Modelos animais de alcohol e drogodependencia (2013)

A drogodependencia ten graves consecuencias sociais e para a saúde. Nos últimos anos 50, desenvolvéronse unha ampla gama de técnicas para modelar aspectos específicos dos comportamentos que consumen drogas e contribuíron enormemente á comprensión da base neurobiolóxica do abuso e drogodependencia. Nas dúas últimas décadas, propuxéronse novos modelos para tentar captar os aspectos máis xenuínos das condutas tipo adicción nos animais de laboratorio. O obxectivo da presente revisión é proporcionar unha visión xeral dos procedementos preclínicos empregados para estudar o abuso e dependencia de drogas e describir os avances recentes que se realizaron no estudo de aspectos máis específicos do comportamento adictivo en animais.

introdución

A drogodependencia é un enorme reto social, non só polas súas consecuencias relacionadas coa saúde, senón tamén polo seu impacto socioeconómico e legal na sociedade. A adicción é un fenómeno humano que non se pode reproducir nun laboratorio sen restricións ineludibles. Non obstante, algunhas das características do comportamento desta síndrome pódense modelar satisfactoriamente en animais de laboratorio. Deste xeito, desenvolvéronse unha ampla gama de técnicas para modelar aspectos específicos dos comportamentos que consumen drogas. ^1,2 A posibilidade de estudar estes comportamentos nos animais contribuíu á comprensión da base neurobiolóxica da toma de drogas e dos sistemas cerebrais implicados nas propiedades de recompensa de substancias psicoactivas. Non obstante, o principal obxectivo da investigación sobre o abuso de drogas é descubrir os mecanismos da adicción; así, nas dúas últimas décadas propuxéronse novos modelos para tentar captar os aspectos máis xenuínos das condutas tipo adicción nos animais de laboratorio. ²

O obxectivo da presente revisión é proporcionar unha visión xeral dos procedementos preclínicos empregados para estudar o abuso e dependencia de drogas e describir os avances recentes que se realizaron no estudo de aspectos máis específicos do comportamento adictivo en animais.

Modelo de botella de libre elección

O modelo de botella de libre elección é un método de autoadministración non operante restrinxido á vía oral de administración e máis empregado na investigación sobre a adicción ao alcol. Este método non é invasivo, técnicamente sinxelo e usa a vía de administración pola que os humanos consumen etanol. Os métodos de autoadministración oral de etanol presentan validez cara e constrúen como modelo de consumo humano de alcol, xa que os suxeitos poden escoller se beber alcohol así como a cantidade inxerida co tempo de exposición. Este modelo pódese empregar para investigar as consecuencias a curto ou longo prazo da exposición ao etanol, así como os mecanismos neurobiolóxicos relacionados co abuso e a adicción ao alcol. ¹ Ademais, estes métodos tamén poden ser útiles para prospectar tratamentos farmacolóxicos para a prevención de consumo excesivo de alcol, o que indica a súa validez predictiva. ³

Richter e Campbell, ⁴ in1940, foron os primeiros en informar de que as ratas de laboratorio consumen voluntariamente etanol. Demostraron que as ratas destinan a beber entre unha botella de auga e unha botella que contén unha solución de etanol diluída, que orixinou a proba de preferencia de dúas botellas. O consumo de alcol por roedores é normalmente valorado por esta técnica, na que as solucións de auga e auga dispoñibles nas gaiolas domésticas están dispoñibles de alimentos ad libitum. Alternativamente, os animais poden ter acceso simultáneo á auga e varias outras botellas que conteñen diferentes concentracións de etanol. O método de libre elección, empregando unha ou varias botellas para ofrecer etanol, é útil para estimar a inxestión voluntaria e espontánea, xa que o animal non se ve obrigado a beber o líquido. ⁵ En xeral, demostrouse que o consumo de alcol aumenta cando se presenta un maior número de solucións de alcohol alternativas. ⁶

A medición da inxestión de etanol realízase normalmente pesando botellas de auga e etanol unha vez cada 24 horas. A preferencia do alcol defínese en termos de inxestión de etanol en g etanol / kg de peso corporal / día e porcentaxe do líquido total consumido. ⁷ Non obstante, os efectos do etanol non só dependen da cantidade total de etanol consumido por unha rata ou rato dentro de 24 horas, senón tamén do curso e do patrón de beber, medidos respectivamente pola frecuencia de aproximacións a unha solución de etanol e pola cantidade. consumido por achegamento de beber. ⁸ O uso de ambos criterios está destinado a eliminar a parcialidade de animais con consumo aparente de alto alcol debido ao peso corporal pequeno ou á alta inxestión de fluídos. ⁷

Os roedores estudados baixo a condición de acceso continuo ás solucións xeralmente non beben o suficiente para alcanzar concentracións de sangue de etanol por encima de 80 mg / dL (ratas) ou 100 mg / dL (ratos), que poden considerarse bebidas excesivas en ratas e ratos, respectivamente. . ^9,10 Demostrouse que o consumo de etanol aumenta co acceso intermitente. O modelo de acceso intermitente (cada outro período de 24 horas) ao etanol en ratas levou a patróns de consumo de alto consumo de etanol (9 g / kg / día). ¹¹ Moitas evidencias suxiren que permitir o acceso ao etanol de xeito intermitente pode proporcionar un medio metodolóxico para mellorar a inxestión. ¹²

A concentración de alcol é outro dos problemas críticos nestes procedementos, xa que se poden consumir concentracións baixas polo seu sabor levemente doce e altas concentracións rexeitadas polo seu sabor aversivo. Así, normalmente considérase que as concentracións de etanol por baixo do 4% (v / v) non crearán concentracións de sangue o suficientemente altas como para provocar efectos farmacolóxicos relevantes e que unha concentración no rango de 8-12% é un estándar adecuado para o consumo por roedores. . Como a maioría das cepas de roedores non adoitan beber de solucións de etanol altamente concentradas, desenvolvéronse varios procedementos para adestrar roedores a autoadministrar oralmente cantidades farmacéuticas relevantes de alcohol, incluída a presentación de concentracións ascendentes de etanol e a restrición dun período de tempo forzado. exposición ao etanol. ^1,6

Outra forma de aumentar o consumo de etanol consiste na manipulación do valor incentivo da solución aumentando a súa palatabilidade; Isto pódese conseguir engadindo un axente aromatizante doce, como a sacarosa ou a sacarina, á solución de etanol. A concentración do edulcorante pode manterse constante ou diminuír progresivamente durante o período de exposición. ¹²

É importante ter en conta que desde a 1940 tardía, as cepas de roedores creáronse por cría selectiva por preferencia de alto etanol. Desde entón, seleccionáronse varias cepas de ratos e ratos para preferencia de etanol alta contra baixa e usadas en centos de publicacións no campo da adicción ao alcol. ¹³

Dieta líquida

No estudo clásico de Lieber e DeCarli, ¹⁴ O etanol engadiuse en altas concentracións a unha dieta líquida que era a única fonte de nutrición, obrigando a ratos ou ratos a tomar o etanol contido na dieta. A dieta compúxose de tal xeito que o seu valor nutricional superou as aversivas propiedades gustativas do alcol e produciu inxestións de alcol de ata 14-16 g / kg / día.

Nun estudo máis recente realizado por Gilpin et al., ¹⁵ As ratas permitíronse o acceso ad libitum a unha dieta 9.2% (v / v) etanol-líquido na que o 41% das calorías da dieta foron derivadas de etanol. Os autores demostraron que a inxestión media diaria da dieta líquido 9.2% (v / v) de alcohol-líquido foi de 79.04 ± 3.64 mL durante todos os días do experimento, o que foi equivalente a un consumo de etanol de 9.52 ± 0.27 g / kg / día. As concentracións medias de alcol no sangue resultantes foron 352 mg / dL, medidas dúas horas despois do inicio do ciclo escuro, e preto de 80 mg / dL 8 horas despois do inicio do ciclo de luz. Así, aínda que o consumo da dieta líquida é menor durante a fase lixeira, as ratas consumíronse o suficiente para manter as concentracións farmacolóxicamente relevantes en alcohol no sangue. A inxestión de etanol durante a exposición á dieta líquida tamén foi capaz de elevar o alcol operante que respondeu cando as ratas foron probadas durante a retirada da dieta líquida.

Ademais da capacidade de producir unha constelación específica de síntomas de abstinencia somática en animais saudables, ^16,17 e permitir o estudo das propiedades reforzantes e motivadoras do etanol, ¹⁵ a técnica de alimentación de alcol como parte dunha dieta líquida leva niveis de alcol no sangue que imitan as condicións clínicas e permite duplicar experimentais moitas complicacións patolóxicas causadas polo alcol, como a enfermidade hepática graxa alcohólica, diversos trastornos metabólicos inducidos polo alcol e a interacción de etanol con disolventes industriais, moitos fármacos de uso común e nutrientes. ¹⁸

Vapor alcohólico

O modelo de inhalación de vapor de alcol foi desenvolvido no intento de inducir un estado de dependencia do alcol. ^19,20 O protocolo emprega sistemas de inhalación de vapor de alcol que están dispoñibles comercialmente para expor ratas ou ratos a vapor de etanol. A inhalación de vapor de alcol é un procedemento non invasivo que permite o control da dose, duración e patrón de exposición determinado polo experimentador, e non está limitado pola predisposición dun animal a consumir voluntariamente alcol. Ao cesar a exposición ao vapor de alcohol, os animais presentan signos de tolerancia e dependencia física e poden ser probados por unha infinidade de condutas motivadoras, de retirada aguda e relacionadas coa abstinencia prolongada. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ expuxeron as ratas ao vapor de alcohol durante horas 4 e mediron a concentración de alcol en dializados cerebrais e mostras de sangue recollidas da vea da cola a intervalos de minutos 30 durante a exposición 4-horas, así como 8 horas despois da terminación da exposición ao vapor de alcohol. Descubriron que os niveis máximos de alcol alcanzados en sangue e cerebro durante a exposición ao vapor foron 208 ± 15 mg / dL e 215 ± 25 mg / dL respectivamente. Oito horas despois do cesamento da exposición ao vapor de alcohol, os niveis de alcol en sangue e cerebro volveron á liña base antes do vapor, aproximadamente 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ Tamén expuxo ratas a vapor de alcohol intermitente crónico para modelar a condición humana na que se produce a exposición ao alcol nunha serie de inxestións prolongadas seguidas de períodos de retirada. O vapor foi entregado nunha programación intermitente (en 6: 00 pm, fóra en 8: 00 am) durante un período de 4 semanas. A exposición crónica a vapor intermitente orixina maior administración de alcol que a exposición continua ao vapor. ²² Avalíronse os niveis de alcol no sangue mediante mostraxe de veas de cola e os valores de etanol evaporados (mL / h) na cámara de vapor axustáronse segundo o necesario para manter os niveis de alcol no sangue no rango 125-250 mg / dL. Os autores empregaron procedementos operantes para probar os aspectos motivacionais da dependencia do alcol. A exposición ao vapor aumentou as respostas operantes de 10% p / v de alcohol oral cando se probaron as ratas a 6-8 horas de retirada durante os días de proba representativos post-vapor. Estudos previos utilizando o modelo de vapor de alcohol intermitente crónico demostraron que os síntomas motivacionais da dependencia están presentes en ratas en puntos de tempo de retiro agudos, como o evidencia o aumento da conduta similar á ansiedade, o aumento da bebida alcohólica e a maior disposición a traballar para o alcol durante a retirada aguda, mesmo cando os animais aínda teñen alcohol no sangue por exposición a vapor. ^21-25 Todos os modelos animais de dependencia do alcol son, de feito, modelos de compoñentes da dependencia do alcol.

O modelo de exposición ao vapor ten unha feble validez, xa que os animais están obrigados a consumir etanol. O aspecto máis interesante deste modelo é a súa validez predictiva (o ben que o modelo animal prevé mecanismos e tratamentos potenciais para a condición humana). Por exemplo, o acamprosato, un fármaco que bloquea a recaída no consumo de alcohólicos humanos mediante a supresión da ansia, suprime eficazmente o consumo de alcohol por ratas dependidas do alcol mediante inhalación de vapor, pero non en controis non dependentes que non estiveran expostos ao vapor de alcohol. ²⁶

Autoadministración de operarios

O procedemento máis directo para avaliar as propiedades de reforzo dunha substancia é probar se os animais traballarán (en xeral, isto significa presionar) para obter a substancia. O uso de modelos de autoadministración de drogas para estudar a adicción baséase no suposto de que as drogas actúan como reforzadoras; é dicir, aumentan a probabilidade do comportamento que resulta no seu parto. Así, a autoadministración de fármacos vese como unha resposta operante reforzada polos efectos da droga e é un procedemento común estudar a inxestión voluntaria de medicamentos en animais de laboratorio. Segundo este procedemento, un animal realiza unha resposta, como presionar unha panca, que entrega unha dose dun medicamento. Suponse que as drogas teñen similitudes funcionais con outros reforzantes - como a comida - que Skinner estudou tradicionalmente no campo do acondicionamento operante nos anos 1930. ²⁷

O acondicionamento operativo foi aplicado como modelo animal de dependencia de drogas desde as 1960s. Semanas ²⁸ describiu, en 1962, unha técnica para autoadministración intravenosa de morfina na rata. Dende entón, a auto-administración operante demostrouse para a heroína, ^29,30 cocaína, ^31-33 anfetamina, ³⁴ nicotina, ^35-37 etanol, ^38-40 e delta-9-THC. ⁴¹

A autoadministración intravenosa considérase o modelo experimental máis fiable e predictivo para a avaliación de efectos reforzantes de drogas en animais. ²⁷ Este método presenta unha alta validez cara e predictiva para a avaliación das propiedades reforzantes dos medicamentos. Non obstante, a avaliación da validez preditiva dos modelos de autoadministración para detectar posibles efectos terapéuticos das substancias no tratamento da adicción a drogas está limitada polo feito de que moi poucos medicamentos están dispoñibles para este propósito e, actualmente, están case por completo. restrinxido ao consumo de alcohol ou tabaco. ^1,27

O aparello usado para realizar un procedemento de autoadministración de medicamentos operantes consta de cámaras dispoñibles comercialmente coñecidas como caixas operantes ou caixas Skinner. A cámara ten un panel equipado con palancas que son presionadas polo animal e transmiten a resposta que activará unha bomba de infusión e entregará unha dose do medicamento. Tamén se poden usar outros sistemas baseados noutras respostas, como o nasalado para os ratos ou o picoteo do disco para as pombas. A entrega da droga pódese programar para que coincida coa ocorrencia doutros eventos, como luces ou tons, como estímulos discriminatorios e / ou reforzadores secundarios. O fármaco é normalmente administrado a través dun catéter intravenoso, aínda que tamén se poden usar outras vías, como a vía oral para etanol ou a inhalación de nicotina. ^27,36

A autoadministración intravenosa implica a implantación cirúrxica dun catéter na vea xugular. O catéter pásase subcutáneamente ás costas da rata, onde sae por unha pequena incisión e fíxase a un pedestal de plástico que se pode montar dentro dun sistema de arnés. Despois da cirurxía, permítese aos animais recuperarse durante varios días nas gaiolas da súa casa, con acceso gratuíto á comida e á auga, antes do inicio do procedemento de acondicionamento. Un burato no teito da cámara operante permite o paso e o movemento libre do catéter amarrado, que está conectado a un xirador contrapesado e a unha bomba de infusión. ^27,36

A primeira fase deste modelo é a adquisición do comportamento operante. Para iso, os animais son adestrados nun reforzo continuo no que cada resposta (presión de panca) se reforza coa entrega dunha infusión do fármaco (autoadministración intravenosa) ou unha pinga de solución (autoadministración oral). A adquisición da autoadministración de medicamentos é sensible ás manipulacións ambientais e farmacolóxicas. Por exemplo, Covington e Miczek ⁴² informou de que unha proporción significativamente maior de ratas antes expostas á cocaína (15.0 mg / kg intraperitonealmente, unha vez ao día durante 10 días) adquiriron a autoadministración de cocaína que os animais control que recibiron pretratamento con solución salina.

No paradigma de autoadministración, utilízanse horarios de proporción progresiva (PR) para avaliar a motivación para obter un medicamento. Ponse en marcha un programa de reforzo de relacións públicas mediante un aumento no número de respostas necesarias para obter a administración da infusión de drogas. Por exemplo, Richardson e Roberts ⁴³ propuxo un algoritmo para cada infusión de cocaína sucesiva co fin de producir unha serie de demandas de resposta crecentes que comezarían cunha proporción de un e escalarían o suficientemente rápido para que a rata non cumprise un criterio de resposta sucesiva nun prazo de 60 minutos, durante 5 horas sesión. A progresión da proporción foi 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ... A última proporción completada, o que resulta na final infusión, defínese como o punto de ruptura. No protocolo de autoadministración, o punto de ruptura nos horarios de relacións públicas reflicte a motivación do animal para autoadministrarse o medicamento.

Recentemente, empregamos o calendario de relacións públicas para avaliar posibles elevacións do punto de ruptura para a subministración de nicotina intravenosa en animais pre-expostos a estrés variable. Despois da fase de adquisición e mantemento, avaliouse a autoadministración segundo un calendario de PR de reforzo de drogas. A progresión dos requisitos de resposta seguiu o algoritmo 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... As ratas tiveron 60 minutos para completar con éxito cada proporción requirida. A infusión final entregada definiuse como o punto de ruptura. ^36,37 No noso estudo, os horarios de PR revelaron un aumento significativo nos puntos de rotura de ratas pre-expostas ao estrés en relación aos controis, suxerindo que a exposición ao estrés pode aumentar a motivación para a autoadministración de nicotina. Estes datos son consistentes con outros descubrimentos que demostran que a exposición a catro episodios de estrés de derrota aumenta o punto de ruptura de cocaína durante un programa de PR. ⁴² Do mesmo xeito, demostrouse que as ratas expostas ao estrés por choque do pé incrementaran os puntos de ruptura de PR para a heroína en relación cos seus controis. ⁴⁴

O protocolo de autoadministración tamén se pode usar para medir os efectos de reforzo dos fármacos en condicións de acceso prolongado (normalmente horas 24) nun programa de reforzo continuo, o que se coñece como estrondo. Os resultados do noso laboratorio demostraron que o tratamento previo con cocaína aumentou o consumo de nicotina nunha sesión de 24 horas de autoadministración intravenosa de nicotina. ³⁷

A principal desvantaxe dos procedementos de autoadministración é que levan moito tempo e son relativamente caros en comparación con outros métodos. Ademais, os estudos a longo prazo empregando a vía intravenosa en roedores están limitados pola duración dos catéteres implantados. ²⁷

Acondicionamento do lugar

No procedemento de preferencia condicionada, os efectos do medicamento, que se presume que actúan principalmente como estímulo incondicionado (EE. UU.), Aparecen repetidamente emparellados cun estímulo previamente neutral. Neste proceso, de natureza pavloviana, o estímulo neutro adquire a capacidade de actuar como estímulo condicionado (CS). A partir de entón, este CS poderá provocar un comportamento de achegamento cando o medicamento teña propiedades apetitivas. Os métodos máis comúns empregados para estudar a preferencia condicionada aplican un estímulo ambiental como CS e denomínanse preferencia de lugar condicionada (CPP). O aparello de proba para o paradigma CPP normalmente consiste en caixas con dous compartimentos distintos, separados por portas de guillotina, que difiren nas dimensións do estímulo. Por exemplo, os compartimentos poden diferir en chan, cor de parede, patrón ou pistas olfativas. ⁴⁵ Un terceiro compartimento (neutro) que non vai emparellar coa droga tamén está habitualmente presente no aparello. ⁴⁶

Un protocolo CPP típico consta de tres fases: precondicionamento, acondicionamento e post-acondicionamento (proba). Na fase de precondicionamento, cada animal (rata ou rato) colócase no compartimento neutro coas portas da guillotina eliminadas para permitir o acceso a todo o aparato durante 15 minutos durante 3 días. O día 3, o animal colócase no aparello e rexístrase o tempo que pasa en cada compartimento. Para a fase de acondicionamento, os compartimentos están illados polas portas da guillotina e o mesmo animal recibe inxeccións alternativas da droga e do seu vehículo. A inxección de drogas emparellase cun compartimento específico e a inxección do vehículo coa alternativa. Inmediatamente despois de cada inxección, o animal está confinado durante 30-40 minutos no compartimento correspondente. Para a proba de acondicionamento, o animal colócase no compartimento neutro coas portas da guillotina eliminadas para permitir o acceso a todo o aparello. O tempo empregado en cada compartimento rexístrase por 15 minutos como se describe para a fase de precondicionamento; a proba realízase nun estado sen drogas. ⁴⁶ Un aumento do tempo dedicado no compartimento vinculado ao efecto da droga indica o desenvolvemento de CPP e, polo tanto, o efecto apetitivo da droga.

A CPP reportouse a todas as drogas que causan dependencia no ser humano; Non obstante, os resultados son máis robustos para opiáceos e psicostimulantes. ⁴⁵

Estudos en animais de comportamento adictivo

O uso dos modelos descritos anteriormente aumentou significativamente a comprensión das bases neurobiolóxicas da toma de drogas. Non obstante, o principal propósito da investigación sobre o abuso de drogas é centrarse nos mecanismos de adicción. A adicción non é só a toma de drogas, senón o mantemento dun consumo compulsivo de drogas a pesar de consecuencias adversas. A perda de control produce un maior consumo de drogas, na procura compulsiva de drogas e a incapacidade de absterse do seu uso. Así, nos últimos anos fixéronse grandes esforzos para empregar o método de autoadministración para modelar elementos máis específicos do comportamento adictivo ao contrario de simplemente investigar o reforzo de drogas. En particular, dirixíronse esforzos para identificar se os criterios DSM-IV para o diagnóstico da adicción a drogas se poden modelar nun animal. ²

O estudo de referencia de Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ é un exemplo desta nova estratexia para a investigación da drogodependencia. Os autores utilizaron a autoadministración intravenosa de cocaína para investigar se se puideron observar comportamentos similares á adicción nos roedores. Demostraron que os comportamentos que se asemellan a tres dos criterios diagnósticos esenciais para a adicción (dificultade para deixar ou limitar a inxestión de drogas; motivación extremadamente alta para tomar a droga, con actividades centradas na súa adquisición e consumo; e o uso continuo de substancias a pesar das súas consecuencias adversas) poden ser modelado en ratas adestradas para auto-administrar cocaína.

A escala de consumo de drogas é característica da transición do consumo ocasional de drogas á adicción. O acceso prolongado (binge, ver máis arriba) foi moi utilizado para demostrar a escalada da inxestión de drogas, especialmente de cocaína e etanol. As ratas con amplo acceso á autoadministración de medicamentos aumentan gradualmente a inxestión ao longo dos días, dun xeito que non está directamente relacionado coa tolerancia. Por exemplo, as ratas con acceso prolongado (6 horas / día) á autoadministración de cocaína aumentaron gradualmente o consumo de cocaína ao longo dos días, mentres que as persoas con acceso limitado a drogas (1 hora / día) mantiveron taxas notablemente estables de autoadministración de medicamentos, incluso despois varios meses de proba. ^48,49 En varios informes reportouse a escalada da inxestión de cocaína cun acceso prolongado á droga autoadministrada. ^50-52 As ratas que mostraron a autoadministración de cocaína aumentada tamén mostraron unha maior motivación para a droga, como o evidencia o aumento dos puntos de ruptura nos horarios de PR, ⁵³ que modela outra característica do comportamento adictivo.

O consumo compulsivo de drogas a pesar de consecuencias adversas tamén foi modelado en estudos preclínicos. Nestes estudos, o comportamento de buscar ou tomar drogas emparellou cun estímulo negativo. Por exemplo, Vanderschuren et al. ⁵⁴ demostrou que o emparellamento dun CS aversivo (choque do pé) con auto-administración de cocaína suprimiu un comportamento buscando drogas en ratas con experiencia limitada de autoadministración de cocaína, pero non en ratas que antes tiñan acceso prolongado á toma de cocaína.

Nos estudos que utilizan a inxestión oral de drogas, especialmente etanol, a inxestión dunha solución que contén quinina con sabor amargo úsase normalmente como estímulo aversivo. ⁵⁵ A adición de quinina a unha solución de etanol que estivera previamente dispoñible para as ratas durante meses 3-4 non reduciu a inxestión de etanol a pesar do sabor amargo da quinina. ⁵⁶ Do mesmo xeito, Lesscher et al. ⁵⁷ informaron de que os ratos fixéronse indiferentes á quinina despois do acceso prolongado (semanas 8) ao etanol, xa que bebían cantidades iguais de etanol de botellas con e sen quinina a unha concentración aversiva.

A dificultade para absterse do consumo de drogas tamén é característica da drogodependencia; Pódese estudar en animais de laboratorio valorando a procura de medicamentos no modelo de autoadministración cando o medicamento xa non se entrega como resposta a unha palanca de prensa por parte do animal. Esta resistencia á extinción do comportamento operante foi observada en ratas con historia de acceso prolongado á heroína ou á autoadministración de cocaína. ^47,58

A adicción ten características dun trastorno recidivante crónico. De feito, un número significativo de persoas adictas recaen no consumo de drogas incluso despois dun período prolongado de retirada; así, un modelo preclínico para a recaída tamén é importante no estudo dos mecanismos de adicción. Neste sentido, de Wit & Stewart ⁵⁹ informou de que as inxeccións de cocaína que non preparaban a continxencia ou reexposición a sinais asociadas á cocaína reinstauraron o comportamento de apretar a panca despois da extinción da resposta operante. A partir destes resultados, suxeriron que o seu modelo de reintegración podería utilizarse para estudar factores implicados na recaída do consumo de drogas.

Dous modelos animais demostraron especialmente útiles para estudar a recaída. ⁶⁰ Unha é a reincorporación da autoadministración. ^61,62 O segundo modelo experimental para estudar a recaída en animais é a reinstauración da CPP. ^46,63,64 Nestes modelos, os animais son primeiro adestrados para adquirir a resposta condicionada e logo sufrir un proceso de extinción deste comportamento. Unha vez extinguido o comportamento, impóñense manipulacións experimentais (é dicir, exposición contingente a estímulos farmacéuticos ou non farmacéuticos) e provocan a reanudación dun comportamento previamente reforzado con drogas. A aparente similitude deste desenlace e da recaída levou ao uso deste procedemento como modelo de recaída e como avaliación da ansia. ⁶⁰

Un aspecto relevante do modelo de reinserción é a observación de que tamén se informa que os factores que provocan a recaída e a ansia en humanos reinstalan a procura de medicamentos en animais de laboratorio. Estes factores inclúen reexposición ao medicamento ou indicios asociados a drogas e exposición a estresantes. ^65,66

A exposición a eventos estresantes considérase un factor principal responsable da recaída de drogas. ^67,68 Estudos preclínicos demostraron que o estrés pode restablecer a autoadministración de nicotina, cocaína, heroína e etanol. ^69-71 Do mesmo xeito, varios estudos demostraron que a exposición ao estrés induce á reincorporación de CPP inducida por opioide, anfetamina, cocaína e nicotina. ^64,71-74

Existen probas razoables para apoiar a validez facial do modelo de reintegro, pero nin a súa validez predictiva nin a súa equivalencia funcional estiveron completamente establecidas. ⁶⁰

Observacións finais

Esta revisión resumiu algúns procedementos usados ​​habitualmente para a avaliación da responsabilidade de abuso e dependencia. Estes modelos animais son moi empregados para estudar os mecanismos neurobiolóxicos e moleculares da toma de drogas. Ademais, os recentes avances no modelo dos síntomas da adicción en estudos animais, baseados nos criterios DSM-IV, presentan unha emocionante oportunidade para o estudo dos antecedentes neuronais e xenéticos da drogodependencia. Estes novos enfoques son tamén excelentes ferramentas para a investigación de axentes terapéuticos para mellorar as estratexias de afrontamento no paciente adicto.

Cleopatra S. Planeta é investigador do Conselho Nacional de Desenvolvemento Científico e Tecnolóxico (CNPq).

References

1 Sanchis-Segura C, Spanagel R. Avaliación do comportamento do reforzo das drogas e das características adictivas nos roedores: unha visión xeral. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ ligazóns ]

2 Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Estudos en animais de comportamento adictivo. Perspectiva de Harb Spring Spring. 2013; 3: a011932. [ ligazóns ]

3 Spanagel R, Zieglgansberger W. Compostos anti-ansiosos para o etanol: novas ferramentas farmacolóxicas para estudar procesos adictivos. Tendencias Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ ligazóns ]

4 Richter CP, Campbell KH. Limiares e concentracións de disolución alcohólica preferidas polos ratos. Ciencia. 1940; 9: 507-8. [ ligazóns ]

5 Tordoff MG, Bachmanov AA. Influencia do número de botellas de alcol e auga na inxestión de alcol murino. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ ligazóns ]

6 Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Consumo voluntario de etanol en ratas: a importancia do paradigma da exposición para determinar o resultado da inxestión final. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ ligazóns ]

7 McBride WJ, Li TK. Modelos animais de alcoholismo: neurobioloxía do comportamento elevado en consumo de alcol en roedores. Rev Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ ligazóns ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Consumo de etanol: como debemos medilo? Acadar consciencia entre fenotipos humanos e animais. Adicto Biol. 2010; 15: 109-24. [ ligazóns ]

9 Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Os ratos P e modelos animais que consumen excesivamente alcohol. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ ligazóns ]

10 Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Unha liña de ratos seleccionados para concentracións altas de etanol en sangue mostra beber na escuridade ata embriagar. Psiquiatría de Biol. 2009; 65: 662-70. [ ligazóns ]

11 RA sabio. A inxestión voluntaria de etanol en ratas despois da exposición ao etanol en varios horarios. Psicofarmacoloxía. 1973; 29: 203-10. [ ligazóns ]

12 Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Estudos preclínicos do consumo de bebidas alcohólicas. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ ligazóns ]

13 Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. A complexidade do consumo de alcol: estudos en modelos xenéticos de roedores. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ ligazóns ]

14 Lieber CS, De Carli LM. Dependencia e tolerancia ao etanol: un modelo experimental controlado nutricionalmente na rata. Res Comun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ ligazóns ]

15 Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Comportamento dos operadores e niveis de alcol en sangue e cerebro de ratas dependentes do alcol. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ ligazóns ]

16 Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Efectos do tratamento con 1,3-butanediol agudo e crónico sobre a función do sistema nervioso central: unha comparación co etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ ligazóns ]

17 Majchrowicz E. Indución da dependencia física do etanol e dos cambios de comportamento asociados nas ratas. Psicofarmacoloxía. 1975; 43: 245-54. [ ligazóns ]

18 Lieber CS, DeCarli LM. As cantidades recomendadas de nutrientes non reducen os efectos tóxicos dunha dose de alcohol que soporta niveis significativos de etanol no sangue. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ ligazóns ]

19 Goldstein DB, Pal N. Dependencia de alcohol producida en ratos por inhalación de etanol: clasificación da reacción de retirada. Ciencia. 1971; 172: 288-90. [ ligazóns ]

20 Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Métodos de administración de etanol a longo prazo para as ratas: vantaxes da inhalación fronte á dieta de intubación ou líquido. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ ligazóns ]

21 Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Inhalación por vapor de alcol en ratas. Curr Protoc Neurosci. 2008; Capítulo 9: Unidade 9.29. [ ligazóns ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Autoadministración mellorada de alcohol despois da exposición intermitente fronte á exposición continua ao vapor de alcol. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ ligazóns ]

23 Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Os antagonistas 1 do factor liberador de corticotropina reducen de xeito selectivo a autoadministración de etanol en ratas dependentes do etanol. Psiquiatría de Biol. 2007; 61: 78-86. [ ligazóns ]

24 Roberts AJ, Cole M, Koob GF. O muscimol intra-amígdala diminúe a autoadministración de etanol operante en ratas dependentes. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ ligazóns ]

25 Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Aumento da autoadministración de etanol e comportamento similar á ansiedade durante a retirada aguda de etanol e a abstinencia prolongada: regulación por factor liberador de corticotropina. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ ligazóns ]

26 Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Supresión dependente da dose da alta ingesta de alcol de ratas intoxicadas crónicamente por homotaurinato de acetato de Ca. Alcohol. 1987; 4: 97-102. [ ligazóns ]

27 Panlilio LV, Goldberg SR. Autoadministración de drogas en animais e humanos como modelo e ferramenta investigadora. Adicción. 2007; 102: 1863-70. [ ligazóns ]

28 Semanas JR. A adicción á morfina experimental: método para inxeccións intravenosas automáticas en ratas sen restricións. Ciencia. 1962; 138: 143-4. [ ligazóns ]

29 Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Cambios na autoadministración da heroína por un mono rhesus despois da inmunización con morfina. Natureza. 1974; 252: 708-10. [ ligazóns ]

30 Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Regulación diferencial da transmisión de dopamina acumulativa en ratas tras auto-administración de cocaína, heroína e speedball. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ ligazóns ]

31 Hill SY, Powell BJ. Autoadministración de cocaína e morfina: efectos da cría diferencial. Farmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ ligazóns ]

32 Miczek KA, Mutschler NH. Efectos activativos do estrés social na autoadministración de cocaína IV en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 1996; 128: 256-64. [ ligazóns ]

33 Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Estrés da derrota social nas ratas: escalada de cocaína e "speedball" que se auto-administración, pero non heroína. Psicofarmacoloxía (Berl). 2011; 215: 165-75. [ ligazóns ]

34 Pickens R, Harris WC. Autoadministración de d-anfetamina por ratos. Psicofarmacoloxía. 1968; 12: 158-63. [ ligazóns ]

35 Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Comportamento persistente a altas taxas mantido por autoadministración intravenosa de nicotina. Ciencia. 1981; 214: 573-5. [ ligazóns ]

36 Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. O estrés induce a sensibilización do comportamento, aumenta o comportamento que busca nicotina e leva a unha diminución do CREB no núcleo accumbens. Farmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ ligazóns ]

37 Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. O comportamento avanzado na procura de nicotina tras a exposición previa á cocaína repetida vai acompañado de cambios na BDNF no núcleo acumbens de ratas. Farmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ ligazóns ]

38 Smith SG, Davis WM. Autoadministración intravenosa de alcol na rata. Pharmacol Res Comun. 1974; 6: 379-402. [ ligazóns ]

39 Concede a KA, Samson HH. Autoadministración oral de etanol en ratas de alimentación gratuíta. Alcohol. 1985; 2: 317-21. [ ligazóns ]

40 Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Autoadministración de etanol edulcorado contra edulcorado: efectos sobre os niveis de alcol no sangue. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ ligazóns ]

41 Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Autoadministración de delta9-tetrahidrocannabinol (THC) por monos de esquíos inxenuos con drogas. Psicofarmacoloxía (Berl). 2003; 169: 135-40. [ ligazóns ]

42 Covington 3rd HE, Miczek KA. O estrés, a cocaína ou a morfina reiterados no social. Efectos sobre a sensibilización do comportamento e a "administración de cocaína intravenosa" de auto-administración "binges". Psicofarmacoloxía (Berl). 2001; 158: 388-98. [ ligazóns ]

43 Richardson NR, Roberts DC. Programas de proporcións progresivas en estudos de autoadministración farmacéutica en ratas: un método para avaliar a eficacia reforzada. J Métodos de Neurosci. 1996; 66: 1-11. [ ligazóns ]

44 Shaham Y, Stewart J. A exposición a un estrés leve aumenta a eficacia reforzada da autoadministración de heroína intravenosa en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 1994; 114: 523-7. [ ligazóns ]

45 Bardo MT, Bevins RA. Preferencia do lugar condicionado: que engade á nosa comprensión preclínica da recompensa das drogas? Psicofarmacoloxía (Berl). 2000; 153: 31-43. [ ligazóns ]

46 Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. A reintegración de preferencia do lugar afectada por anfetamina e cambios na hidrosilase de tirosina no núcleo accumbens en ratas adolescentes inducidas polo estrés. Farmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ ligazóns ]

47 Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidencia por comportamento similar á adicción na rata. Ciencia. 2004; 305: 1014-7. [ ligazóns ]

48 Ahmed SH, Koob GF. Transición dun consumo de drogas moderado a excesivo: cambio no punto de ajuste hedonico. Ciencia. 1998; 282: 298-300. [ ligazóns ]

49 Ahmed SH, Koob GF. Incremento de longa duración no punto definido para a autoadministración de cocaína despois da escalada de ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 1999; 146: 303-12. [ ligazóns ]

50 Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Aumentou a motivación para a procura de drogas despois dun amplo acceso diario á cocaína autoadministrada. Prog Neuropsicofarmacol Psiquiatría Biol. 2008; 32: 863-9. [ ligazóns ]

51 Quadros IM, Miczek KA. Dous modos de intenso coque de cocaína: aumento da persistencia despois da derrota social por estrés e aumento da taxa de inxestión debido ás condicións de acceso estendidas nas ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 2009; 206: 109-20. [ ligazóns ]

52 Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Evidencia funcional e funcional do receptor metabotrópico do receptor do glutamato 2 / 3 e da desregulación 5 do receptor metabotrópico do glutamato 2010 en ratas escaladas con cocaína: factor na transición á dependencia. Psiquiatría de Biol. 68; 240: 8-XNUMX. [ ligazóns ]

53 Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Efectos da autoadministración e privación de acceso prolongado nos puntos de ruptura mantidos pola cocaína en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 2005; 179: 644-51. [ ligazóns ]

54 Vanderschuren LJ, Everitt BJ. A procura de drogas vólvese compulsiva despois dunha autoadministración prolongada de cocaína. Ciencia. 2004; 305: 1017-9. [ ligazóns ]

55 Wolffgramm J. Un enfoque etofarmacolóxico para o desenvolvemento da drogodependencia. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ ligazóns ]

56 Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. A motivación do alcohol tórnase resistente á adulteración de quinina despois de meses de 3 a 4 de autoadministración intermitente de alcohol. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ ligazóns ]

57 Pequena HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Alcohol inflexible e indiferente en ratos masculinos. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ ligazóns ]

58 Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Aumento persistente da motivación de tomar heroína en ratas con antecedentes de escalada de drogas. Neuropsicofarmacoloxía. 2000; 22: 413-21. [ ligazóns ]

59 de Wit H, Stewart J. Reintegración da resposta reforzada coa cocaína na rata. Psicofarmacoloxía (Berl). 1981; 75: 134-43. [ ligazóns ]

60 Katz J, Higgins S. A validez do modelo de reinserción de ansias e recaídas ao consumo de drogas. Psicofarmacoloxía (Berl). 2003; 168: 21-30. [ ligazóns ]

61 Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Reincorporarse á busca de heroína en ratas baixo mantemento de opioides: os efectos do estrés, a heroína e a retirada. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ ligazóns ]

62 Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Reinserción e recuperación espontánea da procura de nicotina nas ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 1997; 130: 396-403. [ ligazóns ]

63 Mueller D, Stewart J. Preferencia do lugar condicionado inducido pola cocaína: reincorporación introducindo inxeccións de cocaína despois da extinción. Res. Cerebro de Behav. 2000; 115: 39-47. [ ligazóns ]

64 Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. O estrés social é tan eficaz como o estrés físico ao restablecer a preferencia do lugar inducida por morfina en ratos. Psicofarmacoloxía (Berl). 2006; 185: 459-70. [ ligazóns ]

65 Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Reinserción de nicotina na autoadministración da nicotina despois da extinción a longo prazo. Psicofarmacoloxía (Berl). 1996; 127: 102-7. [ ligazóns ]

66 Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Mecanismos neurobiolóxicos para a reincorporación da preferencia do lugar condicionado ao medicamento. Xestor do cerebro 2009; 59: 253-77. [ ligazóns ]

67 Sinha R. Como aumenta o estrés o risco de abuso de drogas e recaída? Psicofarmacoloxía (Berl). 2001; 158: 343-59. [ ligazóns ]

68 Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. A ansia de cocaína inducida polo estrés e as respostas hipotálamas-hipofisarias-suprarrenais son predictores dos resultados da recaída de cocaína. Arch Gen Psiquiatría. 2006; 63: 324-31. [ ligazóns ]

69 Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. O estrés reinstaura a procura de nicotina pero non a solución de sacarosa en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl). 1999; 144: 183-8. [ ligazóns ]

70 Shaham Y, Erb S, Stewart J. Reincidencia provocada polo estrés contra a heroína e a cocaína en ratas: unha revisión. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ ligazóns ]

71 Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. A reintegración inducida polo estrés da procura de alcol en ratas é eliminada de forma selectiva polo antagonista da neurocinina 1 (NK1) L822429. Psicofarmacoloxía (Berl). 2011; 218: 111-9. [ ligazóns ]

72 Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. A reincorporación da preferencia de lugar inducida pola anfetamina é duradera e está relacionada coa diminución da expresión dos receptores AMPA no núcleo accumbens. Neurociéncia. 2008; 151: 313-9. [ ligazóns ]

73 Redila VA, Chavkin C. O sistema de opioides kappa reintegra a reinserción inducida polo estrés. Psicofarmacoloxía (Berl). 2008; 200: 59-70. [ ligazóns ]

74 Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. A exposición ao estrés de contención aguda reinstaura a preferencia do lugar inducida pola nicotina nas ratas. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ ligazóns ]

Correspondencia: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brasil. Correo electrónico: [protexido por correo electrónico]

Divulgación Os autores declaran ningún conflito de interese.