Os circuítos de recompensa cerebral de DeltaFosB median a resiliência ao estrés e as respostas antidepresivos. (2010)

ESTUDO COMPLETO
scicurious explicación - Por resistencia ao estrés, grazas a DeltaFosB

Nat Neurosci. 2010 xuño; 13(6): 745-752. Publicado en liña 2010 Maio 16. doi: 10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,¹ Alfred J. Robison,^{1, *} Quincey C. LaPlant,^{1, *} Herb E. Covington, III,¹ David M. Dietz,¹ Yoshinori N. Ohnishi,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Augustus J. Rush, III,² Emily L. Watts,¹ Deanna L. Wallace,^{2, §} Sergio D. Iniguez,³ Yoko H. Ohnishi,¹ Michel A. Steiner,⁴ Brandon Warren,³ Vaishnav Krishnan,² Rachael L. Neve,⁵ Subroto Ghose,² Olivier Berton,^{2, §} Carol A. Tamminga,² Eric J. Nestler¹

Información do autor ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►

A versión editada definitiva deste editor está dispoñible en Nat Neurosci

Vexa outros artigos en PMC que cita o artigo publicado.

Abstracto

En contraste coa vasta literatura sobre os efectos do estrés no cerebro, sábese relativamente pouco sobre os mecanismos moleculares de resiliencia, a capacidade dalgúns individuos de escapar dos efectos nocivos do estrés. HAmosamos que o factor de transcrición, ΔFosB, media un mecanismo esencial de resistencia nos ratos. A indución de ΔFosB no núcleo accumbens, unha rexión clave de recompensa do cerebro, en resposta á tensión crónica por derrota social é necesaria e suficiente para a resiliencia. A indución de FosB tamén é necesaria para a capacidade do antidepresivo estándar, a fluoxetina, para reverter a patoloxía comportamental inducida pola derrota social. ΔFosB produce estes efectos mediante a inducción da subunidade do receptor glutamato GPA2 AMPA, o que diminúe a capacidade de resposta do núcleo accumbens ás neuronas para o glutamato e a través doutras proteínas sinápticas. Xuntos, estes resultados establecen unha nova vía molecular que subxace tanto a resistencia como a acción antidepresiva.

Introdución

As persoas sometidas a estrés severo presentan respostas moi diferentes, e algunhas poden superar a crise, mentres que outras desenvolven psicopatoloxía grave como depresión ou trastorno de estrés postraumático (TEPT). A capacidade de facer fronte a situacións estressantes, é dicir, a resiliencia, depende do desenvolvemento de adecuadas adaptacións comportamentais e psicolóxicas ao estrés crónico^1,2. As construcións psicolóxicas que promoven a resiliencia inclúen o compromiso, a paciencia, o optimismo e a autoestima, así como a capacidade de modular emocións e desenvolver un comportamento social adaptativo. Estes trazos implican o circuíto de recompensa do cerebro, que parece ser un determinante crítico para a aparición de fenotipos patolóxicos vs resistentes^3,4. Os correlatos neurobiolóxicos de vulnerabilidade ou resistencia ao estrés identificáronse 2 en humanos, pero a medida en que son a causa ou consecuencia da susceptibilidade permanece descoñecida⁵.

Entre os modelos actuais de roedores de depresión e trastorno de estrés postraumático, o estrés por derrota social crónica é un enfoque válido en orixe etolóxico, que induce a longo prazo fisiolóxico^6-8 e comportamental^9-11 alteracións, incluíndo a evitación social, anedonia e síntomas similares á ansiedade, que inclúen a activación de varios circuítos neuronais e sistemas neuroquímicos^12-15. A normalización da evitación social por un tratamento antidepresivo crónico, pero non agudo, fai que sexa un modelo valioso para examinar aspectos da depresión e do TEPT en humanos^11,16. Unha proporción significativa (~ 30%) de ratos derrotados crónicamente evite a maior parte das secuelas comportamentais negativas da derrota¹⁰, permitindo así investigacións experimentais de resistencia. Aínda que a inducción de varias proteínas no núcleo accumbens (NAc), unha rexión clave de recompensa cerebral, demostrouse ser importante para a expresión de comportamentos depresivos despois da derrota^10,11,17,18, moito menos se sabe sobre as bases moleculares da resistencia mediada por esta rexión cerebral. Aquí abordamos esta pregunta centrándonos en ΔFosB, un factor de transcrición da familia Fos inducido en NAc por drogas de abuso, recompensas naturais e varios tipos de estrés^19-21.

RESULTADOS

BFosB no NAc promove a resistencia ao estrés pola derrota social

Os ratos machos C57BL / 6J foron sometidos a dez días consecutivos de derrota social^10,11, e logo separados en poboacións susceptibles e resistentes baseadas nunha medida de evitación social (Fig. 1a), que se correlaciona con outros comportamentos depresivos¹⁰. Atopamos un aumento de ,FosB, medido por inmunohistoquímica, en NAc tras derrota social crónicaFig. 1b, c), con ratos resilientes que mostran a maior inducción de ΔFosB tanto nas subregiones core e shell NAc (Fig. 1b, c). Ademais, observamos unha forte (p <0.01) correlación entre os niveis de ΔFosB e a interacción social (r = 0.80, shell NAc; r = 0.85, núcleo NAc; r = 0.86, NAc enteiro), suxerindo que o grao de indución de osFosB en O NAc pode ser un determinante crítico de se un animal mostra un fenotipo susceptible fronte a un resistente. A análise Western blot de diseccións de NAc que conteñen subrexións de núcleo e cuncha confirmou a indución de osFosB só en ratos resistentes (ver Complementaria Fig. 1).

A inducción de FosB na NAc pola derrota social media a resiliencia

Para probar as consecuencias funcionais da inducción de BFosB, usamos ratones bitransxénicos que indebidamente sobreexpresan BFosB específicamente no NAc adulto e no estrato dorsal²². Estes ratos mostraron unha tendencia reducida a desenvolver a evitación social tras catro ou dez días de derrota social.Fig. 1d), suxerindo así que BFosB exerce unha acción protectora contra o estrés social. Ao contrario, usamos ratones bitransxénicos que indebidiblemente sobreexpresan uncJun, un mutante de cJun truncado inactivo transcriptional que antagoniza a actividade de FosB^23,24. En contraste cos ratos que sobreexpresan BFosB, os ratos que sobreexpresan ΔcJun son máis susceptibles á derrota social crónica que controlan os compañeiros de discusión e mostran un comportamento de evasión máximo despois dos días de derrota de 4 (Fig. 1e). Os ratos uncJun tamén mostraron unha inmobilidade aumentada nun día de proba de nadada forzada, así como unha redución da preferencia de sacarosa, ambos interpretados como un comportamento similar á depresiónComplementaria Fig. 2a, b). Non obstante, a sobreexpresión de osFosB ou uncJun non alterou varias medidas básicas da actividade locomotora ou o comportamento de ansiedade.Complementaria Fig. 2c – f). Xuntos, estes descubrimentos suxiren que a redución da actividade de BFosB no NAc e no estrato dorsal reduce as respostas positivas e adaptativas, inferidas como "afrontamento"⁷", Ao estrés crónico.

ΔFosB reducido na NAc promove a susceptibilidade ao estrés

Para obter máis información sobre as accións comportamentais de BFosB despois do estrés crónico, utilizamos un período prolongado de illamento social durante a idade adulta, que induce anomalías de depresión nos ratos²⁵ e é un factor de risco importante para a depresión clínica. Observamos unha diminución dos niveis de BFosB no NAc dos ratos illados socialmenteFig. 2a, b). Tamén descubrimos que o illamento fai que os ratos sexan dramáticamente máis vulnerables á derrota social e que esta vulnerabilidade inducida polo illamento se invertise completamente mediante a sobreexpresión viral de BFosB selectivamente en NAc (Fig. 2c). Por outra banda, o bloqueo da función FosB en NAc, por sobreexpresión vírica de ΔJunD, en ratos de control aloxados en grupo promovía a susceptibilidade á derrota social (Fig. 2c). DJunD, como ΔcJun, é un mutante N-terminal truncado que actúa como antagonista negativo dominante de ΔFosB (Complementaria Fig. 3)²³. Estes resultados implican directamente os niveis basais de BFosB na NAc na vulnerabilidade do estrés.

Efecto do illamento social en BFOSB e na susceptibilidade á derrota social

Para estudar a relevancia clínica destes descubrimentos, os niveis de BFosB medíronse en mostras NAc postmortem humanas obtidas a partir de pacientes deprimidos e controis moi coincidentes. Atopamos unha diminución de ~ 50% nos niveis de ΔFosB en pacientes deprimidos (Fig. 2d), apoiando un papel de BFosB na depresión humana. Os humanos deprimidos incluídos incluían individuos que estaban dentro ou fóra dos antidepresivos no momento da súa morte (Táboa complementaria 1), e non atopamos ningunha correlación entre os niveis de BFosB e a exposición a antidepresivos. Á vista da nosa observación de que o tratamento con antidepresivos aumenta os niveis de BFosB no NAc do rato (ver máis abaixo), estes descubrimentos suxiren que a falta de inducir BFosB no NAc pode ser un importante determinante da falta de respostas antidepresivas nos humanos.

ΔFosB en NAc media a acción antidepresiva

O tratamento antidepresivo crónico inverte a evitación social inducida pola derrota observada en ratos susceptibles¹¹. Por iso, examinamos se a inducción de BFosB no NAc tamén pode ser un mecanismo non só para a resiliencia senón tamén para a acción antidepresiva. Os ratos de control non derrotados tratados con fluoxetina para os días 20 non revelaron alteracións no comportamento social, pero mostraron unha acumulación de BFosB no shell de NAc (Fig. 3a, b) e núcleo (Complementaria Fig. 4). O tratamento coa fluoxetina de ratos sensibles invirtiu a súa evitación social (Fig. 3a), como se informou anteriormente, e reforzou os niveis de BFosB en NAc (Fig. 3b, Complementaria Fig. 4).

A indución de indFosB na NAc media o efecto antidepresivo da fluoxetina

Para probar directamente a implicación desa inducción de indFosB nos efectos comportamentais da fluoxetina, sobreexpresamos viralmente DJunD ou GFP só (como control) en NAc dos ratos derrotados anteriormente. A metade dos ratos en cada grupo foron entón tratados durante tres semanas adicionais con fluoxetina ou vehículo. Como era de esperar, o tratamento con fluoxetina de ratos que sobreexpresan a GFP en NAc mostrou un cambio inverso da evitación social inducida pola derrota social crónica. En contraste, a sobreexpresión de ΔJunD bloqueou este efecto terapéutico da fluoxetina (Fig. 3c), apoiando a hipótese de que a indución de FosB no NAc é necesaria para a acción antidepresiva. Ademais, a sobreexpresión mediada por viral de ΔFosB na NAc de rata produciu un efecto semellante ao antidepresivo, medido por diminución do tempo de inmobilidade no día 2 da proba de nadada forzada (Complementaria Fig. 5a). Unha análise adicional do comportamento durante este ensaio revelou incrementos inducidos por -FOSB tanto na natación como na escalada (Complementaria Fig. 5b-d), características relacionadas con alteracións nos mecanismos serotoninérxicos e noradrenérxicos²⁶. Curiosamente, as ratas que sobreexpresan ΔFosB en NAc mostraron tamén un tempo de inmobilidade diminuído no primeiro día da proba, interpretado como un efecto pro-motivacional (ver Métodos en liña Complementaria Fig. 5e – h).

A regulación dos receptores AMPA en NAc media a resiliencia

ΔFosB regula a transcrición de numerosos xenes en NAc^24,27. Un xene obxectivo establecido é a subunidade do receptor de glutamato AMPA GluR2: os ratos que sobreexpresan ΔFosB en NAc teñen niveis elevados de GluR2, sen efectos sobre outras subunidades do receptor de glutamato²². Esta regulación selectiva de GluR2 en NAc foi ligada a un aumento da recompensa natural e de drogas^22,28. Para abordar a posibilidade de que a modulación de GluR2 tamén contribúa á acción de pro-resiliencia de BFosB, estudamos a expresión de GluR2 en NAc tras unha derrota social crónica. Os ratos susceptibles mostraron unha diminución significativa nos niveis de GluR2 nesta rexión cerebral en comparación cos controis, mentres que os ratos resistentes mostraron un aumento dos niveis de GluR2 (Fig. 4a). Aínda que o mecanismo subxacente á supresión da expresión de GluR2 en ratones susceptibles permanece descoñecido, a indución de GluR2 visto en ratos resistentes parece reflectir un efecto directo de ΔFosB no xene GluR2, porque atopamos maior unión de ΔFosB ao promotor GluR2 polo uso de inmunoprecipitación da cromatina (ChIP) (Fig. 4b), ea PCR cuantitativa (qPCR) revelou unha inducción sostida dos niveis de ARNm de GluR2 no NAc de ratos resistentes (Fig. 4c), que é paralela á inducción sostida de BFosB. Curiosamente, GluR1 foi regulado de xeito oposto tras a derrota social: observamos unha expresión aumentada en ratos susceptibles e unha expresión diminuída en ratos resistentes.Fig. 4a). Non obstante, non se observaron alteracións correspondentes na expresión do ARNm de GluR1, o que suxire mecanismos postraducionais. Ademais, o tratamento crónico da fluoxetina de ratos non derrotados aumentou os niveis de GluR2 en NAc (Fig. 4d), e a análise de tecidos NAc humanos postmortem de pacientes deprimidos revelaron niveis reducidos de GluR2 en comparación cos controis (Fig. 4e). Non se detectaron cambios nos niveis de GluR1 (Fig. 4e).

Efecto pro-resiliente, antidepresivo de GluR2 en NAc

A presenza de GluR2 ten efectos profundos sobre os receptores AMPA: os receptores AMPA que carecen de GluR2 son Ca²⁺-perceptables e presentan maior condutancia do receptor e fortes correntes rectificadoras internas, en comparación cos receptores que conteñen GluR2²⁹. Para complementar os nosos resultados bioquímicos, realizamos gravacións de tensión-células de células completas de neuronas espiñas medianas no NAc de ratos non derrotados e logo da derrota social en animais resistentes e susceptibles. As relacións de corrente-voltaxe das correntes postsinápticas evocadas mediadas por AMPA revelaron unha maior rectificación cara aos ratos susceptibles.Fig. 5a-c) en comparación cos controis, consistentes co aumento da proporción de GluR1: GluR2 visto nestas condicións. Aínda que o grao de rectificación das células rexistradas a partir de ratos susceptibles era variable, observamos un cambio moi significativo na rectificación en comparación con ambos grupos control e resiliente. A consistencia deste descubrimento indícase polo feito de que o grao de rectificación de todas as células dos ratos susceptibles superou o valor medio visto para as células de control. Ademais, descubrimos que o nivel de rectificación estaba correlacionado indirectamente coa evitación social (Fig. 5d), o que suxire que os cambios na relación GluR1: GluR2 poden impulsar este comportamento. Para confirmar a maior prevalencia de receptores que carecen de GluR2 en ratones susceptibles, incubamos as franxas de rato control e susceptible con 1-naftilacetilsperimina (NASPM), un bloqueador selectivo dos receptores de AMPA que carecen de GluR2. EPSC evocados en neuronas rexistradas en ratos susceptiblesFig. 5e – f) foron reducidos significativamente pola NASPM, demostrando que os receptores AMPA que carecen de GluR2 contribúen significativamente máis á transmisión glutamatérgica en ratos susceptibles que aos controles. Cabe destacar que o efecto da NASPM en ratos sensibles foi inferior ao previsto tendo en conta o maior cambio observado na rectificación. Con todo, esta divergencia non ten precedentes³⁰ e pode resultar de modificacións post-translacionais ou interaccións proteína-proteína que inclúen GluR2 (véxase a discusión), ou simplemente a extensión da exposición a NASPM. O aumento da rectificación cara ao interior inducido polo estrés observado en ratos susceptibles estaba ausente en ratos resistentesFig. 5a-d), consistente coa diminución observada en GluR1 e aumento en GluR2 nestas condicións. Non obstante, non vimos unha diminución da rectificación cara a dentro de ratos resistentes en comparación cos controis (ver discusión).

A composición do receptor AMPA está regulada diferencialmente en ratos susceptibles e resistentes

Efectos parecidos aos antidepresivos do bloqueo dos receptores AMPA en NAc

Estes datos suxiren que o aumento da función dos receptores AMPA (aumento da relación GluR1: GluR2) no NAc dos ratos susceptibles promove a evitación social, mentres que a diminución da función AMPA (diminución da relación GluR1: GluR2) contribúe á resiliencia. Para probar esta hipótese, infundimos o antagonista do receptor AMPA NBQX directamente no NAc dos ratos derrotados inmediatamente antes da proba de evasión social. NBQX aumentou o tempo de interacción social (Fig. 4f), demostrando que o bloqueo da entrada de excitación rápida ao NAc oponse á expresión deste efecto deletéreo da tensión social crónica. NBQX non alterou a actividade locomotora xeral (Complementaria Fig. 6). Ademais, o efecto antidepresivo dunha única infusión de NBQX na evasión social foi duradeiro, xa que os ratos probados unha semana despois mostraron un aumento da interacción social.

A continuación, GluR2 sobreexpresado viralmente en NAc de ratos susceptibles. A expresión GluR2 revertiu completamente a evitación social inducida pola derrota social crónicaFig. 4g), apoiando a visión de que a subregulación de GluR2 en NAc é un mecanismo clave de resiliencia. Curiosamente, o efecto da sobreexpresión de GluR2 persistiu durante polo menos 10 días despois da cirurxía (Fig. 4g) cando a expresión GluR2 mediada por virus se disipou completamente. Á inversa, nos ratos resistentes, a sobreexpresión da versión sen editar de GluR2, GluR2Q, que se asemella a GluR1 en estudos funcionais, fixo que os ratones fosen máis susceptibles á derrota social (Fig 4g), apoiando a visión de que o aumento da función dos receptores AMPA no NAc contribúe á susceptibilidade.

SC1, outro obxectivo de BFosB, tamén é un mediador da resiliencia

Para identificar xenes de obxectivos ΔFosB adicionais que contribúen á resiliencia, comparamos conxuntos de datos de matrices de expresións xenéticas que se obtiveron do NAc de ratos bitransxénicos que sobreexpresan ΔFosB e de ratos C57Bl / 6J horas despois da derrota social crónica que mostrou un fenotipo resistente vs. susceptible.^10,24. Fig. 6a mostra a considerable superposición (> 75%) entre xenes inducidos en NAc tanto por osFosB como pola resiliencia. Entre estes xenes (listados en Táboa complementaria 2), seleccionamos para a análise adicional SC1, en función da magnitude da súa inducción tanto na resiliencia como na exceso de BFosB. SC1, tamén coñecido como Sparc (proteína segregada, ácida, rica en cisteína), como 1 ou hevin, é unha molécula anti-adhesiva de matriz que se expresa altamente no cerebro adulto, onde se localiza na densidade postsináptica e está implicada na sináptica. plasticidade³¹. Para avaliar directamente o papel potencial de SC1 na resiliência, sobreexpresamos viralmente SC1 en NAc de ratos susceptibles. SC1 revertiu significativamente a evitación social inducida pola derrota social crónicaFig. 6b). A sobreexpresión SC1 tamén exerceu un efecto antidepresivo no día 2 da proba de nadada forzada por rata (Fig. 6c Complementaria Fig. 7a-c), pero non tivo ningún efecto sobre a actividade locomotora basal e sobre os comportamentos relacionados coa ansiedade (Complementaria Fig. 7d – g). Ademais, atopamos unha forte tendencia a diminuír os niveis de SC1 no tecido NAc humano postmortem de pacientes deprimidos (Fig. 6d).

Efectos pro-resilientes, antidepresivos de SC1 en NAc

Conversa

Os resultados do presente estudo proporcionan as primeiras evidencias de adaptacións moleculares que se producen en neuronas espiñas medias de NAc que subxacen ás respostas resistentes ao estrés crónico e que contribúen aos efectos terapéuticos do tratamento antidepresivo crónico. Mostramos que os niveis basais de BFosB en NAc determinan a vulnerabilidade inicial dun individuo ao estrés por derrota social e que o grao de inducción de BFosB en resposta ao estrés crónico determina as respostas susceptibles fronte a esa resistencia. Amosamos ademais que a inversión exitosa de alteracións no comportamento inducidas en animais susceptibles por administración crónica de fluoxetina require a inducción de'sFosB nesta rexión cerebral. Estes resultados demostran que a inducción de BFosB no NAc é un mecanismo necesario e suficiente de resistencia e de respostas antidepresivas. O descubrimento de niveis máis baixos de FosB no NAc de humanos deprimidos apoia a relevancia destas observacións nos modelos de ratos ata a depresión clínica. ΔFosB regula a función NAc inducindo ou reprimindo numerosos xenes diana^24,27. Identificamos dous dos seus xenes obxectivos, a subunidade do receptor AMPA GluR2 e SC1, unha proteína da matriz extracelular, e implícanos directamente na mediación da resistencia ao estrés pola derrota social.

Este papel pro-resiliencia para BFosB no contexto do estrés crónico é interesante á luz dunha gran cantidade de evidencias para a implicación de BFosB na regulación das respostas ás drogas de abuso e recompensas naturais como alimentos, sexo e exercicio.¹⁹. ΔFosB é inducido en NAc por medicamentos e recompensas naturais, e aumenta as respostas gratificantes a estes estímulos. Deste xeito está implicado como mediador de certos aspectos da drogodependencia. Os resultados actuais nos modelos de estrés proporcionan unha visión fundamental sobre o papel desta proteína na regulación do comportamento emocional complexo. En condicións normais, ΔFosB exprésase en niveis máis altos de NAc en comparación con todas as outras rexións cerebrais¹⁹. Hipótese que os niveis de BFosB en NAc xogan un papel importante na fixación do nivel da motivación dun individuo e na orientación de comportamentos motivados cara a estímulos recompensantes prominentes. A eliminación da estimulación ambiental durante o illamento prolongado reduce os niveis basais de BFosB no NAc do rato, prexudicando a súa motivación e aumentando a súa vulnerabilidade á tensión social crónica. A diminución observada dos niveis de BFosB na NAc postmortem de pacientes deprimidos está en liña con esta hipótese e suxire un papel de BFosB na deterioración da motivación e da recompensa observada en moitas persoas con depresión. Por outra banda, a capacidade de inducir BFosB no NAc en resposta ao estrés crónico permite a un individuo aumentar a motivación e a recompensa natural a pesar da tensión en curso, unha hipótese consistente coas visións actuais de resiliência en humanos^1,2. Hipotécese que a inducción de ΔFosB na NAc por exposición crónica a drogas de abuso, que é moito maior en cantidade que a que se observa con estrés ou recompensas naturais.¹⁹, resulta nun grao patolóxico de motivación mellorada dun xeito que corrompe o circuíto de recompensa cara ao estímulo máis forte do medicamentoi.

É evidente que as características específicas desta hipótese requiren máis investigación. Pódese esperar que a inducción de ΔFosB en NAc por estrés crónico ou por fluoxetina aumentase a recompensa de drogas. De feito, a comorbilidade da depresión e a adicción está ben establecida en humanos, e demostrouse a sensibilización cruzada entre drogas de abuso e estrés en roedores^32-34. Por outra banda, a depresión e a adicción son síndromes heterogéneos altamente complexos e a maioría das persoas con depresión non teñen adicción e Viceversa. Ademais, a fluoxetina non exerce efectos claros nas respostas dos medicamentos nos animais, nin é un tratamento eficaz da adicción en adictos que tampouco están deprimidos. Consistente con esta complexidade, descubrimos que os ratos susceptibles, non ratos resistentes, no paradigma da derrota social mostran respostas melloradas ás drogas de abuso¹⁰. Isto suxeriría que a maior vulnerabilidade dos ratos susceptibles ás drogas de abuso mediouse a través de moitas outras adaptacións inducidas en NAc e noutros lugares, como só un exemplo, o BDNF, que é inducido en ratos susceptibles e non resistentes no NAc e mellora os mecanismos de recompensa de medicamentos.^{Ver 10}.

A interpretación de que BFosB promove aspectos da adicción, ao tempo que promove a resistencia ao estrés, non sorprende tendo en conta as complexas relacións observadas entre o papel dunha determinada proteína na NAc nos modelos de adicción vs. depresión. Algunhas proteínas (por exemplo, BDNF) promoven as respostas ás drogas de abuso e ao estrés, mentres que moitas outras proteínas exercen efectos opostos baixo estas dúas condicións: por exemplo, o CREB en NAc produce un fenotipo a favor da depresión, pero elimina as respostas ás drogas de abuso. ^{Ver 4,10}.

Estes descubrimentos resaltan a necesidade de investigar máis ao delinear os fundamentos moleculares do comportamento emocional complexo e a importancia de empregar o maior número posible de probas de comportamento en tales investigacións. Os resultados tamén indican que, como sería de esperar, o aloneFosB só non pode explicar os fenómenos completos de depresión e adicción, senón que é un regulador clave dos mecanismos de recompensa dependentes de NAc e, polo tanto, é importante para mediar certos aspectos de ambas condicións.

Non obstante, a maior excepción desta discusión son os distintos tipos de células en NAc nos que ΔFosB é inducido nos modelos de estrés e adicción. Os fármacos de abuso e recompensas naturais inducen a primarilyFosB principalmente na subclase das neuronas espiñas medias do NAc que expresan D₁ receptores de dopamina^19,22, mentres que a tensión induce ΔFosB aproximadamente igualmente en D₁ e D₂ neuronas espiñas medias que conteñen o receptor²⁰. Esta inducción diferencial podería ter consecuencias funcionais dramáticas, xa que a capacidade de BFosB para mellorar a recompensa mostrouse para D₁ só neuronas de clase¹⁹.

A identificación de GluR2 como xene obxectivo implicado na mediación do efecto pro-resiliencia BFosB dá unha luz a estas consideracións. Mostramos que a susceptibilidade nos ratos e a depresión humana están asociados a un aumento da relación GluR1: GluR2 en NAc, o que suxire un aumento da excitabilidade media de neuronas espiñas en resposta ao glutamato.

O NAc recibe insumos glutamatérgicos de varias rexións cerebrais, en particular, o córtex prefrontal, a amígdala eo hipocampo³⁵. Esta entrada glutamatérgica modula a valencia e a capacidade de estímulos gratificantes e aversivos e controla así o comportamento motivado^36-38. Estudos recentes son consistentes coa nosa hipótese de que a excitabilidade reforzada con NAc pode promover a vulnerabilidade do estrés. A tensión forzada de natación aumenta a forza sináptica ea función do receptor AMPA en NAc³⁹, mentres que a infusión de glutamato en NAc reduce o comportamento de natación na proba de natación forzada, un efecto similar ao depresión⁴⁰. Máis xeralmente, o aumento do disparo de NAc codifica estados aversivos en varios modelos animais⁴¹. As alteracións na actividade de NAc foron observadas en pacientes con depresión maior⁴² e en forzas especiais os soldados preseleccionados e adestrados para ser resistentes ante un trauma grave⁴³. Do mesmo xeito, a estimulación cerebral profunda da cortiza subgénica cingulada ou do NAc (un dos principais obxectivos da cortiza subgénica cingulada), unha intervención pensada para reducir a excitabilidade da rexión cerebral estimulada, alivia os síntomas depresivos en pacientes refractarios ao tratamento.^3,44.

Do mesmo xeito que os modelos de estrés, o aumento da capacidade de resposta glutamatérgica no NAc tamén estivo implicado na adicción ás drogas^30,45-47. Isto inclúe un aumento nos receptores AMPA que carecen de GluR2 nesta rexión cerebral^30,47, semellante ao que informamos aquí para a susceptibilidade ao estrés. Xuntos, estas observacións suscitan a interesante posibilidade de que a transmisión glutamatérgica mellorada no NAc favorece a vulnerabilidade tanto á adicción como á depresión. O cambio oposto, é dicir, unha proporción reducida de GluR1: GluR2, mostrada aquí no NAc de ratos resistentes, suxire que a función glutamatérgica reducida pode ser protectora contra os efectos nocivos do estrés crónico. Isto é consistente coas observacións que aumentaron a actividade de GluR2 ou a actividade reducida de GluR1 en NAc aumenta a recompensa e a motivación^28,37,48. A capacidade da fluoxetina de inducir de xeito similar a expresión de GluR2 en NAc aumenta a posibilidade de que a inervación reducida do glutamato desta rexión cerebral poida tamén contribuír ás respostas antidepresivas. De feito, amosamos aquí que a inhibición da función do receptor AMPA no NAc produce unha resposta antidepresiva potente e de longa duración.

Aínda que os cambios que demostramos na expresión do receptor AMPA en NAc de ratos susceptibles son consistentes coas nosas observacións electrofisiolóxicas, os cambios observados na resiliencia son máis complexos. Non obtivemos evidencia electrofisiolóxica para diminuír os receptores de AMPA que carecen de GluR2 en NAc de ratos resistentes en comparación cos controis. Hipótese que a inducción de GluR2 mediada por BFosB en resiliência é só unha das moitas adaptacións que se producen no NAc que afectan á transmisión glutamatérgica e que, aínda que esta adaptación é suficiente para revertir a función do receptor AMPA excesivo visto na susceptibilidade, non induce cambios netos. na dirección oposta. De feito, os nosos datos revelan unha complexa regulación da transmisión glutamatérgica en NAc despois do estrés por derrota social crónica. Os cambios opostos na expresión GluR1 nesta rexión cerebral na susceptibilidade fronte á resiliencia non se ven no nivel de ARNm, nin os niveis diminuídos de GluR2 aparecen no nivel de ARNm. Isto é consistente coas modificacións postraducionais, incluídas as alteracións no tráfico de receptores AMPA, tamén desempeñando un papel importante, como se observou nos modelos de abuso de drogas.^30,47.

A complexa regulación da transmisión glutamatérgica en NAc por estrés crónico é resaltada polo descubrimento de SC1 como outro xene obxectivo para ΔFosB, que, como a inducción de GluR2, media a resiliencia. Sábese que SC1 regula a plasticidade sináptica³¹. Como resultado das súas propiedades anti-adhesivas, a inducción de SC1 no NAc pode resultar nun ambiente máis permisivo para os cambios estruturais que acompañan á plasticidade das sinapses glutamatérxicas que parecen cruciais para a resiliencia. Por exemplo, evidencias recentes mostran que a eliminación da matriz extracelular permite a difusión dos receptores AMPA e, así, promove a plasticidade sináptica⁴⁹.

En resumo, os nosos resultados apoian un esquema polo cal BFosB en NAc media a resiliencia fronte ao estrés crónico en parte inducindo unha forma de plasticidade sináptica que contrarresta a forte aprendizaxe asociativa negativa que ocorre en ratos susceptibles. Por exemplo, os aumentos dos receptores de AMPA que carecen de GluR2 en NAc, que vemos en ratos susceptibles, mostraron que agravan as respostas a sinais asociadas á cocaína que favorecen o desexo e a recaída nos modelos de adicción.^30,47. En contraste, o amortiguamento do ton glutamatérgico nos ratos resistentes, a través da mellora de GluR2 e quizais a inducción de SC1, podería facer un estímulo destacado, como un novo rato no paradigma da derrota social, menos capaz de activar as neuronas NAc e permitir así o obxectivo comportamento dirixido para continuar a pesar do estrés. As nosas matrices xenéticas suxiren a posible implicación de moitos obxectivos adicionais de BFosB tamén contribuíndo á resistencia. O papel dominante xogado por BFosB e os seus obxectivos na capacidade dun individuo de adaptarse positivamente á tensión crónica suscita novas vías fundamentalmente para o desenvolvemento de novos tratamentos antidepresivos.

MÉTODOS

Os métodos e as referencias asociadas están dispoñibles na versión en liña do artigo en http://www.nature.com/natureneuroscience/.

Material complementario

Suplemento

Fai clic aquí para ver.^{(1024K, doc)}

Fai clic aquí para ver.^{(136K, pdf)}

Grazas

Este traballo foi apoiado por subvencións do Instituto Nacional de Saúde Mental e por unha alianza de investigación con AstraZeneca. Grazas aos doutores. P. McKinnon e H. Russell polo xeneroso don do ADNC SC1. Grazas tamén a I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron e D. Vialou por comentarios útiles e comentarios sobre manuscritos.

Notas ao pé

Contribucións do autor VV e EJN foron responsables do deseño xeral do estudo. QL e VV deseñaron, realizaron e analizaron experimentos de ARN e CHIP. AJ Robison deseñou, realizou e analizou estudos electrofisiolóxicos. HEC e VV deseñaron e conduciron os experimentos farmacolóxicos NBQX. QL, DMD, ELW e VV realizaron as cirugías estereotáxicas. YNO clonou o ADNc de SC1 no vector HSV. YHO realizou o ensaio de luciferase AP1. QL, DMD, DW e VV deseñaron e realizaron experimentos de illamento social. VV, ELW e AJ Rush realizaron probas de derrota social e cuantificación inmunohistoquímica. SI, QL, BW e VV realizaron e analizaron a cirurxía de rata e a proba de nadada forzada. EM e RN proporcionaron os vectores virais para a transxénese viral. MAS, VK e OB adestraron VV na derrota social e na análise bioquímica e proporcionaron control de calidade sobre os datos da derrota social. SG e CAT proporcionaron o tecido cerebral post mortem humano. VV e EJN escribiron o artigo coa axuda dos demais autores.

Información sobre o autor A información de reimpressións e permisos está dispoñible en www.nature.com/reprints.

Adicional Información complementaria está ligado á versión en liña do artigo en www.nature.com/natureneuroscience/.

References

1. McEwen BS. Fisioloxía e neurobioloxía do estrés e da adaptación: papel central do cerebro. Physiol Rev. 2007; 87: 873 – 904. [PubMed]

2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psicobioloxía e xenética molecular da resiliência. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

3. Ressler KJ, Mayberg HS. Orientar circuítos neuronais anormais en trastornos de humor e ansiedade: do laboratorio á clínica. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

4. Krishnan V, Nestler EJ. A neurobioloxía molecular da depresión. Natureza. 2008; 455: 894-902. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Desenvolver unha axenda para estudos de translación de resiliência e vulnerabilidade tras a exposición ao trauma. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]

6. Tornatzky W, Miczek KA. Deterioro a longo prazo dos ritmos circadianos autonómicos tras un breve esforzo social intermitente. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]

7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. A dinámica temporal da resposta ao estrés. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]

8. De Kloet ER. Hormonas e cerebro estresado. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]

9. Rygula R, et al. Anedonia e déficits motivacionais nas ratas: impacto da tensión social crónica. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]

10. Krishnan V, et al. Adaptacións moleculares subxacentes á resistencia e resistencia á derrota social nas rexións recompensas do cerebro. Cela. 2007; 131: 391-404. [PubMed]

11. Berton O, et al. O papel esencial do BDNF na vía de dopamina mesolímbica no estrés da derrota social. Ciencia. 2006; 311: 864-868. [PubMed]

12. Tidey JW, Miczek KA. Adquisición de autoadministración de cocaína tras estrés social: papel da dopamina accumbens. Psicofarmacoloxía (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]

13. Martínez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapeando a resposta do cerebro ao estrés social en roedores con expresión c-fos: unha revisión. Estrés. 2002; 5: 3-13. [PubMed]

14 Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Expresión diferencial do ARNm c-fos dentro de neurocircuítos de hámsteres masculinos expostos a unha derrota aguda ou crónica. J Neuroendocrinol. 1999; 11: 547 – 559. [PubMed]

15 Becker C, et al. Niveis extracelulares corticais mellorados de material similar á colecistoquinina nun modelo de anticipación á derrota social na rata. J Neurosci. 2001; 21: 262 – 269. [PubMed]

16 Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efectos da fluoxetina nos déficits de comportamento evocados por estrés social crónico nas ratas. Res. Cerebro de Behav. 2006; 174: 188 – 192. [PubMed]

17 Wilkinson MB, et al. O tratamento con imipramina e resiliencia presentan unha regulación similar á cromatina no núcleo do rato acumbens nos modelos de depresión. J Neurosci. 2009; 29: 7820 – 7832. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

18 Covington HE, 3rd, et al. Accións antidepresivas dos inhibidores da histona deacetilase. J Neurosci. 2009; 22: 11451 – 11460. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

19 Nestler EJ. Revisar. Mecanismos de adicción transcripcionais: papel de DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3245 – 3255. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

20 Perrotti LI, et al. Indución de deltaFosB en estruturas cerebrais relacionadas coa recompensa despois do estrés crónico. J Neurosci. 2004; 24: 10594 – 10602. [PubMed]

21 Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Alteración de longa duración nas estruturas mesocorticolímbicas despois do estrés de derrota social repetida nas ratas: curso do tempo do ARNm do receptor mu-opioide e da inmunoreactividade FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272 – 2284. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

22 Kelz MB, et al. A expresión do factor de transcrición deltaFosB no cerebro controla a sensibilidade á cocaína. Natureza. 1999; 401: 272 – 276. [PubMed]

23 Peakman MC, et al. Expresión inducible, específica da rexión cerebral dun mutante negativo dominante de c-Jun en ratos transxénicos diminúe a sensibilidade á cocaína. Res cerebro. 2003; 970: 73 – 86. [PubMed]

24 McClung CA, Nestler EJ. Regulación da expresión xénica e recompensa de cocaína por CREB e DeltaFosB. Neurosci Nat. 2003; 6: 1208 – 1215. [PubMed]

25 Wallace DL, et al. A regulación CREB do núcleo accumbens a excitabilidade media déficits de comportamento inducidos polo illamento social. Neurosci Nat. 2009; 12: 200 – 209. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

26 Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Comportamentos activos na proba de natación forzada por rata producida de forma antidepresiva serotonérxica e noradrenérxica. Psicofarmacoloxía (Berl) 1995; 121: 66 – 72. [PubMed]

27 Renthal W, et al. A análise do xenoma da regulación da cromatina pola cocaína revela un papel nas sirtuinas. Neuron. 2009; 62: 335 – 348. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

28 Todtenkopf MS, et al. Recompensa cerebral regulada por subunidades do receptor AMPA do núcleo accumbens. J Neurosci. 2006; 26: 11665 – 11669. [PubMed]

29 Bredt DS, Nicoll RA. Tráfico de receptores AMPA en sinapses excitadoras. Neuron. 2003; 40: 361 – 379. [PubMed]

30 Conrad KL, et al. A formación de accumbens Os receptores AMPA carentes de GluR2 media a incubación da ansia de cocaína. Natureza. 2008; 454: 118 – 121. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

31 Lively S, Brown IR. A proteína matricial extracelular SC1 / hevin localízase en sinapses excitadoras tras o estado do epileptico no modelo de convulsión de litio-pilocarpina de rata. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895 – 2905. [PubMed]

32 Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Sensibilización cruzada comportamental e neuronal a longo prazo coa anfetamina inducida por un estrés de derrota social breve e repetido: Fos na área tegmental ventral e amígdala. Neurociéncia. 2004; 123: 857 – 865. [PubMed]

33. Koob GF. Un papel para os sistemas de tensión cerebral en adicción. Neurona. 2008; 59: 11-34. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

34 Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. O estrés social aumenta a adquisición de autoadministración de cocaína en ratas masculinas e femininas. Res cerebro. 1995; 698: 46 – 52. [PubMed]

35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglia rede de recompensas: microcircuito. Neuropsicofarmacoloxía. 2010; 35: 27-47. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

36 Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivación imparable na adicción: unha patoloxía na transmisión de glutamatos prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647 – 650. [PubMed]

37 Reynolds SM, Berridge KC. Conxuntos motivacionais do glutamato no núcleo accumbens: gradientes rostrocaudais de cuncha e medo. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187 – 2200. [PubMed]

38 Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Regulación do disparo de neuronas dopaminérxicas e control de condutas dirixidas a obxectivos. Tendencias Neurosci. 2007; 30: 220 – 227. [PubMed]

39 Campioni M, Xu M, McGehee DS. Cambios inducidos polo estrés na nuclear plasticidade sináptica do glutamato. J Neurofisiol. 2009 [PubMed]

40 Rada P, et al. A liberación de glutamato no núcleo accumbens está implicada na depresión do comportamento durante a proba de natación PORSOLT. Neurociéncia. 2003; 119: 557 – 565. [PubMed]

41 Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. As neuronas de Nucleus accumbens están afinadas para obter estímulos gustativos gratificantes e aversivos, codifican os seus predictores e están ligadas á produción motora. Neuron. 2005; 45: 587 – 597. [PubMed]

42 Tremblay LK, et al. Substratos neuroanatómicos funcionais de procesamento alterado de recompensas en trastorno depresivo maior revelado por unha sonda dopaminérxica. Arch Gen Psiquiatría. 2005; 62: 1228 – 1236. [PubMed]

43 Vythilingam M, et al. Circuítos de recompensa en resistencia a un trauma grave: unha investigación fMRI de soldados de forzas especiais resistentes. Res psiquiatría. 2009; 172: 75 – 77. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

44 Schlaepfer TE, et al. A estimulación cerebral profunda para recompensar os circuítos alivia a anhedonia na depresión principal refractaria. Neuropsicofarmacoloxía. 2008; 33: 368 – 377. [PubMed]

45 Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. A cocaína repetida altera os niveis de subunidade do receptor do glutamato no núcleo accumbens e na área tegmental ventral de ratas que desenvolven sensibilización do comportamento. J Neurochem. 1999; 72: 2397 – 2403. [PubMed]

46 Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Os receptores de AMPA de superficie celular no núcleo acumbens de rata aumentan durante a retirada de cocaína pero interiorízanse despois do reto de cocaína en asociación coa activación alterada de proteínas quinases activadas por mitóxeno. J Neurosci. 2007; 27: 10621 – 10635. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

47 Anderson SM, et al. CaMKII: unha ponte bioquímica que une sistemas de dopamina e glutamato de accumbens en busca de cocaína. Neurosci Nat. 2008; 11: 344 – 353. [PubMed]

48 Taha SA, Campos HL. As inhibicións das neuronas do núcleo accumbens codifican un sinal de comportamento para un comportamento dirixido á recompensa. J Neurosci. 2006; 26: 217 – 222. [PubMed]

49 Frischknecht R, et al. A matriz extracelular do cerebro afecta á mobilidade lateral do receptor AMPA e á plasticidade sináptica a curto prazo. Neurosci Nat. 2009; 12: 897 – 904. [PubMed]

50 Chen J, et al. Animais transxénicos con expresión xénica inducible e dirixida no cerebro. Farmacol Mol. 1998; 54: 495 – 503. [PubMed]