Redución da dispoñibilidade do receptor de dopamina tipo 2 despois da cirurxía bariátrica: achados preliminares (2010)

1. Introdución

A cirurxía bariátrica é o tratamento máis eficaz para a obesidade. A perda de peso exitosa debido á cirurxía orixina unha mellora substancial das comorbididades e diminúe a mortalidadeSjostrom et al., 2007). En contraste coas terapias médicas dispoñibles que teñen unha eficacia limitada (Sjostrom et al., 2004). RYGB é o procedemento de perda de peso máis común realizado nos Estados Unidos (Santry et al., 2005). RYGB orixina unha perda de exceso de peso 60% (Buchwald et al., 2009), e a maior parte da perda de peso mantense a longo prazo (Sjostrom et al., 2007). Gran parte do éxito de RYGB débese a unha rápida redución da inxestión de alimentos que permanece por baixo dos niveis preoperatorios a longo prazo (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. informou que ás 6 semanas despois de RYGB, a fame diminúe e a saciedade mellora a pesar da perda de peso rápida (Morinigo et al., 2006). O procedemento cirúrxico de gastrectomía de manga vertical (VSG), que produce perda de peso e diminución da fame e mellora da saciedade similar á de RYGB (Karamanakos et al., 2008b), estase a realizar a maiores os índices de obesidade avanzada (Iannelli et al., 2008). Descoñécense en gran medida os mecanismos polos que estes procedementos melloran a fame e a saciedade.

A neurotransmisión dopaminérxica desempeña un papel fundamental na motivación das condutas apetitivas e nos reforzos dos estímulos alimentarios que impulsan o desexo de comer máis aló dos requirimentos nutricionais (Volkow et al., 2008). A dopamina (DA) subxace na motivación para a inxestión de alimentos e ratos de roedores que non sintetizan a morte por inanición a menos que se restableza DA no estriat dorsal (Szczypka et al., 2001). Wang et al. fotografía PET usada cunha dopamina tipo D₂/ D₃ Radioligando do receptor (DA D2) para medir a dispoñibilidade de receptores DA D2 en suxeitos con obesidade extrema (IMC> 40 kg / m²). Demostraron redución na dispoñibilidade de receptores de DA D2 no estriato (Wang et al., 2001a), semellante ao que viron en numerosos estudos sobre drogodependencia (Volkow et al., 1999). Varios modelos animais soportan a diminución dos receptores DA D2 estriais na obesidade (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). A redución de receptores DA D2 estriais da obesidade e da adicción considéranse que provocan unha diminución da neurotransmisión dopaminérxica e da sensación de recompensa e conducen a comportamentos compensatorios do aumento da inxestión de alimentos ou substancias de abuso.

Tiñamos como obxectivo poñer a proba a hipótese de que a neurotransmisión dopaminérxica mellora nos primeiros meses despois da cirurxía RYGB e VSG para o tratamento da obesidade, contribuíndo a estimular unha recompensa máis elevada e mellorar os comportamentos alimentarios. Comprender o mecanismo de mellora do apetito despois de exitosos procedementos bariátricos apoiará o avance de novas terapias para o tratamento da obesidade.

2. Resultados

Cinco femias (46 ± 2 anos de idade) cun peso base de 118 ± 6kg e índice de masa corporal (IMC) de 43 ± 3 kg / m² estudáronse preoperatoriamente e postoperatoriamente (Táboa 1). Táboa 1 detalla datos demográficos e relevantes da historia médica. No estudo postoperatorio, a perda de peso media foi 14 ± 1 kg, ou 12 ± 1% do peso corporal inicial, obtendo unha redución significativa do IMC a 38 ± 3 kg / m² (ambos p = 0.043). O Beck Depression Inventory-II (BDI) completouse preoperatoriamente e postoperatoriamente con puntuacións medias de 2 ± 1 e 1 ± 1 (p = 0.882), respectivamente. Antes e despois da cirurxía, as puntuacións da escala de consumo alimentario (Sjostrom et al.) Foron 11 ± 3 e 3 ± 2 (p = 0.109), respectivamente.

Táboa 1

asunto Demografía e historia médica

As análises de varianza repetidas non demostraron efectos principais da lateralidade (esquerda ou dereita) ou da cirurxía (pre vs. posoperatoria) por interacción da lateralidade (todos p≥0.152); polo tanto, os datos das rexións da dereita e da esquerda medíronse para unha maior análise dentro de cada ROI. En xeral, a dispoñibilidade do receptor DA D2 diminuíu postoperatoriamente para os individuos, como se mostra en Táboa 2, e para o grupo, como se mostra en Táboa 3. Houbo unha diminución significativa no potencial de unión media (BP)_ND) na substantia nigra (figura 1) cando se corrixiron para múltiples comparacións e as reducións foron significativas no caudato, hipotálamo, tálamo medial e amígdala cando non se corrixiron os valores p para varias comparacións (Táboa 3).

figura 1

Axial [¹⁸F] imaxes paramétricas de BP fallypride_ND no nivel da substancia nigra (a) antes e (b) 7 semanas despois da cirurxía bariátrica.

Táboa 2

por cento de cambio por rexión ou interese para os individuos desde a preoperatoria ata a cirurxía bariátrica.

Táboa 3

Potenciais rexionais (media ± SEM) preoperatoria e despois da cirurxía bariátrica para o grupo, a diminución media por cento despois da cirurxía e o nivel de significación por probas t parados e probas de rango de signo de Wilcoxon entre parénteses.

Recolléronse mostras para as hormonas en xaxún antes de cada escaneo PET. Dous suxeitos, un na base e outro postoperatorio non fixeron axiña durante toda a 8 horas antes da busca PET. Os datos hormonais para estes suxeitos 2 non foron incluídos nas análises, o que deu lugar a unha diminución do poder estatístico para estas probas. Non apreciamos que o rápido acurtado nestes tempos 2 influíse nos resultados da imaxe. Nos suxeitos 3 con datos emparellados, os niveis de insulina diminuíron de 34 ± 7 microU / ml antes da cirurxía a 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) despois da cirurxía. Os niveis de leptina tamén diminuíron coa cirurxía, de 51 ± 7 ng / ml a 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Non houbo cambios nos niveis totais de grelina (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Discusión

A dispoñibilidade do receptor DA D2 reduciuse en 7 semanas despois da cirurxía bariátrica en numerosas rexións relevantes para comportamentos alimentarios. Interpretamos a diminución da dispoñibilidade do receptor DA D2 para representar un aumento dos niveis de DA extracelulares que compiten co radioligando. O nivel de diminución da dispoñibilidade do receptor DA D2 observado neste estudo é comparable a outros estudos nos que empregamos axentes farmacolóxicos para aumentar os niveis de DA extracelulares (Riccardi et al., 2006). Wang et al. revelou que na obesidade humana a dispoñibilidade do receptor DA D2 diminúe (Wang et al., 2001b), coherente cos estudos preclínicos que mostran baixos niveis de receptores DA D2 en modelos de roedores de obesidade (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Os modelos de roedores de obesidade tamén proporcionaron evidencias de diminución da liberación de DA (Thanos et al., 2008), aínda que este achado non se confirmou na obesidade humana. A interpretación alternativa dos nosos datos é que os niveis de receptores DA D2 diminúen despois da cirurxía, o que sería de esperar que teña un efecto prexudicial sobre as condutas apetitivas e a inxestión de alimentos e sexa inconsistente cos cambios clínicos vistos despois da cirurxía. As melloras dos comportamentos apetitosos despois da cirurxía RYGB e VSG explícanse mellor polos aumentos dos niveis de DA que se manifestarían como diminución da dispoñibilidade dos receptores DA.

A saciedade mellórase despois de RYGB e VSG a pesar do tamaño da comida reducido (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). O noso soporte de datos aumentou os niveis de DA no hipotálamo, unha rexión clave na regulación do apetito, que pode estar implicado nesta mellora despois da cirurxía. En roedores, a infusión de DA na área hipotálamo lateral orixina unha diminución da inxestión de alimentos a través do tamaño reducido da comida (Yang et al., 1997) probablemente inducindo a saciedade anterior. O hipotálamo recibe unha entrada dopaminérxica que inflúe no comportamento alimentario da substantia nigra (Branco, 1986), que é o ROI onde observamos o cambio máis grande e significativamente estatístico. A actividade neuronal da sustancia nigra dopamina tamén é esencial para os procesos de recompensa do estriat dorsal (putamen e caudato) (Nakazato, 2005). Usando imaxes PET, Small et al. demostrou que o nivel de liberación de DA inducida por alimentos no estriat dorsal está asociado positivamente con autoinformes de pracer da inxestión de alimentos (Small et al., 2003). O aumento do pracer dos alimentos pode desempeñar un papel na forma en que os pacientes fan rápidamente cambios dramáticos e inmediatos nos seus hábitos alimentarios despois da cirurxía.

Tamén amosamos descensos na dispoñibilidade do receptor DA D2 na amígdala, unha rexión cerebral que atribúe valor emocional ao estímulo gratificante, e xunto co estriato e a córtex prefrontal desempeña un papel crucial no condicionamento (Grimm e See, 2000). A amígdala e o estriat ventral, así como o tálamo medial (e posiblemente o substantia nigra), están activadas preferentemente polas tentas de comida e a previsión de alimentos en comparación co recibo real de alimentos (Small et al., 2008). A observación de que a DA aumenta en numerosas rexións do cerebro que son activadas por cuñas alimentarias e a anticipación aumentan a comprensión de como o noso ambiente actual que se enche con excesivos indicios e exposicións alimentarias inflúe en comportamentos alimentarios negativos en moitos pacientes. Os aumentos dos niveis de DA que observamos, son susceptibles de reflectir os aumentos na actividade tónica de DA, servindo para atenuar os aumentos de DA fásicos asociados coa exposición a curas alimentarias que dan como resultado a ansia de alimentos (Volkow et al., 2002). En conxunto, o aumento dos niveis de DA nas rexións implicadas na anticipación de alimentos pode desempeñar un papel na diminución da ansia de alimentos despois da cirurxía bariátrica.

Segundo informan outros (Faraj et al., 2003), observamos que a insulina e a leptina diminúen despois da cirurxía bariátrica. Postulamos que estes cambios hormonais tamén poderían contribuír aos cambios na sinalización dopaminérxica despois da cirurxía. En estudos preclínicos, a inxestión restrinxida de alimentos aumenta os niveis de DA estriatal e diminúe a insulina e a leptina (Thanos et al., 2008) e mellora as condutas relacionadas coa recompensa. As neuronas dopaminérxicas conteñen insulina e leptina (Figlewicz et al., 2003) os receptores e o tratamento con insulina e leptina suprime comportamentos relacionados coa recompensa (Figlewicz e Benoit, 2009). A insulina aumenta a actividade do transportador de dopamina (Figlewicz e Benoit, 2009), polo tanto, deberá esperarse que os estados con altos niveis de insulina (como a obesidade) provocarían unha diminución dos niveis de DA extracelular a partir da captación de dopamina no terminal. As reducións da leptina no plasma despois da cirurxía bariátrica tamén poderían contribuír a niveis elevados de DA. Cambiar roedores obesos dunha dieta rica en graxa a unha baixa en graxa diminúe os niveis plasmáticos de leptina e aumenta a hidrosilase de tirosina (TH, a enzima limitante da taxa na síntese de dopamina) na expresión do ARNm do ARN tegmental ventral e na substantia nigra (Li et al., 2009). A leptina diminúe o disparo de neuronas dopaminérxicas (Hommel et al., 2006), presentando outro mecanismo potencial sobre o aumento dos niveis de DA despois da cirurxía bariátrica.

É importante ter en conta que o noso informe difire do único outro estudo que informa a dispoñibilidade do receptor DA D2 post-RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. informou dun aumento non significativo na dispoñibilidade do receptor DA D2 en 6 semanas despois de RYGB en cinco mulleres con IMC preoperatorio similar e perda de peso. Existen algunhas diferenzas clave entre o noso informe e o deles. Steele et al. radioliganda DA D2 usado [¹¹C] raclopride, mentres usabamos [¹⁸F] fallypride. Non se considera que o uso das diferentes radioligandas contribúe á discrepancia en resultados xa que a literatura revela resultados similares con [¹¹Raclopride C] (Martinez et al., 2003) e [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) en ROI comparables. A idade media da nosa cohorte é 14 anos máis antiga que Steele et al e isto podería ter influído na resposta dopaminérxica. Dado que o estróxeno e a proxesterona, que diminúen notablemente na idade media, asociaronse en estudos preclínicos con expresión e función do receptor DA 2, podería ser posible que as diferenzas de idade contribuísen ás diferenzas nos achados entre ambos estudos (Bazzett e Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Cremos que unha diferenza máis relevante entre a nosa cohorte e Steele foi que os seus suxeitos tiñan unha puntuación de BDI preoperatoria considerablemente maior que diminuíron notablemente postoperatoriamente. En contraste os nosos suxeitos presentaron baixas puntuacións de BDI que non cambiaron despois da cirurxía. Mentres que a media BDI marca en Steel et al. estiveron no rango leve e non consistían nun diagnóstico clínico da depresión, é posible que a depresión preclínica puidera ser un confuso. A depresión é un estado de neurotransmisión dopaminérxica reducida (Dunlop e Nemeroff, 2007); Non obstante, a relación dos receptores DA D2 coa depresión non está clara. Os estudos de imaxe son conflitivos e algúns dos conflitos poden derivar das varias técnicas utilizadas (D'Haenen H e Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Ademais, a regulación dos niveis de DA extracelular pode verse alterada na depresión (Meyer et al., 2001) e podería influír na dispoñibilidade do receptor DA D2. Saber que a depresión pode mellorar despois da cirurxía bariátrica (Bocchieri et al., 2002), excluímos aos suxeitos con algunha preocupación por incluso enfermidade preclínica e dados os niveis de depresión de base e postoperatoria moi baixos na nosa cohorte, non se cre que os cambios na depresión afectasen aos nosos resultados.

Ambos estes estudos foron limitados no tamaño da mostra. Atopamos un reto difícil debido á alta prevalencia de enfermidades metabólicas e psiquiátricas da poboación de cirurxía bariátrica e ao seu uso frecuente de medicamentos de acción central (Sears et al., 2008). Outra limitación é que non estimamos directamente os niveis de DA extracelulares (Riccardi et al., 2007). As técnicas para estimar os niveis de DA extracelulares requiren un aumento da exposición á radiación e optamos por un enfoque conservador con este estudo inicial. Fixémonos catro pacientes RYGB e un paciente VSG aumentando a heteroxeneidade. VSG está crecendo en popularidade e ten unha mellora similar no apetito como RYGB; polo tanto consideramos que era unha valiosa oportunidade de imaxinar a un paciente sometido a este procedemento. Curiosamente, os cambios na dispoñibilidade do receptor DA D2 foron similares despois de VSG (Táboa 2, suxeito 3) en comparación con RYGB e os primeiros cambios en certas hormonas enteroendocrinas que inflúen na neurotransmisión dopaminérxica foron similares despois de ambos os procedementos (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Non obstante, os dous procedementos son diferentes e considerando que os nosos pequenos números estamos tratando os nosos resultados como preliminares. O traballo futuro cunha maior cohorte inclúe máis comparación de diversos procedementos bariatricos.

En resumo, mostramos que despois da cirurxía bariátrica a dispoñibilidade do receptor DA D2 diminúe en numerosas rexións do cerebro que son relevantes para os comportamentos alimentarios e interpretámolo como aumentaron os niveis de DA. O aumento dos niveis de DA influiría positivamente na recompensa e pode contribuír á mellora dos comportamentos alimentarios que se producen despois da cirurxía RYGB e VSG. Numerosas hormonas enteroendocrinas inflúen na neurotransmisión dopaminérxica e son alteradas pola cirurxía bariátrica. Os futuros estudos están garantidos para investigar o papel da neurotransmisión dopaminérxica sobre os beneficios da cirurxía bariátrica e se os cambios enteroendocrinos da cirurxía son esenciais. Un maior coñecemento de como mellora a neurotransmisión dopaminérxica despois da cirurxía bariátrica permitirá o desenvolvemento de terapias máis eficaces para a obesidade.

4. Procedementos experimentais

4.2 Procedemento cirúrxico

Todas as cirurxías realizáronse no Centro Médico da Universidade de Vanderbilt. En RYGB créase unha pequena bolsa gástrica aproximadamente 30 ml de volume dividindo o estómago superior. A continuación, divídese o intestino delgado e o extremo distal é conectado á bolsa gástrica. O extremo proximal do intestino delgado dividido retállase distalmente, creando unha extremidade de Roux de 100 – 150 cm, coa lonxitude baseada no índice de masa corporal do paciente (Imaxe 2a). En VSG, resérvase unha gran parte do estómago, creando un tubo gástrico dividindo o estómago ao longo dun dilatador francés 34 (Imaxe 2b).

figura 2

(a) Procedemento RYGB e (b) procedemento VSG (reimpreso cortesía de Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4 Análise de imaxes

As pescudas PET en serie foron co-rexistradas entre si e ás seccións delgadas RMN ponderadas por T1 e foron co-rexistradas usando un algoritmo de corpo ríxido de información mutua (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). As imaxes foron reorientadas á liña de comisión anterior-comisión posterior (ACPC). O método completo da rexión de referencia utilizouse para calcular o BP rexional do receptor DA D2_ND (Lammertsma et al., 1996) co cerebel como rexión de referencia.

As rexións de interese, incluído o caudato bilateral, o putamen, o estriat ventral, a amígdala, a substancia nigra e o taloi medial foron delineadas nas tomas de resonancia magnética do cerebro e transferíronse ás pescudas PET co-rexistradas segundo o noso grupo publicou previamente (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). O noso grupo identificou anteriormente o hipotálamo na análise de imaxe paramétrica (Riccardi et al., 2008b). Seleccionamos o hipotálamo como unha a priori rexión de interese en función da súa importancia na regulación do apetito (Schwartz et al., 2000). Os corpos mamíferos foron excluídos debido ao seu papel limitado no peso corporal (Tonkiss e Rawlins, 1992) especialmente cando se compara con outras áreas hipotálamas e para evitar o volumen parcial das estruturas do cerebro medio nas proximidades da fosa interpeduncular incluída a substantia nigra. O hipotálamo delineouse na vista coronal da dixitalización de resonancia magnética encapsulando a porción ventral do terceiro ventrículo (Figura 3a e 3b). A vista sagital utilizouse para establecer fronteiras anatómicas incluíndo o plano da lámina terminalis e o bordo posterior do comisión anterior anteriormente e os corpos mamíferos como bordo posterior. Segundo o procedemento posterior, tivo en conta a forma ortogonal do hipotálamo (Langevin e Iversen, 1980).

figura 3

Delimitar o hipotálamo. (a) Imaxe de RMN de vista coronal e (b) Imaxe de PET de coronal.

Grazas

Abreviaturas

Notas ao pé

Referencias de literatura