Comentarios: Nora Volkow é o xefe de NIDA. Isto cobre o papel dos receptores da dopamina (D2) e a desensibilización na dependencia.
Volkow pode ter unha resposta descuberta ao envellecemento da dependencia
Novas psiquiátricas 4, 2004
Volume 39 Número 11 Páxina 32
Jim Rosack
Os trastornos adictivos poden ser un "cambio no medidor de salientidade" no que os estímulos normais xa non se recoñecen como salientables, pero os efectos das drogas de abuso no sistema de dopamina do cerebro son moi salientables, cre o director do NIDA.
Nora Volkow, MD, estudou a resposta do cerebro humano a substancias adictivas durante case 25 anos. Agora, despois de todos eses anos de observación e investigación clínica, está a empregar a súa posición de directora do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA) para atopar a resposta a unha pregunta fundamental: por que o cerebro humano se adicta?
De feito, despois dun cuarto de século reflexionando sobre esta pregunta engañosamente sinxela, Volkow, empregando a súa propia investigación e noutros investigadores de adicción, agora cre que o campo está ben camiño cara a unha resposta.
Baixo a súa dirección, investigadores financiados polo NIDA están a buscar a resposta. O mes pasado, Volkow compartiu os seus pensamentos cunha multitude desbordada durante unha distinguida conferencia de psiquiatra na reunión anual da APA en Nova York.
Un amplo conxunto de investigacións demostraron que todas as drogas de adicción aumentan a actividade da dopamina no sistema límbico do cerebro humano. Pero, subliñou Volkow, “aínda que este aumento da dopamina é esencial para crear adicción, en realidade non explica a adicción. Se administras a alguén unha droga de abuso, os seus niveis de dopamina aumentan. Con todo, a maioría non se volve adicta ".
Durante a última década, os estudos de imaxe cerebral indicaron que o aumento da dopamina asociada a drogas de abuso é menor nos que son adictos que nos que non son adictos. No entanto, en persoas vulnerables á adicción, este aumento comparativamente menor dos niveis de dopamina leva a un intenso desexo subxectivamente de buscar de novo a droga.
A dopamina está a xogar un papel nesta transición? " Preguntou Volkow. “Que leva á compulsión de tomar a droga de abuso? Que alimenta a perda de control do adicto? "
Envases de imaxes nalgúns espazos en branco
Os avances nas técnicas de imaxe cerebral permitiron aos investigadores usar diferentes marcadores bioquímicos para analizar os compoñentes do sistema dopamínico: o transportador de dopamina e os receptores de dopamina (ata a data identificáronse polo menos catro subtipos diferentes de receptores de dopamina). Ademais, agora os investigadores poden observar os cambios no metabolismo cerebral ao longo do tempo, utilizando marcadores bioquímicos para a glicosa, para ver como as drogas de abuso afectan a ese metabolismo.
Estes avances permitíronnos ver as distintas drogas de abuso e que efectos e cambios específicos [no sistema de dopamina] están asociados a cada un deles ", explicou Volkow. "O que debemos saber é que efectos e cambios son comúns a todas as drogas de abuso".
"Fíxose evidente ao principio que algunhas drogas de abuso parecían afectar ao transportador de dopamina, pero outras non. A investigación centrouse entón nos receptores de dopamina e no metabolismo para atopar efectos comúns, explicou Volkow. Un dos seus estudos na década de 1980 mostrou descensos consistentes na concentración de receptores de dopamina, especialmente no estriado ventral, de pacientes adictos á cocaína, en comparación cos suxeitos control. Volkow quedou intrigado ao descubrir que estas diminucións duraban moito máis alá da resolución da retirada aguda da cocaína.
"A redución dos receptores de dopamina tipo 2 non é específica só para a adicción á cocaína", continuou Volkow. Outras investigacións atoparon resultados similares en pacientes adictos ao alcol, heroína e metanfetamina.
"Entón, que significa esta redución común dos receptores D2 en adicción?" Preguntou Volkow.
Restablecemento do contador de saíntes
"Sempre comezo coas respostas máis sinxelas e, se non funcionan, permítome que o meu cerebro se enrede", sinalou Volkow, para deleite da multitude.
O sistema de dopamina, segundo ela, responde a estímulos salientes: a algo que sexa agradable, importante ou digno de atención. Outras cousas tamén poden ser salientes, como estímulos novatos ou inesperados ou estímulos aversivos cando están na natureza ameazadora.
"Por iso, a dopamina realmente di:" Mira, presta atención a isto, é importante ", dixo Volkow. "A dopamina indica saliencia".
Pero, proseguiu, a dopamina adoita permanecer dentro da sinapsa só un curto espazo de tempo, menos de 50 microsegundos, antes de que sexa reciclada polo transportador de dopamina. Polo tanto, en circunstancias normais, os receptores de dopamina deben ser abundantes e sensibles se van prestar atención a unha pequena explosión de dopamina que está destinada a transmitir a mensaxe: "Presta atención!"
Coa diminución dos receptores D2 asociados á adicción, o individuo ten unha sensibilidade diminuída aos estímulos salientes que actúan como reforzos naturais dos comportamentos.
"Non obstante, a maioría das drogas de abuso", dixo Volkow, "bloquean o transportador de dopamina nos circuítos de recompensa do cerebro, permitindo ao neurotransmisor permanecer na sinapsa durante unha eternidade comparativa. Isto resulta nunha gran recompensa duradeira, aínda que o individuo reduciu o número de receptores.
"Co paso do tempo, os adictos aprenden que os estímulos naturais xa non son salientables", subliñou Volkow. "Pero a droga do abuso é".
Entón, ela preguntou: "Como sabemos cal é a galiña e cal é o ovo?" O uso continuado dunha droga de abuso leva a diminución dos receptores D2 ou un número innato de receptores leva á adicción?
A investigación está dirixida a esta pregunta, confirmou Volkow. E parece que a última pode ser a resposta. En individuos non adxudicados que non foron expostos a drogas de abuso, hai un rango moi variado de concentracións de receptores D2. Algúns individuos con control normal teñen niveis de D2 tan baixos como algúns suxeitos adictos á cocaína.
Nun estudo, dixo Volkow, os investigadores deron metilfenidato por vía intravenosa a individuos non adictos e pediulles que valorasen como se facía sentir a droga.
"Aqueles con altos niveis de receptores D2 dixeron que era horrible, e os que teñen niveis máis baixos de receptores D2 eran máis propensos a dicir que lles facía sentirse ben", informou Volkow.
"Agora", continuou, "isto non significa necesariamente que aqueles individuos con baixos niveis de receptores D2 sexan vulnerables á adicción. Pero pode significar que os individuos con altos niveis de receptores D2 acaban tendo unha resposta demasiado intensa ao gran aumento da dopamina que se observa nas drogas de abuso. A experiencia é intrínsecamente aversiva e potencialmente protexeos da adicción ".
En teoría, suxeriu que se os investigadores do tratamento da adicción puidesen atopar un xeito de provocar un aumento dos receptores D2 no cerebro, "pode ser capaz de transformar a aqueles individuos con niveis máis baixos de D2 e crear un comportamento aversivo en resposta a drogas de abuso".
Recentes descubrimentos dun dos bolseiros de investigación postdoutoral de Volkow demostraron que en ratos é posible introducir no cerebro un adenovirus co xene para a produción do receptor D2, provocando un aumento na concentración do receptor D2. En resposta, os ratos reducen correspondentemente a inxestión autocontrolada de alcol. Outros investigadores replicaron recentemente os achados tamén con cocaína.
"Pero", advertiu Volkow, "precisas algo máis que un baixo nivel de receptores D2". Os estudos por imaxe do metabolismo da glicosa indicaron que o metabolismo diminúe significativamente na cortiza frontal orbital (OFC) e no xiro cingulado (CG) en resposta á cocaína, alcol, metanfetamina e marihuana nos adictos, en comparación cos suxeitos control. E, engadiu, esta diminución do metabolismo está fortemente correlacionada coa diminución dos niveis de receptores D2.
Volkow postulou que a disfunción na OFC e CG "fai que os individuos xa non sexan capaces de xulgar a importancia da droga: toman a droga do abuso compulsivamente, pero non lles dá pracer e, na maioría dos casos, ten consecuencias negativas. ” Con todo, non poden deixar de usar a droga.
Outras investigacións mostran ese control inhibitorio; recompensa, motivación e condución; e os circuítos de aprendizaxe e memoria son anormais en individuos con trastorno adictivo. Como resultado, o tratamento da dependencia require un enfoque de sistemas integrado.
"Ninguén elixe converterse en adicto", concluíu Volkow. "Simplemente son cognitivamente incapaces de elixir non ser adictos".
;
