A fosforilación de Threonine 149 mellora a actividade transcripcional ΔFosB para controlar as respostas psicomotoras á cocaína (2014)

Estudáronse cambios estables na expresión xénica neuronal como mediadores dos estados adictos. De particular interese é o factor de transcrición BFosB, un produto xénero truncado e estable de FosB, cuxa expresión no núcleo accumbens (NAc), unha rexión clave de recompensa, é inducida por exposición crónica a case todas as drogas de abuso e regula os seus efectos psicomotores e gratificantes.

A fosforilación en Ser (27) contribúe á estabilidade e acumulación de osFosB tras unha exposición repetida a drogas, e oO traballo recente demostra que a proteína quinasa CaMKIIα fosforila ΔFosB en Ser (27) e regula a súa estabilidade in vivo.

Aquí, identificamos dous sitios adicionais en BFosB que son fosforilados in vitro por CaMKIIα, Thr (149) e Thr (180), e demostrar a súa regulación in vivo por cocaína crónica. Mostramos que a mutación fosfomimética de Thr (149) (T149D) aumenta drasticamente a actividade transcricional AP-1 mentres que a mutación de alanina non afecta á actividade transcricional cando se compara co tipo salvaxe (WT) ΔFosB.

Usar transferencia xénica de mediados de virus en vivo BFosB-T149D ou ΔFosB-T149A in rato NAc, determinamos que a sobreexpresión de BFosB-T149D en NAc leva a unha maior actividade locomotora en resposta a unha baixa dose inicial de cocaína que a WT ΔFosB, mentres sobreexpresión de BFosB-T149A non produce a sensibilización psicomotora á cocaína de baixa dose crónica vista despois da sobreexpresión de WT ΔFosB e elimina a sensibilización observada nos animais de control a altas doses de cocaína.

Demostramos ademais que a mutación de Thr (149) non afecta á estabilidade de ΔFosB sobreexpresada no NAc do rato, o que suxire que os efectos comportamentais destas mutacións son impulsados ​​polas súas propiedades transcritivas alteradas.

Copyright © 2014 os autores 0270-6474 / 14 / 3411461-09 $ 15.00 / 0.