Adicción: unha enfermidade de aprendizaxe e memoria (2005)

A adicción defínese como consumo de drogas compulsivas a pesar das consecuencias negativas. Os obxectivos da persoa adicta se reducen á obtención, uso e recuperación de drogas, a pesar do fracaso nos roles de vida, enfermidades médicas, risco de encarceramento e outros problemas. Unha característica importante da adicción é a súa persistencia obstinada (1, 2). Aínda que algúns individuos poden deter o uso compulsivo de tabaco, alcohol ou drogas ilegais por conta propia, para un gran número de individuos vulnerables por factores xenéticos e non xenéticos (3-5), a adicción resulta ser unha condición recalcitrante, crónica e de recaída (2). O problema central no tratamento da adicción é que, mesmo despois de prolongados períodos sen exceso de drogas, ben despois de que o último síntoma de abstinencia retrocedeu, o risco de recaída, frecuentemente precipitado por pistas asociadas a drogas, permanece moi alto (6, 7). Se isto non fose o caso, o tratamento podería consistir en bloquear as persoas adictas nun ambiente protector ata que os síntomas de abstinencia estivesen cómodamente detrás deles, emitindo unha severa advertencia sobre o comportamento futuro, e despois de ter feito con el.

Os trastornos da memoria a miúdo considéranse como condicións que implican perda de memoria, pero se o cerebro lembra demasiado ou rexistra demasiado as asociacións patolóxicas? Durante a última década, os avances na comprensión do papel da dopamina na aprendizaxe relacionada coa recompensa (8) fixeron un caso convincente para un modelo de "aprendizaxe patolóxica" de dependencia que é consistente con observacións de longa data sobre o comportamento das persoas adictas (6). Este traballo, xunto con análises computacionais máis recentes da acción da dopamina (9, 10), suxeriu mecanismos polos que as drogas e estímulos asociados a drogas poden alcanzar o seu poder de motivación. Ao mesmo tempo, as investigacións celulares e moleculares revelaron semellanzas entre as accións das drogas adictivas e as formas normais de aprendizaxe e memoria. (11-14), coa advertencia de que o noso coñecemento actual de como se codifica a memoria (15) e como persiste (15, 16) está lonxe de ser completa para calquera sistema de memoria de mamíferos. Aquí argumento que a dependencia representa unha usurpación patolóxica dos mecanismos neurais de aprendizaxe e memoria que, en circunstancias normais, serven para dar forma aos comportamentos de supervivencia relacionados coa procura de recompensas e as pistas que as predicen. (11, 17-20).

Un secuestro de sistemas neuronais relacionados coa busca de recompensas

A supervivencia de individuos e especies esixe que os organismos atopen e obteñan os recursos necesarios (por exemplo, comida e refuxio) e oportunidades para aparearse a pesar dos custos e riscos. Estes obxectivos naturais relevantes para a supervivencia actúan como "recompensas", é dicir, perséguense coa anticipación de que o seu consumo (ou consumación) producirá os resultados desexados (é dicir, "mellorará as cousas"). Os comportamentos con obxectivos gratificantes tenden a persistir con forza ata a conclusión e aumentan co paso do tempo (é dicir, refórzanse positivamente) (21). Os estados motivacionais internos, como a fame, a sede e a excitación sexual, aumentan o valor de incentivo das suxestións relacionadas coas metas e dos propios obxectos da meta e tamén aumentan o pracer do consumo (por exemplo, o alimento sabe mellor cando ten fame) (22). As pistas externas relacionadas coas recompensas (estímulos estimulantes), como a vista ou o olor dos alimentos ou o cheiro a unha femia estria, poden iniciar ou fortalecer estados de motivación, aumentando a probabilidade de secuencias de comportamento complexas e a miúdo difíciles, como a busca de forraxe ou a caza. alimentos, será levado a unha conclusión exitosa, mesmo en fronte de obstáculos. As secuencias de comportamento implicadas na obtención de recompensas desexadas (por exemplo, as secuencias implicadas na caza ou o forraxeiro) vense superadas. Como resultado, as secuencias de acción complexas pódense realizar sen problemas e eficientemente, así como un atleta aprende rutinas ata o punto de que son automáticas pero aínda o suficientemente flexibles para responder a moitas continxencias. Tales repertorios de comportamento prepotentes e automatizados tamén poden ser activados por sinais predictivas de recompensa (19, 23).

As drogas adictivas provocan patróns de comportamento que lembran as recompensas naturais, aínda que os patróns de comportamento asociados ás drogas distínguense polo seu poder de suplantar case todos os outros obxectivos. Como recompensas naturais, as drogas son buscadas para anticiparse a resultados positivos (sen prexuízo da realidade daniña), pero como os individuos caen no vicio, a procura de drogas asume tal poder que pode motivar aos pais a descoidar os nenos, antes os individuos cumpridores da lei para cometer crimes e individuos con enfermidades dolorosas relacionadas co alcohol ou o tabaco para seguir bebendo e fumando (24). Coa toma de drogas repetitiva chega as adaptacións homeostáticas que producen dependencia, que no caso do alcohol e dos opioides poden causar síndromes de abstinencia angustiantes con abandono do fármaco. Pódese considerar que a retirada, especialmente o compoñente afectivo, constitúe un estado de motivación (25) e pódese analizar así coa fame ou a sede. Aínda que a prevención ou a terminación dos síntomas de abstinencia aumenta o incentivo para obter drogas (26), a dependencia e a retirada non explican a adicción (7, 19). Nos modelos animais, a reintegración da auto-administración de fármacos despois do abandono do fármaco está máis potente motivada pola reexposición á droga que por retirada. (27). Quizais de forma máis significativa, a dependencia e a retirada non poden explicar a persistencia característica do risco de recaída moito despois da desintoxicación (6, 7, 19).

A recaída despois da desintoxicación é frecuentemente precipitada por sinais, como persoas, lugares, parafernalia ou sentimentos corporais asociados ao uso previo de drogas (6, 7) e tamén por estrés (28). As hormonas do estrés e do estrés como o cortisol teñen efectos fisiolóxicos nos camiños de recompensa, pero é interesante notar que as tensións comparten con drogas adictivas a capacidade de desencadear a liberación de dopamina (28) e para aumentar a forza das sinapses excitatoras nas neuronas de dopamina na área tegmental ventral (29). As indicacións activan a necesidade de drogas (11, 30), busca de drogas (19, 31)e consumo de drogas. Os repertorios de procura de drogas / forraxeiros activados por sinais asociados a drogas deben ser o suficientemente flexibles para ter éxito no mundo real, pero ao mesmo tempo, deben ter unha calidade significativamente superlavorada e automática se queren ser eficientes (19, 23, 31). De feito a hipótese de que a activación dependente da cue da procura de drogas automatizada xoga un papel importante na recaída (18, 19, 23).

O desexo de drogas subxectiva é a representación consciente do desexo de drogas; só se pode atender ou fortalecer a necesidade subxectiva se as drogas non están dispoñibles ou se o adicto está a facer esforzos para limitar o seu uso. (19, 23, 31). É unha cuestión aberta se o desexo de drogas subxectivas, en oposición a procesos vinculados a estímulos, en gran parte automáticos, ten un papel causal central na busca de drogas e na toma de drogas (32). De feito, os individuos poden buscar e autoadministrarse medicamentos aínda que resolven conscientemente nunca volver facelo.

En ambientes de laboratorio, administración de drogas (33, 34) e pistas asociadas a drogas (35-37) demostráronse que producen impulsos de drogas e respostas fisiolóxicas como a activación do sistema nervioso simpático. Aínda que aínda non houbo un consenso completo, os estudos de neuroimagen funcionais generalmente informaron de activacións en resposta ás indicacións da droga na amígdala, o cingulado anterior, o córtex prefrontal orbital e dorsolateral e o núcleo accumbens.

A hipótese de dopamina

Un gran traballo, incluíndo estudos farmacolóxicos, lesionais, transxénicos e de microdiálisis, estableceu que as propiedades gratificantes dos fármacos adictivos dependen da súa capacidade de aumentar a dopamina nas sinapses feitas polas neuronas do tegmental ventral medio do núcleo accumbens (38-40), que ocupa o estriado ventral, especialmente no núcleo accumbens rexión da casca (41). As proxeccións de dopamina de área tegmental ventral a outras áreas do cerebro forzado como a cortiza prefrontal e a amígdala tamén xogan un papel crítico na formación de comportamentos de toma de drogas (42).

As drogas adictivas representan diversas familias químicas, estimulan ou bloquean diferentes obxectivos moleculares iniciais, e teñen moitas accións non relacionadas fóra do circuíto ventral tegmental / núcleo accumbens, pero a través de diferentes mecanismos (por exemplo, ver referencias 43, 44), todos eles finalmente aumentan a dopamina sináptica dentro do núcleo accumbens. A pesar do seu papel central, a dopamina non é toda a historia de todas as drogas adictivas, especialmente os opioides. Ademais de provocar a liberación de dopamina, os opiáceos poden actuar directamente no núcleo accumbens para producir recompensa, e a noradrenalina tamén pode desempeñar un papel nos efectos gratificantes dos opioides. (45).

Os traballos recentes nos niveis de comportamento, fisioloxía, cálculo e molecular comezaron a dilucidar os mecanismos polos que a acción da dopamina no núcleo accumbens, o córtex prefrontal e outras estruturas do cerebro previo pode elevar os incentivos para a toma de drogas ata o punto de controlar a toma de drogas está perdido. Dúas importantes salvedades na revisión desta investigación son que sempre é traizoeiro estender o que aprendemos de animais de laboratorio normais a situacións complexas como a adicción e que ningún modelo de adicción animal reproduce plenamente a síndrome humana. Dito isto, os últimos anos trouxeron importantes avances na investigación da patoxénese da adicción.

Acción de dopamina: a hipótese de previsión e erro de recompensa

As proxeccións de dopamina desde a área ventral tegmental ata o núcleo accumbens son o compoñente clave dos circuítos de recompensa cerebral. Este circuíto proporciona unha moeda común para a valoración de diversas recompensas polo cerebro (21, 46). No circuíto ventral tegmental / núcleo accumbens, a dopamina é necesaria para que os estímulos naturais, como o alimento e as oportunidades de apareamiento, sexan gratificantes; do mesmo xeito, a dopamina é necesaria para que as drogas adictivas produzan recompensa (22, 39, 40, 47). A diferenza máis obvia entre os obxectos de obxectivos naturais, como os alimentos e as drogas adictivas, é que estas últimas non teñen capacidade intrínseca de servir unha necesidade biolóxica. Non obstante, debido a que as drogas adictivas e as recompensas naturais liberan a dopamina no núcleo accumbens e outras estruturas do cerebro anterior, as drogas adictivas imitan os efectos das recompensas naturais e poden así configurar o comportamento (9, 22, 23). En realidade, xurdiu a hipótese de que as drogas adictivas teñen unha vantaxe competitiva sobre a maioría dos estímulos naturais xa que poden producir niveis moito maiores de liberación de dopamina e estimulación máis prolongada.

Que información está codificada pola liberación de dopamina? Unha visión inicial da función de dopamina era que actuaba como un sinal hedónico (sinalización de pracer), pero esta visión foi cuestionada polo bloqueo farmacolóxico, a lesión (48), e estudos xenéticos (49) no que os animais seguían preferindo ("me gusta") recompensas como a sacarosa a pesar do esgotamento da dopamina. Ademais, as accións da nicotina sempre seguiron sendo un misterio nesta conta, porque a nicotina é altamente adictiva e provoca a liberación de dopamina pero produce pouca euforia.

En lugar de actuar como sinal hedónico, a dopamina parece promover a aprendizaxe relacionada coa recompensa, unindo as propiedades hedónicas dun obxectivo ao desexo e á acción, formando así o comportamento relacionado coa recompensa. (48). Nunha serie importante de experimentos con gravacións de monos de alerta, Schultz e compañeiros (8, 50-52) investigou as circunstancias nas que as neuronas de dopamina do cerebro mediano disparan en relación coas recompensas. Estes experimentos proporcionaron información xeral importante sobre os insumos de dopamina, pero non sobre as diferentes accións da dopamina no núcleo accumbens, o estriado dorsal, a amígdala e o córtex prefrontal. Schultz et al. realizou gravacións con neuronas de dopamina mentres que os monos anticipaban ou consumían zume doce, un estímulo gratificante. Os monos foron adestrados para esperar o zume despois dun tempo fixo seguindo un sinal visual ou auditivo. O que xurdiu foi un patrón cambiante de disparo de neuronas de dopamina mentres os monos aprenderon as circunstancias nas que se producen recompensas. Nos monos espertos, as neuronas de dopamina presentan un patrón de disparo relativamente consistente (tónico); superposto a este patrón basal son breves explosións fásicas de actividade de pico, cuxo tempo está determinado pola experiencia previa do animal con recompensas. Especificamente, unha recompensa inesperada (entrega de zume) produce un aumento transitorio no disparo, pero como o mono aprende que certos sinais (un ton ou luz) predicen esta recompensa, o tempo desta actividade fásica cambia. As neuronas de dopamina xa non presentan unha ráfaga fásica en resposta á entrega do zume, senón que o fan antes, en resposta ao estímulo predictivo. Se se presenta un estímulo que normalmente está asociado a unha recompensa pero retírase a recompensa, hai unha pausa no disparo tónico das neuronas dopaminérxicas no momento en que se esperaba a recompensa. En contraste, se unha recompensa chega a un tempo inesperado ou supera a expectativa, obsérvase unha explosión fásica no disparo. Fíxose a hipótese que estas explosións e pausas fásicas codifican un sinal de erro de predición. A actividade tónica non indica ningunha desviación da expectativa, pero as explosións fásicas sinalan un erro de predicción de recompensa positivo (mellor do esperado), baseado na historia resumida da entrega de recompensas e as pausas sinalan un erro de predición negativo (peor do esperado) (9, 53). Aínda que son coherentes con moitas outras observacións, os resultados destes esixentes experimentos non se reproduciron completamente noutros laboratorios nin se realizaron para obter recompensas por medicamentos; así, a súa aplicación a drogas adictivas segue sendo heurística. É importante ter en conta que este traballo prediciría unha vantaxe adicional para as drogas fronte ás recompensas naturais. Debido ás súas accións farmacolóxicas directas, a súa capacidade para aumentar os niveis de dopamina no consumo non decaerá co paso do tempo. Así, o cerebro recibiría repetidamente o sinal de que as drogas son "mellores do esperado".

Berridge e Robinson (48) mostrou que a dopamina non é necesaria para as propiedades agradables (hedónicas) da sacarosa, que, na súa investigación, seguiron a ser "gustadas" por ratas empobrecidas de dopamina. Pola contra, propuxeron que a transmisión de dopamina do núcleo accumbens media a asignación de "saliente de incentivo" a recompensas e pistas relacionadas coa recompensa, de xeito que estas pistas poden desencadear posteriormente un estado de "querer" para o obxecto obxectivo como distinto de "gosto". Ao seu xuízo, a un animal aínda lle pode "gustar" algo en ausencia de transmisión de dopamina, pero o animal non pode usar esta información para motivar os comportamentos necesarios para obtela. En xeral, pódese concluír que a liberación de dopamina non é a representación interna das propiedades hedónicas dun obxecto; os experimentos de Schultz et al. suxire no seu lugar que a dopamina sirva como sinal de erro de predición que configura o comportamento para obter recompensas de forma máis eficiente.

Esta visión da función de dopamina é consistente cos modelos computacionais de aprendizaxe de reforzo (9, 53, 54). Os modelos de aprendizaxe de reforzo baséanse na hipótese de que o obxectivo dun organismo é aprender a actuar de xeito que se maximicen as recompensas futuras. Cando se aplican eses modelos aos datos fisiolóxicos descritos anteriormente, as pausas e o incremento fásico das neuronas da dopamina pódense conceptualizar como a representación interna dos erros de predición da recompensa polos que as accións planificadas ou reais do mono ("axente") son "criticadas" por sinais de reforzo (é dicir, recompensas que resultan mellores, peores ou como se prediciron). A liberación de dopamina pode así formar a aprendizaxe de estímulo-recompensa para mellorar a predición mentres tamén forma a aprendizaxe de acción de estímulo, é dicir, a resposta condutual aos estímulos relacionados coa recompensa. (8, 9). Dada a probabilidade de que as drogas adictivas excedan os estímulos naturais na fiabilidade, a cantidade e a persistencia dun aumento dos niveis de dopamina sináptica, unha consecuencia prevista destas hipóteses sería unha profunda aprendizaxe do significado motivacional das indicacións que predicen a entrega de drogas. Ao mesmo tempo, aínda queda pouco claro. Por exemplo, nos monos estudados por Schultz e compañeiros, breves refachos e pausas no disparo de neuronas de dopamina serviron como sinal de predicción de erro. Non obstante, os fármacos como a anfetamina poden actuar durante moitas horas e perturbar así todos os patróns normais de liberación de dopamina, tanto tónicos como fásicos, para producir un sinal de dopamina groseramente anormal. Os efectos da cinética de dopamina relacionada coa droga sobre o comportamento relacionado coa recompensa só comezan a estudarse (55).

Un papel para a cortiza prefrontal

En circunstancias normais, os organismos valoran moitos obxectivos, facendo necesario seleccionar entre eles. Un aspecto significativo da adicción é o estreitamento patolóxico da selección de obxectivos aos que están relacionados coa droga. A representación de obxectivos, a asignación de valor a elas e a selección de accións baseadas na valoración resultante dependen do córtex prefrontal (56-59). Un exitoso cumprimento dun comportamento dirixido a obxectivos, sexa a hora de buscar alimentos (ou en tempos modernos, facer compras) para a alimentación ou a alimentación da heroína, require unha secuencia complexa e ampla de accións que deben manterse a pesar dos obstáculos e distraccións. Crese que o control cognitivo que permite que os comportamentos dirixidos a obxectivos procedan a unha conclusión exitosa dependen do mantemento activo das representacións de obxectivos no córtex prefrontal. (56, 59). Ademais, xurdiu a hipótese de que a capacidade de actualizar información no córtex prefrontal de xeito que se poidan seleccionar novos obxectivos e evitar a perseveranza é liberada pola liberación de dopamina fásica (8, 60).

Se a liberación de dopamina fásica proporciona un sinal de retención na cortiza prefrontal, as drogas adictivas producirían un sinal potente pero altamente distorsionado que perturba a aprendizaxe normal relacionada coa dopamina no córtex prefrontal, así como no núcleo accumbens e dorsal striatum (9, 19). Ademais, nunha persoa adicta, as adaptacións neuronais ao bombardeo dopaminérgico repetitivo e excesivo (61) podería diminuír as respostas a recompensas naturais ou sinais relacionadas coa recompensa que provocan unha estimulación de dopamina máis débil, en comparación con medicamentos que causan directamente a liberación de dopamina; isto é, os estímulos naturais poden deixar de abrir o mecanismo de apertura prefrontal hipotético nunha persoa adicta e, polo tanto, non influír na selección de obxectivos. O resultado dun escenario semellante sería unha representación sesgada do mundo, poderosa sobrepeso cara a sinais relacionadas coa droga e lonxe doutras opcións, contribuíndo así á perda de control sobre o uso de drogas que caracteriza a adicción. É interesante notar que os estudos de neuroimagen iniciais informaron patróns anormais de activación no córtex cingulado e no córtex prefrontal orbital en suxeitos adictos (62-64).

Aínda que se necesita moita máis investigación neurobiolóxica para comprender os efectos das sinais dopaminérgicas tónicas e fásicas, as formas nas que as drogas adictivas os perturban e as consecuencias funcionais desa perturbación, a comprensión actual do papel da dopamina tanto na aprendizaxe estímulo-recompensa como no estímulo A aprendizaxe por acción ten varias implicacións importantes para o desenvolvemento da adicción ás drogas. As suxestións que prevén a dispoñibilidade de drogas terían un enorme beneficio de incentivos, a través de accións de dopamina no núcleo accumbens e no córtex prefrontal, e os repertorios de comportamento que buscan drogas serían fortemente consolidados por accións de dopamina no córtex prefrontal e no estrato dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Implicacións da especificidade dos indicios asociados ás drogas

A aprendizaxe de estímulo-recompensa e a aprendizaxe de estímulo-acción asocian pistas específicas, que se producen dentro de contextos específicos, con efectos particulares como "querer" unha recompensa, tomar medidas para obter a recompensa e o consumo da recompensa. (Un aspecto importante do contexto é se o sinal se entrega máis ou menos próximo á recompensa [66]; por exemplo, experimentar un sinal asociado con drogas nun laboratorio ten unha implicación diferente para a acción que experimentar a mesma indicación na rúa.) Aprender a importancia dun sinal e conectar esa información cunha resposta adecuada require o almacenamento de patróns específicos de información no cerebro. Esta información almacenada debe proporcionar representacións internas do estímulo relacionado coa recompensa, a súa valoración e unha serie de secuencias de acción para que a taca poida desencadear unha resposta de comportamento eficaz e eficiente (19). O mesmo debe ser certo nos sinais aversivos que sinalan un perigo.

Se a hipótese de predición e erro da acción da dopamina é correcta, é necesaria a dopamina fásica para que o cerebro actualice a importancia predictiva das sinais. Se a hipótese de detección de dopamina da función da cortiza prefrontal é correcta, é necesaria a dopamina fásica para actualizar a selección de obxectivos. En calquera caso, con todo, a dopamina proporciona información xeral sobre o estado de motivación do organismo; As neuronas de dopamina non especifican información detallada sobre percepcións, plans ou accións relacionadas coa recompensa. A arquitectura do sistema de dopamina: un número relativamente pequeno de corpos celulares situados no cerebro medio que pode disparar colectivamente e proxectar extensamente en todo o cerebro anterior, con neuronas individuais que innervan múltiples obxectivos, non é propicio para almacenar información precisa (67). En vez diso, esta arquitectura de tipo "spraylike" é ideal para coordinar as respostas a estímulos salientables a través dos moitos circuítos cerebrais que soportan representacións precisas de información sensorial ou de secuencias de acción. A información precisa sobre un estímulo e o que predice (por exemplo, que un determinado calello, un determinado ritual ou un determinado olor, pero non un olor estreitamente relacionado, predice a entrega de medicamentos) depende de sistemas sensoriais e de memoria que graven os detalles da experiencia con alta fidelidade. A información específica sobre as pistas, a avaliación da súa importancia e as respostas motoras aprendidas dependen de circuítos que admiten a neurotransmisión precisa punto a punto e utilizan neurotransmisores excitadores como o glutamato. Así, é a interacción asociativa entre as neuronas do glutamato e a dopamina en estruturas tan diversas como o núcleo accumbens, a cortiza prefrontal, a amígdala e o estriado dorsal. (68, 69) que reúne información sensorial específica ou secuencias de acción específicas con información sobre o estado de motivación do organismo e a importancia dos incentivos no ambiente. Os requisitos funcionais para rexistrar información detallada sobre os estímulos relacionados coas recompensas e as respostas de acción probablemente sexan similares ás que subxacen a outras formas de memoria asociativa a longo prazo, das que segue directamente a hipótese de que a adicción representa un secuestro patolóxico de sistemas de memoria relacionados coa recompensa (11, 19).

Robinson e Berridge (30, 70) propuxo unha visión alternativa: a hipótese de sensibilización de incentivos da adicción. Neste punto de vista, a administración diaria de fármacos produce tolerancia a algúns efectos sobre a droga pero a mellora progresiva ou sensibilización doutros (71). Por exemplo, nas ratas, a inxección diaria de cocaína ou anfetamina produce un aumento progresivo da actividade locomotora. A sensibilización é un modelo atractivo para a adicción porque a sensibilización é un proceso de longa duración e porque algunhas formas de sensibilización poden expresarse de xeito dependente do contexto (72). Así, por exemplo, se as ratas reciben unha inxección de anfetamina diaria nunha gaiola de proba en lugar das gaiolas domésticas, presentan un comportamento locomotor sensibilizado cando se colocan de novo nesa gaiola de proba. A teoría da sensibilización dos incentivos postula que, do mesmo xeito que se pode sensibilizar o comportamento locomotor, a administración repetida de fármacos sensibiliza un sistema neuronal que asigna salientidade de incentivos (en oposición ao valor hedónico ou "gusto") ás drogas e ás pistas relacionadas coas drogas. Esta evidencia de incentivos levaría a un "desexo" intenso de drogas que poderían ser activadas por indicios asociados ás drogas (30, 70). En xeral, a visión de sensibilización de incentivos é consistente coa opinión de que a dopamina funciona como un sinal de predición-erro de recompensa (9). Parece igualmente incontrovertible que a importancia dos incentivos relacionados con drogas é mellorada nos adictos. Ademais, non hai desacordo de que a capacidade destas pistas para activar a necesidade de drogas ou a procura de drogas depende de mecanismos de aprendizaxe asociativa. O punto de desacordo é se o mecanismo neural de sensibilización, como se entende actualmente a partir de modelos animais, ten un papel necesario na adicción humana. En modelos animais, o comportamento locomotor sensibilizado iníciase na área tegmental ventral e entón exprésase no núcleo accumbens (73, 74), presuntamente a través da mellora das respostas de dopamina. Dada a homogeneidade relativa das proxeccións da área ventral tegmental ao núcleo accumbens ou ao córtex prefrontal e a capacidade destas proxeccións de interactuar con moitas neuronas, é difícil explicar como se podería asociar esa resposta de dopamina mellorada (sensibilizada) a un medicamento específico pistas relacionadas sen chamar aos mecanismos da memoria asociativa. A pesar dunha literatura experimental aínda confusa, evidencias recentes dun estudo de ratos knockout de xenes sen receptores de glutamato AMPA funcionais atoparon unha disociación entre a sensibilización locomotora inducida por cocaína (que foi retida nos ratos eliminatorios) e aprendizaxe asociativa; isto é, os ratos xa non demostraron unha resposta locomotora condicionada cando se colocan nun contexto anteriormente asociado á cocaína, nin mostraron preferencia de lugar condicionado. (75). Como mínimo, estes experimentos subliñan o papel crítico dos mecanismos de aprendizaxe asociativa para a codificación de específico pistas de drogas e para conectar estas pistas con específico respostas (19, 23). Aínda que se debería demostrar a sensibilización en humanos (o que non se fixo de forma convincente), non está claro cal será o seu papel máis alá de potenciar os mecanismos de aprendizaxe dependentes da dopamina aumentando a liberación de dopamina en contextos específicos. Son en última instancia aqueles mecanismos de aprendizaxe que son os encargados de codificar a representación de indicacións farmacéuticas altamente específicas, que sobrevaluan poderosamente e para conectalos con comportamentos específicos de busca de drogas e respostas emocionais.

Finalmente, unha explicación da adicción require unha teoría da súa persistencia. Quedan moitas preguntas sobre os mecanismos polos que persisten as memorias a longo prazo durante moitos anos ou incluso toda a vida (15, 16, 76). Deste punto de vista, as respostas sensibilizadas de dopamina con drogas e indicios de drogas poderían conducir a unha consolidación mellorada das memorias asociativas relacionadas coa droga, pero a persistencia da adicción parece estar baseada na remodelación de sinapses e circuítos que se cre que son característicos de memoria asociativa a longo prazo (15, 16).

Mecanismos celulares e moleculares de adicción e memoria a longo prazo

Como implica a discusión anterior, os mecanismos de adicción moleculares e celulares candidatos nos niveis de comportamento e sistemas deben explicar 1) como os episodios repetidos de liberación de dopamina consolidan o comportamento de toma de drogas nun uso compulsivo, 2) como o risco de recaída dunha droga. o estado libre pode persistir durante anos e 3) como os indicios relacionados coas drogas chegan a controlar o comportamento. Os mecanismos de sinalización intracelular que producen plasticidade sináptica son atractivos mecanismos candidatos á adicción porque poden converter sinais inducidos por drogas, como a liberación de dopamina, en alteracións a longo prazo da función neuronal e, finalmente, na remodelación de circuítos neuronais. A plasticidade sináptica é complexa, pero pódese dividir heurísticamente en mecanismos que cambian a forza ou o "peso" das conexións existentes e os que poden levar á formación de sinapsis ou a eliminación e remodelación da estrutura de dendritas ou axóns. (15).

Como se describiu, a especificidade das pistas de drogas ea súa relación con secuencias comportamentais específicas suxiren que polo menos algúns dos mecanismos que dependen da dependencia deben ser asociativos e sinapses específicos. Os mecanismos candidatos mellor caracterizados para cambiar a forza sináptica asociada e sinapsis son potenciais a longo prazo e depresión a longo prazo. Estes mecanismos teñen a hipótese de que desempeñan funcións críticas en moitas formas de plasticidade dependente da experiencia, incluíndo varias formas de aprendizaxe e memoria (77, 78). Tales mecanismos de plasticidade sináptica poderían levar posteriormente á reorganización dos circuítos neuronais alterando a expresión xénica e proteica en neuronas que están a recibir sinais melloradas ou diminuidas como resultado da potenciación a longo prazo ou de depresión a longo prazo. A potenciación a longo prazo e a depresión a longo prazo convertéronse así en importantes mecanismos candidatos para as alteracións inducidas por fármacos na función de circuíto neuronal que se producen coa adicción. (11). Agora hai boas probas de que os dous mecanismos ocorren no núcleo accumbens e outros obxectivos das neuronas de dopamina mesolímbicas como consecuencia da administración de fármacos, e unha crecente evidencia suxire que poden desempeñar un papel importante no desenvolvemento da adicción. Unha discusión detallada destes resultados excede o alcance desta revisión (para comentarios, consulte as referencias 11, 79-81). Os mecanismos moleculares subxacentes á potenciación a longo prazo e á depresión a longo prazo inclúen a regulación do estado de fosforilación das proteínas clave, alteracións na dispoñibilidade de receptores do glutamato na sinapse e regulación da expresión xénica (78, 82).

A cuestión de como persisten os recordos (15, 16, 76) é altamente relevante para a adicción e aínda non se responde satisfactoriamente, pero a persistencia pensa que implica a reorganización física de sinapses e circuítos. Os primeiros resultados provocativos demostraron que a anfetamina ea cocaína poden producir alteracións morfolóxicas nas dendritas do núcleo accumbens e do córtex prefrontal (83, 84).

Un importante mecanismo candidato para a remodelación física de dendritas, axóns e sinapses é a alteración inducida por fármacos na expresión xénica ou na tradución de proteínas. Nos cursos extremos do tempo, dous tipos de regulación xénica poderían contribuír á memoria a longo prazo, incluíndo os procesos de memoria patolóxica hipotetizados que dependían da dependencia: 1) regulación de longa duración ou baixa da expresión dun xene ou proteína e 2 ) unha breve explosión de expresión xénica (ou tradución de proteínas) que leva á remodelación física das sinapses (é dicir, alteracións morfolóxicas que levan a cambios na forza sináptica, a xeración de novas sinapses ou a poda das sinapses existentes) e, polo tanto, á reorganización de circuítos. Observáronse os dous tipos de alteracións na expresión xénica en resposta á estimulación da dopamina e ás drogas adictivas como a cocaína (85, 86).

A alteración molecular de maior duración que se sabe actualmente como resposta ás drogas adictivas (e outros estímulos) no núcleo accumbens e no estriado dorsal é a regulación ascendente de formas estables e modificadas post-traducción do factor de transcrición BFosB (85). No outro extremo do espectro temporal está a expresión transitoria (minutos a horas) dun gran número de xenes probablemente dependentes da activación da dopamina D₁ receptores e do factor de transcrición CREB, o elemento cíclico de resposta de AMP que une a proteína (86). O CREB é activado por múltiples proteínas quinasas, incluíndo a proteína quinase AMP-dependente cíclica e varias Ca²⁺-cinasas de proteínas dependentes como a proteína quinase dependente de calcio / calmodulina tipo IV (87, 88). Porque CREB pode responder tanto ao AMP cíclico como ao Ca²⁺ as vías de acceso e poden, polo tanto, actuar como detector de coincidencias, a súa activación foi vista como candidato para a implicación na potenciación a longo prazo e na memoria asociativa. De feito, un gran conxunto de investigacións tanto nos invertebrados como nos ratos apoia un papel importante para o CREB na memoria a longo prazo (para comentarios, ver referencias 87 88).

Dada unha teoría da adicción como usurpación patolóxica da memoria a longo prazo, dada a función cada vez máis ben establecida do CREB en varias formas de memoria a longo prazo (87, 88), e dada a capacidade da cocaína e da anfetamina de activar o CREB (88-90), houbo moito interese no posible papel do CREB na consolidación de memorias relacionadas coa recompensa (11, 19). Aínda falta falta evidencia directa de tal papel. Non obstante, hai evidencias relativamente fortes que ligan a estimulación da cocaína e da anfetamina da dopamina D₁ vía receptor-CREB á tolerancia e dependencia. O xene obxectivo regulado por CREB mellor estudado que pode estar implicado na tolerancia e dependencia é o xene prodinorfina (91-93), que codifica os péptidos endógenos da dinorfinas opioides que son agonistas dos receptores opioides kappa. A cocaína ou a anfetamina levan á estimulación da dopamina₁ receptores nas neuronas do núcleo accumbens e estriado dorsal, que á súa vez levan á fosforilación e activación da expresión xénica da prodinorfina no CREB (93). Os péptidos de dinorfina resultantes son transportados a axóns colaterales recorrentes de neuronas estriaxias, do que inhiben a liberación de dopamina dos terminais das neuronas de dopamina do cerebro, reducindo así a capacidade de resposta dos sistemas de dopamina (91, 94). D₁ Os aumentos mediados polos receptores da dinorfina poden ser interpretados como unha adaptación homeostática á estimulación excesiva de dopamina das neuronas diana no núcleo accumbens e o estriado dorsal que se alimentan de humedecer aínda máis a liberación de dopamina (91). De acordo con esta idea, a sobreexpresión do CREB no núcleo accumbens mediado por un vector viral aumenta a expresión xénica da prodinorfina e diminúe os efectos gratificantes da cocaína (95). Os efectos gratificantes da cocaína poden restaurarse neste modelo mediante a administración dun antagonista do receptor kappa (95).

As adaptacións homeostáticas como a inducción da dinorfina, que diminúe a capacidade de resposta dos sistemas de dopamina, parecen desempeñar un papel na dependencia e na retirada. (26, 96). Dado o papel limitado da dependencia na patoxénese da adicción (6, 11, 19, 27, 40), outros estudos centráronse en mecanismos moleculares potenciais que poderían contribuír á mellora da recompensa de drogas (para comentarios, ver referencias 12, 13). O candidato mellor estudado ata a data é o factor de transcrición BFOSB. A sobreexpresión prolongada de ΔFosB nun modelo de rato transxénico inducible aumentou os efectos gratificantes da cocaína, e a sobreexpresión do CREB ea expresión a curto prazo de ΔFosB tivo o efecto contrario da diminución da recompensa de drogas (97). Ademais, un perfil distinto de expresión xénica no cerebro do rato produciuse por unha expresión prolongada de BFosB, en comparación co CREB ou a expresión a curto prazo de FosB (97). As implicacións destes descubrimentos son que polo menos algúns xenes expresados ​​en augas abaixo do CREB, como o xene pro-dinorfinas (93), están implicados na tolerancia e dependencia e que os xenes expresados ​​a abaixo de FosB poden ser candidatos para mellorar as respostas ás recompensas e recompensar as pistas relacionadas. A análise complícase coas tecnoloxías experimentais existentes porque todos os mecanismos para sobreexpresar artificialmente o CREB superan notablemente o tempo normal (minutos) da fosforilación e desfosforilación do CREB en circunstancias normais. Deste xeito, o rol do CREB na consolidación de memorias asociativas relacionadas coa recompensa non debe ser descartado con base na evidencia existente. Novos esforzos para desenvolver modelos animais de adicción (98, 99) pode resultar moi útil nos esforzos para relacionar a expresión xénica inducible por drogas coa plasticidade sináptica, a remodelación sináptica e os comportamentos relevantes.

Conclusións

Abstracto  |  Un secuestro de sistemas neuronais relacionados coa busca de recompensas  |  Implicacións da especificidade dos indicios asociados ás drogas  |  Mecanismos celulares e moleculares de adicción e memoria a longo prazo  |  Conclusións  |  References

A hipótese de dopamina da acción da droga gañou moeda menos de dúas décadas (38-40). Naquela época, a dopamina era conceptualizada en gran medida como sinal hedónico, e a adicción entendíase en gran parte en termos hedónicos, sendo que a dependencia e a retirada son os principais motores da toma compulsiva de drogas. Os esforzos máis recentes en diferentes niveis de análise proporcionaron unha imaxe moito máis rica e complexa da acción da dopamina e como podería producir adicción, pero a nova información e novas construcións teóricas levantaron tantas preguntas como responderon. Nesta revisión argumentei que o que sabemos sobre a adicción ata a data atópase mellor capturado pola opinión de que representa unha usurpación patolóxica dos mecanismos de aprendizaxe e memoria relacionados coa recompensa. Non obstante, tamén debería quedar claro que faltan moitas pezas do enigma, incluíndo algunhas bastante grandes, como o xeito preciso en que diferentes fármacos interrompen a sinalización tónica e fásica de dopamina en diferentes circuítos, as consecuencias funcionais desa perturbación e mecanismos celulares e moleculares polos que as drogas adictivas remodelan as sinapsis e os circuítos. Non obstante estes retos, a neurociencia básica e clínica produciu unha imaxe moito máis exacta e robusta da dependencia do que tiñamos hai poucos anos.

Recibido o agosto. 19, 2004; revisión recibida nov. 15, 2004; aceptado Dec. 3, 2004. Do Departamento de Neurobioloxía, Harvard Medical School, Boston; ea Oficina do Preboste, Universidade de Harvard. Solicitude de correspondencia e reimpresión dirixida ao Dr. Hyman, Office of the Provost, Massachusetts Hall, Universidade de Harvard, Cambridge, MA 02138; [protexido por correo electrónico] (correo electrónico).

References

Abstracto  |  Un secuestro de sistemas neuronais relacionados coa busca de recompensas  |  Implicacións da especificidade dos indicios asociados ás drogas  |  Mecanismos celulares e moleculares de adicción e memoria a longo prazo  |  Conclusións  |  References