Aumento da unión do transportista da serotonina e da dopamina en medicamentos psicotrópicos Pacientes inxenos con trastorno de ansiedade xeneralizada amosado por 123I-β- (4-Iodophenyl) -Tropano SPECT (2008)

J Nucl Med pode 2008 voo. 49 non. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 e Herman G. Westenberg1

+ Afiliacións de autor

1Departamento de psiquiatría, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Holanda; 2 e Departamento de Medicina Nuclear, Instituto de Neurociencia Rudolf Magnus, Centro Médico Universitario Utrecht, Utrecht, Países Baixos

Para correspondencia ou reimpresións contacte: Nic J. van der Wee, departamento de psiquiatría, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, HP B01.206, University Medical Center Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Holanda. Correo electrónico: [protexido por correo electrónico]

Abstracto

No presente estudo, utilizando a imaxe SPECT, examinamos o potencial de unión de 123I-β- (4-iodofenil) -tropano para os transportadores de serotonina e dopamina en pacientes con trastorno de ansiedade social xeneralizada e con controis saudables adaptados á idade e sexo.

Métodos: estudáronse doce medicamentos psicotrópicos - pacientes inxenuos con trastorno de ansiedade social, tipo xeneralizado (mulleres 5 e homes 7) e controis saudables correspondentes ao sexo e á idade 12. Os volúmenes de interese construíronse en dixitalizacións SPECT baseadas no IRM. Comparáronse os índices de enlace mediante o test Mann-Whitney U. Valoráronse as posibles correlacións entre patróns de unión e sintomatoloxía empregando o coeficiente de correlación de rango de Spearman.

Resultados: Atopáronse potenciais de unión significativamente máis altos para a serotonina no tálamo esquerdo e dereito dos pacientes. Os pacientes tamén tiñan un potencial de unión significativamente maior para o transportador de dopamina no estriato.

Conclusión: O presente estudo proporcionou evidencia directa de anormalidades tanto nos sistemas dopaminérxicos como en serotonérxicos en pacientes con trastorno de ansiedade social xeneralizada.

introdución

O trastorno de ansiedade social (tamén coñecido como fobia social) é unha condición discapacitante que afecta a gran parte da poboación xeral. Tende a realizar un curso crónico e incansable e adoita levar ao desenvolvemento de alcoholismo e depresión. A característica esencial do trastorno de ansiedade social é o medo a que outros sexan avaliados coa esperanza de que tal avaliación sexa negativa e bochornosa. O trastorno de ansiedade social subdividíase en subtipos de 2. O primeiro subtipo, referido no DSM-IV (1) como fobia social xeneralizada, implica o medo a unha ampla gama de situacións sociais. O segundo subtipo, chamado trastorno de ansiedade social discreto ou específico, normalmente limítase a situacións de rendemento 1 ou 2, das que a fala en público é a máis común (2). Dada a importancia clínica do trastorno de ansiedade social, a neurobioloxía desta afección recibiu pouca atención ata o momento.

Os estudos de tratamento demostran que os inhibidores selectivos da recaptación de serotonina (ISRS) e os inhibidores da monoamina oxidasa son eficaces no trastorno de ansiedade social, indicando que as vías serotonérxicas e catecolaminérxicas teñen un papel, pero estes descubrimentos poden ser só unha guía aproximada na determinación da neurobioloxía. As probas de desafío con fenfluramina e m-clorofenilpiperazina proporcionaron outras evidencias circunstanciais para o papel da serotonina (5-hidroxitriptamina, ou 5-HT) no trastorno de ansiedade social (3,4). Suxeríuse unha implicación do sistema dopaminérxico na ansiedade social polos resultados de que os niveis de ácido homovanílico no líquido cefalorraquídeo tendían a ser máis baixos en pacientes con trastorno de pánico con trastorno de ansiedade social comorbo que en aqueles sen (5). Ademais, a prevalencia do trastorno de ansiedade social aumenta en pacientes nos que se desenvolve a enfermidade de Parkinson (6). Máis recentemente, estudos de neuroimaginación 2 proporcionaron evidencia directa de que os sistemas de dopamina poden desempeñar un papel na neurobioloxía do trastorno de ansiedade social. Usando 1232-β-carbometoxi-3-β- (4-iodofenil) -tropano marcado con I123I-β-CIT) como trazador e SPECT, Tiihonen et al. descubriron que a densidade do transportador de dopamina (DAT) no estriato reduciuse en pacientes con trastorno de ansiedade social xeneralizada (7). Schneier et al., Usando 123A Iodobenzamida SPECT atopou unha dopamina D reducida2 potencial vinculante nesta condición psiquiátrica (8). Aínda que estudos de neuroimaginación potencialmente tamén poderían proporcionar evidencias directas para un papel dos sistemas serotonérxicos no trastorno de ansiedade social, só sabemos que 1 este estudo foi publicado ata o momento (9). Neste estudo, de Lanzenberger et al., A unión do receptor 5-HT 1A en varias áreas límbicas e paralímicas atopouse reducida en pacientes con trastorno de ansiedade social.

123I-β-CIT SPECT pódese usar para visualizar tanto o DAT como o transportador 5-HT (5-HTT) no cerebro humano despois dunha única administración do ligando. Encadernación de 123O I-β-CIT na rexión estriada reflicte principalmente a unión ao DAT; A unión no tálamo, cerebro medio e pons reflicte principalmente a unión a 5-HTT (10,11). A vinculación a DAT e 5-HTT pódese diferenciar usando a diferenza no tempo 123Captación de I-β-CIT en rexións cerebrais ricas en DAT e 5-HTT (10). No presente estudo, empregamos este enfoque para investigar os potenciais de unión de DAT e 5-HTT en medicamentos psicotrópicos da dereita: pacientes inxenuos con trastorno de ansiedade social xeneralizada (segundo criterios DSM-IV) e sen comorbilidade e en controis saudables coincidindo por parella. idade, sexo e manexo. Agardabamos que o patrón vinculante de 123I-β-CIT reflicte anormalidades tanto a nivel 5-HTT como DAT.

MATERIAIS E MÉTODOS

Temas

O estudo foi aprobado polo comité de ética do Centro Médico da Universidade, Utrecht, Países Baixos e foi realizado de acordo cos estándares éticos da declaración de Helsinki. Despois de proporcionarlles aos suxeitos unha descrición completa do estudo, obtívose o consentimento escrito. Os pacientes procedían de derivacións médicas directas á nosa clínica de ansiedade especializada ou reaccionaron aos anuncios. Os controis saudables rexistráronse mediante anuncios en folletos e xornais ou obtidos a partir dunha base de datos existente. Só se incluíron suxeitos sen historia de vida de psicosis, abuso de substancias, depresión principal recorrente, trastorno bipolar, trastornos alimentarios, outros trastornos de ansiedade, tics e tartamudeas. Todos os participantes non tiveron antecedentes durante toda a vida de enfermidades con posibles secuelas do sistema nervioso central e estaban en boa saúde física, como o confirman os exames físicos e de laboratorio. Os suxeitos consumían menos de cuncas de café 6 e unidades de alcohol 3 ao día e fumaban menos de cigarros 6 ao día. O exame para a psicopatoloxía de adultos actual e anterior realizouse mediante a administración da Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versión 5.0.0 (13). Un diagnóstico médico confirmou os diagnósticos. Ademais, utilizouse a Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS) para avaliar a gravidade dos síntomas de ansiedade social á entrada (14). A administración da administración de Edinburgh Handedness Scale foi determinada (15).

Os suxeitos foron excluídos cando tiñan unha puntuación superior a 13 na escala de clasificación de depresión de Hamilton con elemento 17 (16). Os suxeitos foron sometidos a imaxes dentro de 2 wk despois da inclusión. Toda terapia cognitiva conductual rematou polo menos 3 mo antes do estudo.

Inscribíronse doce pacientes e controis sans de 12. Todos os suxeitos completaron o estudo. Os pacientes e os controis estaban perfectamente adaptados ao sexo e non diferían significativamente en idade e manexo. As características demográficas e clínicas móstranse en Táboa 1.                                            

TABLA 1 Características demográficas e clínicas da poboación estudada

Adquisición e análise de imaxe

As imaxes foron adquiridas e analizadas empregando os mesmos métodos que no estudo anteriormente informado sobre pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo (17). O primeiro día de dixitalización, os suxeitos recibiron unha inxección intravenosa de aproximadamente 150 MBq de 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; pureza radionúclida [125I/123I] de polo menos 9.5 × 10-3 no momento da calibración e unha pureza radioquímica de polo menos 95%). Empregamos unha cámara γ de triple cabeza de Prism 3000 (Picker) con colimadores de fan ultraválvula de alta resolución e un ancho completo ata o máximo de aproximadamente 12 mm. Catro horas despois da inxección, fíxose a primeira pescudas para avaliar a unión a 5-HTT. Entre 22 e 24 h despois da inxección, obtívose a segunda pescudas para medir a unión ao DAT (18-20). Os suxeitos se abstiveron do café e da nicotina na 6-10 h anterior a cada exploración SPECT. Inmediatamente despois da primeira exploración, os suxeitos recibiron 20 mg de paroxetina para desprazar o 123I-β-CIT de 5-HTT para poder determinarse con máis precisión a unión ao DAT (18). Varios estudos demostraron que a doses modestas (por exemplo, 10 mg) de paroxetina e outros potentes bloqueadores de recaptación 5-HT, a ocupación de 5-HTT xa é practicamente máxima (10,21,22). Para controlar as posibles diferenzas no metabolismo entre suxeitos, escollemos unha dose oral máis alta de 20 mg. A dose de 20 mg de paroxetina foi ben tolerada por todos os suxeitos. Durante a exploración, os suxeitos estaban en decúbito supino, cos ollos e as orellas abertos e a cabeza fixada nun soporte para a cabeza. Asegurámonos de que os pacientes permanecían espertos e non se movían. Para unha determinación precisa dos volumes de interese (VOIs) de cada suxeito, todos os suxeitos tamén se someteron a unha resonancia magnética estrutural (eco de campo rápido tridimensional; tempo de eco / tempo de repetición, 3 / 4.6 ms; ángulo de rotación, 30 °; campo de visión, 30 × 256 mm; matriz, 256 × 128 × 128 mm; espesor da porción, 130 mm) 2 h antes da inxección de 123I-β-CIT. As dixitacións de resonancia magnética foron reorientadas ao sistema de coordenadas normalizado do cerebro estándar de Montreal (23). Os investigadores que descoñecían a identidade e o diagnóstico do suxeito foron delimitados manualmente nas exploracións de resonancia magnética reorientadas por medio do software de visualización do Brain Imaging Center do Montreal Neuroimaging Institute (24). Debido a que o foco do noso estudo foi as anormalidades putativas a nivel de 5-HTT no trastorno de ansiedade social, as VOIs para 5-HTT incluían o tálamo esquerdo e dereito e a rexión de cerebro medio / pons, mentres que limitamos o VOI para DAT á esquerda. e estriado dereito xuntos. Ademais, esta elección permitiu unha comparación directa dos achados de DAT cun estudo anterior de Tiihonen et al. (7). Planificamos unha análise post hoc exploratoria na que se definirían subregións estratéxias esquerda e dereita en casos nos que o ROI estriado mostrase unha diferenza significativa entre pacientes e controis. O cerebelo foi usado como rexión de referencia, representando unión inespecífica para 123I-β-CIT.

Para permitir o rexistro exacto de resonancias magnéticas e SPECT, empregamos marcadores fiduciais. Os marcadores fiduciais tiñan forma de cono, con pés en forma de cruz e colocábanse na ponte do nariz e preauricularmente por riba das articulacións mandibulares. A posición de cada marcador indicouse con 4 puntos na pel do suxeito para permitir a reposición dos marcadores inmediatamente antes da exploración SPECT. Vitamina A e 57Coas empregáronse como axentes de contraste para as pescudas MRI e SPECT, respectivamente. A enerxía fixouse nun pico de 160 keV cunha ventá de 20% para 123I-β-CIT e nun pico de 120 keV cunha xanela de 15% para 57Co tratamento estándar, as imaxes SPECT cerebrais foron enviadas a voxels isotrópicos con dimensións de 2 mm e tratadas posteriormente como volumes dimensionales 3 para o coregister dentro da orientación dimensional 3 das resonancias magnéticas. A rexistración se realizou semiautomáticamente e estaba baseada na posición dos marcadores fidisorios, utilizando o paquete de software Register multimodalidade e software adicional desenvolvido no Brain Imaging Center do Montreal Neurologic Institute (25). O investigador que realizou o rexistro central non soubo a identidade e diagnóstico do suxeito.

Para cada VOI separado, a relación entre a unión específica de 123O I-β-CIT para 5-HTT ou DAT foi calculado segundo a metodoloxía empregada en publicacións anteriores 123Estudos de I-β-CIT: a conta media de radioactividade por voxel por VOI menos o reconto medio de radioactividade por voxel no cerebelo, dividido pola conta de radioactividade media por voxel no cerebelo.

Análise Estatística

Comparouse a idade co estudante t proba. A fiabilidade intercater e intrarater para o rexistro de VOI foi avaliada calculando os coeficientes de correlación intraclasia de acordo co método publicado por Bartko e Carpenter (26). As relacións específicas de unión 123Comparouse I-β-CIT usando o Mann-Whitney U proba. Para a unión 5-HTT, valoráronse as relacións na rexión do cerebro medio / pons e no tálamo dereito e esquerdo; para a unión DAT, valorouse a proporción no estriado. Os coeficientes de correlación de rango de Spearman calculáronse para avaliar as correlacións entre as relacións de unión específicas e as puntuacións de LSAS. A importancia de dúas colas é informada por todas partes. A corrección de Bonferroni para comparacións múltiples (rexións de interese 4) xerou un axuste P valor inferior a 0.0125.

RESULTADOS

Os coeficientes de correlación intraclasia para o proceso de interacción e o procedemento de fiabilidade intraratería para determinar VOI estaban entre 0.86 e 0.99 (media ± SD, 0.95 ± 0.05) e 0.61 e 0.98 (media, 0.81 ± 0.14), respectivamente. No paciente 1, só se podería calcular a absorción de 5-HTT; o último SPECT non puido ser rexistrado de xeito fiable no MRI scan debido a artefactos de movemento.

As VOI para o cerebelo foron 104,208 ± 16,211 mm3 para pacientes e 93,943 ± 11,445 mm3 para controis. As VOIs para as rexións midbrain / pons foron 6,441 ± 1,370 mm3 para pacientes e 6,127 ± 1,455 mm3 para controis. Os VOIs do tálamo dereito foron 3,962 ± 855 mm3 para pacientes e 4,544 ± 1,678 mm3 para os controis e os VOIs do tálamo esquerdo foron 4,051 ± 914 para pacientes e 4,610 ± 686 mm3 para controis. Os VOIs para o caudado dereito foron 3,142 ± 519 mm3 para pacientes e 2,933 ± 608 mm3 para os controis, e as VOI para o putamen dereito foron 2,064 ± 407 mm3 para pacientes e 1,990 ± 497 mm3 para controis. Os VOIs para o caudado esquerdo eran 2,899 ± 598 mm3 para pacientes e 3,181 ± 573 mm3 para os controis e os VOIs para o putamen esquerdo foron 2,022 ± 478 mm3 para pacientes e 2,064 ± 407 mm3 para controis. Non houbo diferenzas significativas nos tamaños das VOI delineadas entre pacientes e controis.

Non houbo diferenzas significativas na unión normalizada na rexión de referencia entre pacientes e controis; Os recuentos de cerebelo normalizados en 4 h foron 20.38 ± 3.70 nos controis e 20.90 ± 4.12 en pacientes e en 22-24 h os recontos foron 3.75 ± 1.15 nos controis e 3.37 ± 1.02 en pacientes.

O Mann-Whitney U A proba revelou que a relación media de unión para 5-HTT no tálamo esquerdo e dereito foi significativamente maior en pacientes que en controis saudables combinados (P = 0.001) (Fig 1). Non se atoparon diferenzas significativas na rexión midbrain / pons. A relación media de unión para DAT no estriado foi significativamente maior en pacientes que en controis combinados (P = 0.011) (Fig 2). Resúmense as relacións de unión para 5-HTT e DAT nas rexións de interese en pacientes e controis Táboa 2. Non se atoparon correlacións significativas entre a puntuación LSAS e o potencial de unión DAT ou 5-HTT en pacientes.

FIGURA 1. Relacións de unión para 5-HTT no tálamo dereito e esquerdo dos pacientes psicotrópicos con inxección de ansiedade social xeneralizada (n = 12) e controis combinados por idade e sexo (n = 12) medidos con 123SPECT I-β-CIT. * P = 0.001; Proba de U de Mann-Whitney con cola 2.

 
FIGURA 2. Bratios de indización para DAT en estriado de pacientes psicotrópicos con inxección de ansiedade social xeneralizada (n = 12) e controis combinados entre idade e sexo (n = 12) medidos con 123SPECT I-β-CIT. * P = 0.011; Proba de U de Mann-Whitney con cola 2.
 
TABLA 2  Potenciais promedio de unión para DAT e 5-HTT en poboación de estudo  

 
Realizamos unha delineación e análise post hoc exploratoria para o estriado dereito e esquerdo e para o putamen e caudado esquerdo e dereito. Esta análise revelou que a unión DAT no putamen dereito foi significativa máis alta en pacientes que en controis saudables coincidentes, cun nivel de significación non corrixido para comparacións múltiples.P = 0.012).

Conversa

Atopamos moito máis alto 123Relacións de unión I-β-CIT no tálamo dereito e esquerdo (específico para 5-HTT) e no estriado (específico para DAT) de pacientes psicotrópicos con inxección de ansiedade social xeneralizada sen diagnóstico comórbido. Os controis saudables coinciden para a idade, o sexo e o manexo. Non se atoparon anomalías nas relacións de unión na rexión mediadosa de cerebro / pons rico en 5-HTT. Non se atoparon correlacións significativas entre as relacións de unión de 5-HTT e DAT e as puntuacións na escala de avaliación de síntomas (LSAS).

Segundo nós, este foi o primeiro estudo que examinou 123Relacións de unión de I-β-CIT tanto a rexións ricas en 5-HTT como en rexións ricas en DAT en pacientes con trastorno de ansiedade social xeneralizado. O noso descubrimento dun potencial de unión 5-HTT alterado no tálamo proporciona unha indicación directa de que 5-HT ten un papel na fisiopatoloxía da enfermidade social de ansiedade xeneralizada. Os datos converxentes implicaron unha rede de rexións cerebrais, incluíndo o córtex prefrontal, o estriado, o tálamo e a amígdala na fisiopatoloxía da enfermidade de ansiedade social xeneralizada (27,28).

A maioría das rexións desta rede involuntariamente implicadas no trastorno de ansiedade social están densamente inervadas por neuronas serotoninérxicas ou dopaminérxicas. O filtrado estratégico-tálamo deteriorado de información relevante para a avaliación social e unha condicionalidade excesiva dos circuítos estriatálico-amáldica pode desempeñar un papel central na fisiopatoloxía do trastorno de ansiedade social (29).

O noso descubrimento de potenciais máis vinculantes de 123O I-β-CIT para 5-HTT no tálamo de pacientes con trastorno de ansiedade social pode ser interpretado como resultado dunha diminución da concentración extracelular 5-HT preto do transportista (permitindo que 123I-β-CIT para unirse con maior densidade), a partir dunha densidade elevada de 5-HTT ou dunha combinación de ambos.

Parece que a diminución dos niveis extracelulares de 5-HT no cerebro de pacientes con trastorno de ansiedade social sería compatible co feito de que os ISRS son eficaces no trastorno de ansiedade social (30). De acordo con esta noción, informouse de que a administración repetida de SSRI a voluntarios sans pode aumentar a afiliación social (31). Máis recentemente, Argyropoulos et al. demostrou que reducir a dispoñibilidade de 5-HT no cerebro mediante o esgotamento do triptófano deu como resultado un aumento significativo da ansiedade relacionada co desafío en pacientes tratados con éxito con trastorno de ansiedade social (32). A hipótese dunha diminución da transmisión serotonérxica mantense en contraste con outros informes que suxiren que o aumento da neurotransmisión 5-HT é ansiogénico. Harmer et al. recentemente informou un recoñecemento prexudicado da expresión facial temible en voluntarias femininas tras o esgotamento do triptófano, mentres que a administración aguda do citalopram SSRI a voluntarios sans aumentou o recoñecemento de caras temibles (33,34). Notablemente, os ISRS mostran a miúdo un efecto ansióxeno agudo que se converte en ansiólise en administración repetida. Descoñécese o mecanismo responsable desta reversión pero pode explicarse por cambios adaptativos (amortecemento) no sistema serotonérxico ou noutras redes neuronais máis distales.

O maior potencial de unión 5-HTT tamén pode ser o resultado dun aumento das densidades de 5-HTT en pacientes con trastorno de ansiedade social., que reflicte un ton homeostático máis elevado do sistema serotonérxico (con densidades máis baixas concomitantes de receptores 5-HT). Esta posibilidade estaría en liña cos resultados de Lanzenberger et al., Que atoparon niveis reducidos do receptor 5-HT 1A no trastorno de ansiedade social (9). Finalmente, o potencial elevado de unión 5-HTT tamén pode determinarse xeneticamente. Arbelle et al. recentemente informou unha asociación entre a rexión promotora 5-HTT e inserción / eliminación / eliminación de par de base 44 e timidez nunha mostra non clínica de nenos de segundo grao (35). Os investigadores informaron dunha asociación significativa entre a longa rexión promotora 5-HTT 44-polimorfismo de inserción / eliminación de pares de bases e timidez na súa mostra. Os nenos que foron homocigotos durante o longo alelo, que se demostrou que producen unha maior transcrición xénica e presumiblemente unha maior densidade de 5-HTT, tiveron puntuacións significativamente máis altas nas escalas de timidez (36). Na medida en que a timidez é un endofenotipo para o trastorno de ansiedade social, a maior densidade de 5-HTT pode interpretarse como un factor de risco para desenvolver o trastorno, o que á súa vez tamén pode explicar o achado dun potencial elevado de unión 5-HTT. Por desgraza, a xenética do trastorno de ansiedade social aínda non foi estudada adecuadamente. Curiosamente, un estudo de van Dyck et al. non apuntou a unha asociación directa de niveis máis altos de 5-HTT central co polimorfismo 5-HTT, pero suxeriu unha relación máis complexa (37).

O maior potencial de unión a DAT no estriato observado neste estudo está en diferenza cos datos informados anteriormente por Tiihonen et al., Que atoparon un potencial de unión da dopamina estriatal diminuída no trastorno de ansiedade social ao usar o mesmo trazador (7). A diferenza de resultado entre os estudos 2 non se pode explicar facilmente. As diferenzas máis obvias entre os estudos 2 son a nosa avaliación máis precisa dos VOIs empregando coregistración de escaneado por resonancia magnética e a inclusión de medicamentos psicotrópicos, pacientes inxenuos sen comorbilidade no presente estudo. Os dous estudos, con todo, tiveron un pequeno número de temas: unha limitación que sempre corre o risco de resultados falsos positivos. Como se comentou anteriormente, ao interpretar os datos do noso estudo, hai que considerar que a interacción entre o radiotraxador e o transportador está determinada pola cantidade de radiotracer, a cantidade de transportador e a súa afinidade e a cantidade de ligandos competidores, é dicir, dopamina endóxena. . Así, o presente achado pode interpretarse como un menor nivel de dopamina extracelular ou como unha densidade elevada de DAT en pacientes con trastorno de ansiedade social ou como unha combinación de ambos.

En xeral, estudos previos que examinan o sistema dopaminérxico no trastorno de ansiedade social parecen apuntar a unha diminución da actividade dopaminérxica. Schneier et al. informou un menor 123Potencial de unión á iodobenzamida para a dopamina D2 receptores en pacientes con trastorno de ansiedade social. Os autores atribuíron este achado a unha menor actividade de dopamina (8). Non obstante, o menor potencial de unión tamén se podería compatibilizar cunha actividade dopaminérxica mellorada ou con altos niveis (transitorios) de dopamina preto dos receptores ou cunha afinidade alterada do receptor, como foi discutido por Mathew et al. (28). Escoitado A actividade dopaminérxica pode diminuír a densidade ou afinidade de D2 Receptores e simultaneamente regulan a densidade de DAT, mentres que os altos niveis de dopamina poden competir 123I-iodobenzamida para a unión ao receptor.

Os datos de modelos animais demostraron que unha intensa actividade dopaminérxica no estriado durante o estrés pode diminuír D2 densidade do receptor (38). En consonancia coa idea dunha actividade dopaminérxica mellorada, Barnett et al. informou recentemente efectos beneficiosos para a olanzapina antipsicótica antípica en pacientes con trastorno de ansiedade social (39). En conxunto, estes resultados suxiren que a observación dunha densidade elevada de DAT no estriato é probablemente mellor explicada por unha elevada transmisión dopaminérxica. Curiosamente, un recente estudo funcional de resonancia magnética utilizando unha tarefa de aprendizaxe implícita como sonda de funcionamento estriatal mostrou unha reducida activación relacionada coa tarefa do estriato en pacientes con trastorno de ansiedade social (40). Aínda que varios estudos implicaron o estriado no trastorno afectivo estacional, a implicación de subrexións estriais específicas foi menos examinada. Coa nosa análise post hoc exploratoria, atopamos un aumento da DAT no putamen correcto en trastorno afectivo estacional. Non obstante, este aumento foi significativo a un nivel non corrixido para múltiples comparacións, e a implicación do putamen en trastorno afectivo estacional debería corroborarse noutros estudos empregando outras metodoloxías.

Está claro que o posible papel das anomalías nos sistemas dopaminérxico e serotonérxico debe ser máis dilucidado. Ambas as dopaminas (a través de D)1 e D2 receptores) e 5-HT (a través do receptor 5-HT 2) son coñecidos por modular a actividade dos neurotransmisores inhibidores (é dicir, do ácido γ-aminobutírico) no estriato e en circuítos corticotalamolimáticos relacionados. Os datos sobre a natureza exacta destas interaccións aínda non son concluíntes.

Finalmente, en función dos resultados do presente estudo, non é posible detectar se as anormalidades dopaminérxicas e serotonérxicas atopadas son causais ou epifenomenonais do trastorno de ansiedade social. No noso estudo, non atopamos correlacións significativas entre puntuacións na escala de clasificación clínica e anormalidades nos sistemas serotonérgicos e dopaminérxicos. En xeral, os estudos de neuroimaginación en psiquiatría adoitan atopar non ou só débiles correlacións entre as moitas veces heteroxénea sintomatoloxía e medidas de neuroimaginación. O anterior 123O estudo I-β-CIT sobre o trastorno de ansiedade social tampouco atopou correlacións entre as relacións de unión e a sintomatoloxía (7). A ausencia de ningunha correlación no noso e no estudo anterior pode deberse ás propiedades psicométricas da escala clínica empregada e á heteroxeneidade do trastorno de ansiedade social tal como é definido por DSM-IV, pero tamén se pode interpretar como apuntando a que os fenómenos de o trastorno de ansiedade social non está directamente relacionado coas anormalidades atopadas. Tamén é importante ter en conta a superposición entre os patróns de unión en pacientes e controis, o que suxire que as anomalías atopadas quizais estean máis relacionadas con rasgos de vulnerabilidade ou personalidade. Outra explicación pode ser que as anormalidades atopadas son consecuencia de ter un trastorno de ansiedade social (é dicir, unha hipótese "cicatriz").

O noso estudo tivo varios puntos fortes. Os pacientes e controis foron aparellados por parellas. Os pacientes eran medicamentos psicotrópicos, inxenuos e non tiñan diagnóstico comorbio no eixe I e a maioría non recibiron psicoterapia previa. Ademais, os datos do SPECT foron analizados mediante RMN coregistered, permitindo a determinación máis precisa dos VOIs. Existen algunhas limitacións potenciais ao presente estudo. O tamaño da mostra foi relativamente pequeno e empregamos un número limitado de VOIs.

Visualizamos a unión a 5-HTT só en 4 h despois da administración do ligando. Non obstante, este momento para a visualización podería ter limitado a posibilidade de atopar máis anormalidades a nivel de 5-HTT, como foi ilustrado no estudo de Willeit et al. trastorno afectivo estacional20). Nese estudo, 5-HTT visualizouse a 4 h despois da inxección de 123I-β-CIT e tamén en 24 h, cando se chega a un estado de pseudoequilibrio. A diferenza atopouse só nas adquisicións de SPECT en 24 h despois da inxección. Seguimos o método descrito por Kuikka et al. e usou paroxetina, 20 mg, para desprazar completamente 123I-β-CIT de 5-HTT (18). A administración de paroxetina podería levar a un aumento dos síntomas de ansiedade (social), pero só un paciente 1 reportou un aumento (leve).

Finalmente, aínda que SPECT é máis doado de usar, é menos caro e ten un índice de seguridade máis elevado que o PET, tamén usa técnicas semiquantitativas e ten unha resolución anatómica máis mala.

CONCLUSIÓN

Os nosos datos proporcionan evidencia directa para a implicación tanto dos sistemas dopaminérxicos como serotonérxicos na fisiopatoloxía dos trastornos de ansiedade social.. Estes resultados deben ser replicados e explorados máis en estudos que examinan o efecto da farmacoterapia e psicoterapia tanto na capacidade serotonérxica como no transportador dopaminérxico e nas capacidades de unión aos receptores no trastorno de ansiedade social xeneralizada.

Grazas

Agradecemos a Alice van Dongen, axudante de investigación clínica do Departamento de Medicina Nuclear, pola súa axuda e ideas sobre o estudo.

Sección anteriorA seguinte sección

References

  1. 1.↵
    Asociación Psiquiátrica Americana. Manual de diagnóstico e estatístico de trastornos mentais: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. A natureza do trastorno de ansiedade social. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suplir 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Responsabilidade neuroendocrina para sondas monoaminérxicas do sistema en fobia social xeneralizada. Ansiedade. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Función serotoninérxica na fobia social: comparación con temas normais de control e trastorno obsesivo-compulsivo. Psiquiatría Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Jeal Zealberg, MD Fossey, Ballenger JC. Os niveis de HVA en plasma e LCR nos pacientes de pánico con fobia social comórbida. Biol Psychiatry. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Trastornos de ansiedade en pacientes con enfermidade de Parkinson. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. As densidades do lugar de recaptura de dopamina en pacientes con fobia social. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Baixa dopamina D2 potencial de conexión de receptores na fobia social. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Redución da unión do receptor da serotonina-1A no trastorno de ansiedade social. Biol Psychiatry. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT demostra o bloqueo dos sitios de captación de 5HT por citalopram no cerebro humano in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validación de [123I] beta-CIT SPECT para avaliar os transportadores de serotonina en humanos: un estudo cruzado cego-controlado con placebo co citalopram do inhibidor selectivo da recaptación da serotonina. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imaxe con transportadores de serotonina e dopamina 123SPECT I-beta-CIT: cinética de unión e efectos do envellecemento normal. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstracto/LIBRE Texto completo
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. A Entrevista Neuropsiquiátrica Mini-Internacional (MINI): o desenvolvemento e validación dunha entrevista psiquiátrica de diagnóstico estruturada para DSM-IV e ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suplir 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Propiedades psicométricas da escala de ansiedade social de Liebowitz. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. A avaliación e análise do manexo: o inventario de Edimburgo. Neuropsicoloxía. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Desenvolvemento dunha escala de clasificación para a enfermidade depresiva primaria. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. [Densidade mellorada do transportista de dopamina en pacientes psicotrópicos inxenuos con trastorno obsesivo-compulsivo]123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Imaxe de transportadores de serotonina e dopamina no cerebro humano vivo. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Análise gráfica, cinética e de equilibrio de in vivo [123I] Unión beta-CIT a transportadores de dopamina en individuos humanos sans. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -Beta-CIT SPECT imaxe mostra a redución da dispoñibilidade do transportista cerebral da serotonina en pacientes deprimidos sen fármacos con trastorno afectivo estacional. Biol Psychiatry. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] A tomografía computarizada con emisión de beta-CIT e de fotón único revela dispoñibilidade reducida do transportista de serotonina no bulimia nerviosa. Biol Psychiatry. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Ocupación de transportadores de serotonina por paroxetina e citalopram durante o tratamento da depresión: a11C] Estudo de imaxe PET DASB. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Rexistro intersubxecto 3D automático de datos volumétricos de MR no espazo normalizado de Talairach. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Mostrar: un manual de usuarios. Montreal, Canadá: Universidade McGill; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Rexistrarse: un manual de usuarios: informe técnico. Montreal, Canadá: Universidade McGill; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Sobre os métodos e teoría da fiabilidade. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Trastorno de ansiedade social e trastorno de ansiedade xeneralizada: neurocircuítos serotoninérxicos e dopaminérxicos. J Clin Psychiatry. 2002;63(suplir 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Mecanismos neurobiolóxicos do trastorno de ansiedade social. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Cara a unha comprensión integradora da fobia social. J Psiquiatría Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Declaración de consenso sobre o trastorno de ansiedade social do grupo de consenso internacional sobre depresión e ansiedade. J Clin Psychiatry. 1998;59(suplir 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Alteración selectiva da personalidade e comportamento social por intervención serotoninxérica. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. O agotamento do triptófano inverte o efecto terapéutico dos inhibidores selectivos da recaptación da serotonina no trastorno de ansiedade social. Biol Psychiatry. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. O esgotamento do triptófano diminúe o recoñecemento do medo nas mulleres voluntarias. Psicofarmacoloxía (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. A administración aguda de ISRS afecta o procesamento de sinais sociais en voluntarios sans. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Relación de timidez nos nenos da escola primaria co xenotipo da forma longa do polimorfismo da rexión promotora do transportista da serotonina. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Perspectivas xenéticas sobre o transportista da serotonina. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Disponibilidade do transportista central de serotonina medido con [123I] beta-CIT SPECT en relación co xenotipo do transportista da serotonina. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Efecto do estado social nas características de unión do receptor D-2 de dopamina estriada en monos cynomolgus avaliados con tomografía por emisión de positróns. Sinapsis. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Eficacia da olanzapina no trastorno de ansiedade social: un estudo piloto. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstracto/LIBRE Texto completo
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Función estriatal na fobia social xeneralizada: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. Biol Psychiatry. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Recibido para publicación 24 de xullo, 2007.
  • Aceptado para a súa publicación Xaneiro 16, 2008.