O BMI modula os cambios de dopamina dependentes de calorías en Accumbens da inxestión de glicosa (2014)

Cita: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) O IMC modula os cambios de dopamina dependentes de calor nas accumbens da inxestión de glicosa. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Editor: Sidney Arthur Simon, Centro médico de Duke University, Estados Unidos de América

Recibido: Abril 21, 2014; Aceptada: 9 de xuño, 2014; Publicado en: Xullo 7, 2014

Este é un artigo de acceso aberto, libre de todos os dereitos de autor, e pode ser reproducido, distribuído, transmitido, modificado, construído ou usado por calquera persoa con fins legais. A obra está dispoñible baixo a dedicación de dominio público CC0 de Creative Commons.

Dispoñibilidade de datos: Os autores confirman que todos os datos subxacentes ás conclusións están totalmente dispoñibles sen restricións. Todos os datos están dentro do manuscrito.

Financiamento: Departamento de Enerxía dos Estados Unidos OBER: DE-ACO2-76CH00016 para o apoio á infraestrutura de Brookhaven National Laboratory e Fondos de Royalty a GJW. Instituto Nacional de Saúde: Z01AA000550 a NDV, R01DK064087-09 a AC, K01DA025280 a ES. Os financiadores non tiñan ningún papel no deseño do estudo, na recollida e análise de datos, na decisión de publicar ou na preparación do manuscrito.

Intereses competidores: Os autores declararon que non hai intereses en competencia.

introdución

A dopamina cerebral (DA) modula os comportamentos alimenticios a través da súa modulación de recompensas e incentivos [1]. A activación de DA no núcleo accumbens (NAc) ocorre coa exposición a novas recompensas alimentarias pero con exposicións repetidas a DA aumenta en vez de cambiar ás pistas que predicen a recompensa de alimentos. [2]. O sistema mesolímbico DA é crítico para reforzar a palatabilidad dos alimentos e os alimentos altamente palatábeis aumentan a DA en NAc [3], mentres que os antagonistas DA atenúan o valor hedónico da sacarosa [4]. DA tamén media os efectos gratificantes dos alimentos que son impulsados ​​polo contido enerxético [5]. Os estudos de roedores revelaron a administración intragástrica de DA aumentada de glicosa en NAc [6], que foi un efecto dependente da utilización da glicosa, xa que a administración dun análogo anti-metabólico da glicosa reduciu a DA. Isto indica que as neuronas DA responden ao valor enerxético dos nutrientes independientemente do gusto e implican factores determinantes no aumento das DAs relacionadas con calorías en NAc. Ademais, en humanos os estudos de neuroimagen demostraron que a solución de sacarosa pero non unha solución doce non calórica activa o mesencéfalo, que é onde se localizan as neuronas DA. [7]. As neuronas DA tamén son activadas por estímulos visuais, auditivos e somatosensuais que predicen a recompensa de alimentos [8]. O consumo excesivo de alimentos pode levar á obesidade, o cal, á súa vez, provoca adaptacións metabólicas que perpetúan aínda máis o consumo excesivo de alimentos. Algunhas destas neuroadaptacións prodúcense en vías DA como evidenciado por estudos clínicos e preclínicos que documentan unha redución nos receptores DA D2 no estriado coa obesidade [9].

Aquí presumimos que na obesidade a resposta ao consumo de calorías sería atenuada do mesmo xeito que se demostrou no consumo de drogas en adicción. [10]-[12]. Para iso usamos tomografía por emisión de positróns (PET) e [¹¹C] racloprida (radiotrasador do receptor D2 / D3 sensible á competencia co DA endóxeno) [13] para avaliar se os aumentos de DA inducidos por calorías no estriado ventral (onde se localiza o NAc) dependen do índice de masa corporal (IMC). Isto é posible porque [¹¹C] A unión da racloprida aos receptores D2 / D3 é sensible á concentración de DA endóxeno; de xeito que cando os niveis DA aumentan a unión específica de [¹¹C] o racloprido diminúe e cando os niveis de DA diminúen []¹¹C] aumenta a unión específica da racloprida [12], [14]. Para controlar os efectos da palatabilidade (dozura) da glicosa, contrastamos os efectos da sucralosa (edulcorante artificial desprovisto de calorías) aos da glicosa. Así, o contraste entre as dúas solucións doces (unha con calorías e outra sen calorías) permitiunos medir os cambios na DA atribuíbles ás calorías independentemente da palatabilidade dos alimentos.

Methods

Este estudo levouse a cabo no Laboratorio Nacional de Brookhaven (BNL) e o Comité de Investigación sobre Persoas Humanas da Universidade de Stony Brook aprobou o protocolo. Os participantes obtiveron o consentimento informado por escrito antes do inicio do estudo. Incluíronse 40 estudantes no estudo se tiñan destras, entre 60 e 21 anos, saudables e tivesen 35≤ IMC ≤XNUMX kg / m². Os criterios de exclusión incluíron a historia ou a presenza de calquera condición médica que poida alterar a función cerebral; diabetes mellitus; historial presente ou pasado dun diagnóstico do Eixo I (incluíndo depresión ou trastorno de ansiedade) segundo o DSM IV; trastornos alimentarios; abuso ou dependencia de alcohol ou drogas (incluída a nicotina). Pedíuselle aos suxeitos que completasen a última comida por 7 a noite anterior ao día das visitas de imaxe e foron escaneadas entre 15 e 17 horas despois da última comida. Se informou aos suxeitos de que se controlarían os niveis de azucre no sangue durante o estudo para asegurarse de que se abstiveron de comer.

deseño do estudo

Os suxeitos tiveron dúas visitas de imaxe: nun día de estudo (día A) o suxeito tomou unha bebida oral de glicosa 75 gram (Trutola, VWR, PA); o outro día (día B) o suxeito tomou unha bebida placebo oral (sucralose, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] que é de igual volume e nivel de dozura coa solución de glicosa). O PET comezou en 10 minutos despois da conclusión da bebida glicosa / placebo. As pescudas de PET executáronse nunha Siemens ECAT HR + e [¹¹C] racloprida preparouse segundo métodos publicados anteriormente [15]. As pescudas comezaron inmediatamente despois da inyección de trazador de 8 mCi ou menos de [¹¹C] raclopride e levouse a cabo durante un total de 60 minutos. As mostras de sangue para os niveis de glicosa obtivéronse antes das bebidas, inmediatamente despois de completar a bebida glicosa / placebo, e despois cada 5 minutos durante 30 minutos, a 60, 90 e 120 minutos. A PET realizouse á mesma hora aproximada do día para todos os suxeitos. Pedíuselles aos suxeitos que xaxúnen e se mantivesen hidratados durante a noite (polo menos 12 horas) antes do inicio de calquera procedemento de estudo en cada día de estudo por imaxe. Os días A e B foron aleatorizados entre asuntos. Estes dous días de exploración separáronse entre 2 e 42 días cunha media de 16 ± 10 días.

Escalas clínicas

Os cuestionarios sobre o comportamento alimentario obtivéronse durante a visita de selección mediante o inventario de comer de tres factores para o consumo de cuestionarios (TFEQ-EI) para avaliar as tres seguintes dimensións do comportamento alimenticio: procesos cognitivos; adaptación comportamental; e control e a escala Gormally Binge Eating Disorder (GBEDS) para observar o comportamento alimentario e psicopatoloxía asociada [16]. Para avaliar a apetencia das bebidas de glicosa e sucralosa, pedíuselles aos suxeitos que avaliaran a calidade de dozura, o nivel de dozura e a semellanza da dozura usando autoinformes [valorados de 1 (menos) a 10 (a maioría)] inmediatamente despois de que consumiron o bebidas. A análise de regresión lineal foi utilizada para analizar a asociación entre estes autoinformes e IMC. As probas de parella empregáronse para comparar as diferenzas destas autoinformacións entre as bebidas de glicosa e de sucralose.

Medición da concentración de glicosa no sangue

As mostras de plasma foron analizadas para a concentración de glicosa utilizando un analizador Beckman Glucose 2 (Brea, California), que determina a glicosa mediante o método da taxa de osíxeno que emprega un electrodo de osíxeno Beckman. Un volume medido de mostra é pipeteado nun reactivo enzimático nun vaso que contén un electrodo que responde e informa a concentración de osíxeno en mg de glicosa / 100 mL. As probas t pares empregáronse para analizar as diferenzas nos niveis de glicosa no sangue, independentemente de cada momento. A análise de regresión lineal foi usada para avaliar a asociación entre o nivel de glicosa no sangue e o IMC.

Análise de Datos

As curvas tempo-actividade para a concentración de tecidos no estriado e no cerebelo xunto coas curvas de actividade do tempo para [¹¹C] raclopride usáronse para calcular o volume de distribución (DV) nos píxeles de toda a imaxe. Especificamente, estimamos para cada voxel o DV, que se corresponde coa medición do equilibrio da relación entre a concentración de tecido do radiotracero e a da súa concentración de plasma mediante unha técnica de análise gráfica para sistemas reversibles [17]. Un modelo personalizado do Instituto Neurolóxico de Montreal, que desenvolvemos anteriormente empregando as imaxes de volume de distribución de temas saudables 34 adquiridos con [¹¹C] raclopride e a mesma secuencia de exploración, usouse para a normalización espacial das imaxes DV. Para o potencial de unión (BP.)_ND) imaxes que normalizamos a DV en cada voxel a aquela no cerebelo (rexións de interese de esquerda e dereita), que corresponden á dispoñibilidade do receptor D2 / D3 de dopamina (DA) [17]. O BP_ND as imaxes foron suavizadas espacialmente cun núcleo gaussiano 8-mm para minimizar a variabilidade da anatomía do cerebro entre suxeitos. Diferenzas na BP_ND entre a glicosa e a sucralosa utilizáronse para estimar cambios na DA provocada por calorías.

Análises estatísticas

A análise de regresión multilineal utilizouse para analizar a asociación entre BP_ND diferenzas entre a glicosa e a sucralosa (ΔBP_ND), que reflicten cambios na DA secundaria ao contido calórico de glicosa. Para este propósito utilizouse o Mapping Parametric Statistical (SPM8; Wellcome Trust Center para Neuroimaging, Londres, Reino Unido). A importancia estatística estableceuse como P_FWE <0.05, corrixido por múltiples comparacións a nivel de voxel cun erro familiar e pequenas correccións de volume dentro dunha rexión esférica de interese de radio de 10 mm (ROI). As análises de seguimento realizáronse en promedio de medidas de ROI que se extraeron usando as coordenadas obtidas de SPM para avaliar o efecto das medidas de comportamento (que inclúen puntuacións de restrición cognitiva de comer, desinhibición e fame usando TFEQ-EI e a puntuación de consumo excesivo usando GBEDS) niveis de glicosa no sangue, idade e sexo. En concreto, estas variables correlacionáronse coa media ΔBP_ND sinais no ROI despois de controlalo por IMC. A importancia estatística para estas análises de correlación estableceuse como P <0.05, sen corrixir.

Resultados

A diferenza de concentración de glicosa no sangue non variou en función do IMC despois do desafío de sucralosa e glicosa (r <0.18, R²<0.03). Non houbo diferenzas entre as bebidas de glicosa e sucralosa nas autoinformas sobre a calidade da dozura (glicosa: 5.4 ± 2.6. Sucralosa: 5.4 ± 2.6); nivel de dozura (glicosa: 6.8 ± 2.5. sucralosa: 6.2 ± 2.5) e semellanza da dozura (glicosa: 4.7 ± 2.8. sucralosa: 4.8 ± 3.0) e estas autoinformacións non estiveron influenciadas polo IMC do suxeito. En contraste, observamos unha correlación significativa entre os cambios de DA inducidos por calorías segundo o avaliado por ΔBP_ND (glicosa - sucralosa) no estriado ventral (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxeles = 131, Fig. 1a) e IMC, de tal xeito que canto maior sexa o IMC maior aumentará o DA e maior é o IMC maior será o DA diminuído no estriat ventral. A correlación mantívose significativa despois de cubrir a diferenza de concentración de glicosa no sangue (glicosa - sucralosa) (Fig.1b).

Descarga:  

• Ppt

  Diapositiva de PowerPoint

• PNG

  agrandar imaxe (475KB)

• TIFF

  imaxe orixinal (606KB)

Figura 1. a: imaxes SPM de cambios de dopamina cerebral.

Os grupos activados significativos mostran cambios de dopamina (DA) no núcleo accumbens para o contraste de glicosa> inxestión de sucralosa (ΔBP_ND). Teña en conta que aumenta a BP_ND reflicte a diminución da DA (menos competencia por DA por [¹¹O raclopruro para unirse aos receptores D2 / D3) mentres que diminúe a BP_ND reflicten os aumentos de DA con glicosa (en comparación coa sucralosa) As imaxes SPM superpuxéronse a imaxes MR MR ponderadas de T2 en visións sagital (esquerda superior), coronal (superior dereita) e transversal (inferior). A barra de cores indica t-valorar valores. b: correlación entre os cambios de IMC e DA do cerebro. As diferenzas entre a dispoñibilidade de DRD2 despois da inxestión de glicosa e sucralosa (ΔBP_ND) foron comparados con IMC (kg / m²). Os suxeitos máis débiles mostraron a maior diminución de DRD2 coa glicosa no núcleo acumbens (consistente en aumentos de DA), mentres que os suxeitos máis pesados ​​mostraron aumentos de DRD2 (consistentes en diminucións de DA). ΔBP *: corrixido para cambios nos niveis de glicosa no sangue (glicosa - sucralosa) dentro da adquisición de PET (0 – 60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Cambios de DA en resposta á inxestión calórica (ΔBP_ND) tamén se correlacionaron significativamente coas puntuacións sobre as medidas de comportamento alimentario. En concreto, delta BP_ND no estriado ventral correlacionouse significativamente coas medidas dos comportamentos alimentarios, as puntuacións TEFQ-EI de desinhibición (r = 0.52, p <0.02) e a fame (r = 0.6, p <0.006) e as puntuacións GBES de consumo excesivo (r = 0.61 , p <0.006), de tal xeito que os suxeitos con maior puntuación en desinhibición, percepción de fame e atracón mostraron diminucións na DA con inxestión calórica. Non obstante, estas correlacións non foron significativas despois de desexar o IMC e o sexo.

Conversa

Neste estudo, a contrastación da glicosa con sucralosa permitiunos avaliar os efectos do consumo de calorías na sinalización DA estriatal despois de controlar as respostas de recompensa asociadas á palatabilidade. TDeste xeito, as alteracións de DA no estriat ventral reflicten as respostas do contido enerxético do consumo de glicosa. Os patróns opostos das respostas de DA no estriat ventral en individuos magros que mostraron aumentos de DA en contraste coa diminución de DA observada en suxeitos obesos, pode reflectir as diferenzas entre a resposta esperada e a achega calórica xa que as respostas de DA están influenciadas pola distribución de probabilidades de recompensa [18]. Concretamente, unha recompensa mellor que a prevista obtén unha activación de neuronas DA e unha recompensa peor do previsto induce á inhibición [19]. A pesar de que as concentracións de glicosa no sangue foron similares entre os suxeitos magros e os obesos, a resposta ao contido calórico nos suxeitos obesos tería resultado inferior á resposta prevista, resultado da inhibición das neuronas DA e redución da liberación de DA despois da bebida de glucosa. Non obstante, porque non obtivemos medidas de dispoñibilidade de receptores D2 / D3 sen a administración dunha solución edulcorada (medida de referencia), non podemos descartar a posibilidade de que a resposta anormal no suxeo obeso estea impulsada tamén por unha resposta anormal á dozura e non só unha resposta anormal ás calorías.

En ratones carecen de receptores de sabor doce funcionais pero non un edulcorante artificial aumentou o DA en NAc [20], que é coherente cos nosos resultados mostrando aumentos de DA no estriato ventral provocado pola inxestión calórica en individuos magros. Non obstante, non se observou tal resposta en individuos obesos que indicaban unha interrupción das respostas de DA cerebral ao contido calórico.

As maiores puntuacións na desinhibición de TEFQ están asociadas a un control deteriorado da inxestión de alimentos [21] e estiveron ligadas a peor función executiva frontal [21], [22]. Tamén son consistentes cos nosos resultados anteriores que mostran unha correlación significativa entre as puntuacións de restrición alimentaria e os aumentos de DA estriativos inducidos pola exposición a indicos alimentarios. [23], apoiando así unha asociación entre a diminución da sinalización DA estriatal e o autocontrol prexudicado [24]. A correlación da fame no TFEQ co cambio de DA en NAc con calórico proporciona máis evidencias do papel de DA na percepción da fame nos humanos [25]. Finalmente, a asociación entre diminución de DA despois de glicosa e maiores puntuacións de consumo de binge é unha reminiscencia da diminución dos aumentos de DA inducidos por estimulantes nos consumidores de cocaína cuxo comportamento se caracteriza por un consumo compulsivo de cocaína [10], [12], [26]. Aínda que é tentador invocar unha hiporesponsabilidade do circuíto de recompensa de DA en suxeitos obesos, este é un descriptor inadecuado; xa que observamos específicamente unha hiporesponsabilidade ao consumo de calorías, pero é plausible que poidan ter hiperespondibilidade á exposición a alimentos. Polo tanto, é máis probable que unha discrepancia entre unha expectativa aumentada e unha resposta reducida ás calorías consumidas na persoa obesa poida provocar o impulso a seguir comendo para compensar este déficit.

Grazas

O estudo PET realizouse no laboratorio nacional de Brookhaven. Agradecemos a J. Rotrosen da Universidade de Nova York a remisión de temas; D. Schlyer e M. Schueller para operacións de ciclotrones; D. Warner, D. Alexoff e P. Vaska para operacións de PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench e P. King para a preparación e análise de radioterapeuta, K. Torres para a preparación do protocolo de estudo e B. Hubbard M. Jayne e P. Carter para o coidado do paciente.

Contribucións do autor

Concibiron e deseñaron os experimentos: GJW NDV. Realizaron os experimentos: GJW AC CTW JSF. Analizados os datos: GJW DT JL ES. Contribuíu á redacción do manuscrito: GJW NDV.