A exposición simultánea á metanfetamina e ao comportamento sexual mellora a recompensa posterior por drogas e causa comportamento sexual compulsivo en ratas machos (2011)

J Neurosci. 2011 Nov 9;31(45):16473-82. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4013-11.2011.

Frohmader KS, Lehman MN, Laviolette SR, Coolen LM.

fonte

Departamento de Anatomía e Bioloxía Celular, Escola de Medicina e Odontoloxía de Schulich, Universidade de Western Ontario, Londres, Ontario N6A5C1, Canadá.

Abstracto

Os usuarios de metanfetamina (Meth) denuncian aumentar o pracer sexual, numerosas parellas sexuais e participar en relacións sexuais sen protección debido á perda de control inhibidor. Este comportamento sexual compulsivo contribúe a unha maior prevalencia de infeccións de transmisión sexual, pero a base neuronal descoñécese. Anteriormente establecemos un paradigma para o comportamento sexual compulsivo en ratas masculinas nas que a enfermidade visceral inducida polo cloruro de litio estaba emparellada con comportamentos sexuais (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). O estudo actual examinou os efectos da administración de metas repetida sobre o desempeño sexual, o comportamento sexual compulsivo e o sexo ou a recompensa de Meth. En primeiro lugar, os resultados demostraron que sete administracións diarias de 2 mg / kg, pero non 1 mg / kg, Meth aumentou as latencias para iniciar o apareamento. Este deterioro foi evidente 30 min despois da última administración de Met, pero disipouse despois de 1 ou 7 d de posterior abstinencia de medicamentos. A exposición repetida de 1 mg / kg meth resultou nun comportamento compulsivo de busca de sexo 2 semanas despois da última administración de meth. Este efecto dependía de que a administración de Meth concorre á experiencia sexual e non se observou en animais con experiencia sexual que recibían Meth só. Ademais, a concorrencia de metá e a experiencia sexual melloraron a preferencia do lugar condicionado (CPP) para o met, e para o meto e o apareamento simultáneos en comparación con Meth ou o apareamento só. En contraste, reduciuse o CPP só por apareamento. Xuntos, estes datos indican que a asociación entre o consumo de drogas e o apareamento pode ser necesaria para a expresión dun comportamento sexual compulsivo e está correlacionada coa recompensa aumentada buscando a exposición simultánea ao meto e o apareamento.

Sección anteriorA seguinte sección

introdución

As enfermidades sexuais relacionadas coa saúde dentro das poboacións viciadas aumentaron a conciencia sobre os efectos das drogas do abuso sobre o comportamento sexual, xa que o uso de drogas crónicas está asociado a prácticas sexuais inseguras que dan lugar a unha maior prevalencia de infeccións de transmisión sexual, incluído o virus da inmunodeficiencia humana (VIH) (Crowe e George, 1989; Peugh e Belenko, 2001; Sánchez et al., 2002; Raj et al., 2007; Fisher et al., 2011). Estes efectos das drogas sobre o comportamento sexual están ben documentados para a metanfetamina psicostimulante (Meth). Os usuarios de Met adoitan denunciar un maior desexo sexual, excitación e pracer e identifican estes factores como motivación principal para o consumo de drogas (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Verde e Calcita, 2006). Ademais, o abuso de metas está comunmente asociado á perda de control inhibidor do comportamento sexual ou de comportamento sexual compulsivo (Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Verde e Calcita, 2006) e aumento da prevalencia de VIH (Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; Parsons e Halkitis, 2002).

Os informes humanos que demostran o uso de meth como predictor de comportamentos de risco sexual baséanse en auto-informes de usuarios de Meth crónicos que carecen dunha medida fiable para a relación entre o uso de meth e o comportamento sexual (Frohmader et al., 2010b). Así, unha investigación sobre cambios inducidos por metas no comportamento sexual baixo configuracións experimentais controladas usando un modelo animal é necesaria para comprender a asociación complexa entre o meto e o comportamento sexual.

Recientemente, o noso laboratorio examinou os efectos da meth aguda na busca compulsiva de sexo en ratas masculinas (Frohmader et al., 2010a). Estes estudos empregaron un paradigma de aversión sexual condicionada no que as ratas masculinas aprenderon a asociarse co apareamento con enfermidades viscerais posteriores (Peters, 1983; Agmo, 2002). Unha vez establecida esta asociación entre o apareamento e o estímulo aversivo, os animais non iniciarían un comportamento de apareamento (Davis et al., 2010; Frohmader et al., 2010a). O pretratamento metálico dunha única inxección semanas antes do condicionamento interrompeu a adquisición de respostas sexuais inhibidas (Frohmader et al., 2010a). Así, as ratas masculinas pretratadas por metas buscaban comportamentos sexuais aínda que o apareamento estaba asociado a un estímulo aversivo; isto chamábase apareamento inadaptado ou compulsivo.

Como estudos previos probando os efectos dunha inxección aguda de drogas e investigacións que investigan os efectos da meth repetida sobre o comportamento sexual de rato masculino son limitados, o principal obxectivo do estudo actual foi investigar os efectos da administración de meth repetida en diferentes aspectos do comportamento sexual incluído rendemento, busca compulsiva de sexo e recompensa. En primeiro lugar, os efectos da repetición de meth no apareamento probáronse despois da administración de fármacos e despois de períodos de abstinencia do medicamento para distinguir entre os efectos a curto e longo prazo da meth sobre a función sexual. A continuación, investigáronse os efectos da administración de Meth repetida sobre o comportamento sexual inadaptado, implementando o paradigma de aversión sexual condicionada. Ademais, determinouse se as asociacións aprendidas entre a exposición repetida á meta e o comportamento sexual eran esenciais para os efectos da meth en condutas sexuais inadaptadas. Finalmente, comprobouse se a exposición repetida a meth resulta en recompensas melloradas por meto e / ou apareamento, determinado por paradigmas de preferencia de lugar condicionados (CPP).

Materiais e Métodos

Temas

As ratas Sprague Dawley masculinas adultas (210-225 g) obtéronse dos laboratorios Charles River e aloxáronse en parellas do mesmo sexo en gaiolas estándar de Plexiglas (gaiolas para a casa) que conteñen pezas de tubo de PVC para o enriquecemento ambiental. Os animais aloxáronse nun cuarto mantido nun ciclo inverso de luz / escuro 12 / 12 h (luces apagadas en 11: 00 AM) con comida e auga dispoñibles. ad libitum. Todas as probas realizáronse durante o ciclo escuro baixo iluminación vermella. As femias de estímulo (200-225 g; laboratorios Charles River) usadas para o comportamento sexual foron ovariectomizadas bilateralmente e recibiron un implante subcutáneo que contía 5% estradiol benzoato e 95% colesterol. Para inducir a receptividade sexual, as mulleres foron administradas 0.5 mg de proxesterona en 0.1 ml de aceite de sésamo (sc) 4 h antes do comportamento sexual. Os procedementos experimentais foron aprobados polo Comité de coidados de animais da Universidade de Western Ontario e o Comité de coidados e uso de animais da Universidade de Michigan e estaban de acordo coas directrices descritas polo Consello canadense sobre coidados de animais e institutos nacionais de saúde.

Deseños experimentais

Comportamento sexual

O experimento actual investigou os efectos da meth repetida sobre o desempeño e a motivación sexual inmediatamente despois da inxección de drogas e despois dos períodos de abstinencia de drogas. Treinta e tres ratos masculinos obtiveron experiencia sexual en gaiolas de proba separadas (areas de apareamento; 60 × 45 × 50 cm) que conteñen camas limpas durante cinco sesións de apareamento dúas veces á semana. Durante cada sesión de apareamento, os homes foron autorizados a aparellar cunha femia receptiva ata a exhibición dunha eyaculación ou para 1 h, o que ocorreu primeiro. Unha semana despois da última sesión de apareamento, os homes foron habituados a procedementos experimentais e recibiron unha inxección subcutánea de 1 ml / kg de solución salina durante tres días consecutivos. Despois de cada inxección, os animais foron colocados nas cámaras de actividade locomotora de Plexiglas (40.5 × 40.5 cm; Med Associates) equipadas con matrices de fotobamas 16 × 16; A actividade locomotora rexistrouse durante 30 min. Ademais de rexistrar o comportamento ambulatorio despois da inxección de tratamento, a colocación de machos nas cámaras locomotoras proporcionou un ambiente asociado á droga distinto ao do comportamento de apareamento. A continuación, os machos recibiron unha inxección diaria de 1 ou 2 mg / ml / kg Meth ou vehículo (solución salina, 1 ml / kg; n = 11 cada un) durante 7 días consecutivos. Despois de cada inxección, os machos foron colocados nas cámaras de actividade locomotora e rexistrouse a actividade locomotora durante 30 min, despois de que regresaron ás gaiolas de explotación. O último día da administración de Meth, os machos foron eliminados da cámara de actividade locomotora despois de 30 min e colocados na area de apareamento para probar os efectos da meth no comportamento sexual. Os animais foron probados de novo por comportamento sexual nas areas de apareamento tras a semana 1 d ou 1 de abstinencia de drogas.

Durante as sesións de apareamento, observáronse e rexistráronse parámetros estándar para o comportamento sexual, incluíndo latencias para montar (tempo desde a introdución da femia ata a primeira montaxe) e intromisión (tempo desde a introdución da femia ata a primeira intromisión), que son indicativas da motivación sexual (Hull et al., 2002), así como a latencia á eyaculación (tempo desde a primeira intromisión ata a eyaculación), número de monturas e intromisións antes da eyaculación e intervalo postejaculatorio, que son medidas do rendemento sexual (Hull et al., 2002; Pfaus, 2009). Determináronse as diferenzas entre grupos para cada parámetro de comportamento sexual usando a análise non paramétrica de Kruskal-Wallis e Dunn's post hoc comparacións, a niveis de significación de 0.05.

Actividade locomotora

A actividade locomotora despois de cada inxección de metanfetamina analizouse mediante o software de análise Med Associates como distancia percorrida dentro de intervalos de 5 minutos. Examináronse as diferenzas de grupo usando análises non paramétricas de Kruskal-Wallis e Dunn's post hoc comparacións. Para examinar a sensibilización locomotora inducida por met, a actividade inducida pola met durante a última 10 min da proba foi comparada entre a primeira e a sétima xornada de inxección dentro de cada grupo de tratamento da dose de fármaco usando emparellado. t probas. Aplicouse un nivel de significación de 0.05 a todas as comparacións.

Aversión sexual condicionada

Experimenta 1.

En primeiro lugar, as ratas masculinas 50 foron habituadas a inxeccións salinas durante tres días consecutivos e os machos gañaron experiencia sexual durante tres sesións de apareamento. Antes de cada sesión de apareamento, os animais foron inxectados con 1 mg / kg Meth ou 1 ml / kg solución salina (sc), colocados en arenas de apareamento e, 30 min despois, déixanse combinar cunha femia receptiva ata a exaculación ou 1 h. Os parámetros do comportamento sexual rexistráronse e analizáronse (ver máis arriba o comportamento sexual). Dúas semanas despois, os animais foron sometidos a un paradigma de aversión sexual condicionada. Os machos foron subdivididos en catro grupos experimentais segundo o pretratamento (meto ou solución salina) e o acondicionamento [separado ou non aparellado de cloruro de litio (LiCl)]; os grupos non estaban salados (n = 12), sen metálico (n = 12), combinado con solución salina (n = 13) e emparellado con met (n = 13). O paradigma de aversión condicionada consistiu en oito ensaios de 2 d condicionamento consecutivos. Durante o primeiro día, todos os machos foron colocados na area de apareamento durante un período de habituación de 10 min, tras o que se introduciu unha femia receptiva. As femias eran perfumadas ao colar aceite de améndoa no pescozo e na base da cola antes do apareamento, xa que se demostraron manchas olfativas para facilitar o comportamento dos machos e fortalecer o condicionamento (Lawrence e Kiefer, 1987; Agmo, 2002). Se permitiu aos machos aparecer durante 30 min ou ata unha eyaculación. Se non se producían intromisións no primeiro 15 min, o apareamento terminou. Un minuto despois da exaculación ou a terminación do ensaio, os homes recibiron unha inxección intraperitoneal 127.2 mg / kg de 10 ml / kg LiCl (varóns emparellados) ou solución salina (varóns sen parella). Administráronse LiCl ou solución salina independentemente de que se produciu o apareamento. Ao día seguinte, os machos sen parella recibiron unha inxección de LiCl 10 ml / kg mentres que os machos emparellados recibiron solución salina. Os animais foron devoltos á gaiola do fogar despois das inxeccións.

Experimenta 2.

Para comprobar se os efectos do pretratamento de meth na aversión sexual condicionada dependían da exposición simultánea a Meth e o apareamento ou só debido a Meth, un experimento adicional foi realizado. Ratas machos (n = 20) recibiu experiencia sexual durante cinco sesións de apareamento pero sen tratamentos metálicos nin salinos (n = 10 cada un). En cambio, a semana 1 despois da experiencia sexual, recibiron sete inxeccións diarias de meth (1 mg / kg, sc) ou solución salina e 2 semanas despois foron sometidas ao paradigma de aversión sexual condicionada (ver Experimento 1, arriba).

Para ambos experimentos e durante cada xuízo condicionado, analizáronse os parámetros para o comportamento sexual e determináronse as diferenzas de grupo para cada xuízo condicionado usando un ANOVA de dous sentidos (factores: pretratamento met / sal, acondicionamento). Pearson χ2 A análise usouse para comparar as diferenzas entre os grupos nas porcentaxes de machos que mostraban montajes, intromisións ou ejaculação dentro de cada pista condicionada.

Preferencia de lugar condicionado

Para probar se o pretratamento de metanfetamina afectou a recompensa por metanfetamina ou o comportamento sexual, realizáronse experimentos de CPP. Para todos os experimentos de CPP utilizouse un aparello de tres compartimentos (Med Associates) que contén dúas cámaras exteriores máis grandes (28 × 22 × 21 cm) con pistas visibles e táctiles distinguibles e separadas por un pequeno compartimento central (13 × 12 × 21 cm). . As portas a ambos os dous lados do compartimento central separaban as cámaras e podían levantarse para permitir o libre movemento dos animais por todo o aparello ou baixar para confinalos a unha área concreta. O aparello estaba equipado con vigas fotográficas para medir o tempo que pasaba en cada cámara. O primeiro día, realizouse unha proba previa de 15 minutos para determinar a preferencia de cámara inicial de cada animal, permitíndolle a cada animal vagar libremente entre as cámaras do aparello CPP. Non se detectaron preferencias significativas para ningunha das cámaras entre os grupos experimentais. Os animais foron excluídos do estudo se mostraban unha preferencia estendida por unha cámara específica (unha diferenza superior a 120 s; mostrada por <10% dos suxeitos). O acondicionamento realizouse durante os días 2 e 3. Durante o acondicionamento, a cámara inicialmente non preferida (cámara emparellada) combinouse cunha manipulación de recompensa durante 30 min. A cámara inicialmente preferida (cámara sen par) combinouse cunha manipulación de control. A orde na que os animais estaban expostos ás cámaras emparelladas e sen pares contrarrestouse dentro de cada grupo experimental. O cuarto e último día realizouse unha proba posterior que era procedementalmente idéntica á proba previa.

Experimenta 1.

En primeiro lugar, as ratas macho 50 foron habituadas a inxeccións de solución salina durante tres días consecutivos e os machos gañaron experiencia sexual durante tres sesións de apareamiento. Durante cada sesión de apareamiento, os animais foron inxectados con 1 mg / kg Meth ou 1 ml / kg de solución salina (sc), colocados en gaiolas de ensaio, e, 30 min máis tarde, deixáronse aparear cunha femia receptiva ata a ejaculação ou 1 h. Os parámetros para o comportamento sexual rexistráronse e analizáronse (para a descrición, véxase o comportamento sexual anterior). Unha semana despois, os animais distribuíronse en catro grupos experimentais combinados para o tratamento con drogas e o rendemento sexual para as probas do CPP. Durante o acondicionamento, os machos foron inxectados con metilo ou solución salina (coincidindo co tratamento previo da droga) e 30 min despois foron autorizados a agruparse ata a exaculación. Un minuto despois da eyaculación, o animal colocouse na cámara pareada. A cámara non emparejada asociouse a unha inxección (metil ou solución salina) ou aparearse sen inxección. Despois do test de post, unha puntuación de preferencia (a porcentaxe de tempo empregado na cámara pareada durante a pretest e o posttest; calculado como o tempo empregado na cámara pareada dividido polo tempo en pares + cámara sen parar × 100) e puntuación CPP (Experimento 1; diferenza en calculouse o tempo que se pasou na cámara pareada durante o postestest menos o pretest) para cada tema. Comparáronse puntuacións de preferencia entre grupos experimentais empregando pares t comparáronse probas e puntuacións de CPP entre grupos experimentais usando un ANOVA unidireccional e a proba de diferenza menos significativa de Fisher para post hoc comparacións, todas con niveis de confianza 95%.

Experimenta 2.

Para probar se os efectos do pretratamento de Meth sobre CPP para Meth ou acoplamiento dependían da exposición simultánea a Meth e apareamiento ou debido a Meth só, realizouse un experimento adicional. As ratas macho recibiron a matriz (1 mg / kg) e aparearon simultaneamente para 4 días consecutivos (n = 10). Dous grupos de control seguiron sendo inxenuo e recibiron o método ou solución salinan = 10 cada un. Unha semana despois, realizouse o CPP para Meth. Todos os machos recibiron unha inxección de Meth na cámara pareada e asociouse unha inxección de solución salina á cámara sen pareados. Calculáronse as puntuacións de preferencia e comparáronse en grupos experimentais empregando pares t probas con nivel de importancia de 0.05.

Experimenta 3.

Para comprobar se a exposición simultánea a Meth e apareamiento é crítica para a recompensa sexual alterada, realizouse un estudo de CPP. As ratas macho recibiron o método Meth (1 mg / kg) ou solución salina á vez que se apareaban durante catro días consecutivos (n = 10 cada un. Unha semana despois, probouse o CPP para o comportamento sexual. Todos os machos foron colocados na cámara pareada tras o apareamiento e non se asociou o apareamiento coa cámara sen parella. Calculáronse as puntuacións de preferencia e comparáronse en grupos experimentais empregando pares t probas con nivel de importancia de 0.05.

Aversión ao lugar condicionado

Para probar se a exposición de Meth modifica a sensibilidade á enfermidade inducida por LiCl, realizouse un experimento de aversión ao lugar condicionado (CPA). As probas de CPA realizáronse durante a primeira metade do período escuro usando o mesmo aparello que o utilizado para os experimentos CPP (ver preferencia de lugar condicionado, arriba). Durante tres días consecutivos, as ratas masculinas gañaron experiencia sexual ao mesmo tempo con Meth (1 mg / kg) ou solución salinan = 10 cada un. Unha semana despois, todos os machos recibiron unha inxección de LiCl (10 ml / kg, ip) combinada coa cámara inicialmente preferida, mentres que unha dose equivalente de solución salina estaba asociada coa cámara inicialmente non preferida. Despois do test de postestación, a puntuación de preferencia media (a porcentaxe de tempo empregada na cámara pareada durante a pretest e o posttest; calculada como o tempo dedicado á cámara pareada dividida polo tempo en pares + cámara sen parar × 100) e puntuación CPA (diferenza de tempo pasada en calculouse a cámara pareada durante o postestest menos a pretest) para cada tema. Comparáronse puntuacións de preferencia entre grupos experimentais empregando pares t probas, mentres que as puntuacións de CPA comparáronse entre grupos experimentais usando desaparecidos t probas, todo con nivel de significación de 0.05.

Resultados

Comportamento sexual

O ensaio de comportamento sexual significativamente afectado ao aparearse foi probado 30 min despois da última inxección de medicamentos. Este efecto dependía da dose de 2 mg / kg, pero non 1 mg / kg, Meth. Metade aumentou significativamente as latencias de montaxe e de intromisión (p = 0.001 e 0.002, respectivamente) comparados cos controis salinos (Fig 1A). Meth non afectou as porcentaxes de machos que iniciaron o comportamento e 100% dos machos aparellados en todos os tres grupos de tratamento. Meth non tivo efectos a longo prazo no inicio do comportamento sexual, xa que os machos pretratados con metidos non presentaron un comportamento de apareamiento alterado en comparación cos controis pretratados con solución salina cando se probou o apareamiento durante os días de abstinencia de drogas 1 e 7 (Fig 1B,C). Finalmente, Meth non afectou o rendemento sexual en ningún momento xa que non houbo efectos sobre as latencias para a ejaculação (Fig 1) ou número de montajes e intromisións (datos non mostrados). Deste xeito, o Meth repetiu a iniciación do apareamento cando se probou pouco despois da administración, pero non tivo efectos a longo prazo sobre a motivación ou o rendemento sexual.

Figura 1. 

Efectos da repetición do comportamento sexual. A – C, Latencias para montar (ML), intromisión (IL) e ejaculação (EL) tras a administración de 0, 1 ou 2 mg / kg Meth 30 min despois da sétima e última inxección de medicamentos (A) e os días de abstinencia de drogas 1 (B) e 7 (C). Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenzas significativas dos machos inxectados con salinap <0.05).

Actividade locomotora

O metodo en doses 1 ou 2 mg / kg aumentou a actividade locomotora en comparación cos controis (p <0.001, 1 e 2 mg / kg; Fig 2A,B). A administración repetida de Meth fixo unha resposta locomotora sensibilizada: os machos que se administraron 1 mg / kg Meth mostraron unha actividade locomotora significativamente maior logo da última inxección de medicamentos en comparación coa primeira inxección (p = 0.042; Fig 2C). En contraste, 2 mg / kg Meth resultou na diminución significativa da actividade locomotora no último día en comparación co primeiro día (p = 0.009; Fig 2C), que pode ser indicativo de aumentos nos comportamentos estereotipados.

Figura 2. 

Efectos da repetición da actividade locomotora. A, B, A distancia percorrida polos machos administrada 0, 1 ou 2 mg / kg Meth despois da primeira (A) e último (B) Inxección de metanos. Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenzas significativas do control para todos os grupos de tratamento (p <0.05); #diferenzas significativas só entre 1 mg / kg Metodo e controlp <0.05). C, Resposta locomotora sensibilizada inducida por métodos. A distancia percorrida polos machos administrou 0, 1 ou 2 mg / kg Meth despois da primeira e última inyección de Meth durante o último 10 min das gravacións de actividades locomotoras. Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenza significativa entre os machos inxenuos sexuais do mesmo grupo de tratamento (p <0.05).

Aversión sexual condicionada

Comportamento sexual

Durante a fase de pretratamento de Met do Experimento 1, o comportamento sexual non foi afectado polo tratamento 1 mg / kg de Metodo durante cada unha das tres sesións posteriores en comparación cos machos pretratados con solución salina (Táboa 1). Estes resultados confirman a falta de efectos desta dose de Meth sobre o comportamento sexual, mesmo cando se administran no mesmo ambiente. Ademais, o pretratamento de Meth non alterou o comportamento sexual durante o primeiro día do paradigma de acondicionamento (antes da combinación de LiCl; Táboa 1) ou durante calquera dos ensaios de acondicionamento en grupos de LiCl sen pares. Estes resultados confirman que Meth non tivo efectos a longo prazo sobre o comportamento sexual.

Táboa 1. 

Visión xeral do comportamento sexual

Comportamento sexual compulsivo

Experimenta 1.

En contraste, o tratamento repetido de Meth aumentou a procura de sexo compulsivo. Nos animais con tratamento precoz e salina, a aversión sexual condicionada inhibiu significativamente o comportamento sexual. En concreto, a sexta (primeiro sexo) evidenciáronse a diminución das porcentaxes de machos pares de LiCl que se montaban e se intromitaban en comparación con machos pretratados con solución salina sen parella.p = 0.039) condicionou o xuízo e persistiu a través do proceso de acondicionamento 7 (p = 0.005; datos non mostrados) e 8 (p <0.001; Fig 3B). Unha diferenza significativa na porcentaxe de machos que a eyaculación foi a primeira evidencia na cuartap = 0.041) condicionou o xuízo e persistiu durante o condicionamento (p <0.001; Fig 3C). Non obstante, o pre-tratamento de Meth afectou á aversión ao sexo condicionada, xa que os machos pretratados con met paridos con LiCl non alcanzaron unha inhibición significativa do comportamento sexual ata o último xuízo de condicionamento en comparación con homes non tratados. Especificamente, as porcentaxes de machos pares de LiCl pretratados con metamorfose que mostran intromisións e ejaculación diminuíron significativamente só durante o xuízo acondicionado 8p = 0.03 e p = 0.011, respectivamente). Deste xeito, o pretratamento de Meth 2 semanas antes do inicio do condicionamento deu lugar a un comportamento de busca de sexo inadaptado ou compulsivo.

Figura 3. 

Efectos do apareamiento concorrente (sexo) e pretratamento con metas en aversión sexual condicionada (Experiment 1). AOs grupos experimentais incluían machos salinos (Sal) ou métodos pretratados que recibiron LiCl despois do apareamiento (machos vinculados) e machos salinos ou pretratados con Meth que recibiron solución salina despois do apareamiento (machos sen parear). Durante o segundo día de cada xuízo condicionado, os homes pareados recibiron LiCl. B, C, Porcentaxe de machos montados (B) e eyaculando (C) durante a aversión sexual condicionada a raíz do tratamento previo dos metidos administrados simultáneamente coa experiencia sexual * Diferenza significativa entre os machos non pareados pretratados con solución salinap <0.05); #diferenza significativa entre os machos pretractados con metasp <0.05).

Experimenta 2.

Os efectos do pretratamento con Meth na aversión sexual condicionada dependían da experiencia concurrente de métodos e apareamientos. Especificamente, a aversión por sexo condicionada non foi afectada en machos con experiencia sexual que recibiron un pretratamento e unha experiencia de apareamiento en diferentes momentos (non simultáneos). Porcentaxes de machos pares de LiCl pretratados con metas que mostraban montajes e ejaculações non eran diferentes dos machos pares pretratados con solución salina (Fig 4). Estes datos suxiren que a asociación inicial entre Met e experiencia sexual foi un factor que contribuíu aos efectos de Meth no comportamento sexual compulsivo.

Figura 4. 

Efectos do apareamiento non concurrente (sexo) e pretratamento con metas en aversión sexual condicionada (Experiment 2). Porcentaxe de machos montados (A) e eyaculando (B) durante o LiCl condicionou a aversión sexual tras o pretratamento de metidos non asociados á experiencia sexual. Incluíronse dous grupos: o tratamento de LiCl con tratamento con solución salina e o tratamento de LiCl con pretratado con Meth.

Aversión ao lugar condicionado

Experimentos de control adicionais revelaron que a incapacidade de inhibir a procreación despois do pretratamento de Meth non se debe a unha sensibilidad á muerte visceral inducida por LiCl, xa que todos os machos formaron unha aversión á cámara asociada a unha única dose de LiCl. Especificamente, tanto os machos salinos como os pretratados por metodo pasaron significativamente menos tempo na cámara pareada de LiCl durante a posestión en comparación co pretest (p = 0.037 e 0.045, respectivamente; Fig 5A). Ademais, a diferenza de tempo que pasou na cámara pareada de LiCl despois do pos-test e do pretest foi idéntica en grupos pretratados con metilo e solución salina (Fig 5B).

Figura 5. 

Efectos do apareamiento concorrente (sexo) e pretratamento con Meth no CPA inducido por LiCl. A, B, Puntuación de preferencia (tempo empregado na cámara pareada dividido polo tempo en cámaras emparelladas + sen pareado × 100; A) e puntuación CPA (diferenza no tempo que se pasa na cámara pareada durante o postestest menos pretest; B) en machos aparentados pretratados con solución salina (Sal; sexo + salina) ou Meth (sexo + Meth). Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenzas significativas do pretest dentro do mesmo grupo experimental (p <0.05).

Preferencia de lugar condicionado

Experimenta 1

Os estudos de autoinforme revelan que o uso de Meth aumenta o pracer sexual e é a principal motivación para o uso de drogas (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Verde e Calcita, 2006). Este incremento inducido por metas do pracer sexual non se probou no modelo dos roedores. Polo tanto, o paradigma do CPP foi usado para probar se o comportamento sexual con Meth é máis gratificante que a procreación ou a administración de metas só. De acordo con estudos anteriores (Agmo e Berenfeld, 1990; Pfaus e Phillips, 1991; Tenk et al., 2009), o apareamiento en machos control previstos en solución salina resultou no CPP: os machos pasaron máis tempo no cuarto de sexo + cámaras salinais que a cámara emparellada en solución salina durante o posttest (p = 0.001; Fig 6C,D). Ademais, os machos control non preferiron a cámara de sexo + par salina sobre a cámara pareada por sexo, demostrando que unha inxección de solución salina antes de aparearse non afectou a recompensa sexual (Fig 6C,D). Os resultados mostraron que Meth aumentou o CPP por sexo en comparación con apareamiento ou con Meth só. Os machos pasaron máis tempo durante a proba de posesión no sexo + a cámara pareada que a cámara pareada por sexo (p <0.001; Fig 6C) ou a cámara pareadap = 0.02; Fig 6C), ou comparado co grupo de control (p = 0.002 e 0.05, respectivamente; Fig 6D). Polo tanto, o comportamento sexual simultáneo con Meth parece ser máis gratificante que o comportamento sexual ou Meth só en animais que foron tratados previamente con comportamento sexual e Meth simultaneamente.

Figura 6. 

Efectos do apareamiento concorrente (sexo) e pretratamento con metas sobre o CPP (experimento 1). Incluíronse catro grupos. A, Dous grupos recibiron un tratamento previo de sexo salino (Sal) e o seguinte tratamento na cámara pareada / sen parella: sexo + solución salina / sexo, sexo + solución salina / solución salina. O primeiro grupo serviu como control negativo, xa que non se esperaba que a solución salina alterase o CPP por sexo. O segundo grupo serviu como control positivo, xa que se esperaba que o sexo causase o CPP. B, Os outros dous grupos recibiron relacións sexuais + Meth pretratamento e as seguintes nas cámaras pareadas / sen parellas: sexo + Meth / sexo ou sexo + Meth / Meth. A orde na que os animais estaban expostos ás cámaras pareadas e sen pares estivo compensada dentro de cada grupo experimental. C, Puntuación de preferencia (tempo empregado na cámara pareada dividido polo tempo en cámaras emparelladas + sen pareado × 100). Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenzas significativas do pretest dentro do mesmo grupo experimental (p <0.05). D, Puntuación do CPP (diferenza no tempo pasado na cámara pareada durante o postestest menos o pretest). Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenzas significativas do grupo sexo + salino / sexop <0.05).

Experimenta 2

A continuación, determinouse se o pretratamento simultáneo de Meth e sexo influenciou o CPP por Meth só comparado co tratamento con solución salina na cámara sen parella. En realidade, os machos pretratados con metas que se apareaban simultáneamente con cada inxección de drogas formaban unha preferencia para a cámara metaneada (p = 0.01; Fig 7). En contraste, os machos que recibiron disolucións salinas ou inyectais sen o contexto de apareamiento non mostraron maior preferencia para a cámara de parella durante o test de post.

Figura 7. 

Efectos do apareamiento concorrente (sexo) e pretratamento con Meth en CPP inducido por Meth (experimento 2). Puntuación de preferencia (tempo empregado na cámara pareada dividido polo tempo en cámaras emparelladas + sen pareado 100) en machos pretratados con solución salina (Sal), Meth ou sexo + Meth. Os datos preséntanse como media ± SEM. * Diferenza significativa do pretest dentro do mesmo grupo experimental (p <0.05).

Experimenta 3

Finalmente, comprobouse se o tratamento concreto de metas e apareamientos afectou ao CPP só para a procreación. Os homes tratados previamente con Meth e o acasalamento non preferían o comportamento sexual, evidenciado pola falta de maior tempo dedicado á cámara parella. En contraste, os machos que foron tratados con solución salina e apareamiento fixeron unha preferencia pola cámara pareada por sexo (p = 0.003; Fig 8). Xuntos, estes datos suxiren que a asociación entre Meth e o apareamiento ten como resultado un aumento do incremento de incentivos para Meth na ausencia de apareamiento e de apareamiento ao mesmo tempo con Meth, pero un estímulo reducido para o apareamento en ausencia do medicamento.

Figura 8. 

Efectos do apareamiento concurrente (sexo) e pretratamento con metas sobre o CPP inducido por apareamiento (experimento 3). Puntuación de preferencia (tempo empregado na cámara pareada dividido polo tempo en cámaras emparelladas + sen pareado 100) en machos pretratados con sexo + salina (Sal) ou sexo + Meth. Os datos preséntanse como media ± SEM.

Conversa

O estudo actual probou os efectos da repetición de metálico sobre o comportamento sexual con foco específico no desempeño sexual, busca sexual ou compulsiva inadecuada e recompensa de aparellamento e / ou meth. O principal achado deste estudo foi que o pretratamento da metam non afectou á expresión do comportamento sexual, senón que provocou un comportamento sexual compulsivo nas semanas seguintes ao pretratamento. Este efecto sobre o comportamento sexual compulsivo dependía da experiencia concorrente co método e o apareamento. Ademais, os tratamentos simultáneos de metálico e de acoplamiento melloraron a recompensa de meth, pero reduciron a recompensa sexual. Xuntos, estes estudos demostran que unha asociación entre o meto e o apareamento é fundamental para o desenvolvemento ou expresión dun comportamento sexual compulsivo e cambios na recompensa sexual e da droga.

O pretratamento metálico, ao concorrer ao apareamento, tivo efectos a longo prazo na capacidade do paradigma de aversión sexual condicionada para inhibir o comportamento sexual. Este efecto non pode explicarse fácilmente por un déficit de aprendizaxe ou de memoria, xa que os homes pretratados con met non mostraron evidencias de aprendizaxe prexudicada durante paradigmas de aversión sexual provocada por CPP ou LiCl. Ademais, é improbable que a administración repetida da dose baixa de meth causase alteracións cognitivas e neurotoxicidade normalmente vistas despois da exposición crónica a altas doses de meth nas ratas (Walsh e Wagner, 1992; Friedman et al., 1998; Chapman et al., 2001; Schröder et al., 2003) e humanos (Ornstein et al., 2000; Simon et al., 2002; Kalechstein et al., 2003), xa que os paradigmas de bingeing de un día que usan a mesma dose que o estudo actual non afectaron a aprendizaxe de recoñecemento de obxectos e non resultaron neurotoxicidade (Marshall et al., 2007). Outra explicación alternativa para a adquisición ou expresión de aversión sexual condicionada é a perda de sensibilidade para LiCl. Non obstante, os animais foron igualmente capaces de adquirir unha aversión condicionada a unha cámara anteriormente emparellada con LiCl. Polo tanto, os machos pretratados con metas non tiñan unha memoria asociada prexudicada ou unha sensibilidade reducida á enfermidade inducida por LiCl ou LiCl. Parece que o pretratamento de Meth causou a busca de sexo inadaptado ou compulsivo, a pesar das consecuencias negativas aprendidas, que están en liña cos informes humanos.Frosch et al., 1996; Halkitis et al., 2001; McKirnan et al., 2001; Rawson et al., 2002; Somlai et al., 2003; Verde e Calcita, 2006; Springer et al., 2007).

Ademais, o efecto do pretratamento do meto e o apareamento na inhibición reducida do comportamento sexual inadaptado non se explica fácilmente por unha recompensa reforzada asociada ao apareamento. En contraste, en animais que recibiron experiencia metálica e de apareamento ao mesmo tempo, reduciuse a busca de recompensa asociada ao apareamento. Por iso, débese propoñer outra explicación sobre os efectos do tratamento simultáneo do met e do pretratamento de apareamento na expresión dun comportamento sexual inadaptado. Un estudo neuroanatómico recente do noso laboratorio identificou áreas cerebrais nas que a meth pode mediar efectos sobre o comportamento sexual (Frohmader et al., 2010c). Aquí, a activación neuronal inducida por apareamento ou Meth foi examinada usando marcadores de actividade neural como Fos ou a fosforilación de MAPK, respectivamente. Metonas e aparellamento de neuronas coactivadas no núcleo accumbens, amígdala basolateral e na zona cingulada anterior da cortiza prefrontal media (Frohmader et al., 2010c) e na córtex orbitofrontal (Frohmader e Coolen, 2010). As corticias prefrontal e orbitofrontal son de especial interese, xa que contribúen a comportamentos adictivos (Kalivas e Volkow, 2005; Kalivas et al., 2005; Lasseter et al., 2010; Winstanley et al., 2010). Ademais, a hipoactividade destas áreas cerebrais correlacionouse con varias condicións psiquiátricas asociadas coa perda de control inhibitorio (Graybiel e Rauch, 2000; Taylor et al., 2002; London et al., 2005). Estas liñas de evidencia suxiren que a metaxe pode actuar nestas cortiza frontal para provocar alteracións a longo prazo que, á súa vez, mediaran comportamentos sexuais compulsivos. En consonancia con isto, demostrouse que a alta incidencia de comportamentos sexuais compulsivos se superpón con outros trastornos psiquiátricos, incluíndo as drogodependencias, a ansiedade e o estado de ánimo (Bancroft, 2008). A hipótese de que a hipótese da disfunción inducida por fármacos das corticias prefrontais e orbitofrontales medias é responsable da redución do control de impulsos (Brewer e Potenza, 2008; Fineberg et al., 2010) e aumento do comportamento dirixido polo sexo observado en moitos adictos (Jentsch e Taylor, 1999; Bancroft, 2008). De acordo con isto, as lesións da córtex prefrontal medial en ratas masculinas deron como resultado un comportamento compulsivo de busca de sexo no paradigma de aversión sexual condicionada empregada nos estudos actuais (Davis et al., 2010).

Investigacións anteriores demostraron que a administración repetida a psicoestimulantes ou opiáceos aumenta a recompensa inducida por drogas medida polo CPP (Lett, 1989; Shippenberg e Heidbreder, 1995; Shippenberg et al., 1996). Ademais, a experiencia sexual provocou unha sensibilización posterior da recompensa da d-anfetamina (Pitchers et al., 2010). No estudo actual, os efectos de Meth e / ou experiencia sexual sobre Meth CPP foron probados en condicións que non se esperaba que resultasen en drogas CPP: baixa dose de Meth, un único ensaio de acondicionamento e probas durante a fase escura do día en momentos de CPP máis baixoWebb et al., 2009a,b). Os réximes sensibilizantes de repetición ou experiencia sexual empregados no estudo actual non provocaron un aumento da matriz de CPP. Non obstante, o pretratamento de metas concorrente co apareamiento mellorou a recompensa de Meth, o que indica que esta asociación entre Meth e o acasalamento provocou un aumento na procura de recompensa de Meth. Estes resultados aparecen de acordo cos informes humanos de aumento de metas que buscan identificar o pracer sexual durante a toma de metas como un dos motores primarios para o uso de drogas (Semple et al., 2002; Schilder et al., 2005; Verde e Calcita, 2006). Actualmente non está claro que compoñentes do comportamento sexual sexan críticos para a asociación entre Meth e mating. No estudo actual, todos os machos aparellaron á exaculación. Non obstante, os nosos descubrimentos anteriores suxiren que as interaccións sociais poden ser suficientes para inducir un comportamento inadecuado de busca de sexo.Frohmader et al., 2010a).

Entre os sustratos neuronais que poden mediar os efectos potenciadores do pretratamento concurrente de Meth e de apareamiento en Meth Meth inclúen o núcleo accumbens e a amígdala basolateral. Os cambios duradeiros na densidade e morfoloxía dendrítica da columna vertebral nos accumbens resultan da administración repetida de fármacos (Brown e Kolb, 2001; Robinson et al., 2002; Li et al., 2003; Robinson e Kolb, 2004) ou experiencia sexual (Meisel e Mullins, 2006; Pitchers et al., 2010), e presúmese que median a locomotora inducida por drogas e recompensan a sensibilización (Pierce e Kalivas, 1997; Vanderschuren e Kalivas, 2000; Li et al., 2004). A amígdala basolateral é fundamental para a memoria dos estímulos condicionados asociados aos estímulos da droga (Grace e Rosenkranz, 2002; Laviolette e Grace, 2006) e implicados na sensibilización e reforzo da recompensa (Everitt et al., 1999; Cardinal et al., 2002; Vexa 2002). As lesións ou inactivacións da amígdala basolateral bloquean a adquisición (Whitelaw et al., 1996) e expresión (Grimm e See, 2000) de restauración de cocaína condicionada. Ademais, as lesións de amígdala basolateral resultan na resposta de reducción dos estímulos condicionados asociados cos alimentos (Everitt et al., 1989) ou reforzo sexual (Everitt et al., 1989; Everitt, 1990) en ratas. Xa que logo, é posible que os cambios inducidos por psicoestimulantes e aparellos en accumbens e amígdala basolateral redunden en potencia potente de recompensa de Meth.

Os reximentos sensibles de drogas demostráronse que facilitan o comportamento sexual. Sensibilizar os pretratamentos de d-anfetamina (inxeccións 10 diarias de 1.5 mg / kg) facilitan o comportamento sexual (Fiorino e Phillips, 1999a,b) así como o comportamento de aproximación a estímulos sexuais (Nocjar e Panksepp, 2002). Os estudos en ratas femininas tratadas previamente con Meth (tres inxeccións diarias de 5 mg / kg) resultaron nun aumento dos comportamentos receptivos (Holder et al., 2010). En contraste, o estudo actual non mostrou efectos dun rexemento sensibilizante do tratamento de metas sobre o comportamento sexual. As posibles explicacións desta discrepancia inclúen a menor dosificación de fármacos empregada no estudo actual, diferentes avaliacións de motivación sexual e diferenzas sexuais.Becker e Hu, 2008).

Os estudos sobre os modelos de adicción aos medicamentos de roedores centráronse recentemente en paradigmas de atropelo para investigar as deficiencias de comportamento inducidas por metas (Belcher et al., 2008; Izquierdo et al., 2010; O'Dell et al., 2011), cambios neuroplásticos (Brennan et al., 2010), e neurotoxicidade (Moszczynska et al., 1998; Kuczenski et al., 2007; Graham et al., 2008). O obxectivo principal destes estudos foi alcanzar os niveis de drogas plasmáticas na rata próximos aos atopados en drogodependentes en metá. En contraste, o estudo actual demostrou que unha vez a administración diaria pasiva de Meth de baixa dose era suficiente para provocar unha conduta sexual compulsiva duradeira. Non se utilizou un paradigma de atonamento metálico por razóns prácticas: altas doses de comportamento sexual prexudican a Meth (Frohmader et al., 2010a) e os usuarios humanos adoitan usar drogas que melloran o rendemento sexual para manter a función sexualSemple et al., 2009). O foco dos actuais conxuntos de estudos foi investigar a recompensa sexual e o apareamento compulsivo en animais con comportamentos de apareamento non prexudicados. Os resultados demostran que o comportamento sexual compulsivo e as recompensas sexuais alteradas e as drogas poden ser causadas por unha exposición a drogas moi baixa unha vez concorrente coa experiencia sexual e non dependen de inducir os niveis de metacictura no cerebro.

En conxunto, o actual conxunto de estudos forman un paso importante cara a unha mellor comprensión dos efectos da meth sobre o comportamento sexual compulsivo e as asociacións entre a droga e a recompensa sexual. Ademais, estes datos son paralelos aos informados en toxicómanos; Así, o modelo de rata masculina pódese empregar aínda máis para examinar os mecanismos moleculares e estruturais dos efectos da meta no comportamento sexual e contribuír potencialmente ás futuras terapias de adicción a drogas.

Notas ao pé

  • Recibido en agosto de 4, 2011.
  • Revisión recibida de setembro 8, 2011.
  • Aceptado en setembro 23, 2011.

  • Este traballo contou co apoio de Institutos canadenses de investigación sanitaria RN 014705 a LMC

  • Os autores declaran ningún interese financeiro competitivo.

  • A correspondencia debe dirixirse a Lique M. Coolen, Universidade de Michigan, Departamento de Fisioloxía Molecular e Integrativa, Ciencias Médicas II, Sala 7732B, 1137 E. Catherine Street, Ann Arbor, MI 48109-5663. [protexido por correo electrónico]

References

  1. ↵
    1. Agmo A

    (2002) Copulación e condicionamento aversivo de cópula continxente e motivación de incentivos sexuais en ratas masculinas: evidencia dun proceso de comportamento sexual en dúas etapas. Physiol Behav 77: 425-435.

  2. ↵
    1. Agmo A,
    2. Berenfeld R

    (1990) Propiedades reforzadoras da exaculación na rata masculina: papel dos opioides e da dopamina. Behav Neurosci 104: 177-182.

  3. ↵
    1. Bancroft J

    (2008) Comportamento sexual que está fóra de control: un enfoque conceptual teórico. Psychiatr Clin North Am 31: 593-601.

  4. ↵
    1. Becker JB,
    2. Hu M

    (2008) Diferenzas de sexo no abuso de drogas. Neuroendocrinol frontal 29: 36-47.

  5. ↵
    1. Belcher AM,
    2. Feinstein EM,
    3. O'Dell SJ,
    4. Marshall JF

    (2008) A metamfetamina inflúe na memoria de recoñecemento: comparación de esquemas de dosificación en escalada e un só día. Neuropsicopharmacoloxía 33: 1453-1463.

  6. ↵
    1. Brennan KA,
    2. Colussi-Mas J,
    3. Carati C,
    4. Lea RA,
    5. Fitzmaurice PS,
    6. Schenk S

    (2010) Auto-administración de metamfetamina e o efecto da continxencia sobre os niveis de tecido de monoamina e metabolito na rata. Brain Res 1317: 137-146.

  7. ↵
    1. JA Brewer,
    2. Potenza MN

    (2008) A neurobioloxía e xenética dos trastornos do control de impulsos: relacións coas drogodependencias. Biochem Pharmacol 75: 63-75.

  8. ↵
    1. Brown RW,
    2. Kolb B

    (2001) A sensibilización da nicotina aumenta a lonxitude dendrítica e a densidade da columna vertebral no núcleo accumbens e na cortiza cingulada. Brain Res 899: 94-100.

  9. ↵
    1. Cardeal RN,
    2. Parkinson JA,
    3. Salón J,
    4. Everitt BJ

    (2002) Emoción e motivación: o papel da amígdala, o estriado ventral e a cortiza prefrontal. Neurosci Biobehav Rev 26: 321-352.

  10. ↵
    1. Chapman DE,
    2. Hanson GR,
    3. Kesner RP,
    4. Keefe KA

    (2001) Os cambios a longo prazo nos ganglios basais funcionan tras un réxime neurotóxico de metanfetamina. J Pharmacol Exp 296: 520-527.

  11. ↵
    1. Crowe LC,
    2. George WH

    (1989) Alcohol e sexualidade humana: revisión e integración. Psychol Bull 105: 374-386.

  12. ↵
    1. Davis JF,
    2. Loos M,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. JL marrón,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2010) As lesións da cortiza prefrontal media causan un comportamento sexual inadaptado en ratas macho. Bioloxía de psiquiatría 67: 1199-1204.

  13. ↵
    1. Everitt BJ

    (1990) Motivación sexual: unha análise neural e comportamental dos mecanismos subxacentes ás respostas apetitivas e copuladoras de ratas macho. Neurosci Biobehav Rev 14: 217-232.

  14. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Cador M,
    3. Robbins TW

    (1989) Interaccións entre a amígdala eo estrato ventral en asociacións de estímulo-recompensa: estudos utilizando un programa de segundo orden de reforzo sexual. Neurociencia 30: 63-75.

  15. ↵
    1. Everitt BJ,
    2. Parkinson JA,
    3. Olmstead MC,
    4. Arroyo M,
    5. Robledo P,
    6. Robbins TW

    Os procesos asociativos (1999) en adicción e recompensan o papel dos subsistemas estriatales ventral da amígdala. Ann NY Acad Sci 877: 412-438.

  16. ↵
    1. Fineberg NA,
    2. Potenza MN,
    3. Chamberlain SR,
    4. Berlín HA,
    5. Menzies L,
    6. Bechara A,
    7. Sahakian BJ,
    8. Robbins TW,
    9. Bullmore ET,
    10. Hollander E

    (2010) Probando comportamentos compulsivos e impulsivos, desde modelos animais ata endofenotipos: unha revisión narrativa. Neuropsicopharmacoloxía 35: 591-604.

  17. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999a) Facilitación do comportamento sexual en ratas macho tras a sensibilización do comportamento inducida por d-anfetamina. Psychopharmacology 142: 200-208.

  18. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Phillips AG

    (1999b) Facilitación do comportamento sexual e mellora do eflux de dopamina no núcleo accumbens de ratas macho despois da sensibilización do comportamento inducida por d-anfetamina. J Neurosci 19: 456-463.

  19. ↵
    1. DG Fisher,
    2. Reynolds GL,
    3. Ware MR,
    4. Napper LE

    (2011) Uso de metanfetamina e viagra: relación con comportamentos de risco sexual. Arch Sex Behav 40: 273-279.

  20. ↵
    1. Friedman SD,
    2. Castañeda E,
    3. Hodge GK

    (1998) Esgotamento de monoaminas a longo prazo, recuperación diferencial e discapacidade de comportamento sutil tras a neurotoxicidade inducida por metanfetamina. Pharmacol Biochem Behav 61: 35-44.

  21. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Coolen LM

    (2010) Efectos da metanfetamina sobre o comportamento sexual inadaptado e os substratos neurais subxacentes. Soc Neurosci Abstr 36: 595-18.

  22. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Bateman KL,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2010a) Efectos da metanfetamina no rendemento sexual e no comportamento sexual compulsivo en ratas macho. Psicofármacoloxía (Berl) 212: 93-104.

  23. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010b) praceres de mesturar: revisión dos efectos das drogas no comportamento sexual nos humanos e modelos animais. Horm Behav 58: 149-162.

  24. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wise RA,
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010c) A metanfetamina actúa sobre subpoblacións de neuronas que regulan o comportamento sexual en ratas macho. Neurociencia 166: 771-784.

  25. ↵
    1. Frosch D,
    2. Shoptaw S,
    3. Huber A,
    4. RA RAWSON,
    5. Ling W

    (1996) Risco sexual de VIH entre os agresores de metanfetamina homosexuales e bisexuais. J Subst Abuse Treat 13: 483-486.

  26. ↵
    1. Grace AA,
    2. JA Rosenkranz

    (2002) Regulación das respostas condicionadas das neuronas basolaterales da amígdala. Physiol Behav 77: 489-493.

  27. ↵
    1. Graham DL,
    2. Noailles PA,
    3. Cadete JL

    (2008) Consecuencias neuroquímicas diferenciais dun réxime de dosificación-compulsión intensiva seguido de desafíos de metanfetamina en varias doses dun día. J Neurochem 105: 1873-1885.

  28. ↵
    1. Graybiel AM,
    2. Rauch SL

    (2000) Cara a unha neurobioloxía do trastorno obsesivo-compulsivo. Neurona 28: 343-347.

  29. ↵
    1. AI verde,
    2. Calcita PN

    (2006) Metanfetamina cristalina e socialidade sexual nunha subcultura gay urbana: unha afinidade electiva. Sexo para a saúde do culto 8: 317-333.

  30. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Vexa RE

    (2000) Disociación de núcleos límbicos relevantes primarios e secundarios nun modelo animal de recaída. Neuropsicopharmacoloxía 22: 473-479.

  31. ↵
    1. Halkitis PN,
    2. Parsons JT,
    3. Stirratt MJ

    (2001) Unha dobre epidemia: uso de drogas cristalinas de metanfetamina en relación coa transmisión do VIH entre os homes gais. J Homosex 41: 17-35.

  32. ↵
    1. Titular MK,
    2. Hadjimarkou MM,
    3. Zup SL,
    4. Blutstein T,
    5. Benham RS,
    6. McCarthy MM,
    7. Mong JA

    (2010) A metanfetamina facilita o comportamento sexual feminino e mellora a activación neuronal na amígdala media e no núcleo ventromedial do hipotálamo. Psiconeuroendocrinoloxía 35: 197-208.

  33. ↵
    1. Hull EM,
    2. Meisel RL,
    3. Sachs BD

    (2002) no cerebro e comportamento das hormonas, comportamento sexual masculino, eds Pfaff DW, Arnold AP, Etgen AM, Fahrbach SE, RT de Rubin (Elsevier Science, San Diego), pp 1 – 138.

  34. ↵
    1. Izquierdo A,
    2. Belcher AM,
    3. Scott L,
    4. Cázares VA,
    5. Chen J,
    6. O'Dell SJ,
    7. Malvaez M,
    8. Wu T,
    9. Marshall JF

    (2010) Trastornos de aprendizaxe específicos de reversión tras un réxime compulsivo de metanfetamina en ratas: posible implicación de dopamina estriatal. Neuropsicopharmacoloxía 35: 505-514.

  35. ↵
    1. Jentsch JD,
    2. Taylor JR

    (1999) Impulsividade derivada da disfunción frontostriatal no abuso de drogas: implicacións para o control do comportamento por estímulos relacionados coa recompensa. Psicofármacoloxía (Berl) 146: 373-390.

  36. ↵
    1. Kalechstein AD,
    2. Newton TF,
    3. M verde

    (2003) A dependencia da metanfetamina está asociada a un deterioro neurocognitivo nas fases iniciais da abstinencia. J Neuropsychiatrie Clin Neurosci 15: 215-220.

  37. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow ND

    (2005) A base neuronal da adicción: unha patoloxía de motivación e elección. Am J Psiquiatría 162: 1403-1413.

  38. ↵
    1. Kalivas PW,
    2. Volkow N,
    3. Seamans J

    (2005) Motivación incontrolable en adicción: unha patoloxía na transmisión prefrontal-accumbens glutamato. Neurona 45: 647-650.

  39. ↵
    1. Kuczenski R,
    2. IP de Everall,
    3. Tripulacións L,
    4. Adame A,
    5. Concedo,
    6. Masliah E

    (2007) A exposición escalofriante á dose-múltiple de metanfetamina resulta en dexeneración do neocórtex e sistema límbico na rata. Exp Neurol 207: 42-51.

  40. ↵
    1. Lasseter HC,
    2. Xie X,
    3. Ramírez DR,
    4. Fuchs RA

    (2010) en neurociencia do comportamento da adicción ás drogas, regulación cortical prefrontal da procura de fármacos en modelos animais de recaída de drogas, eds Self DW, Staley Gottschalk JK (Springer, Berlin), pp 101-117.

  41. ↵
    1. Laviolette SR,
    2. Graza AA

    (2006) Os cannabinoides potencian a plasticidade da aprendizaxe emocional nas neuronas do córtex prefrontal medial a través de entradas basolaterales de amígdala. J Neurosci 26: 6458-6468.

  42. ↵
    1. Lawrence GJ,
    2. Kiefer SW

    (1987) Cese do comportamento copulatorio de ratos masculinos usando unha enfermidade como castigo: facilitación cun novo olor. Behav Neurosci 101: 289-291.

  43. ↵
    1. Lett BT

    (1989) As exposicións repetidas intensifícanse no canto de diminuír os efectos gratificantes da anfetamina, a morfina e a cocaína. Psicofármacoloxía (Berl) 98: 357-362.

  44. ↵
    1. Li Y,
    2. Kolb B,
    3. Robinson TE

    (2003) A localización dos cambios inducidos por anfetaminas na densidade de espiñas dendríticas en neuronas espiñas medias no núcleo accumbens e caudate-putamen. Neuropsicopharmacoloxía 28: 1082-1085.

  45. ↵
    1. Li Y,
    2. Acerbo MJ,
    3. Robinson TE

    (2004) A inducción da sensibilización do comportamento está asociada coa plasticidade estrutural inducida pola cocaína no núcleo (pero non na casca) do núcleo accumbens. Eur J Neurosci 20: 1647-1654.

  46. ↵
    1. London ED,
    2. Berman SM,
    3. Voytek B,
    4. Simon SL,
    5. Mandelkern MA,
    6. Monterosso J,
    7. Thompson PM,
    8. Brody AL,
    9. JA Geaga,
    10. MS MS,
    11. Hayashi KM,
    12. RA RAWSON,
    13. Ling W

    (2005) Disfunción metabólica cerebral e alteración da vixilancia nos abusadores de metanfetamina recentemente abstinentes. Bioloxía de psiquiatría 58: 770-778.

  47. ↵
    1. Marshall JF,
    2. Belcher AM,
    3. Feinstein EM,
    4. O'Dell SJ

    (2007) Cambios neuronais e cognitivos inducidos por metanfetamina en roedores. vicio 102: 61-69.

  48. ↵
    1. DJ de McKirnan,
    2. PA amovible
    3. Ostrow DG,
    4. Esperanza B

    (2001) Esperanzas de "fuga" sexual e risco sexual entre homes homosexuais e bisexuais. J Abuso de substancias 13: 137-154.

  49. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) Experiencia sexual en roedores femininos: mecanismos celulares e consecuencias funcionais. Brain Res 1126: 56-65.

  50. ↵
    1. Moszczynska A,
    2. Turenne S,
    3. Kish SJ

    (1998) Os niveis estriatales da rata do glutatión antioxidante diminúen tras a administración compulsiva de metanfetamina. Neurosci Lett 255: 49-52.

  51. ↵
    1. Nocjar C,
    2. Panksepp J

    (2002) O pretratamento anfetamínico intermitente crónico mellora o comportamento apetito futuro da droga e da recompensa natural: interacción con variables ambientais. Behav Brain Res 128: 189-203.

  52. ↵
    1. O'Dell SJ,
    2. Feinberg LM,
    3. Marshall JF

    (2011) Un réxime neurotóxico da metanfetamina prexudica o recoñecemento de novidades medido por unha tarefa baseada en olores sociais. Behav Brain Res 216: 396-401.

  53. ↵
    1. Ornstein TJ,
    2. Iddon JL,
    3. Baldacchino AM,
    4. Sahakian BJ,
    5. Londres M,
    6. Everitt BJ,
    7. Robbins TW

    (2000) Perfís de disfunción cognitiva en anfetaminas crónicas e maltratadas de heroína. Neuropsicopharmacoloxía 23: 113-126.

  54. ↵
    1. Parsons JT,
    2. Calcita PN

    (2002) Prácticas sexuais e de uso de drogas de homes VIH positivos que frecuentan ambientes sexuais públicos e comerciais. SIDA SIDA 14: 815-826.

  55. ↵
    1. Peters RH

    (1983) Aprendeu aversións aos comportamentos copuladores en ratas macho. Behav Neurosci 97: 140-145.

  56. ↵
    1. Pico J,
    2. Belenko S

    (2001) Alcohol, drogas e función sexual: unha revisión. J Drogas psicoactivas 33: 223-232.

  57. ↵
    1. Pfaus JG

    (2009) Camiños de desexo sexual. J Sex Med 6: 1506-1533.

  58. ↵
    1. Pfaus JG,
    2. Phillips AG

    (1991) Papel da dopamina en aspectos anticipatorios e consumatorios do comportamento sexual na rata masculina. Behav Neurosci 105: 727-743.

  59. ↵
    1. Pierce RC,
    2. Kalivas PW

    (1997) Un modelo de circuíto da expresión da sensibilización comportamental para os psicoestimulantes similares aos anfetaminas. Brain Res Rev 25: 192-216.

  60. ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010) Neuroplasticidade no sistema mesolímbico inducida pola recompensa natural e posterior recompensa da abstinencia. Bioloxía de psiquiatría 67: 872-879.

  61. ↵
    1. Raj A,
    2. Saitz R,
    3. Cheng DM,
    4. Inverno M,
    5. Samet JH

    (2007) Asociacións entre o consumo de alcohol, heroína e cocaína e comportamentos sexuais de alto risco entre pacientes de desintoxicación. Am J Drogas Abuso de alcohol 33: 169-178.

  62. ↵
    1. RA RAWSON,
    2. Washton A,
    3. CP Domier,
    4. Reiber C

    (2002) Drogas e efectos sexuais: papel do tipo de droga e xénero. J Subst Abuse Treat 22: 103-108.

  63. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Kolb B

    (2004) Plasticidade estrutural asociada á exposición a drogas de abuso. Neurofarmacoloxía 47 (Suppl 1): 33 – 46.

  64. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Gorny G,
    3. Savage VR,
    4. Kolb B

    (2002) Efectos xeneralizados pero específicos rexionais da morfina experimentadora ou autoadministrada en espinas dendríticas no núcleo accumbens, no hipocampo e no neocórtex das ratas adultas. Sinapse 46: 271-279.

  65. ↵
    1. Sánchez J,
    2. Comerford M,
    3. Chitwood DD,
    4. Fernandez MI,
    5. McCoy CB

    (2002) Comportamentos sexuais de alto risco entre os sniffers de heroína que non teñen antecedentes de inxección de drogas: implicacións na redución do risco do VIH. SIDA SIDA 14: 391-398.

  66. ↵
    1. Schilder AJ,
    2. Lampinen TM,
    3. ML Miller,
    4. Hogg RS

    (2005) A metanfetamina e o éxtase de cristal difieren en relación ao sexo inseguro entre os mozos homosexuais. Sanidade Pública J 96: 340-343.

  67. ↵
    1. Schröder N,
    2. O'Dell SJ,
    3. Marshall JF

    (2003) O réxime de metanfetamina neurotóxica prexudica gravemente a memoria de recoñecemento nas ratas. Sinapse 49: 89-96.

  68. ↵
    1. Vexa RE

    (2002) Substratos neuronais de recaída condicionada para o comportamento en busca de drogas. Pharmacol Biochem Behav 71: 517-529.

  69. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Patterson TL,
    3. Subvención

    (2002) Motivacións asociadas ao uso de metanfetamina en homes VIH que teñen relacións sexuais con homes. J Subst Abuse Treat 22: 149-156.

  70. ↵
    1. Semple SJ,
    2. Strathdee SA,
    3. Zians J,
    4. Patterson TL

    (2009) Comportamento de risco sexual asociado á co-administración de metanfetamina e outras drogas nunha mostra de homes VIH-positivos que teñen relacións sexuais con homes. Am J Addict 18: 65-72.

  71. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C

    (1995) Sensibilización para os efectos gratificantes condicionados da cocaína: características farmacolóxicas e temporais. J Pharmacol Exp 273: 808-815.

  72. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Heidbreder C,
    3. Lefevour A

    (1996) Sensibilización aos efectos gratificantes condicionados da morfina: características farmacolóxicas e temporais. Eur J Pharmacol 299: 33-39.

  73. ↵
    1. Simon SL,
    2. CP Domier,
    3. Si,
    4. Richardson K,
    5. RA RAWSON,
    6. Ling W

    (2002) Rendemento cognitivo dos actuais abusos de metanfetamina e cocaína. J Addict Dis 21: 61-74.

  74. ↵
    1. Somlai AM,
    2. Kelly JA,
    3. McAuliffe TL,
    4. Ksobiech K,
    5. Hackl KL

    (2003) Predictores de comportamentos de risco sexual por VIH nunha mostra comunitaria de homes e mulleres que usan drogas por inxección. Sida Behav 7: 383-393.

  75. ↵
    1. Springer AE,
    2. Peters RJ,
    3. Shegog R,
    4. DL branco,
    5. Kelder SH

    (2007) O uso de metanfetamina e comportamentos de risco sexual en estudantes de ensino medio dos Estados Unidos: descubrimentos dunha enquisa de comportamento de risco nacional. Previa Sci 8: 103-113.

  76. ↵
    1. Taylor SF,
    2. Liberzon I,
    3. Decker LR,
    4. Koeppe RA

    (2002) Un estudo anatómico funcional da emoción na esquizofrenia. Schizophr Res 58: 159-172.

  77. ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) Recompensa sexual en ratas macho: efectos da experiencia sexual en preferencias de lugares condicionados asociados á exaculación e intromisións. Horm Behav 55: 93-97.

  78. ↵
    1. Vanderschuren LJ,
    2. Kalivas PW

    (2000) Alteracións na transmisión dopaminérxica e glutamatérgica na inducción e expresión da sensibilización comportamental: revisión crítica de estudos preclínicos. Psicofármacoloxía (Berl) 151: 99-120.

  79. ↵
    1. Walsh SL,
    2. Wagner GC

    (1992) Discapacidade do motor tras a neurotoxicidade inducida pola metanfetamina na rata. J Pharmacol Exp 263: 617-626.

  80. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Lehman MN,
    4. Coolen LM

    (2009a) Interaccións bidireccionales entre os sistemas circadianos e de recompensa: o acceso a alimentos restrinxido é un zeitgeber único? Eur J Neurosci 30: 1739-1748.

  81. ↵
    1. Webb IC,
    2. Baltazar RM,
    3. Wang X,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM,
    6. Lehman MN

    (2009b) Variacións diurnas na recompensa natural e de drogas, tirosina hidroxilase mesolímbica e expresión xénica do reloxo na rata masculina. J Ritmos Biol 24: 465-476.

  82. ↵
    1. Whitelaw RB,
    2. Markou A,
    3. Robbins TW,
    4. Everitt BJ

    (1996) As lesións excitotóxicas da amígdala basolateral deterioran a adquisición de comportamentos que buscan a cocaína baixo un programa de reforzo de segunda orde. Psychopharmacology 127: 213-224.

  83. ↵
    1. Winstanley CA,
    2. Olausson P,
    3. Taylor JR,
    4. Jentsch JD

    (2010) Comprensión da relación entre a impulsividade e o abuso de substancias a partir de estudos que usan modelos animais. Alcohol Clin Exp Res 34: 1306-1318.

Artigo relacionado

Artigos citando este artigo

  • Resposta neuronal ás pistas sexuais visuais na hipersexualidade relacionada co tratamento da dopamina na enfermidade de Parkinson Cerebro, 1 febreiro 2013, 136 (2): 400-411