Factor de resiliencia baixo en depresión, protexe aos ratos do estrés
Orientar o regulador xenético no circuíto de recompensa cerebral como tratamento
Os científicos descubriron un mecanismo que axuda a explicar a resistencia ao estrés, a vulnerabilidade á depresión e como funcionan os antidepresivos. Os novos descubrimentos, no circuíto de recompensas do cerebro e do cerebro humano, estimularon un dragnet de alta tecnoloxía para compostos que impulsan a acción dun regulador xene clave, chamado deltaFosB.
Un interruptor principal de enerxía molecular - chamado factor de transcrición - dentro das neuronas, deltaFosB activa e desactiva varios xenes, desencadeando a produción de proteínas que realizan as actividades dunha célula.
"Descubrimos que desencadear deltaFosB no centro do circuíto de recompensa é necesario e suficiente para a resistencia; protexe aos ratos contra o desenvolvemento dunha síndrome similar á depresión tras o estrés social crónico ", explicou Eric Nestler, MD, da Escola de Medicina Mount Sinai, que dirixiu o equipo de investigación, que foi financiado polo Instituto Nacional de Saúde Mental do Instituto Nacional de Saúde. (NIMH).
“Os antidepresivos poden reverter esta síndrome de abstinencia social aumentando o deltaFosB. Ademais, deltaFosB esgótase de xeito evidente nos cerebros das persoas que sufrían depresión. Así, a indución desta proteína é unha adaptación positiva que nos axuda a facer fronte ao estrés, polo que esperamos atopar formas de axustala farmacolóxicamente ", engadiu Nestler, que tamén dirixe o proxecto de selección de composto en curso.
Nestler e os seus compañeiros informan dos descubrimentos que inspiraron a caza en liña 16, 2010 na revista Nature Neuroscience.
“Esta busca de moléculas pequenas (http://projectreporter.nih.gov/project_info_description.cfm?aid=7821642&icde=3502192) que aumentan as accións de deltaFosB prometen o desenvolvemento dunha nova clase de tratamentos que aumentan a resiliencia para a depresión (http://www.nimh.nih.gov/health/topics/depression/index.shtml) ", Dixo o director de NIMH, Thomas R. Insel. “O proxecto, financiado pola Lei de recuperación e reinvestimento estadounidenses de 2009 (http://www.nimh.nih.gov/about/director/2009/nimh-and-the-recovery-act.shtml), é un sorprendente exemplo de como se poden seguir rápidamente as pistas de experimentos con roedores e traducilas en posibles aplicacións clínicas ".
DeltaFosB é máis activo no centro de recompensa, chamado núcleo accumbens (ver diagrama abaixo), que en calquera outra parte do cerebro. Uso crónico de drogas de abuso - ou incluso recompensas naturais (http://locatorplus.gov/cgi-bin/Pwebrecon.cgi?DB=local&v2=1&ti=1,1&Search_Arg=101507191&Search_Code=0359&CNT=20&SID=1) como exceso de comida, sexo ou exercicio físico - pode inducir gradualmente niveis crecentes deste factor de transcrición no centro de recompensa. Nestler e os seus colegas demostraron que este aumento de deltaFosB pode eventualmente conducir a cambios duradeiros nas células que aumentan as respostas gratificantes a estes estímulos, secuestrando o circuíto de recompensas dun individuo: a adicción.
O novo estudo en ratos e cerebros humanos post mortem confirma que o mesmo circuíto de recompensa está igualmente corrompido (aínda que en menor medida que con drogas de abuso) na depresión a través de efectos do estrés no deltaFosB.
Os pacientes deprimidos a miúdo carecen de motivación e a capacidade de experimentar recompensa ou pracer - e a depresión e a adicción adoitan ir xuntos. Os investigadores atoparon que os ratos susceptibles á síndrome de depresión mostran respostas melloradas ás drogas de abuso.
Pero a semellanza remata aí. Porque, mentres que un delgado do deltaFosB promove a adicción, os investigadores determinaron que tamén protexe contra o estrés que provoca a depresión. Acontece que o estrés desencadea o factor de transcrición nunha mestura diferente de núcleos de tipos celulares, que funcionan a través de diferentes tipos de receptores, que as drogas e as recompensas naturais, probablemente explicando os efectos contrarios.
Os investigadores exploraron o funcionamento do deltaFosB nun modelo de rato de depresión (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2006/mice-lacking-social-memory-molecule-take-bullying-in-stride.shtml). Os ratones expostos á agresión diariamente por un rato dominante diferente para os días 10 a miúdo convértense derrotados socialmente; evitan vigorosamente outros ratos, incluso semanas despois.
Entre os achados fundamentais no centro de recompensa do cerebro:
- A cantidade de deltaFosB inducida polo estrés determinou a susceptibilidade ou resistencia ao desenvolver comportamentos de depresión. Contraeu a forte tendencia a aprender unha asociación ou xeneralizar a experiencia aversiva para todos os ratos.
- A indución de deltaFosB foi necesaria para que a fluoxetina antidepresiva (Prozac) inverteu a síndrome de depresión inducida polo estrés.
- O illamento prolongado dos estímulos ambientais reduciu os niveis de deltaFosB, aumentando a vulnerabilidade aos comportamentos de depresión.
- Entre os numerosos xenes obxecto de aprendizaxe regulados por deltaFosB, un xene que fai que unha proteína chamada receptor AMPA sexa fundamental para a resiliencia - ou protexer aos ratos da síndrome de depresión. O receptor AMPA é unha proteína das neuronas que aumenta a actividade da célula cando se une ao glutamato de mensaxeiro químico.
- Aumento da actividade das neuronas provocada por unha maior sensibilidade dos receptores AMPA ao glutamato aumentou a susceptibilidade ao comportamento depresivo inducido polo estrés.
- A indución de deltaFosB calmou as neuronas e protexeuse contra a depresión suprimindo a sensibilidade dos receptores AMPA ao glutamato.
- O tecido cerebral post mortem dos pacientes deprimidos só contiña aproximadamente a metade do deltaFosB que o dos controis, o que suxire que a mala resposta ao tratamento con antidepresivos pode ser trazable, en parte, á débil indución do factor de transcrición.
Nestler dixo que o deltaFosB reducido no centro de recompensas contribúe a ter en conta o comportamento deteriorado e a recompensa observada na depresión. A aparición de potenciar isto permite que un individuo persiga un comportamento dirixido a obxectivos malia o estrés.
A selección de alta tecnoloxía (http://www.nimh.nih.gov/science-news/2009/high-tech-robots-efforts-bear-fruit-thanks-to-nih-roadmap.shtml) Para as moléculas que impulsan DeltaFosB, apoiadas pola concesión da Lei de recuperación, poderían levar ao desenvolvemento de medicamentos que axudasen a facer fronte á tensión crónica. As moléculas tamén poderían ser usadas como trazadores reveladores para a imaxe cerebral para tratar o progreso do tratamento dos pacientes diminuíndo reflectindo cambios no deltaFosB, dixo Nestler.
A misión do NIMH é transformar a comprensión e tratamento das enfermidades mentais a través da investigación básica e clínica, preparando o camiño para a prevención, a recuperación e a cura. Para máis información, visita www.nimh.nih.gov.
Sobre os Institutos Nacionais de Saúde (NIH): NIH, a axencia de investigación médica do país, inclúe 27 institutos e centros e é un compoñente do Departamento de Saúde e Servizos Humanos dos Estados Unidos. NIH é a principal axencia federal que realiza e apoia investigacións médicas básicas, clínicas e traslacionais e está a investigar as causas, tratamentos e curas de enfermidades comúns e raras. Para obter máis información sobre NIH e os seus programas, visite http://www.nih.gov.
NIH ... Converter o descubrimento en saúde ®
As actividades descritas nesta versión están sendo financiadas a través da Lei de recuperación e reinvestimento estadounidense (ARRA). Para seguir o progreso das actividades HHS financiadas a través da ARRA, visita www.hhs.gov/recovery. Para controlar todos os fondos federales proporcionados a través da ARRA, visita www.recovery.gov.
referencia:
DeltaFosB nos circuítos de recompensa do cerebro media a resistencia á tensión e ás respostas antidepresivas. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington III HE, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouson E, Rush III AJ, Watts EL, Wallace DL, Iniguez SD, Ohnishi YH, MA Steiner, Warren B, Krishnan V, Neve RL Ghose S, Beron O, CA Tamminga, EJ Nestler. NatNeurosci. Epub 2010 pode 16.
;