións das células con outras neuronas. Nos roedores, esta xerminación pode continuar durante algúns meses despois de que cese a toma de drogas. Este descubrimento suxire que o delta FosB pode ser o responsable das espiñas engadidas.
A extrapolación altamente especulativa a partir destes resultados aumenta a posibilidade de que as conexións extra xeradas pola actividade de FosB delta amplifiquen a sinalización entre as células ligadas durante anos e que esa sinalización elevada poida causar que o cerebro reaccione de xeito excesivo aos sinais relacionados coa droga. Os cambios dendríticos poden, ao final, ser a adaptación clave que explica a intransixencia da adicción.
Aprendizaxe por adicción
Ata agora centrámonos nos cambios inducidos por drogas que se relacionan coa dopamina no sistema de recompensas do cerebro. Lembre, non obstante, que outras rexións cerebrais –a saber, a amígdala, o hipocampo e a cortiza frontal– están implicadas na adicción e comunícanse de ida e volta co VTA e o núcleo accumbens. Todas esas rexións falan coa vía da recompensa liberando o neurotransmisor glutamato. Cando as drogas de abuso aumentan a liberación de dopamina do VTA ao núcleo accumbens, tamén alteran a capacidade de resposta do VTA e do núcleo accumbens ao glutamato durante días.
Os experimentos en animais indican que os cambios na sensibilidade ao glutamato na vía de recompensa melloran tanto a liberación de dopamina do VTA como a capacidade de resposta á dopamina no núcleo accumbens, promovendo así a actividade CREB e delta FosB e os efectos infelices destas moléculas.
Ademais, parece que esta alteración da sensibilidade glutamato fortalece as vías neuronais que unen memorias de experiencias de toma de drogas con alta recompensa, alimentando así o desexo de buscar a droga.
O mecanismo polo cal as drogas alteran a sensibilidade ao glutamato nas neuronas da vía da recompensa aínda non se coñece con certeza, pero pódese formular unha hipótese de traballo baseada en como o glutamato afecta ás neuronas do hipocampo. Alí, certos tipos de estímulos a curto prazo poden mellorar a resposta dunha célula ao glutamato durante moitas horas. O fenómeno, denominado potenciación a longo prazo, axuda a que se formen memorias e parece estar mediado pola transferencia de certas proteínas receptoras de unión ao glutamato desde as reservas intracelulares, onde non son funcionais, á membrana das células nerviosas, onde poden responder ao glutamato. liberado nunha sinapsi. As drogas de abuso inflúen na transferencia de receptores de glutamato na vía da recompensa. Algúns descubrimentos suxiren que tamén poden influír na síntese de certos receptores de glutamato.
En conxunto, todos os cambios inducidos por drogas no circuíto de recompensa que discutimos, en última instancia, favorecen a tolerancia, a dependencia, o desexo, a recaída e os complicados comportamentos que acompañan á adicción.
Moitos detalles seguen sendo misteriosos, pero podemos dicir algunhas cousas con seguridade. Durante o uso prolongado de drogas e pouco despois de que cese o uso, predominan os cambios nas concentracións de AMP cíclico e na actividade do CREB nas neuronas na vía da recompensa. Estas alteracións causan tolerancia e dependencia, reducindo a sensibilidade á droga e facendo que o adicto deprimase e carece de motivación. Cunha abstención máis prolongada, predominan os cambios na actividade FosB delta e na sinalización do glutamato. Estas accións parecen ser as que atraen de novo a un adicto: aumentando a sensibilidade aos efectos da droga se se usa de novo despois dun lapso e obtendo respostas poderosas aos recordos dos máximos pasados e ás pistas que traen á memoria eses recordos.
As revisións na sinal de CREB, delta FosB e glutamato son fundamentais para a adicción, pero seguramente non son toda a historia. A medida que avanzan as investigacións, os neurocientíficos seguramente descubrirán outras importantes adaptacións moleculares e celulares no circuíto de recompensa e en áreas relacionadas do cerebro que iluminarán a verdadeira natureza da adicción.
¿Unha cura común?
Máis alá de mellorar a comprensión das bases biolóxicas da adicción ás drogas, o descubrimento destas alteracións moleculares proporciona novos obxectivos para o tratamento bioquímico deste trastorno. E a necesidade de novas terapias é enorme. Ademais do evidente dano físico e psicolóxico da adicción, a enfermidade é a principal causa de enfermidade médica. Os alcohólicos son propensos á cirrose do fígado, os fumadores son susceptibles ao cancro de pulmón e os adictos á heroína propagan o VIH cando comparten agullas. A taxa de adicción á saúde e á produtividade nos Estados Unidos estimouse en máis de 300 millóns de dólares ao ano, o que o converte nun dos problemas máis graves aos que se enfronta a sociedade. Se a definición de adicción se amplía para abarcar outras formas de comportamento patolóxico compulsivo, como comer en exceso e xogar, os custos son moito maiores. Terapias que poderían corrixir reaccións aberrantes e adictivas a estímulos gratificantes, xa sexa cocaína ou pastel de queixo ou a emoción de gañar no blackjack, proporcionarían un enorme beneficio á sociedade.
Os tratamentos actuais non curan á maioría dos adictos. Algúns medicamentos impiden que a droga alcance o seu obxectivo. Estas medidas deixan aos usuarios cun "cerebro adicto" e un intenso desexo de drogas. Outras intervencións médicas imitan os efectos dunha droga e, polo tanto, amortecen o desexo o tempo suficiente para que un adicto poida comezar o hábito. Non obstante, estes substitutos químicos poden simplemente substituír un hábito por outro. E aínda que os tratamentos rehabilitadores non médicos, como os populares programas de 12 pasos, axudan a moita xente a enfrontarse ás súas adiccións, os participantes aínda recaen a un ritmo elevado.
Armados con coñecementos sobre a bioloxía da adicción, os investigadores poderán algún día deseñar medicamentos que contrarresten ou compensen os efectos a longo prazo das drogas de abuso nas rexións de recompensa do cerebro. Os compostos que interactúan especificamente cos receptores que se unen ao glutamato ou a dopamina no núcleo accumbens ou produtos químicos que impiden que o CREB ou o delta FosB actúen sobre os seus xenes diana nesa zona, poderían afrouxar o agarre dunha droga sobre un adicto.
Ademais, necesitamos aprender a recoñecer a aqueles individuos que son máis propensos á adicción. Aínda que certamente son importantes os factores psicolóxicos, sociais e ambientais, os estudos en familias susceptibles suxiren que en humanos o 50 por cento do risco de drogodependencia é xenético. Os xenes particulares implicados aínda non se identificaron, pero se se poderían recoñecer individuos susceptibles desde o inicio, as intervencións poderían estar dirixidas a esta poboación vulnerable.
Debido a que os factores emocionais e sociais operan na adicción, non podemos esperar que os medicamentos traten completamente a síndrome da adicción. Pero podemos esperar que as futuras terapias diminúan as intensas forzas biolóxicas (a dependencia, os antojos) que impulsan a adicción e farán que as intervencións psicosociais sexan máis efectivas para axudar a reconstruír o corpo e a mente dun adicto.
ERIC J. NESTLER e ROBERT C. MALENKA estudan as bases moleculares da drogodependencia. Nestler, profesor e presidente do departamento de psiquiatría do Southwestern Medical Medical University de Texas, foi elixido para o Instituto de Medicina en 1998. Malenka, profesor de psiquiatría e ciencias do comportamento na Escola de Medicina da Universidade de Stanford, ingresou na facultade logo de servir como director do Centro de Neurobioloxía da Adicción na Universidade de California, San Francisco. Con Steven E. Hyman, agora na Universidade de Harvard, Nestler e Malenka escribiron o libro de texto Molecular Basis of Neuropharmacology (McGraw-Hill, 2001).
;