Unha comparación da vinculación específica do receptor D2 en persoas obesas e normais que usan PET con (N- [11C] metil) benperidol (2013)

Sinapse. Manuscrito de autor; dispoñible en PMC 2014 Nov 1.

Sinapsis. 2013 nov; 67 (11): 748 – 756.

Publicado en liña 2013 Maio 30. doi: 10.1002 / syn.21680

PMCID: PMC3778147

NIHMSID: NIHMS511440

Sarah A. Eisenstein,¹ Jo Ann V. Antenor-Dorsey,¹ Danuta M. Gredysa,¹ Jonathan M. Koller,¹ Emily C. Bihun,¹ Samantha A. Ranck,¹ Ana Maria Arbeláez,² Samuel Klein,³ Joel S. Perlmutter,^4,^5,^6,^7,⁸ Stephen M. Moerlein,^5,⁹ Kevin J. Black,^1,^4,^5,⁶ Tamara Hershey^1,^4,⁵

Abstracto

Estudos de imaxe PET previos demostraron descubrimentos mixtos sobre a dispoñibilidade do receptor da dopamina D2 / D3 en obesos en relación a humanos non obesos. Os radioligandes inespecíficos D2 / D3 non permiten estimar separadamente os subtipos do receptor D2 (D2R) e do receptor D3 (D3R) da familia de receptores D2, que poden desempeñar diferentes roles no comportamento e distribúense de forma diferente polo cerebro. Estes radioligandos tamén poden ser substituídos por dopamina endóxena, confundindo a interpretación das diferenzas na dispoñibilidade dos receptores con diferentes niveis de liberación de dopamina. O presente estudo empregou imaxes PET con radioliganda selectiva para D2R (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), que non se pode cambiar pola dopamina endóxena, para estimar a unión específica de D2R (BP_ND) e a súa relación co índice de masa corporal (IMC) e idade no peso normal 15 (IMC medio = 22.6 kg / m²) e 15 obesos (media IMC = 40.3 kg / m²) homes e mulleres. Quedaron excluídos os suxeitos con enfermidades ou que toman medicamentos que interfiren na sinalización da dopamina. Striatal D2R BP_ND calculouse usando o método gráfico Logan con cerebel como rexión de referencia. D2R BP_ND as estimacións foron máis altas en putamen e caudato en relación ao núcleo accumbens, pero non diferían entre os grupos de peso normal e os obesos. Os valores do IMC non se correlacionaron con D2R BP_ND. A idade foi correlacionada negativamente co putamen D2R BP_ND en ambos os grupos. Estes resultados suxiren que a unión específica alterada por D2R non está implicada na patoxénese da obesidade en si mesma e resaltan a necesidade de estudos adicionais que avalíen a relación entre D3R, a captación de dopamina ou a liberación endóxena de dopamina e a obesidade humana.

Palabras clave: dopamina, obesidade, NMB

Introdución

A obesidade é un gran problema de saúde a nivel mundial e está asociada a graves comodidades médicas e consecuencias económicas (Shamseddeen et al., 2011). A obesidade pode ser neurobiolóxica e comportamentalmente similar á dependencia de drogas xa que ambas están asociadas a alteracións similares na transmisión dopaminérxica en modelos de roedores (de Jong et al., 2012). Estudos humanos indican que a adicción a drogas está asociada a unha dispoñibilidade reducida do receptor dopamina estriatal D2 / D3, tal e como se evaluou in vivo con imaxes PET (Hietala et al., 1994; Volkow et al., 1996; Volkow et al., 2001; Wang et al., 1997). Non obstante, a relación entre a obesidade e o sistema dopaminérxico en persoas aínda non está clara debido a resultados conflitivos entre estudos de PET. Destacable, varios grupos (de Weijer et al., 2011; Haltia et al. 2007; Wang et al., 2001) atoparon que a obesidade está asociada a unha diminución mentres Dunn et al. (2012) atopou un aumento na dispoñibilidade de receptores estriais D2 / D3.

A complexidade de avaliar a sinalización dopaminérxica estriatal pode contribuír a resultados discrepantes en estudos con persoas normais e obesas. Estudos de imaxe PET e SPECT da dispoñibilidade do receptor D2 / D3 en obesidade utilizáronse [¹¹C] racloprideHaltia et al., 2007; Wang et al., 2001), [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) e [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011). Estes radiolixios teñen importantes limitacións. En primeiro lugar, estes radioligandos non distinguen entre os subtipos de receptores D2 (D2R) e D3 (D3R) da familia de receptores de dopamina D2 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). D2R e D3R teñen distribucións diferentes, aínda que algo superpostas, por todo o cerebro humano (Beaulieu e Gainetdinov, 2011) e deste xeito poderían ter roles funcionais separados nas condutas relacionadas coa recompensa. En segundo lugar, a liberación endóxena de dopamina diminúe a unión específica de [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, ou [¹²³I] IBZM (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006), o que fai estas radioligandas útiles para medir a liberación endóxena de dopamina pero a interpretación confusa da dispoñibilidade do receptor D2 / D3 en estudos anteriores.

A partir da evidencia de diminución da unión específica D2R estriatal e diminución da dispoñibilidade do receptor D2 / D3 en roedores obesos (de Jong et al., 2012) e diminución da dispoñibilidade de receptores de D2 / D3 en humanos obesos (de Weijer et al., 2011; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001), hipotetizamos que a unión específica de D2R estriatal diminuiría en obesidade en relación aos homes e mulleres con peso normal. Controlamos coidadosamente a idade e excluímos a aqueles que tiñan condicións psiquiátricas e diabéticas asociadas a unha disfunción dopaminérxica (Blum et al., 2012; DeFronzo, 2011). Usamos o radioligand (N-[¹¹C] metil) benperidol ([¹¹C] NMB), que ten únicas propiedades de unión ao receptor. NMB é máis de 200 veces máis selectivo para D2R que D3R (Karimi et al., 2011), e é específico para D2R sobre outros tipos de receptores cerebrais (Arnett et al., 1985; Moerlein et al., 1995, 1997; Suehiro et al., 1990). Ademais, a NMB non se pode cambiar mediante a liberación de dopamina endóxena (Moerlein et al., 1997), o que permite unha avaliación da unión específica de D2R non confirmada pola concentración de dopamina sináptica. Teña en conta que NMB pódese etiquetar con calquera ¹¹C ou ¹⁸F sen cambiar a estrutura molecular do ligando D2 (Moerlein et al., 1992; Moerlein et al., 2004). Así, [¹¹C] NMB e [¹⁸F] As NMB non son análogas, pero son químicamente (e polo tanto farmacoloxicamente) idénticas e difiren só no etiquetado con ¹¹C ou ¹⁸F, respectivamente.

MATERIAIS E MÉTODOS

os participantes

Quince peso normal (IMC 18.9 - 27.7 kg / m²; idade 22.4 - 39.9 anos; 4 homes) e 15 obesos (IMC 33.2 - 47 kg / m²; idade 25.4 - 40.9 anos; 3 homes) homes e mulleres participaron neste estudo (Táboa 1). Todos os participantes potenciais completaron unha avaliación médica completa, incluíndo historial médico e exame físico, análises de sangue rutineiras, hemoglobina A1C e unha proba oral de tolerancia á glicosa (OGTT). Aqueles con historia de diabetes autoinformada, A1C ≥ 6.5% (48 mmol / mol), ou resultados OGTT que demostraron alteración da glicosa en xaxún, deteriorada tolerancia á glicosa ou diabetes (≥ 200 mg / dl, (Asociación Diabética Americana, 2010)) foron excluídos. Os participantes tamén foron examinados para afeccións neurolóxicas e psiquiátricas por exame neurolóxico, entrevista psiquiátrica (Structured Clinical Interview para DSM-IV (SCID, Steiner et al., 1995), Beck Depression Inventory (BDI-II, Beck et al. 1996), a Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI, Wechsler, 1999) e a parte A da lista de verificación do síntoma da escala de autoinformes do ADHD para adultos (ASRS-v1.1, Kessler et al., 2005). Individuos diagnosticados de psicose vitalicia, manía, dependencia de substancias, depresión maior, fobia social, trastornos alimentarios e trastorno de pánico, parkinsonismo, coeficiente intelectual <80 ou tiveron algunha enfermidade psiquiátrica ou neurolóxica (por exemplo, abuso de drogas, enfermidade de Parkinson, síndrome de Tourette, accidente vascular cerebral) afectaron á interpretación dos datos foron excluídos do estudo. Excluíronse as persoas que fumaban, estaban embarazadas ou en período de lactación, eran postmenopáusicas e tomaron medicamentos que poderían influír nos resultados do estudo como o tratamento de agonistas ou antagonistas de dopamina (por exemplo, antipsicóticos ou metoclopramida). Todos os participantes asinaron consentimentos informados antes de participar no estudo, que foi aprobado pola Oficina de Protección da Investigación Humana da Universidade de Washington.

Características do participante

Preparación radiofarmacéutica

A síntese de [¹¹C] NMB é unha adaptación automática dun método publicado (Moerlein et al., 2004, 2010). [¹¹C] CO₂ foi producido a través de ¹⁴N (p, α)¹¹Reacción C ao ciclotrón JSW BC-16 / 8 da Universidade de Washington, e convertido a [¹¹C] CH₃Estou empregando un micro peto GEI Pettrace MeI (Sandell et al., 2000). [¹¹C] CH₃I, benperidol e base quentáronse a 90 ° C durante 10 minutos e [¹¹C] NMB illado usando HPLC preparativo en fase inversa. A reformulación de drogas usou a tecnoloxía de extracción en fase sólida para dar [¹¹C] NMB en 10% etanol en cloruro de sodio para inxección, USP. O produto esterilizouse terminalmente (filtro 0.2 μm) e tiña unha pureza radioquímica ≥ 95% e unha actividade específica ≥ 1066 Ci / mmol (39 TBq / mmol).

Adquisición de PET

[¹¹C] NMB (6.4 - 18.1 mCi) administrouse por vía intravenosa durante 20 s a través dun catéter de plástico inserido nunha vea do brazo. Para cada suxeito inxectouse <7.3 μg de NMB sen etiquetar. As exploracións PET realizáronse con Siemens / CTI ECAT EXACT HR +, que ten 32 aneis de elementos detectores de BGO e adquire 63 franxas simultáneas cun espazo de 2.4 mm cun FOV axial de 15.5 cm. Tres retráctiles ⁶⁸As fontes de rodas xeográficas úsanse para os scans de transmisión para medir os factores de atenuación individual. A resolución espacial transaxial e axial no centro de rodajas é 4.3 mm e 4.1 mm ancho completo metade máximo (FWHM) no modo 3D (Brix et al., 1997). Os datos de emisión recolléronse en modo 3D durante horas 2 cun total de fotogramas 30: 3 @ 1 min, 4 @ 2 min, 3 @ 3 min, 20 @ 5 min. Reconstruíron os exámenes de PET con proxección traseira filtrada con filtro de rampa cortado na frecuencia de Nyquist e incluíron a corrección de atenuación, dispersión e marcos.

Adquisición de resonancia magnética

Todos os participantes sometéronse a unha resonancia magnética no escáner Siemens MAGNETOM Tim Trio 3T mediante unha secuencia 3-D MPRAGE (TR = 2400 ms, TE = 3.16 ms, flip angle = 8, 176 fotogramas orientados sagitalmente, FOV = 256 mm; voxels = 1 × 1 × 1 mm).

Análise baseada no ROI

Para cada participante, os cadros de imaxe dinámicos de PET foron co-rexistrados entre si e coa imaxe MPRAGE do participante como se describe (Eisenstein et al., 2012). Os ROI definidos por MR e os datos de PET mostráronse de novo no espazo do atlas de Talairach a (2 mm)³ (Hershey et al., 2003).

Identificáronse tres rexións de interese estriais bilaterais (ROI) (putamen, caudato e núcleo accumbens) e cerebelo (a rexión de referencia) no MPRAGE de cada participante mediante FreeSurfer (dispoñible en http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu). Para minimizar os efectos parciais de volume, as rexións de putamen e caudato foron erosionadas por un voxel superficial mediante un filtro de alisado gaussiano combinado con limiar, resultando na eliminación de 2 mm das superficies destas rexións (Eisenstein et al., 2012). Nucleus accumbens non era o suficientemente grande como para erosionar.

Os ROI mostráronse de novo no mesmo atlas de Talairach como as imaxes PET. As curvas de actividade dos tecidos corrixidas en descomposición foron extraídas dos datos PET dinámicos de cada participante. Potencial de vinculación específico de D2R (BP)_ND) calculouse para cada ROI usando o método gráfico Logan con cerebel como rexión de referencia (Logan et al., 1996) como se validou anteriormente para [¹⁸F] NMB cun modelo cinético de trazadores do compartimento 3 e un método gráfico que require entrada arterial (Antenor-Dorsey et al., 2008; Eisenstein et al., 2012). O método Logan é axeitado para esta análise porque o cerebelo ten un enlace específico insignificante para a NMB en suxeitos sans (Antenor-Dorsey et al., 2008) e é improbable que os suxeitos obesos desenvolvesen sitios de unión específicos no cerebelo. Ademais, incluso se hai diferenzas no grupo obeso na captación de [¹¹C] NMB no cerebel como cambios no fluxo sanguíneo local, permeabilidade das barreiras do cerebro sanguíneo ou unión non específica, a asunción básica do enfoque da rexión de referencia de Logan supón que estes cambios, similares á unión non específica, tamén se producen no ROI de destino para ese grupo ou individuo suxeito. Así, o BP calculado_ND ten en conta esta variación. Obtivéronse pendentes a partir de puntos de trama de Logan para os datos adquiridos 60 – 120 despois de [¹¹C] inxección de NMB. BP_NDAs medias foron para caudato esquerdo, dereito e putamen e núcleo accumbens para minimizar as comparacións rexionais e porque ningunha evidencia suxeriu que estes achados serían asimétricos.

Análise baseado en Voxel

Realizouse unha análise baseada en voxel para detectar posibles diferenzas na unión específica de D2R entre os grupos de peso normal e os grupos obesos que non foron detectados con análises baseadas no ROI como en (Haltia et al., 2007). O software PVEOUT de balde dispoñible (https://nru.dk/pveout/index.php) e as imaxes de MR estruturais co-rexistradas para cada suxeito usáronse para corrixir efectos de volume parcial (PVE) mediante un método publicado (Quarentelli et al., 2004; Harri et al., 2007). [¹¹C] NMB PET imaxes corrixidas para PVE foron feitas para cada individuo. BP_ND Realizáronse mapas de voxel para cada suxeito usando estas imaxes e se compararon entre grupos de peso normal e obesos a nivel de voxel mediante SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm).

Análise estatística

A normalidade da distribución para as variables continuas avaliouse empregando as probas de normalidade de omnibus D'Agostino e Pearson nos grupos de peso normal e obesos por separado. A distribución de etnias e xéneros entre grupos de peso normal e obesos valorouse con probas de Chi-cadrado. Para excluír a posibilidade de que diferentes distribucións de etnia en grupos de peso normal e obesos afecten os resultados, as características dos participantes e a PA estriatal._ND as estimacións comparáronse entre asuntos obesos caucásicos e afroamericanos con estudantes entre materias t-proba ou modelos lineais xerais univariados (GLM) usando a idade como covariada. Comparáronse as puntuacións de IMC, idade, nivel de educación, BDI e ASRS Parte A entre grupos con estudantes entre asuntos tprobas ou, no caso de distribucións non normais, Mann-Whitney non paramétricas U-testos. BP_ND Comparáronse estimacións de putamen, caudato e núcleo accumbens entre grupos con GLM de medidas repetidas usando a idade como covariado. Nun esforzo para ser coherente cos ROI en estudos similares (Volkow et al., 2008; Wang et al., 2001) tamén comparamos un BP estriatal combinado_ND ROI (media de BP de putamen e caudato_ND valores) entre grupos cun GLM univariante controlando a idade. Relacións entre IMC, idade e D2R BP_ND calculáronse utilizando as de Pearson r ou de Spearman rho por cada ROI. Para a análise SPM8 baseada en voxel, comparáronse os grupos cos de Student t-testa usando a idade como covariada. Os resultados consideráronse significativos en α ≤ 0.05.

Análise de potencia

A potencia do noso estudo para detectar diferenzas na D2R BP_ND estimacións entre grupos de peso normal e obesos así como para detectar correlacións entre D2R BP_ND estimacións e IMC no grupo obeso calculouse a partir de resultados de estudos previos sobre a dispoñibilidade do receptor D2 / D3 (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001) e noso propio usando G * Power 3, dispoñible en http://www.psycho.uni-duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3 (Faul et al., 2007). O tamaño dos efectos para as diferenzas na dispoñibilidade estriatal do receptor D2 / D3 entre grupos non obesos e obesos usando [¹¹C] racloprideWang et al., 2001) e [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) estimáronse en 1.35 e 1.13 (Cohen's d), respectivamente. Asumindo efectos similares no noso estudo, o noso tamaño de mostra de individuos 15 por grupo tiña potencia entre 0.85 e 0.95 para detectar diferenzas destes tamaños de efecto entre os grupos de peso normal e obesos. A correlación entre a dispoñibilidade do receptor estriat D2 / D3 e o IMC no grupo obeso foi −0.84 usando [¹¹C] racloprideWang et al., 2001) e 0.5 – 0.6 usando [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012). O tamaño da nosa mostra tiña o poder de 0.5-0.97 para detectar estes efectos de medio a grande.

RESULTADOS

Valoración da normalidade

Todas as medidas dependentes continuas tiñan distribucións normais nos dous grupos (p ≥ 0.07 para todas as probas) excepto BDIp = 0.01) e ASRS Parte A (p <0.05) puntuacións no grupo de peso normal e idade no grupo de obesos (p = 0.05). Polo tanto, estas variables foron tratadas como normalmente distribuídas en análises posteriores.

Características dos participantes e BP estriatal_ND estimacións por etnia e xénero

As distribucións de etnia entre os grupos de peso normal e os obesos diferían significativamente (χ²(2) = 6.2, p = 0.05, Táboa 1), mentres que a distribución de xénero non (χ²(1) = 0.19, p = 0.67). O IMC, a idade e os anos de educación non difiren entre os suxeitos obesos do norte de Cáucaso e os de América dop ≥ 0.2). Cando se controla a idade, un factor que se sabe que se correlaciona negativamente coa dispoñibilidade do receptor de dopamina estriatal e unión específica (Antonini e Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Eisenstein et al., 2012; Wang et al., 2001), BP estriatal_ND non difiren entre os caucásicos e os afroamericanos no grupo obeso (p ≥ 0.14 para todas as comparacións). Para determinar aínda máis se as diferenzas de xénero e etnia estaban enmascarando unha relación entre obesidade e BP estriatal_ND, realizáronse análises GLM univariadas en idade covariante para cada rexión estriatal en mulleres caucásicas. As mulleres caucásicas de peso normal e obeso non difiren na BP estriatal_ND para calquera rexión (p ≥ 0.19 para todas as análises). Ademais, a IMC non se correlacionou coa BP_ND para calquera rexión de peso normal (p ≥ 0.29, controlando a idade) ou obesosp ≥ 0.11, controlando a idade) Mulleres caucásicas. Polo tanto, o xénero e a etnia non se controlaron no resto de análises.

Características do participante

Os participantes de obesidade e peso normal non difiren na idade (U₂₈ = 78, p = 0.16), nivel de educación (t₂₈ = −1.58, p = 0.13), BDI (U₂₈ = 78, p = 0.16), WASI IQ (t₂₈ = −1.82, p = 0.08) ou ASRS, parte A (U₂₈ = 93.5, p = 0.44) puntuacións.

[¹¹C] NMB BP_ND

Os grupos de peso normal e obesos non difiren no total de D2R BP_ND estimacións (efecto principal do grupo, F_1,27 = 0.12, p = 0.73; Fig. 1A, C, Táboa 2). Como era de esperar (Eisenstein et al., 2012), houbo un efecto principal da rexión (F_2,54 = 30.88, p <0.0001), no que o putamen BP_ND as estimacións foron superiores ás do caudato (p <0.05) e núcleo accumbens (p <0.0001). TA caudada_ND as estimacións tamén foron superiores ás do núcleo accumbens (p <0.0001, Fig. 1A). Non houbo interacción entre grupo e rexión (grupo × rexión interacción, F_{2, 54} = 0.86, p = 0.43, Fig. 1A, C). BP media estriatica combinada_ND as estimacións de dispoñibilidade de D2R non difiren entre os grupos de peso normal e os obesos (F_1,27 = 0.23, p = 0.63; Fig. 1B, C, Táboa 2). O putamen e a media BP estriatal_NDs para un participante obeso foron desviacións estándar 2.42 e 2.24 por encima da media, respectivamente. Polo tanto, as análises descritas anteriormente foron realizadas excluíndo este suxeito e, do mesmo xeito, non revelaron diferenzas na BP estriatal_ND entre grupos de peso normal e obesos (efecto principal do grupo, F_1,26 = 0.05, p = 0.82 para medidas repetidas GLM; F_1,26 = 0, p = 0.98 para GLM univariante).

figura 1

A unión específica do D2R estriatal non difire entre os individuos con obesidade e peso normal

Striatal BP_ND Estimacións

Análise baseado en Voxel

Non houbo diferenzas entre grupos en D2R BP_ND despois de varias correccións de comparacións, se se incluíu ou non o potencial anterior na análise (p > 0.05 para todos os clusters).

[¹¹C] NMB BP_ND en IMC

O IMC non se correlacionou con D2R BP_ND estimacións para calquera ROI estriatal individual ou estriado combinado dentro do grupo de peso normal (p ≥ 0.46) ou o grupo obesop ≥ 0.27; Fig. 2, A – D, Táboa 3). Excluíndo o potencial BP anterior, caudato_ND correlacionouse positivamente co IMC no grupo obeso (r₁₁ = 0.58, p <0.05, intervalo de confianza do 95%, 0.08 a 0.85) pero non houbo relacións significativas entre o IMC e outras rexións estriais (p ≥ 0.1).

A unión específica Striatal D2R non está asociada á IMC en persoas obesas ou de peso normal

Correlacións parciais de Pearson (r) Entre IMC e Striatal BP_ND, Control de idade

[¹¹C] NMB BP_ND a través da idade

En suxeitos con peso normal e obesos, a idade foi correlacionada negativamente con D2R BP_ND estimacións para putamen (p <0.05 para cada correlación) pero non caudado, núcleo accumbens ou estriado combinado (p ≥ 0.09, Fig. 3A – D, Táboa 4). Excluíndo o suxeito obeso descrito como un potencial anterior na sección anterior, a idade non se correlacionou significativamente coa BP estriatal._ND no grupo obeso (p ≥ 0.07).

figura 3

A unión específica Striatal D2R está asociada á idade en individuos con peso normal e obesidade

Correlacións de Spearman (rho) Entre Age e Striatal BP_ND

Conversa

Non atopamos diferenzas na unión específica D2R estriatal, tal e como se estima por [¹¹C] NMB BP_ND, entre persoas con peso normal e obesidade. Utilizamos o único radioligand PET [¹¹C] NMB, polo que estas medicións non se confundiron pola unión de D3R ou por liberación endóxena de dopamina (Karimi et al., 2011; Moerlein et al., 1997). Ademais, os nosos resultados non se viron confundidos por condicións relacionadas excluídas que poden afectar á unión específica do receptor da dopamina, como diabetes, enfermidades neurolóxicas ou trastornos psiquiátricos e de abuso de substancias (Blum et al., 2012, DeFronzo, 2011).

É improbable que non atopemos unha diferenza no enlace específico de D2R entre o peso normal e os grupos obesos debido ao tamaño da mostra inadecuado. A partir de resultados de estudos anteriores (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Wang et al., 2001), o número de suxeitos inscritos no noso estudo proporcionou potencia suficiente para detectar tamaños de efecto medio ou grande tanto para as comparacións entre grupos como para as correlacións de vinculación específica de D2R co IMC. Cabe destacar que os tamaños dos nosos grupos son maiores ou iguais aos de varios estudos anteriores sobre obesidade D2 / D3 PET (de Weijer et al., 2011: n = 15 / grupo; Dunn et al., 2012: n = 8 – 14 / grupo; Wang et al., 2001: n = 10 / grupo). Os nosos resultados suxiren que cando se exclúen as comorbilidades relevantes, a unión específica do receptor D2 non é responsable das diferenzas observadas anteriormente na dispoñibilidade de D2 / D3 en obesidade (de Weijer et al., 2011; Dunn et al., 2012; Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001). Deberían explorarse outros aspectos da sinalización da dopamina, como os receptores de D3R, a liberación endóxena de dopamina, a recaptación mediante o transportador de dopamina ou os sistemas de segundo mensaxeiro.

A selectividade de [¹¹C] NMB para o D2R da familia de receptores D2 sobre D3R (Karimi et al., 2011) podería explicar as diferenzas entre os nosos resultados e estudos anteriores. Os radiolixios PET utilizados en estudos previos de obesidade como [¹¹C] racloprideHaltia et al., 2007; Wang et al., 2001) e [¹⁸F] fallypride (Dunn et al., 2012) e o radioligand SPECT [¹²³I] IBZM (de Weijer et al., 2011) non distinguen ben entre os subtipos D2 e D3 (Elsinga et al., 2006; Mukherjee et al., 1999; Videbaek et al., 2000). Se a unión específica D3R está alterada na obesidade, podería explicar a diferenza entre o noso achado e outros estudos con radiolixios D2 / D3 non específicos. O D2R ocorre en niveis elevados no estriato dorsal, no núcleo accumbens, nas rexións subcorticais e corticais extraestriais, mentres que o D3R está presente en niveis elevados en caudato ventral (fronte ao lateral) e putamen, a cuncha do núcleo accumbens e outras rexións límbicas (Beaulieu e Gainetdinov, 2011) e, polo tanto, pode desempeñar un papel maior na función de recompensa. Mentres D3R é claramente un factor na procura e adicción de drogas en roedores e primates non humanos (Newman et al., 2012) con algunhas evidencias suxestivas en humanos (Boileau et al., 2012), hai probas mixtas e limitadas para un papel do estriat D3R no roedor (Thanos et al., 2008) e humano (Dodds et al., 2012; Nathan et al., 2012) obesidade. Os datos do noso estudo e informes anteriores subliñan a potencial importancia de D3R na obesidade e a necesidade de futuros estudos empregando un radioligand selectivo para PET D3R.

A desaproveitabilidade dos radiolixios PET por dopamina endóxena tamén pode contribuír ás diferenzas entre os nosos resultados e os de estudos anteriores. [¹¹C] A NMB non é desprazable pola dopamina endóxena (Moerlein et al., 1997), pero [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride e [fallypride and]¹²³I] IBZM son (Dewey et al., 1993; Laruelle et al., 1995; Riccardi et al., 2006). Así, se a obesidade está asociada a un maior contido de dopamina extracelular estriatal, debido ao aumento da liberación de dopamina ou á redución da absorción, entón [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride, e [¹²³I] Os estudos IBZM atopan unha dispoñibilidade reducida do receptor D2 / D3 en estriat, debido ao desprazamento, mentres [¹¹C] NMB non o faría. Estudáronse alteracións dos niveis de dopamina extracelulares na obesidade indirectamente en humanos. Os datos de estudos de resonancia magnética realizados en suxeitos humanos indican unha maior activación estriatal en resposta a alimentos pistas (é dicir, imaxes visuais de alimentos con alta calor) en obesos que en persoas non obesas (Stoeckel et al., 2008), pero non se provocaron unha activación estriatal como resposta consumo dun alimento altamente agradable que se correlacionou negativamente co IMC en individuos obesos (Stice et al., 2010). Polo tanto, os datos de estudos humanos indican que o sistema estriativo está sobreactivado en persoas con sobrepeso e obesidade en resposta a estímulos alimentarios pero pouco activos durante o consumo de alimentos agradables. Unha vantaxe importante de usar [¹¹C] NMB en PET para medir D2R é que non é sensible aos cambios transitorios na concentración de dopamina sináptica. Non obstante, estes cambios poden ser relevantes para a obesidade. Dado que a activación estriatal é altamente dinámica e depende do comportamento dun individuo ao longo do tempo (por exemplo, a resposta aos alimentos estímulos fronte á comida recepción), os futuros estudos necesitan abordar estas posibilidades mediante a medición da liberación endóxena de dopamina en diferentes condicións de saciedade utilizando ligandos que poden ser desplazados pola dopamina endóxena (por exemplo [¹¹C] raclopride)] ..

Unha posible limitación deste estudo é que tanto homes como mulleres de varias etnias foron incluídos como suxeitos. É posible que a variabilidade debido a estes factores puidera influír nos achados aquí informados. O estudo non foi deseñado nin alimentado para determinar se hai diferenzas estatisticamente significativas nos niveis de unión específicos de D2R entre homes e mulleres ou entre etnias diferentes. Non obstante, os niveis de unión específicos de D2R non difiren entre os caucásicos e os afroamericanos no grupo obeso ou entre as mulleres caucásicas de peso normal e obesas. Non se reportaron diferenzas de xénero en base nos estudos anteriores de PET sobre a dispoñibilidade do receptor D2 / D3 en obesidade (Haltia et al., 2007; Wang et al., 2001) ou nun maior [¹¹C] Estudo PET NMB de homes e mulleres sans (Eisenstein et al., 2012). Polo tanto, é improbable que as diferenzas de etnia e xénero contribuísen aos nosos achados. Sen embargo, é pouco probable que as diferenzas entre o noso estudo e outras en características do suxeito (por exemplo, IMC, sexo ou idade) expliquen diferenzas nos resultados. O noso estudo dirixiu a persoas obesas cunha gama IMC de 30 - 50 kg / m², para asegurarse de que os individuos se axusten aos criterios para a obesidade, pero tamén evitarían as maiores comorbididades de saúde e idade e seguen dentro dos límites dos escáneres (IMC obeso medio = 40.3 kg / m²; rango = 33.2 - 47 kg / m²). Os outros estudos dirixiron a persoas con semellantes (Dunn et al., 2012: IMC obeso medio = 40 kg / m², rango non dispoñible) ou menor IMC (Haltia et al., 2007: sobrepeso medio / obeso IMC = 33 kg / m², non hai un rango dispoñible), pero un estudo tivo un rango máis alto e só parcialmente superposto de IMC (de Weijer et al., 2011: IMC obeso medio = 46.8 kg / m^2, rango = 38.7 - 61.3 kg / m²; Wang et al., 2001: IMC obeso medio = 51 kg / m², rango = 42 – 60 kg / m²). As diferenzas na unión específica de D2R só poden detectarse en individuos máis graves. Non obstante, os resultados de Haltia et al. (2007) Dunn et al. (2012) discutiría esta idea. Curiosamente, como en Dunn et al. (2012) pero oposto ao descuberto en Wang et al. (2001), a unión específica de caudato D2R foi correlacionada positivamente co IMC no grupo obeso ao controlar a idade e excluír un potencial anteriormente. É posible que os niveis de dopamina endóxenos reducidos e o aumento do IMC en suxeitos obesos contribúan ao aumento de D2R en caudato como se observou en Dunn et al. (2012).

Finalmente, os nosos participantes con peso normal e obesidade foron máis novos (rango de idade normal de peso: 22.4 - 39.9 anos; obesidade: 25.4 - 40.9 anos) que en Wang et al., (2001) (rango: 25-54 anos), de Weijer et al. (2011) (rango = 20 - anos 60) e Dunn et al. (2012) (idade media = 40 anos, rango non dispoñible) A idade está asociada negativamente á dispoñibilidade estriatal do receptor D2 / D3 medida segundo [¹¹C] raclopride, [¹⁸F] fallypride e [fallypride and]¹²³I] IBZM (Antonini e Leenders, 1993; Brucke et al., 1993; Wang et al., 2001), e con vinculación específica D2R medida como medido por [¹¹C] NMB (Eisenstein et al., 2012), que se atopou no estudo actual en ambos grupos para os putamen. En contraste, non atopamos unha relación significativa entre a unión e idade específica de D2R para outras rexións estriais. Isto é probable debido á franxa de idade bastante estreita estudada, que se elixiu intencionadamente para excluír a idade como un factor confuso na BP._ND estimacións.

Os nosos resultados arroxan a luz sobre o papel da sinalización dopaminérxica estriatal na obesidade demostrando que a unión básica específica do subtipo de receptores estriatos D2 da familia de receptores D2 non difire entre os adultos de peso normal e os obesos. Dado que os individuos con diabetes foron excluídos deste estudo, aínda non se sabe se D2R pode desempeñar un papel na asociación entre a diabetes e a obesidade. Son necesarios estudos adicionais para responder a esta pregunta e comprender mellor a contribución da transmisión dopaminérxica estriatal e a unión específica D3R á sinalización dopaminérxica en individuos con peso normal e obeso.

AGRADECIMENTOS

Este estudo contou co apoio do Instituto Nacional de Saúde - NIDDK Grant R01 DK085575-03 (SAE, BCE, SAR, TH), T32 DA007261 (SAE, JVA-D., DMG), DK 37948, DK 56341 (Nutrition Obesity Research Center ), NS41509, NS075321, NS058714 e UL1 TR000448 (premio de ciencias clínicas e traslacionais).

Os autores agradecen a Heather M. Lugar, MA, Jerrel R. Rutlin, BA e Johanna M. Hartlein, MSN polas súas contribucións ao estudo.

Notas ao pé

Os autores declaran ningún conflito de interese.

Referencias

Asociación Americana de Diabéticos Normas de Coidados Médicos en Diabetes - 2010. Coidado da diabetes. 2010; 33: S11 – S61. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Antenor-Dorsey JA, Markham J, Moerlein SM, Videen TO, Perlmutter JS. Validación do modelo de tecido de referencia para estimar a unión do receptor dopaminérxico D2 con [18F] (N-metil) benperidol en humanos. Nucl Med Biol. 2008; 35: 335 – 341. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Antonini A, Leenders KL. Receptores de Dopamina D2 no cerebro humano normal: Efecto da idade medido por tomografía por emisión de positrones (PET) e [11C] -racloprida. Ann NY Acad Sci. 1993; 695: 81 – 85. [PubMed]
Arnett CD, Shiue CY, Wolf AP, Fowler JS, Logan J, Watanabe M. Comparación de tres fármacos neurolépticos butirofenona marcados con 18F no babuino usando tomografía por emisión de positrones. J Neurochem. 1985; 44: 835 – 844. [PubMed]
Beaulieu JM, Gainetdinov RR. Fisioloxía, sinalización e farmacoloxía dos receptores de dopamina. Farmacóloga Rev. 2011; 63: 182 – 217. [PubMed]
Beck AT, Steer RA, Brown G. Manual para o Beck Depression Inventory-II. Corporación psicolóxica; San Antonio, TX: 1993.
Blum K, Chen AL, Giordano J, Borsten J, Chen TJ, Hauser M, Simpatico T, Femino J, Braverman ER, Barth D. O cerebro adictivo: todas as estradas conducen á dopamina. J Drogas psicoactivas. 2012; 44: 134 – 143. [PubMed]
Boileau I, Payer D, Houle S, Behzadi A, Rusjan PM, Tong J, Wilkins D, Selby P, George TP, Zack M, Furukawa Y, McCluskey T, Wilson AA, Kish SJ. Mayor ligazón do ligando que prefire o receptor da dopamina D3 [11C] - (+) - propil-hexahidro-nafto-oxazina en usuarios de polímeros de metanfetamina: un estudo de tomografía de emisión de positrones. J Neurosci. 2012; 32: 1353 – 1359. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Brix G, Zaers J, Adam LE, Bellemann ME, Ostertag H, Trojan H, Haberkorn U, Doll J, Oberdorfer F, Lorenz WJ. Avaliación do rendemento dun escáner PET de corpo enteiro mediante o protocolo NEMA. Asociación Nacional de Fabricantes de Electricidade J Nucl Med. 1997; 38: 1614 – 1623. [PubMed]
Brucke T, Wenger S, Asenbaum S, Fertl E, Pfafflmeyer N, Muller C, Podreka I, Angelberger P. Dopamine D2: imaxe e medición con receptor. Adv Neurol. 1993; 60: 494 – 500. [PubMed]
DeFronzo RA. Bromocriptina: agonista simpatolítico de D2-dopamina para o tratamento da diabetes tipo 2. Coidado da diabetes. 2011; 34: 789 – 794. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Cara a un modelo animal de adicción aos alimentos. Feitos Obes. 2012; 5: 180-195. [PubMed]
de Weijer BA, van de Giessen, van Amelsvoort TA, Boot E, Braak B, Janssen IM, van de Laar A, Fliers E, Serlie MJ, Booij J. Dopamina estriatal inferior dispoñibilidade do receptor D2 / D3 en obesos en comparación con non obesos asuntos. Res EJNMMI. 2011; 1: 37. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Dewey SL, Smith GS, Logan J, Brodie JD, Fowler JS, Wolf AP. A unión estriatal do ligando PET 11C-raclopride está alterada por fármacos que modifican os niveis de dopamina sináptica. Sinapsis. 1993; 13: 350 – 356. [PubMed]
Dodds CM, O'Neill B, Beaver J, Makwana A, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Koch A, Bullmore ET, Nathan PJ. Efecto do antagonista do receptor D3 da dopamina GSK598809 sobre as respostas cerebrais para gratificar as imaxes dos alimentos en persoas con exceso de peso e obesidade. Apetito. 2012; 59: 27-33. [PubMed]
Dunn JP, Kessler RM, Feurer IK, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN. Relación do potencial de unión ao receptor 2 da dopamina con hormonas neuroendocrinas en xaxún e sensibilidade á insulina na obesidade humana. Coidado da diabetes. 2012; 35: 1105 – 1111. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Eisenstein SA, Koller JM, Piccirillo M, Kim A, Antenor-Dorsey JA, Videen TO, Snyder AZ, Karimi M, Moerlein SM, Black KJ, Perlmutter JS, Hershey T. Caracterización de extraestriatal D2 unión específica in vivo de [¹⁸F] (N-metil) benperidol usando PET. Sinapsis. 2012; 66: 770 – 780. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Elsinga PH, Hatano K, Ishiwata K. Rastrexadores de PET para a imaxe do sistema dopaminérxico. Curr Med Chem. 2006; 13: 2139 – 2153. [PubMed]
Faul F, Erdfelder E, Lang AG, Buchner A. G * Power 3: Un programa de análise de poder estatístico flexible para as ciencias sociais, condutuais e biomédicas. Behav Res Métodos. 2007; 39: 175 – 191. [PubMed]
Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Nagren K, Kaasinen V. Efectos da glicosa intravenosa na función dopaminérxica no cerebro humano in vivo. Sinapsis. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
Harri M, Mika T, Jussi H, Nevalainen OS, Jarmo H. Avaliación de métodos de corrección de efectos parciais de volume para tomografía de emisión de positrones cerebrais: cuantificación e reproducibilidade. J Med Phys. 2007; 32: 108 – 117. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Hershey T, Black KJ, Carl JL, McGee-Minnich L, Snyder AZ, Perlmutter JS. O tratamento a longo prazo e a gravidade da enfermidade cambian as respostas cerebrais á levodopa na enfermidade de Parkinson. J Neurol Neurocirurgia Psiquiatría. 2003; 4: 844-851. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Hietala J, West C, Syvalahti E, Nagren K, Lehikoinen P, Sonninen P, Ruotsalainen U. Striatal D2 características do receptor de dopamina in vivo en pacientes con dependencia do alcol. Psicofarmacoloxía (Berl) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
Karimi M, Moerlein SM, Videen TO, Luedtke RR, Taylor M, Mach RH, Perlmutter JS. Diminución da unión do receptor da dopamina estriatal na distonia focal primaria: un defecto D2 ou D3? Trastorno Mov. 2011; 26: 100 – 106. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Kessler RC, Adler L, Ames M, Demler O, Faraone S, Hiripi E, Howes MJ, Jin R, Secnik K, Spencer T, Ustun TB, Walters EE. Organización Mundial da Saúde Escala de Auto-Informes TDAH para Adultos (ASRS) Psychol Med. 2005; 35: 245 – 256. [PubMed]
Laruelle M, Abi-Dargham A, van Dyck CH, Rosenblatt W, Zea-Ponce Y, Zoghbi SS, Baldwin RM, Charney DS, Hoffer PB, Kung HF, Innis RB. Imaxe SPECT da liberación de dopamina estriatal despois do reto de anfetamina. J Nucl Med. 1995; 36: 1182 – 1190. [PubMed]
Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Relacións de volume de distribución sen mostraxe de sangue a partir de análises gráficas de datos de PET. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
Moerlein SM, Banks WR, Parkinson D. Produción de benperidol con fluor-18 marcado (N-metil) para a investigación de PET sobre a unión do receptor dopaminérxico cerebral. Appl Radiat Isot. 1992; 43: 913 – 917. [PubMed]
Moerlein SM, LaVenture JP, Gaehle GG, Robben J, Perlmutter JS, Mach RH. Produción automatizada de N - ([¹¹C] metil) benperidol para aplicación clínica. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: S366.
Moerlein SM, Perlmutter JS, Markham J, Welch MJ. In vivo cinética para [18F] (N-metil) benperidol: un novo rastreador de PET para a avaliación da unión do receptor dopaminérxico tipo D2. J Metab do fluxo de sangue cerebral. 1997; 17: 833 – 845. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Unión específica e reversible do benperidol [18F] aos receptores D2 babuinos: avaliación de PET dun ligando mellorado con etiquetas 18F. Nucl Med Biol. 1995; 22: 809 – 815. [PubMed]
Moerlein SM, Perlmutter JS, Welch MJ. Radiosíntese de (N- [¹¹C] metil) benperidol para a investigación de PET da unión ao receptor D2. Radiochem Acta. 2004; 92: 333 – 339.
Mukherjee J, Yang ZY, Brown T, Lew R, Wernick M, Ouyang X, Yasillo N, Chen CT, Mintzer R, Cooper M. Avaliación preliminar do receptor de dopamina D-2 extrastriatal en un cerebro de roedor e primate non humano usando o alto radioliganda de afinidade, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519 – 527. [PubMed]
Nathan PJ, O'Neill BV, Mogg K, Bradley BP, Beaver J, Bani M, Merlo-Pich E, Fletcher PC, Swirski B, Koch A, Dodds CM, Bullmore ET. Os efectos da dopamina D.₃ O antagonista do receptor GSK598809 sobre tendencia atencional a indicios de alimentos agradables en suxeitos con sobrepeso e obesidade. Int J Neuropsicofarmacol. 2012; 15: 149 – 161. [PubMed]
Newman AH, Blaylock BL, MA Nader, Bergman J, Sibley DR, Skolnick P. Descubrimento de medicamentos para adicción: Tradución da hipótese do receptor D3 da dopamina. Farmacol Biochem. 2012; 84: 882 – 890. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Quarentelli M, Berkouk K, Prinster A, Landeau B, Svarer C, Balkay L, Alfano B, Brunetti A, Baron JC, Salvatore M. Software integrado para a análise de estudos PET / SPECT cerebral con corrección do efecto parcial do volume. J Nucl Med. 2004; 45: 192 – 201. [PubMed]
Riccardi P, Li R, Ansari MS, Zald D, Park S, Dawant B, Anderson S, Doop M, Woodward N, Schoenberg E, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Desprazamento inducido da anfetamina de [18F] fallypride en estriatum e rexións extraestriais en humanos. Neuropsicofarmacoloxía. 2006; 31: 1016 – 1026. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, Crouzel C, Halldin C. Mellora da actividade específica do radioligand PET [¹¹C] FLB 457 mediante o uso de sistemas médicos GE mictraab PETtrace MeI. J Lab Comp Radiopharm. 2000; 43: 331 – 338.
Shamseddeen H, Getty JZ, Hamdallah IN, Ali MR. Epidemioloxía e impacto económico da obesidade e diabetes tipo 2. Surg Clin Norte Am. 2011; 91: 1163 – 1172. [PubMed]
Steiner JL, Tebes JK, Sledge W, Walker ML. Comparación da entrevista clínica estruturada para DSM-III-R e diagnósticos clínicos. J Nerv Ment Dis. 1995; 183: 365 – 369. [PubMed]
Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C. O aumento de peso está asociado á resposta estriatal reducida a alimentos saborosos. J Neurosci. 2010; 30: 13105 – 13109. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW, 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Activación xeneralizada do sistema de recompensa en mulleres obesas en resposta a imaxes de alimentos altos en calor. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 647. [PubMed]
Suehiro M, Dannals RF, Scheffel U, Stathis M, Wilson AA, Ravert HT, Villemagne VL, Sanchez-Roa PM, Wagner HN., Jr Etiquetado in vivo do receptor da dopamina D2 con N-11C-metil-benperidol. J Nucl Med. 1990; 31: 2015 – 2021. [PubMed]
Thanos PK, Michaelides M, Ho CW, Wang GJ, Newman AH, Heidbreider CA, Ashby CR, Jr, Gardner EL, Volkow ND. Os efectos de dous antagonistas do receptor da dopamina D3 altamente selectivos (SB-277011A e NGB-2904) sobre a autoadministración dos alimentos nun modelo de roedor de obesidade. Farmacol Biochem Behav. 2008; 89: 499 – 507. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Videbaek C, Toska K, Scheideler MA, Paulson OB, Moos Knudsen G. Rastrexador SPECT [(123) I] IBZM ten afinidade similar aos receptores D2 e D3 da dopamina. Sinapsis. 2000; 38: 338 – 342. [PubMed]
Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, Logan J, Franceschi D, Gatley J, Hitzemann R, Gifford A, Wong C, Pappas N. Nivel baixo de dopamina cerebral D₂ receptores en maltratadores de metanfetamina: asociación co metabolismo na córtex orbitofrontal. Am J Psiquiatría. 2001; 158: 2015 – 2021. [PubMed]
Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, Dewey SL, Wolf AP. A diminución da dispoñibilidade de receptor da dopamina D2 está asociada a un metabolismo frontal reducido en consumidores de cocaína. Sinapsis. 1993; 14: 169 – 177. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K. Os receptores D2 de estriatal de dopamina baixa están asociados ao metabolismo prefrontal en suxeitos obesos. Neuroimage. 2008; 42: 1537 – 1543. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
Dispoñibilidade do receptor D2 en suxeitos dependentes de opiáceos antes e despois da retirada precipitada da naloxona, Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ, Pappas NS, Pascani K. Neuropsicofarmacoloxía. 1997; 16: 174 – 182. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Dopamina e obesidade do cerebro. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
Wechsler D. Avaliación da escala de intelixencia de Wechsler (WASI) Harcourt; San Antonio, TX: 1999.