J Addict Med. Manuscrito de autor; dispoñible en PMC 2015 Mar 16.
PMCID: PMC4361030
NIHMSID: NIHMS669567
Bartley G. Hoebel, Doutorado, Nicole M. Avena, Doutorado, Miriam E. Bocarsly, BA, e Pedro Rada, MD
Abstracto
A distinción entre adicción natural e adicción ás drogas é interesante desde moitos puntos de vista, incluíndo perspectivas científicas e médicas. As "adiccións naturais" son as baseadas na activación dun sistema fisio-comportamental, como o que controla o metabolismo, a busca de alimentos e a alimentación para lograr o equilibrio enerxético. As "drogodependencias" activan moitos sistemas en función da súa farmacoloxía. Esta revisión trata das seguintes preguntas: (1) Cando os alimentos producen unha adicción natural? O azucre provoca signos de adicción se as condicións de programación son axeitadas para causar atracóns. (2) Por que resulta un comportamento adictivo? Facer unha solución de sacarosa ao 10% libera repetidamente dopamina no núcleo accumbens e retrasa a liberación de acetilcolina, pospoñendo así a saciedade. A afectación dos opioides móstrase pola retirada causada pola naloxona ou a privación de alimentos. A motivación inducida por atracóns, abstinencia e abstinencia descríbese como a base para un ciclo vicioso que leva a comer en exceso. (3) Que alimentos poden provocar adicción natural? Unha variedade de azucres, sacarina e alimentación simulada compáranse coa abundancia de dietas altas en graxas, que parecen carecer da característica de retirada de opioides do azucre. (4) Como se relaciona a adicción á comida natural coa obesidade? A dopamina basal baixa pode ser un factor común, o que leva a "comer por dopamina". (5) Nun modelo neuronal, os accumbens represéntanse con vías de saída de GABA separadas para aproximación e evitación, ambas controladas por dopamina e acetilcolina. Estas saídas, á súa vez, controlan a liberación de glutamato hipotalámico lateral, que inicia unha comida, e a liberación de GABA, que a detén.
ADICIÓNS NATURAIS E DROGAS
A definición de adicción está aberta ao debate. Unha visión temperá describiu a dependencia de drogas como unha falta de poder de vontade, facendo da adicción unha condición moral.1 Máis tarde, a adicción foi descrita en termos modernos de neuropsicofarmacoloxía como unha "enfermidade" causada por adaptacións crónicas inducidas por drogas na función cerebral que cambian un comportamento voluntario nun hábito incontrolable.2 Esta visión da dependencia das drogas como estado-enfermidade cambia parcialmente a culpa da persoa á droga; con todo, ambas as opinións representan o resultado final en termos de comportamento compulsivo e perda de control. Recentemente, houbo un movemento na dirección de depreciar as drogas e suxerir que a adicción, incluída a adicción a actividades como comer ou comportamento sexual, se enmarque como desexos de pracer inusualmente fortes.3-7 O Manual de diagnóstico e estatístico de trastornos mentais puxo de manifesto o problema da adicción, de por si, e centrouse nos criterios para a "dependencia", co abuso de sustancias continuas, que perturban a vida, como punto de referencia para o diagnóstico.8 Continúase o comportamento disruptivo a pesar do coñecemento de problemas físicos ou psicolóxicos persistentes, que probablemente sexan causados ou agravados pola sustancia do abuso.9 Os debates están agora aparecendo en previsión do próximo manual de diagnóstico.10 A nosa opinión, baseada en gran medida en evidencias de investigación de laboratorio en animais, é que a adicción ao azucre podería ser un problema e pode implicar as mesmas adaptacións neuronais e alteracións do comportamento que a adicción ás drogas.11,12 Estes cambios obsérvanse en casos de alimentación aberrante, que se pode modelar no laboratorio. A condición humana máis próxima ao noso modelo animal de laboratorio sería a desorde alimentaria ou a bulimia nervosa. Presentáronse evidencias de adicción en pacientes con trastornos alimentarios.13,14 Os estudos de imaxe cerebral centráron a atención nos cambios similares á adicción na poboación obesa, onde os riscos psicolóxicos da dependencia están agravados por riscos médicos, incluída a deficiencia cardiovascular e a diabetes tipo 2.15,16
Para entender a "dependencia", hai que identificar os sistemas neuronais que a causan. As drogas adictivas actúan, en parte, a través de sistemas que evolucionaron por comportamentos inxestivos e quizais reprodutivos. Isto significa que a adicción a patróns de comportamento específicos pode ter evolucionado a través de beneficios xenéticos que seleccionaron animais con procesos adictivos programados innatalmente. En caso afirmativo, hai grandes tipos de dependencia de 2, ambas que poden chegar a ser compulsivas e ás veces perigosas: comportamento de supervivencia (1), como o que leva a comportamentos de risco para comer e aparear e (2) comportamentos inadaptados que superan o normal inhibidor. sinais sensoriais e estimula artificialmente os sistemas de recompensa, como no caso de drogas de abuso.
En resumo, a adicción natural pode producirse cando os estímulos ambientais actúan a través de sistemas receptores designados e normais, como o azucre que actúa a través dos glicorreceptores. Neste caso, o "sistema" implicado é o que evolucionou coa regulación enerxética como o beneficio da supervivencia. A drogodependencia pode resultar de compostos que poidan obviar as entradas sensoriais e actuar dentro dun sistema que se caracteriza pola súa función neurocúmica. Así, fármacos como psicostimulantes ou opiáceos poden activar múltiples sistemas con funcións fisio-condutuais diversas. Sería ilóxico afirmar que só as drogas poden ser adictivas, se puidese demostrarse que a estimulación natural, como a activación do sistema de control de enerxía, pode ser suficiente para que se produza o proceso adictivo.
CANDO O azucre produce unha adición natural? COMER EN BINGES PODE FACILITAR ADICIÓN
Despois de 10 anos de investigación sobre a adicción ao azucre,11,17,18 aínda utilizamos a mesma técnica básica para obter claros signos de dependencia dos alimentos ao impoñer un programa de alimentación que induce repetidamente o azucre tras un período de xaxún. No noso modelo animal de azucre, un "binge" defínese simplemente como unha comida inusualmente grande, en comparación cos animais que comen a mesma dieta ad libitum. A restrición alimentaria periódica de 12 é usada para crear fame e anticipación para comer. A continuación, ofréceselles aos animais 25% glucosa (ou 10% sacarosa para simular a concentración de azucre nun refresco) xunto co seu chow roedor. A oportunidade de comezar a primeira comida do día atrasa 4 horas máis alá do tempo que normalmente comezarían a comer no inicio escuro.19 Ao longo de 3 semanas, esta restrición diaria de alimentos e a alimentación atrasada dan como resultado que o 32% da inxestión calórica da rata provén do azucre. As ratas deste programa diario de azucre e chow aumentan a inxestión diaria total de azucre durante as semanas de acceso. É interesante notar que algunhas ratas con acceso ao azucre durante 12 horas toman non só unha comida abundante ao comezar o acceso, senón que tamén se espantan durante todo o período de alimentación.11
As ratas con acceso ad libitum á solución de azucre son un valioso grupo de control. Beben azucre incluso durante a fase lixeira inactiva. Estes animais consumen as mesmas grandes cantidades de solución de azucre que as ratas empapantes; non obstante, espállase ao longo de 24 horas. Non vemos evidencias de comportamento no consumo de comida con acceso ao azucre ad libitum.11 Como resultado, non amosan signos de dependencia. Así, é o calendario de alimentación intermitente o que parece ser crítico para inducir o descontento e os posteriores signos de dependencia. En figura 1, o bingeing indícase como a primeira etapa da ruta á adicción.
POR QUE RESULTA A BINGEING DE AZUCRE EN COMPORTAMENTOS ADICTIVOS?
O bingeing provoca liberación repetida e excesiva de dopamina (DA) e estimulación de opioides que se segue, durante a abstinencia, por cambios progresivos que aumentan a probabilidade de recaída.
Adaptacións ao opioide e sinais de retirada
Revisouse en detalle a comparación da adicción ao azucre coa dependencia de drogas.20,11 En só poucas semanas no calendario de alimentación intermitente, 12-hora de azucre e chow, as ratas amosarán signos de "retirada" similar ao opiáceo en resposta á naloxona (3 mg / kg sc), o que demostra a participación de opioides e suxire "dependencia de opioides. ".21 A retirada tamén se ve sen naloxona, cando se nega comida e azucre durante 24 horas.11,21,24 A nosa reacción en cadea da polimerase cuantitativa (qPCR) e a evidencia autoradiográfica en ratas que azucran a azucre mostra un ARNc de encephalina regulado22 e un mureceptor regulado que se une no núcleo accumbens (NAc).23 Isto interpreta que significa que o azucre repetido libera o azucre libera opioides, como a encefalina ou a beta-endorfina, e o cerebro compensa ao expresar menos destes péptidos opioides en certas rexións. Quizais as células postsinápticas respondan a menos destes péptidos ao expoñer ou expoñer máis receptores mu-opioides. Se os receptores son bloqueados pola naloxona ou as ratas están privadas de alimentos, os animais presentan ansiedade nun labirinto máis elevado24,21 e depresión nunha proba de natación (Kim et al, inéditos). Estas alteracións de comportamento e neurochemicas admítense indicios de "retirada" de tipo opiáceo en modelos animais.25
Adaptación Dopaminérxica e Signos de Sensibilización
Un sistema opioide no cerebro medio é o responsable parcial de estimular as células DA durante o consumo de alimentos altamente agradables.26,27 En varias partes do estriado, o azucre produce un aumento na unión DA aos receptores D1 xunto cunha diminución da unión aos receptores D2.23 Isto pode ocorrer porque cada binge libera DA suficientemente para elevar os niveis extracelulares ata o 123% da liña base.28,29 A diferenza dos patróns de alimentación típicos, a liberación de DA en resposta á comida binge non diminúe coas comidas repetidas, como normalmente se ve con alimentos que xa non son novidades.30,27 Como se ve en figura 2, as condicións de alimentación por restricións impostas polo noso modelo de laboratorio de alimentación coxestiva provocan un aumento de DA, incluso despois de 21 días de exposición diaria. Os aumentos repetidos de DA poden alterar a produción de xenes e os mecanismos de sinalización intracelular de neuronas postsinápticas, que supostamente conducen a adaptacións neuronais que compensan a estimulación excesiva de DA.31
A activación psicostimulante repetida do sistema DA mesolímbico provoca sensibilización do comportamento.32-36 A evidencia suxire que o sistema DA mesolímbico tamén se ve alterado pola inflamación do azucre. Un desafío de anfetamina provoca hiperactividade locomotora en ratas con antecedentes de azar sobre o azucre.37 O efecto produciuse 9 días despois de que as ratas deixasen de zarpar, suxerindo que os cambios na función DA perduraron. Pola contra, cando as ratas son sensibilizadas por inxeccións diarias de anfetamina, mostran hiperactividade 10 días despois cando beben azucre.38 Interpretamos isto para significar que a inxección de azucre e a inxección de anfetamina sensibilizan o mesmo sistema DA, obtendo unha sensibilización cruzada do comportamento.
Signos de motivación aumentada inducidos pola abstinencia
Outros efectos de longa duración do azucre do azucre inclúen a) o aumento da presión na panca para o azucre despois de 2 semanas de abstinencia,39 b) A mellora da inxesta voluntaria de alcol en ratas con antecedentes de azucre,40 e c) resposta mellor para as indicacións asociadas ao azucre.41 A estes fenómenos chámaselles "efecto privación de azucre", o "efecto pasarela de alcol", e "efecto de incubación", respectivamente. Todos eles ocorren durante a abstinencia, semanas despois da parada do azucre diaria. Debido a que se ven durante a abstinencia, é tentador clasificalos como signos de "ansia". Conservativamente, poden ser vistos como signos de motivación reforzada, que é integral de recaer no abuso de substancias.15,42,43
En resumo, o azucre ten as propiedades adictivas tanto dun psicoestimulante como dun opiáceo. A sensibilización cruzada coa anfetamina é claramente dopaminérxica e importante nalgunhas etapas da adicción. A retirada inducida pola naloxona21 e incubación inducida pola abstinencia de respostas para as sinais asociadas ao azucre teñen compoñentes opioides.44 Isto leva á suxestión de que o azucre da raíz da resultado de signos de comportamento e neuroquímicos de excesiva estimulación dopaminérxica e opioide, que contribúen a cambios a longo prazo no comportamento motivacional (Fig 1).
Nalgunhas persoas que padecen trastorno alimentario, bulimia nervosa ou obesidade son evidentes a compulsión e as consecuencias que afectan á vida; así, algunhas persoas poden depender de criterios do Manual diagnóstico e estatístico de trastornos mentais. Isto suscita a pregunta obvia: teñen adicción aos alimentos? O modelo animal comentado anteriormente suxire que é posible que algúns comedores de bulbos e bulímicos poidan ser adictos ao azucre, pero isto non explica todos os trastornos alimentarios ou a obesidade, aínda que se publicou moito sobre este tema altamente especulativo.45-50
QUE ALIMENTOS PODEN SER ADICADOS? Hai algo especial en azucre
Azucre
Hai máis na adicción aos alimentos que a restrición de alimentos e o desperdicio. Tamén é importante o tipo de nutriente que inxire o animal. Os nosos estudos sobre adicción aos alimentos centráronse en gran medida no azucre (sacarosa ou glicosa). Os resultados positivos poden relacionarse co azucre como nutriente especial. Ten o seu propio sistema receptor na lingua,51,52 os intestinos,53,54 o fígado,55 páncreas,55 e cerebro.56 Os glucorreceptores proporcionan información para salvar vidas ao sistema de comportamento inxestivo e aos seus sistemas de aprendizaxe, emoción e motivación asociados. Con toda probabilidade, a adicción ao azucre nas ratas vese provocada pola excesiva activación repetida deste sistema sensorial de azucre.
Sacarina e de sabor doce
Sería interesante probar edulcorantes artificiais para ver se o compoñente oral da dozura é suficiente para producir dependencia. Utilizamos un acceso intermitente de 12 horas a chow e solución de sacarina 0.1% para simular o sabor dunha "bebida refresca". Despois de 8 días deste réxime dietético, os animais foron privados de comida e sacarina durante horas 36, con signos somáticos relacionados con a ansiedade marcaba cada 12 horas. A privación das ratas de comida e sacarina provocou un aumento de casos de chatos de dentes, golpes na cabeza e tremores da cabeza durante o período 36hour. Este estado aversivo foi contrarrestado con 5 mg / kg de morfina ou acceso a unha solución de sacarina (Hoebel e McCarthy, inéditas). Así, sospeitamos que as bisagras programadas por sacarina poden estimular a dependencia da dopamina e inducida polos opioides, o mesmo que sucede coa sacarosa. Isto non é de estrañar, dado que unha ampla investigación no laboratorio Carroll suxire que a sacarina pode ser un substituto da cocaína, e a preferencia por sacarina é un marcador de responsabilidade por adicción.57,58 O apoio máis ao valor extremo de reforzo da sacarina ea súa relación coa adicción proveñen de Ahmed e compañeiros de traballo,59 que demostraron que algunhas ratas prefiren a sacarina á autoadministración da cocaína.
Outro xeito de probar a potencia da dozura do azucre sen as calorías concomitantes é purgar o estómago abrindo unha fístula gástrica mentres as ratas beben 10% sacarosa. Como cabería esperar, os bebedores descarados consumen cantidade excesiva de azucre debido á relativa falta de sinais de saciedade.60 Despois de 3 semanas de comidas desorbitadas, o sabor dunha comida tosca de sacarosa aínda aumentará o DA extracelular ata o 131% da liña base.61
Carbohidratos Postestestivos
A inxestión real de sacarosa é probablemente máis adictiva que a sacarina ou a inxestión de tristura, porque unha ampla evidencia demostra que os receptores intestinais de glicosa e outros factores postestestionais son importantes para a recompensa do azucre que se manifesta na preferencia gustativa condicionada.62 Prefírense os sabores asociados á alimentación intragástrica,63 e liberan DA accumbens.64-67 Concluímos en base a estes estudos de condicionamento de que as indicios postingestivos de carbohidratos poderían contribuír á liberación de DA ou opioides provocada polo azucre durante a adquisición, o mantemento e a reincorporación dun coído.
Unha sorprendente característica de graxa
Sorprendeunos a nosa incapacidade de obter ansiedade inducida pola naloxona usando a proba de labirinto máis como indicación dun estado de retirada en ratas nunha dieta rica en graxas. A retirada non xurdiu nas ratas de graxa vexetal (Crisco), xunto cos pastillas de chow estándar, nin nunha dieta nutricional completa de granetas con alto contido de graxa en sacarosa. Tanto a graxa vexetal pura como a graxa rica en graxa consumíronse ávidamente nun calendario de indución de desgracia.68 Ou os animais non dependían da graxa ou ben era un tipo de adicción que non provoca a retirada do tipo opiáceo. En termos de retirada, a graxa pode ser de azucre como a cocaína é para a heroína; é dicir, hai menos manifestacións comportamentais observables de retirada con cocaína en comparación coa heroína e, de xeito similar, graxa en comparación co azucre. Por mor disto, fomos tendenciosos a buscar sinais de retirada coma os opiáceos nas ratas que se azucran. Se o sistema de opioides non está perturbado en grao significativo nas ratas que se agitan da graxa, non aparecerán signos de retirada coma os opiáceos. Aínda que está claro que o azucre libera opioides que prolongan unha comida,69,70 a graxa pode non ser eficaz deste xeito. A graxa é menos saciante que os hidratos de carbono, a calor para a calor, pero o azucre realmente pode suprimir a saciedade, do mesmo xeito que pode suprimir a dor e as molestias en xeral.71,72 Tamén especulamos que os péptidos estimulados na graxa como a galanina, que mostran unha maior expresión do ARNm en resposta a unha comida rica en graxa e que tamén inhiben algúns sistemas de opioides,73 pode reducir así a retirada baseada en opioides estimulada polo azucre.68 Así, aínda que a graxa non semella producir dependencia baseada en opioides, aínda pode ser adictiva, pero dun xeito que aínda non medimos.
Hai algún enlace entre a comida e a obesidade? DEPENDE NA DIETA
A sacarosa ou a glucosa, só non causa obesidade
En termos de peso corporal global, algúns estudos descubriron que a afección á graxa ou ao azucre non produce desregulación do peso,23,74-76 mentres que outros demostraron un aumento do peso corporal.77-79 No noso laboratorio, as ratas que dependen de glicosa ou sacarosa mostran moitos dos mesmos signos que os animais que consumen drogas de maltrato, como se describe anteriormente, e serven como modelos animais de adicción ao azucre, pero compensan as calorías de azucre comendo menos chow e así controlar o seu peso corporal.24,21 Un grupo control con acceso ad libitum ao azucre tamén compensa a inxestión calórica de xeito que non se obesen.
A graxa doce graxa aumenta o peso corporal
Aínda que os animais que chupan unha solución de azucre 10% demostran unha capacidade para regular o seu peso corporal, os que se manteñen nunha dieta seminaria, pero cunha fonte de alimentos doce e rica en graxa, mostran aumento de peso.80 Os animais aos que se lles dispuxo de 2 horas de acceso a esta dieta saborosa mostraron patróns de rebumbio, a pesar de que tiveron acceso ad libitum a unha dieta nutricional completa durante o resto do día. O peso corporal aumentou debido ás grandes comidas, e logo diminuíu entre as bisagras como resultado da inxestión autorrefricada de chow estándar. Non obstante, a pesar destas flutuacións diarias no peso corporal, os animais con acceso ao chow de graxa doce gañaron cada día bastante máis peso que o grupo control con acceso ad libitum ao chow estándar. Isto podería proporcionar unha visión sobre a conexión entre a alimentación por exceso e a obesidade.81
Dopamina basal baixa
Para probar a teoría de que algunhas persoas obesas son adictas aos alimentos, necesitamos ratas obesas. Un traballo extenso no laboratorio Pothos demostra que as ratas propensas a obesidade e as ratas obesas con dieta de cafetería teñen DA basal baixa e liberación de DA alterada.82 Pénsase que hai causas subxacentes relacionadas, en parte, con cambios no peso da sensibilidade á insulina e á leptina no control do disparo das células DA.83,84 Sabemos que as ratas de peso baixo nunha dieta restrinxida tamén teñen unha DA basal baixa.85 Así, parece que os animais de alto peso e de baixo peso poden ser hiperfáxicos como medio para restaurar o seu nivel de DA extracelular. Isto é análogo ás ratas que administran a cocaína de xeito que mantén elevado o seu DA.86 De feito, as ratas que alimentan o azucre, restrinxidas ao alimento ata o punto de perda de peso, liberan máis DA do habitual cando se permiten volver a engrosar, e así aumentarían o seu propio nivel de DA.28
UN MODELO DE CIRCUITO NEURAL SIMPLIFICADO DE FUNCIÓN DE ACCUMBENS
Dado que a dependencia do azucre, do mesmo xeito que a obesidade, está relacionada tanto cos niveis de DA basais como coa liberación de DA inducida polos alimentos, necesitamos un modelo que represente o papel dos circuítos DA na motivación do comportamento. Habería que esperar que este circuíto interactúe cos sistemas opioides. Propuxemos un modelo no que o NAc teña saídas GABA para a motivación que sexan similares ás saídas ben documentadas no estriato dorsal para a locomoción.87 Do mesmo xeito que o desequilibrio de neurotransmisores no sistema motor leva á enfermidade de Huntington e Corea e Parkinson,88,89 O desequilibrio de neurotransmisores nos acusadores pode estar relacionado con hiperactividade e depresión motivacional xeral. Casos específicos poden manifestarse como hiperfagia e anorexia. Tomando as nosas pistas da extensa literatura da enfermidade de Parkinson,90 propoñemos que exista unha vía de saída GABA especializada en motivación positiva, "ir" ("enfoque"), incluído un enfoque aprendido e comportamento apetitivo e outra para motivación negativa, "non ir" ("evitar"), incluída a aversión aprendida.91,87 Centrándonos no shell, a vía de achegamento sería a "vía directa" con dinorfinas e Substancias P como cotransmisores. A vía de evasión presumiblemente usa a encefalina como cotransmisor e toma un "camiño indirecto" ata o tálamo e o cerebro medio. Os bucles de cortex-estriatal-pallidum-tálamo-cortiza poden circular varias veces en espiral, desde os procesos cognitivos ata a actividade motora.92 As vías do cerebro-estriatal tamén se describiron como unha espiral, coa cuncha influíndo no núcleo, que inflúe no estriato medial e logo no estriat dorsalateral.93 Isto trae o cerebro medio ventral coas súas neuronas DA e GABA ascendentes no esquema para que a cognición se transforme en acción. Directamente ou indirectamente as saídas dos acumbens tamén chegan ao hipotálamo.94 No hipotálamo lateral, as entradas de glutamato comezan a comer e o GABA deténo. Isto demostrouno tanto a microinxección como os nosos estudos de microdialisi.95,96
Como se mostra en figura 3A entrada de DA desde o cerebro medio ao NAc pode actuar para estimular o enfoque e inhibir a evitación, fomentando así a repetición do comportamento. A excitación está prevista a través dos receptores D1 das neuronas GABA-dinorfinas "de achegamento" e inhibición a través de tipos D2 nas neuronas GABA-encefalina "evitando". De feito, a estimulación local por D2 pode inducir signos de aversión, como o desfile e o fregado do queixo.97 A acción DA a través dos receptores D2 reduce a resposta á neurona estriatal-pallida de GABA ao glutamato e promove a depresión a longo prazo da transmisión glutamaterxica.98 Informouse que os receptores D1 promoven respostas á entrada de gluta-mate fortemente coordinada e potenciación a longo prazo, polo menos nas neuronas GABA que se proxectan na nigra.99,100 Os receptores D1 nos movementos oculares relacionados coa recompensa potenciados por caudato e de novo, a función do receptor D2 foi o contrario.101 Isto fornece o esquema mostrado en figura 3 na medida en que a cuncha de accumbens está organizada ao longo de liñas similares ao estriado dorsal. Hai diferentes puntos de vista expresados na literatura que describen os camiños desde os acumbens ata o pallidum, o nigra e o hipotálamo. Cada un pode ter diferentes funcións en canto á adquisición e expresión de respostas condicionadas e o rendemento instrumental.102-104 Dentro dos acumbens, hai que distinguir a cuncha e o núcleo, tanto en función das súas funcións como de secuencia de acción.105-109 Ademais, as medicións de segundo segundo por voltammetría in vivo mostran a liberación de DA dentro de "microambientes" dos acumbens poden variar con subpoblacións funcionalmente específicas de entradas de DA.110
As subidas de DA en resposta a fármacos de abuso provocan cambios descendentes, como a acumulación intra-celular postsináptica de Delta FosB, que podería alterar a produción de xenes para receptores e outros compoñentes celulares como forma de compensación; Isto podería entón favorecer a reincorporación restaurativa da toma de drogas durante a abstinencia.31 Suxerimos que se esta cascada de cambios intracelulares pode producirse en resposta a drogas de abuso, tamén pode producirse cando os picos repetidos de DA son causados polo azucre.11,61 Esta hipótese está apoiada por probas recentes que demostran que os reforzadores naturais, como a sacarosa e o comportamento sexual, alteran a expresión Delta FosB na NAc.111
As interneuronas de acetilcolina poden actuar como un proceso de oposición para deter o comportamento facendo o contrario ao DA nalgunhas sinapses habituais tal e como se suxire en figura 3. ACh teoricamente inhibe o enfoque apetitivo e estimula a vía de aversión e evitación; isto podería deberse a efectos sinápticos nos receptores muscarínicos M2 e M1, respectivamente (Fig 3). Numerosos estudos realizados na rata apoian a visión de que os internuróns de ACh inhiben o comportamento, incluída a inhibición do comportamento alimentario e da inxestión de cocaína.61,91,112,113 Un agonista muscarínico aplicado localmente aos acusadores pode provocar depresión conductual na proba de natación e un antagonista M1 relativamente específico alivia a depresión.114 Dynorphin e outros transmisores tamén entran no control deste sistema coa depresión como un dos resultados.115 Unha aversión gustativa condicionada libera ACh116 e neostigmina, usado para elevar os niveis de ACh locais, é suficiente para provocar aversión a un sabor que anteriormente se emparellou coa inxección colinérxica.117 Isto suxire que a ACh excesiva pode provocar un estado aversivo que se manifesta como unha aversión gustativa condicionada. As posibles accións doutras drogas muscarínicas e nicotínicas non están encaixadas no noso modelo94,118,119 e son discutidos noutros lugares dada a posibilidade de que algúns agonistas muscarínicos liberen DA e algúns antagonistas muscarínicos poidan actuar a través de receptores M2 para liberar ACh.87,120 As interneuronas de ACh poden ser inhibidas por DA a través de receptores D2, segundo o revisado por Surmeier et al.98 Esta suxestión encaixa figura 3, o que indica que menos liberación de ACh reduciría a actividade na "vía de evitar" e promovería o "enfoque".
Despois de suxerir que as subidas de DA causadas pola inflamación do azucre poden actuar mediante mecanismos coñecidos para promover a adicción, é conveniente notar que a alimentación descarada, que pode reducir os sinais de saciedade de ACh,61 faría que a resposta global dos consumidores sexa máis parecida á resposta de DA que se ve con algunhas drogas de abuso como o opiáceos121 e alcol.122 É tentador especular que isto se traduce en trastorno de purga de binge humano como se pode ver na bulimia. A purga e purga de azucre, segundo os experimentos con ratas, producirían a liberación de DA que non é inhibida por ACh nos acusadores.
As saídas GABA accumbens, baixo as influencias opostas de DA e ACh, participan no control do glutamato hipotalámico lateral e da liberación de GABA. O grupo de Rada ten novos datos que mostran que as células de produción GABA accumbens teñen receptores muscarínicos e que un agonista muscarínico inxectado no NAc causa cambios significativos na liberación de glutamato e GABA no hipotálamo lateral (Rada et al, inédito). Isto é consistente coa evidencia de microdiálise e inxección local de que o glutamato hipotalámico lateral está implicado no inicio dunha comida e o GABA na súa parada.95,123,124 Así, o modelo está avalado por evidencias de que as saídas dos consumidores participan no control dos sistemas de alimentación hipotalámica e saciedade. Nos habituais, DA e ACh poden comezar e deter a motivación para comer controlando estas funcións mediante glutamato e liberación de GABA no hipotálamo. Por suposto, trátase dunha simplificación excesiva, pero é unha teoría que os nosos datos admiten actualmente e poden, polo tanto, formar parte da imaxe máis grande que acabará xurdindo.
CONCLUSIÓNS
Este artigo resume un dato que suxire que a inxestión excesiva de azucre repetida pode levar a cambios no cerebro e no comportamento que son notablemente similares aos efectos das drogas de abuso. Así, o azucre pode ser adictivo en circunstancias especiais. Por outra banda, a mestura de graxa, ou mesmo graxa doce, deu resultados negativos no que se refire á retirada, o que suxire que están implicados distintos sistemas neuronais. Unha dieta rica en graxa, se as ratas se ven diariamente poden provocar un aumento de peso. As ratas propensas á obesidade nunha dieta rica en graxa mostran niveis de DA basais baixos no NAc, do mesmo xeito que as ratas baixo peso, o que suxire que ambos poden alimentar de xeito oportunista de forma que restableza os niveis de DA. As sobrecargas de DA inducida por binge poden ser parcialmente responsables das adaptacións neuronais manifestadas como sensibilización locomotora e potenciación da motivación para o alimento inducida pola abstinencia. Os opioides son outra parte importante da imaxe, pero o sistema exacto non se sabe, porque os opioides poden inducir a alimentación en moitas rexións cerebrais. Parece que os opioides poden ser responsables dos signos de retirada e da incubación inducida pola abstinencia de recaída inducida por un cue. ACh na NAc é unha das forzas compensadoras neste proceso. O azucre semella aprazar a liberación de ACh e a alimentación descarada atenuala bastante. Isto é todo consistente cun modelo no que o DA estimula o enfoque e inhibe os resultados de evitación no NAc. ACh fai o contrario, a non ser que se elude con drogas de abuso, azucre ou purga.
Grazas
Apoiados por USPHS Grant DA10608, MH65024 e AA12882 (para BGH) e compañeiros DK-079793 (para NMA).
Referencias
;