Xenética e función de dopamina en abuso de alimentos e sustancias (2013)

J Genet Syndr Gene Ther. 2013 febreiro 10; 4(121): 1000121. doi: 10.4172 / 2157-7412.1000121

K Blum,^1,^3,^9,^* M Oscar-Berman,² D Barh,³ J Giordano,⁵ MS Gold¹

Información do autor ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►

Abstracto

Ingresando a era da genómica con confianza no futuro da medicina, incluíndo a psiquiatría, identificar o papel das asociacións de ADN e polimórficos co circuíto de recompensa cerebral levou a unha nova comprensión de todos os comportamentos adictivos. Cabe destacar que esta estratexia pode proporcionar tratamento aos millóns que son vítimas da "síndrome de deficiencia de recompensa" (RDS) unha enfermidade xenética dos circuítos de recompensa do cerebro. Este artigo centrarase en que as drogas e os alimentos son adictivos para a mutualidade, así como o papel da xenética da dopamina e a súa función nos vicios, incluída a interacción do transportista de dopamina e os alimentos de sodio. Revisaremos brevemente o noso concepto que se refire aos antecedentes xenéticos de múltiples adiccións (RDS). Os estudos tamén demostraron que avaliar un panel de xenes recompensados e polimorfismos establecidos permite a estratificación do risco xenético para a RDS. O panel chámase "Genetic Addiction Risk Score (GARS)", e é unha ferramenta para o diagnóstico dunha predisposición xenética para RDS. O uso desta proba, como o sinalan outros, beneficiaría á comunidade médica identificando persoas en perigo a unha idade moi temperá. Animamos a traballar a fondo en modelos de dependencia animal e humana. Fomentamos a exploración adicional dos correlatos neurogenéticos dos puntos comúns entre a adicción aos alimentos e as drogas e avalan hipóteses de reflexión cara a adiante como "A hipótese da adicción aos alimentos salgados".

Palabras clave: Adicción a alimentos, Trastorno de uso de substancias (SUD), síndrome de deficiencia de recompensa (RDS), polimorfismos de xene dopaminérgico, neurogenética

introdución

A dopamina (DA) é un neurotransmisor no cerebro, que controla sentimentos de benestar. Esta sensación de benestar resulta da interacción de DA e neurotransmisores como a serotonina, os opiáceos e outros produtos químicos do cerebro. Os baixos niveis de serotonina están asociados á depresión. Os niveis altos dos opioides (o opio do cerebro) tamén están asociados a un sentido de benestar [1]. Ademais, os receptores DA, unha clase de receptores acoplados á proteína G (GPCRs), foron dirixidos para o desenvolvemento de fármacos para o tratamento de trastornos neurolóxicos, psiquiátricos e oculares [2]. A DA chamouse molécula de "antiestrés" e / ou "pracer", pero isto foi recentemente debatido por Salamone e Correa [3] e Sinha [4].

En consecuencia, argumentamos [5-8] que Nucleus accumbens (NAc) DA ten un papel nos procesos motivacionais, e que a disfunción mesolímbica DA pode contribuír a síntomas motivacionais de depresión, características do abuso de substancias e outras enfermidades [3]. Aínda que se fixo tradicional etiquetar as neuronas DA como neuronas de recompensa, esta é unha over generalization e é necesario considerar como diferentes aspectos da motivación son afectados polas manipulacións dopaminérxicas. Por exemplo, o NAc DA está implicado nos procesos pavlovianos, e un comportamento de achegamento apetitivo para o aprendizaxe instrumental, a motivación aversiva, os procesos de activación do comportamento mantiveron o compromiso e esforzo de esforzo aínda que non meden a fame inicial, a motivación para comer ou o apetito.3,5-7].

Aínda que é certo que NAc DA está implicado en procesos motivacionais apetitivos e aversivos, argumentamos que a DA tamén está implicada como un importante mediador na motivación primaria dos alimentos ou apetito similar ás drogas de abuso. Unha revisión da literatura ofrece unha serie de artigos que amosan a importancia da DA no comportamento do desexo dos alimentos e na mediación do apetito6,7]. O ouro foi o pioneiro no concepto de dependencia alimentaria [5-8]. Avena et al. [9] argumentan correctamente que debido a que as drogas adictivas aviven as mesmas vías neurolóxicas que evolucionaron para responder ás recompensas naturais, a adicción aos alimentos parece plausible. Ademais, o azucre en si é digno de sinalar como unha substancia que libera os opiáceos e DA e, polo tanto, podería esperarse que teña potencial adictivo. Especificamente, as adaptacións neuronais inclúen cambios na unión do receptor DA e opiáceos, expresión do ARNm da encefalina e liberación de DA e acetilcolina no NAc. A evidencia apoia a hipótese de que en determinadas circunstancias as ratas poden converterse en dependentes do azucre.

O traballo de Wang et al. [10] implicando estudos de imaxe cerebral en humanos implicou circuítos modulados por DA en comportamentos alimenticios patolóxicos. Os seus estudos suxiren que a DA no espazo extracelular do estriado increméntase mediante os sinais dos alimentos, isto é unha evidencia de que a DA está potencialmente implicada nas propiedades motivacionales non hedónicas dos alimentos. Tamén descubriron que o metabolismo da cortiza orbitofrontal aumenta mediante indicacións alimentarias que indican que esta rexión está asociada a unha motivación para a mediación do consumo de alimentos. Hai unha redución observada na dispoñibilidade dos receptores estriatales DA D2 en suxeitos obesos, semellante á redución de suxeitos con drogodependencia, polo que os individuos obesos poden estar predispostos a usar alimentos para compensar temporalmente os circuítos de recompensa estimulados [11]. En esencia, os poderosos efectos reforzantes de alimentos e drogas están mediados en parte por aumentos abruptos da DA nos centros de recompensa cerebral mesolímbica. Volkow et al. [11] sinalan que un aumento abrupto da DA pode superar os mecanismos de control homeostáticos no cerebro dos individuos vulnerables. Os estudos de imaxe cerebral delinearon a disfunción neurolóxica que xera as características compartidas das dependencias de alimentos e drogas. A pedra angular da comunidade, das causas da adicción son as deficiencias nas rutas dopaminérxicas que regulan os sistemas neuronais asociados tamén co autocontrol, o condicionamento, a reactividade por estrés, a sensibilidade á recompensa ea motivación.11]. O metabolismo en rexións prefrontal está implicado no control inhibidor, en suxeitos obesos a incapacidade de limitar o consumo de alimentos implica a grelina e pode ser o resultado da diminución dos receptores DA D2 que están asociados coa diminución do metabolismo prefrontal [12]. As rexións límbicas e corticais implicadas con motivación, memoria e autocontrol, están activadas por estimulación gástrica en suxeitos obesos [10] e durante a ansia de drogas en suxeitos drogodependentes. Unha maior sensibilidade ás propiedades sensoriais dos alimentos é suxerida polo aumento do metabolismo na córtex somatosensorial de obesos. Esta sensibilidade aumentada á palatabilidade dos alimentos unida a receptores reducidos de DA D2 podería facer que o alimento sexa o reforzo salientable para alimentación compulsiva e risco de obesidade [10]. Estes resultados da investigación indican que numerosos circuítos cerebrais están alterados na obesidade e dependencia de drogas e que a prevención e o tratamento da obesidade poden beneficiarse de estratexias que teñen como obxectivo a función DA mellorada.

Lindblom et al. [13] informou que a dieta como estratexia para reducir o peso corporal a miúdo falla xa que provoca ansias alimentarias que levan á dor e á recuperación do peso. Tamén coinciden en que as evidencias de varias liñas de investigación suxiren a presenza de elementos compartidos na regulación neuronal da ansia de alimentos e drogas. Lindblom et al. [13] cuantificou a expresión de oito xenes implicados na sinalización de DA en rexións cerebrais relacionadas co sistema DA mesolímbico e nigrostriatal en ratas masculinas sometidas a restricción crónica de alimentos usando unha reacción en cadea de polimerase en tempo real cuantitativa. Descubriron que os niveis de ARNm de tirosina hidroxilase e o transportador de dopamina na área tegmental ventral aumentaron fortemente pola restricción alimentaria e a regulación concorrente de DAT a nivel de proteínas na cáscara do NAc tamén se observou mediante autoradiografía cuantitativa. Que estes efectos fosen observados despois da restricción crónica en vez de aguda, suxire que pode haber unha sensibilización da vía da dopamina mesolímbica. Así, a sensibilización posiblemente debido ao aumento da eliminación da dopamina extracelular da cuncha de NAc pode ser unha das causas subxacentes ás ansias dos alimentos que dificultan o cumprimento da dieta. Estes descubrimentos están de acordo con descubrimentos anteriores de Patterson et al. [14]. Demostraron que a infusión intracerebroventricular directa de insulina dá como resultado un aumento dos niveis de ARNm para o DAT transportador de recaptación de DA. Nun estudo de privación de alimentos 24- a 36-hora empregouse a hibridación in situ para avaliar os niveis de ARNm de DAT en ratas privadas de alimentos (hipoinsulinémicas). Os niveis foron na área tegmental ventral / substantia nigra pars compacta diminuíron significativamente o que suxire que a moderación da función DAT estriatal pódese facer polo estado nutricional, o xaxún e a insulina. Ifland et al. [15] avanzou a hipótese de que os alimentos procesados con altas concentracións de azucre e outros edulcorantes refinados, hidratos de carbono refinados, graxa, sal e cafeína son substancias adictivas. Outros estudos evaluaron o sal como un factor importante no comportamento na procura de alimentos. Roitman et al. [16] sinala que o aumento da transmisión de DA no NAc está relacionado con comportamentos motivados, incluído o apetito por Na. A transmisión de DA está modulada polo DAT e pode desempeñar un papel en comportamentos motivados. Nos seus estudos in vivo, As caídas robustas da absorción de DA mediante DAT na NAc de rata foron correlacionadas co apetito de Na e inducido polo esgotamento de Na. Despois de que se observou unha diminución da actividade DAT no NAc in vitro Tratamento con aldosterona. Así, unha redución da actividade DAT, na NAc, pode ser a consecuencia dunha acción directa de Aldosterone e pode ser un mecanismo polo que o esgotamento de Na induce a xeración de maior transmisión de NAc DA durante o apetito de Na. A NAc aumentada de DA pode ser a propiedade motivadora da rata esgotada por Na. Un maior apoio ao papel dos alimentos salgados como posible substancia (alimento) do abuso derivou na "Hipótese das Adiccións aos Alimentos Salgados" como a proposta de Cocores e Ouro [17]. Nun estudo piloto, para determinar se os alimentos salgados actúan como un agonista de opiáceos leve que conduce a sobreexistencia e aumento de peso, descubriron que un grupo dependente de opiáceos desenvolveu un aumento de peso 6.6% durante a retirada de opiáceos mostrando unha forte preferencia polo salgado. Con base nesta e outra literatura [18] suxiren que a comida salgada pode ser unha sustancia adictiva que estimula os receptores de opiáceos e DA no centro de recompensa e pracer do cerebro. Alternativamente, a preferencia, a fame, a ansia e a ansia de alimentos salgados "saborosos" poden ser síntomas da retirada de opiáceos e do efecto opiáceo dunha comida salgada. Tanto os alimentos salgados como a retirada de opiáceos estimulan o apetito de Na, producindo un maior consumo de calorías, alimentación excesiva e enfermidades relacionadas coa obesidade.

Función dopaminérxica cerebral

Xene do receptor da dopamina D2 (DRD2)

Cando é sináptico, DA estimula os receptores DA (D1-D5), os individuos experimentan redución de estrés e sentimentos de benestar [19]. Como se mencionou anteriormente, a vía dopaminérxica mesocorticolímbica media o reforzo tanto das recompensas non naturais como das recompensas naturais. As unidades naturais son unidades fisiolóxicas reforzadas como a fame e a reprodución, mentres que recompensas antinaturais implican satisfacción de praceres aprendidos adquiridos, sensacións hedonicas como as derivadas de drogas, alcol, xogo e outras condutas de risco [8,20,21].

Un xene DA notable é o xene DRD2, responsable da síntese de receptores DA D2 [22]. A forma alélica do xene DRD2 (A1 versus A2) dita o número de receptores nos sitios postuncionais e a función hipodopaminérxica [23,24]. Unha escaseza de receptores de DA predispón aos individuos a buscar calquera sustancia ou comportamento que estimule o sistema dopaminérxico [25-27].

O xene DRD2 e DA foron asociados con recompensa [28pese a polémica [3,4]. Aínda que o alelo Taq1 A1 do xene DRD2, estivo asociado a moitos trastornos neuropsiquiátricos e inicialmente con alcoholismo grave, tamén está asociado a outras adiccións a substancias e procesos, así como a síndrome de Tourette, altas novidades que buscan comportamentos, trastorno por déficit de atención e hiperactividade. (TDAH), e en nenos e adultos, con síntomas de trastorno antisocial co-mórbido [28].

Mentres este artigo versará sobre as drogas e os alimentos como adictivos á mutualidade e o papel da xenética e da función nas adiccións, completaremos, revisaremos brevemente o concepto que se refire aos antecedentes xenéticos de varias adiccións. O "Síndrome de Deficiencia de Recompensa" (RDS) foi descrito por primeira vez en 1996 como un predictor xenético teórico de comportamentos compulsivos, adictivos e impulsivos coa constatación de que a variante xenética DRD2 A1 está asociada a estes comportamentos [29-32]. RDS implica mecanismos de pracer ou recompensa que dependen da DA. As condutas ou condicións que son consecuencia da resistencia ou do esgotamento da DA son manifestacións de RDS [30]. A deficiencia de recompensa bioquímica dun individuo pode ser leve, o resultado dunha sobreindulgencia ou estrés ou máis grave, o resultado dunha deficiencia de DA baseada na maquillaxe xenética. As vías anti-recompensa ou RDS axudan a explicar como determinadas anomalías xenéticas poden dar lugar a un comportamento aberrante complexo. Pode haber unha neurobioloxía común, un neurocircuito e unha neuroanatomía, por unha serie de trastornos psiquiátricos e varias adiccións. É ben sabido que as drogas de abuso, alcol, sexo, comida, xogo e emocións agresivas, de feito, a maioría dos reforzadores positivos, provocan a activación e liberación neuronal da DA cerebral e poden diminuír os sentimentos negativos. As ansias anormais están ligadas a unha baixa función DA [33]. Aquí ten un exemplo de como os comportamentos complexos poden producirse por antecedentes xenéticos específicos. Unha deficiencia de, por exemplo, os receptores D2 consecuencia de ter a variante A1 do xene DRD2 [34] pode predispoñer aos individuos a un alto risco de ansias que poidan satisfacerse por múltiples comportamentos adictivos, impulsivos e compulsivos. Esta deficiencia podería agravarse se o individuo tivese outro polimorfismo, por exemplo o xene DAT, que resultou na eliminación excesiva de DA da sinapse. Ademais, o uso de substancias e comportamentos aborantes tamén esgota a DA. Así, a RDS pode manifestarse en formas graves ou leves que son consecuencia dunha incapacidade bioquímica de obter recompensa de actividades cotiás e comúns. Aínda que moitos xenes e polimorfismos predispoñen aos individuos a unha función anormal de DA, os portadores do alelo Taq1 A1 do xen DRD2 carecen de sitios de receptores DA suficientes para lograr unha sensibilidade DA adecuada. Este déficit de DA no sitio de recompensa do cerebro pode producir apetitos e ansias insalubres. En esencia, buscan substancias como o alcol, o opiáceos, a cocaína, a nicotina, a glicosa e os comportamentos; incluso comportamentos anormalmente agresivos que se sabe que activan vías dopaminérxicas e causan liberación preferente de DA no NAc. Agora hai evidencias de que en lugar do NAc, a corteza cingulada anterior podería estar implicada na toma de decisións operante e baseada no esforzo [35-37] e un sitio de recaída.

O deterioro do xene DRD2 ou noutros xenes do receptor DA, como o DRD1 implicado na homeostase e a chamada función cerebral normal, podería levar ao trastorno neuropsiquiátrico incluíndo drogas aberrantes e un comportamento en busca de alimentos. O abuso de drogas prenatal na muller embarazada demostrou que ten efectos profundos do estado neuroquímico da descendencia. Estes inclúen etanol [38]; cannabis [39]; heroína [40]; cocaína [41]; e o abuso de drogas en xeral [42]. Máis recentemente Novak et al. [43] proporcionaron fortes probas que demostraron que o desenvolvemento anormal de neuronas estriais forma parte da patoloxía subxacente a enfermidades psiquiátricas importantes. Os autores identificaron unha rede de xenes subdesenvolvida (precoz) na rata que carece de vías importantes do receptor estriatal (sinalización). Ás dúas semanas postnais, a rede está regulada e substituída por unha rede de xenes maduros que expresan xenes específicos de estriatal, incluíndo os receptores DA D1 e D2 e que proporcionan a estas neuronas a súa identidade funcional e as súas características fenotípicas. Así, este cambio de desenvolvemento tanto no rato coma no humano, pode ser un punto de susceptibilidade á interrupción do crecemento por factores ambientais como unha sobredulxencia en alimentos, como o sal e o consumo de drogas.

Transportador de dopamina (DAT)

O transportador DA (tamén transportador activo DA, DAT, SLC6A3) é unha proteína que abarca a membrana que bomba o neurotransmisor DA da sinapse cara ao citosol do que outros transportistas coñecidos secuestran DA e norepinefrina en vesículas neuronais para o seu posterior almacenamento e posterior liberación [44].

A proteína DAT está codificada por un xene situado no cromosoma humano 5, ten un longo tamaño de 64 kbp e consiste nun exón que codifica 15. Concretamente, o xene DAT (SLC6A3 ou DAT1) está localizado no cromosoma 5p15.3. Ademais, hai un polimorfismo VNTR dentro da rexión non codificadora de 3 'de DAT1. Un polimorfismo xenético no xene DAT que afecta a cantidade de proteína expresada é unha evidencia para unha asociación entre trastornos relacionados coa DA e DAT [45]. Está ben establecido que o DAT é o mecanismo primario que elimina a DA de sinapses, excepto na córtex prefrontal onde a recaptación de DA implica norepinefrina [46,47]. DAT termina o sinal DA eliminando o DA da fenda sináptica e depositándoo nas células circundantes. É importante, varios aspectos de recompensa e cognición son funcións de DA e DAT facilita a regulación da sinalización DA [48].

É de destacar que DAT é unha proteína de membrana integral e considérase un simportador e un transportador que despraza DA da fenda sináptica a través da membrana celular fosfolípida ao acoplar o seu movemento ao movemento de ións de Na cara abaixo polo gradiente electroquímico (difusión facilitada) e dentro da cela.

Ademais, a función DAT require a unión e co-transporte secuencial de dous ións Na e un ión cloruro co sustrato DA. A forza para a recuperación DA mediada por DAT é o gradiente de concentración de ións xerado pola membrana plasmática Na + / K + ATPase [49].

Sonders et al. [50] evaluou o papel do modelo amplamente aceptado para a función de transportador de monoamina. Descubriron que a función de transportador de monoamina normal require regras establecidas. Por exemplo, os ións Na deben unirse ao dominio extracelular do transportador antes de que DA poida unirse. Unha vez que o DA se une, a proteína sofre un cambio conformacional, o que permite que tanto Na como DA se unan no lado intracelular da membrana. Varios estudos electrofisiolóxicos confirmaron que DAT transporta unha molécula de neurotransmisor a través da membrana con un ou dous ións Na como outros transportadores de monoamina. Os iones de cloruro cargados negativamente son necesarios para evitar a acumulación de carga positiva. Estes estudos usaron DA marcada con radioactividade e tamén demostraron que a velocidade e dirección de transporte dependen totalmente do gradiente de Na [51].

Xa que se sabe que moitas drogas de abuso provocan a liberación de DA neuronal [52], DAT pode ter un papel neste sentido. Debido ao forte acoplamiento do potencial da membrana e ao gradiente de Na, os cambios inducidos pola actividade na polaridade da membrana poden influír drasticamente nas taxas de transporte. Ademais, o transportista pode contribuír á liberación de DA cando a neurona se despolariza [53]. En esencia, como sinalan Vandenbergh et al. [54A proteína DAT regula a neurotransmisión mediada por DA acumulando rapidamente DA que foi liberada na sinapse.

A topoloxía da membrana DAT foi inicialmente teórica, determinada baseándose na análise de secuencias hidrofóbicas e semellanza co transportador de GABA. A predición inicial de Kilty et al. [55Vaughan e Kuhar confirmaron un gran bucle extracelular entre o terceiro e o cuarto de doce dominios transmembrana [56] cando usaron proteasas, para dixerir proteínas en fragmentos máis pequenos, e a glicosilación, que se produce só en bucles extracelulares, para verificar a maioría dos aspectos da estrutura DAT.

O DAT atopouse en rexións do cerebro onde hai circuítos dopaminérxicos. Estas áreas inclúen vías mesocortical, mesolímbica e nigrostriatal [57]. Os núcleos que compoñen estas vías teñen diferentes patróns de expresión. Non se detectou DAT dentro de ningunha fenda sináptica que suxire que a recaptación de DA estriatal ten lugar fóra das zonas activas sinápticas despois de que a DA se difundise da fenda sináptica.

Dous alelos, o 9 repetir (9R) e o 10 repetir (10R) VNTR poden aumentar o risco de comportamentos RDS. A presenza do 9R VNTR asociouse co alcoholismo e o trastorno de uso de substancias. Demostrou que aumenta a transcrición da proteína DAT, dando como resultado unha maior eliminación de DA sináptica, obtendo unha redución da DA e activación de DA de neuronas postsinápticas [58]. As repeticións en tándem do DAT asociaronse a sensibilidade de recompensa e alto risco de trastorno por hiperactividade por déficit de atención (TDAH) tanto en nenos como en adultos [59,60]. O alelo 10-repetido ten unha asociación pequena pero significativa con síntomas de hiperactividade-impulsividade (HI) [61].

Mapear xenes de recompensa e RDS

Apoio á natureza impulsiva de individuos que posúen variantes de xenes dopaminérxicos e outros neurotransmisores (por exemplo, DRD2, DRD3, DRD4, DAT1, COMT, MOA-A, SLC6A4, Mu, GABA_B) deriva dunha serie de estudos importantes que ilustran o risco xenético de comportamentos que buscan fármacos baseados en estudos de asociación e vinculación que impliquen estes alelos como antecedentes de risco que teñen impacto no sistema mesocorticolímbicoTáboa 1). O noso laboratorio xunto con LifeGen, Inc. e Dominion Diagnostics, Inc. está a realizar investigacións con doce centros seleccionados en Estados Unidos para validar a primeira proba xenética patentada para determinar o risco xenético dun paciente por RDS chamado Genetic Addiction Risk Score ™ ( GARS).

Xenes de recompensa candidatos e RDS - (Unha mostraxe).

Envía o teu seguinte manuscrito e obtén vantaxes dos envíos do grupo OMICS

Características únicas

Tradución do seu papel dun sitio web agradable para o uso aos idiomas máis importantes do mundo de 50
Versión en audio do papel publicado
Artigos dixitais para compartir e explorar

As características especiais

250 Revistas de acceso aberto
Equipo editorial 20,000
21 días rápido proceso de revisión
Proceso editorial, de revisión e publicación de calidade e rápido
Indexación en PubMed (parcial), Scopus, DOAJ, EBSCO, Index Copernicus e Google Scholar etc.
Opción de Compartir: Redes sociais habilitadas
Autores, revisores e editores premiados con créditos científicos en liña
Mellor desconto para os teus artigos posteriores

Envía o teu manuscrito a: http://www.editorialmanager.com/omicsgroup/

Grazas

Os autores agradecen a aportación editorial de Margaret A. Madigan e Paula J. Edge. Agradecemos os comentarios de Eric R. Braverman, Raquel Lohmann, Joan Borsten, BW Downs, Roger L. Waite, Mary Hauser, John Femino, David E Smith e Thomas Simpatico. Marlene Oscar-Berman é a destinataria de axudas dos Institutos Nacionais de Saúde, NIAAA RO1-AA07112 e K05-AA00219 e do Servizo de Investigación Médica do Departamento de Asuntos de Veteranos dos Estados Unidos. Tamén recoñecemos a entrada do informe de casos Karen Hurley, directora executiva do Instituto Nacional de Estudos de Adicción Holística, North Miami Beach, Florida. En parte, este artigo foi apoiado por un gran galardonado coa fundación Path, NY, de Life Extension Foundation.

Notas ao pé

Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo os termos da licenza de recoñecemento de Creative Commons, que permite o uso, distribución e reprodución sen restricións en calquera soporte, sempre que se acrediten o autor e orixe orixinais.

Conflito de intereses Kenneth Blum, doutor, ten varias patentes estadounidenses e estranxeiras relacionadas co diagnóstico e tratamento da RDS, que foi licenciada exclusivamente a LifeGen, Inc. Lederach, PA. Dominion Diagnostics, LLC, North Kingstown, Rhode Island xunto con LifeGen, Inc., participan activamente no desenvolvemento comercial de GARS. John Giordano tamén é socio de LifeGen, Inc. Non hai outros conflitos de intereses e todos os autores leron e aprobaron o manuscrito.

References

1. Blum K, Payne J. O alcol e o cerebro adictivo. Simon & Schuster Free Press; Nova York e Londres: 1990. con.

2. Platania CB, Salomone S, Leggio GM, Drago F, Bucolo C. Modelado de homoloxía dos receptores D2 e D3 da dopamina: refinamento e refinamento da dinámica molecular. PLoS One. 2012;7: E44316. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

3. Salamone JD, Correa M. As misteriosas funcións de motivación da dopamina mesolímbica. Neurona. 2012;76: 470-485. [PubMed]

4. Sinha R. Estrés e Adicción. En: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimentación e adicción: un manual integral. Oxford University Press; Nova York: 2012. pp. 59 – 66.

5. Blum K, Werner T, Carnes S, Carnes P, Bowirrat A, et al. Sexo, drogas e rock 'n' roll: hipótese a activación mesolímbica común como función dos polimorfismos xénicos de recompensa. J Drogas psicoactivas. 2012;44: 38-55. [PubMed]

6. MS de ouro. De cabeceira a banco e de volta: unha saga de 30 anos. Physiol Behav. 2011;104: 157-161. [PubMed]

7. Blumenthal DM, Gold MS. Relacións entre as drogas de abuso e alimentación. En: Brownell Kelly D., Gold Mark S., editores. Alimentación e adicción: un manual integral. Oxford University Press; Nova York: 2012. pp. 254 – 265.

8. Blum K, Gold MS. A activación neuroquímica do circuíto meso-límbico de recompensa cerebral está asociada á prevención de recaídas e á fame de drogas: unha hipótese. Hipóteses med. 2011;76: 576-584. [PubMed]

9. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia do adicción ao azucre: efectos comportamentais e neuroquímicos da inxestión interminable e excesiva de azucre. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

10. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Imaxe de vías de dopamina cerebral: implicacións para comprender a obesidade. J Addict Med. 2009;3: 8-18. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

11. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Obesidade e adicción: solapamentos neurobiolóxicos. Obes Rev. 2013;14: 2-18. [PubMed]

12. Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL. Papel da ghrelin na recompensa dos alimentos: impacto da ghrelin na autoadministración de sacarosa e expresión xénica do receptor mesolímbico e do receptor da acetilcolina. Addict Biol. 2012;17: 95-107. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

13. Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergård C, et al. Aumento dos niveis de ARNm de tirosina hidroxilase e transportador de dopamina no VTA de ratas masculinas despois da restricción crónica de alimentos. Eur J Neurosci. 2006;23: 180-186. [PubMed]

14. Patterson TA, Brot MD, Zavosh A, Schenk JO, Szot P, et al. A privación de alimentos diminúe o ARNm e a actividade do transportador de dopamina de rata. Neuroendocrinoloxía. 1998;68: 11-20. [PubMed]

15. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, et al. Dependencia de alimentos refinados: un trastorno clásico no consumo de substancias. Hipóteses med. 2009;72: 518-526. [PubMed]

16. Roitman MF, Patterson TA, Sakai RR, Bernstein IL, Figlewicz DP. O esgotamento de sodio e a aldosterona diminúen a actividade do transportador de dopamina no núcleo accumbens pero non o estriato. Am J Physiol. 1999;276: R1339 – 1345. [PubMed]

17. Cocores JA, Gold MS. A hipótese da adicción aos alimentos salgados pode explicar o exceso de alimentos e a epidemia de obesidade. Hipóteses med. 2009;73: 892-899. [PubMed]

18. Roitman MF, Schafe GE, Thiele TE, Bernstein IL. Dopamina e apetito sódico: os antagonistas suprimen o bebedoiro de solucións de NaCl na rata. Behav Neurosci. 1997;111: 606-611. [PubMed]

19. Koob G, Kreek MJ. Estrés, desregulación de vías de recompensa de drogas e transición á drogodependencia. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

20. Bruijnzeel AW, Zislis G, Wilson C, Gold MS. O antagonismo dos receptores CRF evita o déficit na función de recompensa cerebral asociada á retirada precipitada de nicotina nas ratas. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 955-963. [PubMed]

21. Dackis CA, Gold MS. Psicopatoloxía derivada do abuso de substancias. En: Gold MS, Slaby AE, editores. Diagnóstico dual en abuso de sustancias. Marcel Dekker Inc .; Nova York: 1991. pp. 205 – 220.

22. Olsen CM. Recompensas naturais, neuroplasticidade e vicios sen drogas. Neurofarmacoloxía. 2011;61: 1109-1122. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

23. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P, Salon J, et al. Clonación e expresión dun ADNc do receptor de dopamina D2 de rata. Natureza. 1988;336: 783-787. [PubMed]

24. Blum K, Noble EP, Sheridan PJ, Montgomery A, Ritchie T, et al. Asociación alélica do xene receptor D2 de dopamina humana no alcoholismo. Jama. 1990;263: 2055-2060. [PubMed]

25. Noble EP, Blum K, Ritchie T, Montgomery A, Sheridan PJ. Asociación alélica do xene receptor da dopamina D2 con características de unión ao receptor no alcoholismo. Arch gen Psychiatry. 1991;48: 648-654. [PubMed]

26. Conrad KL, Ford K, Marinelli M, Lobo ME. A expresión e distribución dos receptores de dopamina cambian dinámicamente no núcleo de rato accumbens despois da retirada da auto-administración da cocaína. Neurociencia. 2010;169: 182-194. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

27. Heber D, Carpenter CL. Xenes adictivos e relación coa obesidade e a inflamación. Mol Neurobiol. 2011;44: 160-165. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

28. Noble EP. Xene do receptor de dopamina D2 en trastornos psiquiátricos e neurolóxicos e nos seus fenotipos. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003;116B: 103-125. [PubMed]

29. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, et al. O xene do receptor de dopamina D2 como determinante da síndrome de deficiencia de recompensa. JR Soc Med. 1996;89: 396-400. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

30. Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relación entre a neurotransmisión dopaminérgica, o alcoholismo e a síndrome de deficiencia de recompensa. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;132B: 29-37. [PubMed]

31. Gardner EL. Vías de adicción e recompensa cerebral e antirretorno. Adv Psychosom Med. 2011;30: 22-60. [PubMed]

32. Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Gold M. "Gústame" e "querendo" ligados ao síndrome de deficiencia de recompensa (RDS): hipótese de resposta sensible nos circuítos de recompensa cerebral. Curr Pharm Des. 2012;18: 113-118. [PubMed]

33. Blum K, Chen AL, Chen TJ, ER Braverman, Reinking J, et al. A activación no canto de bloquear os circuítos de recompensa dopaminérxica mesolímbica é unha modalidade preferida no tratamento a longo prazo da síndrome de deficiencia de recompensa (RDS): un comentario. Modelo Theor Biol Med. 2008;5: 24. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

34. Bau CH, Almeida S, Hutz MH. O alelo de TaqI A1 do xene do receptor da dopamina D2 e do alcoholismo en Brasil: asociación e interacción co estrés e prevención da gravidade. Am J Med Genet. 2000;96: 302-306. [PubMed]

35. Nemoda Z, Szekely A, Sasvari-Szekely M. Aspectos psicopatolóxicos dos polimorfismos do xene dopaminérgico na adolescencia e na idade adulta. Neurosci Biobehav Rev. 2011;35: 1665-1686. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

36. Walton ME, Groves J, Jennings KA, Croxson PL, Sharp T, et al. Comparando o papel do córtex cingulado anterior e do núcleo 6-hidroxidopamina acciona as lesións na toma de decisións baseadas no esforzo operante. Eur J Neurosci. 2009;29: 1678-1691. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

37. Chen TJ, Blum K, Mathews D, Fisher L, Schnautz N, et al. ¿Os xenes dopaminérgicos están implicados nunha predisposición á agresión patolóxica? Hipotetizar a importancia dos "controis super normais" na investigación psiquiátrica xenética de trastornos de comportamento complexos. Hipóteses med. 2005;65: 703-707. [PubMed]

38. Arroz JP, Suggs LE, Lusk AV, Parker MO, Candelaria-Cook FT, et al. Efectos da exposición a niveis moderados de etanol durante o desenvolvemento prenatal do cerebro en duración dendrítica, ramificación e densidade da columna vertebral no núcleo accumbens e estriado dorsal das ratas adultas. Alcohol. 2012;46: 577-584. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

39. Shabani M, Hosseinmardi N, Haghani M, Shaibani V, Janahmadi M. A exposición materna ao agonista cannabinoide CB1 WIN 55212-2 produce cambios robustos na función motora e propiedades electrofisiolóxicas intrínsecas das neuronas cerebelosas de Purkinje en descendentes de ratos. Neurociencia. 2011;172: 139-152. [PubMed]

40. Ying W, Jang FF, Teng C, Tai-Zhen H. A apoptose pode implicar na teratogência neurocomportamental prenatal da heroína? Hipóteses med. 2009;73: 976-977. [PubMed]

41. Estelles J, M Rodríguez-Arias, Maldonado C, MA Aguilar, Miñarro J. A exposición gestacional á cocaína modifica a recompensa de cocaína. Behav Pharmacol. 2006;17: 509-515. [PubMed]

42. Derauf C, Kekatpure M, Neyzi N, Lester B, Kosofsky B. Neuroimagen dos nenos tras a exposición prenatal á droga. Semin Cell Dev Biol. 2009;20: 441-454. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

43. Novak G, Fan T, O'dowd BF, George SR. O desenvolvemento estriatal implica un cambio nas redes de expresión xénica, seguido dun evento de mielinización: implicacións na enfermidade neuropsiquiátrica. Sinapsis. 2013;67: 179-188. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

44. Bannon MJ, Michelhaugh SK, Wang J, Sacchetti P. O xene transportador de dopamina humano: organización xenética, regulación transcricional e implicación potencial en trastornos neuropsiquiátricos. Eur Neuropsicopharmacol. 2001;11: 449-455. [PubMed]

45. Inoue-Murayama M, Adachi S, Mishima N, Mitani H, Takenaka O, et al. Variación do número variable de secuencias de repetición en tándem na rexión non traducida de 3 de xenes transportadores de dopamina de primates que afecta á expresión do xene informador. Neurosci Lett. 2002;334: 206-210. [PubMed]

46. JA Morón, Brockington A, RA sabio, BA BA, Hope BT. A captación de dopamina a través do transportista de norepinefrina en rexións cerebrais con baixos niveis do transportista de dopamina: evidencias de liñas de ratón eliminadas. J Neurosci. 2002;22: 389-395. [PubMed]

47. Yavich L, Forsberg MM, Karayiorgou M, JA Gogos, Männistö PT. Función específica do sitio da catecol-O-metiltransferase no desbordamento de dopamina no córtex prefrontal e no estriado dorsal. J Neurosci. 2007;27: 10196-10209. [PubMed]

48. Schultz W. Sinal de recompensa predictiva das neuronas de dopamina. J Neurofisíol. 1998;80: 1-27. [PubMed]

49. Torres GE, Gainetdinov RR, Caron MG. Transportadores de monoamina de membrana plasmática: estrutura, regulación e función. Nat Rev Neurosci. 2003;4: 13-25. [PubMed]

50. Sonders MS, Zhu SJ, Zahniser NR, MP de Kavanaugh, Amara SG. Múltiples conductancias iónicas do transportista de dopamina humana: as accións de dopamina e psicoestimulantes. J Neurosci. 1997;17: 960-974. [PubMed]

51. Wheeler DD, Edwards AM, Chapman BM, Ondo JG. Un modelo de dependencia de sodio da captación de dopamina en sinaptosomas estratosales de ratos. Neurochem Res. 1993;18: 927-936. [PubMed]

52. Di Chiara G. O papel da dopamina no abuso de drogas vese desde a perspectiva do seu papel na motivación. Depende do alcohol. 1995;38: 95-137. [PubMed]

53. Rodriguez PC, Pereira DB, Borgkvist A, Wong MY, Barnard C, et al. O trazador de dopamina fluorescente resolve as sinapses dopaminérxicas individuais ea súa actividade no cerebro. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110: 870-875. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

54. Vandenbergh DJ. Clonación molecular de xenes transportadores de neurotransmisores: máis aló da rexión de codificación do ADNc. Métodos Enzymol. 1998;296: 498-514. [PubMed]

55. Kilty JE, Lorang D, Amara SG. Clonación e expresión dun transportista de dopamina de rata sensible á cocaína. Ciencia. 1991;254: 578-579. [PubMed]

56. Vaughan RA, Kuhar MJ. Dominios de unión ao ligando do transportista de dopamina. Propiedades estruturais e funcionais reveladas por proteólise limitada. J Biol Chem. 1996;271: 21672-21680. [PubMed]

57. Sasaki T, Ito H, Kimura Y, Arakawa R, Takano H, et al. Cuantificación do transportista de dopamina no cerebro humano usando PET con 18F-FE-PE2I. J Nucl Med. 2012;53: 1065-1073. [PubMed]

58. Du Y, Nie Y, Li Y, Wan YJ. A asociación entre o SLC6A3 VNTR 9-repetir o alelo e o alcoholismo - unha metanálise. Alcohol Clin Exp Res. 2011;35: 1625-1634. [PubMed]

59. Hahn T, Heinzel S, Dresler T, Plichta MM, Renner TJ, et al. A asociación entre a activación relacionada coa recompensa no estriado ventral e a sensibilidade á recompensa de trazos é moderada polo xenotipo do transportista de dopamina. Mapeo do cerebro do hum. 2011;32: 1557-1565. [PubMed]

60. Drtilkova I, Sery Ou, Theiner P, Uhrova A, Zackova M, et al. Marcadores xenéticos moleculares e clínicos do TDAH en nenos. Neuro Endocrinol Lett. 2008;29: 320-327. [PubMed]

61. Yang B, Chan RC, Jing J, Li T, Sham P, et al. Unha metanálise de estudos de asociación entre o alelo de repetición de 10 dun polimorfismo de VNTR no 3′-UTR do xene transportador de dopamina e do trastorno por déficit de atención. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B: 541-550. [PubMed]

62. Neville MJ, Johnstone EC, Walton RT. Identificación e caracterización de ANKK1: un novo xene de quinase ligado de cerca a DRD2 na banda do cromosoma 11q23.1. Hum Mutat. 2004;23: 540-545. [PubMed]

63. Blum K, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Sheridan PJ. O xene do receptor de dopamina D2 como predictor da enfermidade compulsiva: o teorema de Bayes. Neurol fixo. 1995;10: 37-44. [PubMed]

64. Hoffman EK, Hill SY, Zezza N, Thalamuthu A, Weeks DE, et al. Mutacións dopaminérxicas: asociación dentro da familia e vinculación en familias de dependencia múltiple de alcohol. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B: 517-526. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

65. Dahlgren A, Wargelius HL, Berglund KJ, Fahlke C, Blennow K, et al. ¿Os individuos dependentes do alcohol con alelo DRD2 A1 teñen un maior risco de recaída? Un estudo piloto. Alcohol Alcohol. 2011;46: 509-513. [PubMed]

66. Kraschewski A, Reese J, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Asociación do xene receptor D2 de dopamina con dependencia de alcohol: haplotipos e subgrupos de alcohólicos como factores clave para entender a función do receptor. Pharmacogenet Genomics. 2009;19: 513-527. [PubMed]

67. LK, AF de Izuddin, MH FH, Zakaria ZA, Salleh MZ. Personalidades tridimensionais e polimorfismo do receptor D2 de dopamina entre os adictos á heroína. Biol Res Nurs. 2012;14: 188-196. [PubMed]

68. Van Tol HH. Características estruturais e funcionais do receptor D4 de dopamina. Adv Pharmacol. 1998;42: 486-490. [PubMed]

69. Lai JH, Zhu YS, Huo ZH, Sun RF, Yu B, et al. Estudo de asociación de polimorfismos na rexión promotora de DRD4 con esquizofrenia, depresión e dependencia de heroína. Brain Res. 2010;1359: 227-232. [PubMed]

70. Biederman J, Petty CR, Ten Haagen KS, Small J, Doyle AE, et al. Efecto dos polimorfismos do xene candidato no curso do trastorno por déficit de atención e hiperactividade. Psiquiatría Res. 2009;170: 199-203. [PubMed]

71. Faraone SV, Doyle AE, Mick E, Biederman J. Meta-análise da asociación entre o alelo de repetición 7 do xene do receptor da dopamina D (4) e do trastorno por déficit de atención. Am J Psychiatry. 2001;158: 1052-1057. [PubMed]

72. Grzywacz A, Kucharska-Mazur J, Samochowiec J. Estudos de asociación sobre o xene exon 4 do receptor de dopamina D3 en pacientes con dependencia de alcohol. Psychiatr Pol. 2008;42: 453-461. [PubMed]

73. Kotler M, Cohen H, Segman R, Gritsenko I, Nemanov L, et al. O exón III do receptor D4 de dopamina (D4DR) en exceso repite o alelo en sujetos dependentes dos opioides. Mol Psiquiatría. 1997;2: 251-254. [PubMed]

74. Byerley W, Hoff M, Holik J, Caron MG, Giros B. Polimorfismo de VNTR para o xene transportador de dopamina humano (DAT1) Hum Mol Genet. 1993;2: 335. [PubMed]

75. Galeeva AR, Gareeva AE, Iur'ev EB, Khusnutdinova EK. Polimorfismos VNTR dos xenes transportadores de serotonina e transportadores de dopamina en adictos aos opiáceos masculinos. Mol Biol (Mosk) 2002;36: 593-598. [PubMed]

76. Reese J, Kraschewski A, Anghelescu I, Winterer G, Schmidt LG, et al. Os haplotipos de xenes transportadores de dopamina e serotonina están asociados cun trastorno de personalidade antisocial nos alcohólicos. Psychiatr Genet. 2010;20: 140-152. [PubMed]

77. Cook EH, Jr, Stein MA, MD Krasowski, Cox NJ, Olkon DM, et al. Asociación de trastorno por déficit de atención e xene transportista de dopamina. Am J Hum Genet. 1995;56: 993-998. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

78. Lee SS, Lahey BB, Waldman I, CA Van Van, Rathouz P, et al. Asociación de xenotipo transportador de dopamina con trastornos do comportamento perturbador nun estudo longitudinal de oito anos en nenos e adolescentes. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2007;144B: 310-317. [PubMed]

79. Schellekens AF, Franke B, Ellenbroek B, Cools A, de Jong CA, et al. Redución da sensibilidade dos receptores de dopamina como fenotipo intermedio na dependencia do alcohol e o papel dos xenotipos COMT Val158Met e DRD2 Taq1A. Arch gen Psychiatry. 2012;69: 339-348. [PubMed]

80. Nedic G, Nikolac M, Sviglin KN, Muck-Seler D, Borovecki F, et al. Estudo de asociación dun polimorfismo e intentos de suicidio dunha catecol-O-metiltransferase funcional (COMT) Val108 / 158Met en pacientes con dependencia de alcohol. Int J Neuropsychopharmacol. 2011;14: 377-388. [PubMed]

81. Demetrovics Z, Varga G, Szekely A, Vereczkei A, Csorba J, et al. Asociación entre a busca da novidade en pacientes dependentes de opiáceos e a catecol-O-metiltransferase Val (158) polimorfismo met. Psiquiatría Compr. 2010;51: 510-515. [PubMed]

82. Baransel Isir AB, Oguzkan S, Nacak M, Gorucu S, Dulger HE, et al. A catecol-O-metil transferase Val158Met polimorfismo e susceptibilidade á cannabis dependencia. Am J Forensic Med Pathol. 2008;29: 320-322. [PubMed]

83. Merenäkk L, Mäestu J, Nordquist N, Parik J, Oreland L, et al. Efectos dos xenotipos do transportista de serotonina (5-HTTLPR) e α2A-adrenoseptolóxicos (C-1291G) sobre o uso de substancias en nenos e adolescentes: un estudo lonxitudinal. Psicofármacoloxía (Berl) 2011;215: 13-22. [PubMed]

84. van der Zwaluw CS, Engels RC, Vermulst AA, Rose RJ, Verkes RJ, et al. Un polimorfismo do transportista da serotonina (5-HTTLPR) prevé o desenvolvemento do uso de alcohol adolescente. Depende do alcohol. 2010;112: 134-139. [PubMed]

85. Kosek E, Jensen KB, Lonsdorf TB, Schalling M, Ingvar M. A variación xenética no xene transportador de serotonina (5-HTTLPR, rs25531) inflúe na resposta analxésica ao remifentanilo de opioides de curta duración en humanos. Mol Dolor. 2009;5: 37. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

86. Ray R, Ruparel K, Newberg A, Wileyto EP, Loughead JW, et al. O polimorfismo do receptor de opioides Mu humano (OPRM1 A118G) está asociado co potencial de unión do receptor de opioides mu en cerebro nos fumadores. Proc Natl Acad Sci US A. 2011;108: 9268-9273. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

87. Szeto CY, Tang NL, Lee DT, Stadlin A. Asociación entre os polimorfismos dos xenes dos receptores opiáceos mu e os adictos á heroína chinesa. Neuroreport. 2001;12: 1103-1106. [PubMed]

88. Bart G, Kreek MJ, Ott J, LaForge KS, Proudnikov D, et al. Aumento do risco atribuíble relacionado cun polimorfismo xenético do receptor de mu-opiáceo funcional en asociación coa dependencia de alcohol no centro de Suecia. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 417-422. [PubMed]

89. Salón FS, Sora I, Uhl GR. O consumo de etanol e a recompensa diminúen nos ratos eliminatorios dos receptores mu-opiáceos. Psicofármacoloxía (Berl) 2001;154: 43-49. [PubMed]

90. Namkoong K, Cheon KA, Kim JW, xuño de xuño, Lee JY. Estudo da asociación de dopamina D2, xene do receptor D4, xene da subunidade beta do receptor GABAA, polimorfismo do xene transportador de serotonina con fillos de alcohólicos en Corea: un estudo preliminar. Alcohol. 2008;42: 77-81. [PubMed]

91. Mhatre M, Ticku MK. O tratamento crónico do etanol regula a expresión da subunidade beta do receptor GABA. Brain Res Mol Brain Res. 1994;23: 246-252. [PubMed]

92. Young RM, Lawford BR, Feeney GF, Ritchie T, Noble EP. As expectativas relacionadas co alcohol están asociadas cos xenes da subunidade do receptor da dopamina D2 e do subgrupo beta3 do receptor GABAA. Psiquiatría Res. 2004;127: 171-183. [PubMed]

93. Feusner J, Ritchie T, Lawford B, Young RM, Kann B, et al. Xene de subunidade 3 do receptor GABA (A) e morbilidade psiquiátrica nunha poboación de trastorno de estrés postraumático. Psiquiatría Res. 2001;104: 109-117. [PubMed]

94. Noble EP, Zhang X, Ritchie T, Lawford BR, SC Grosser, et al. Xenes de subunidade do receptor de dopamina D2 e do subgrupo beta3 do receptor GABA (A). Psiquiatría Res. 1998;81: 133-147. [PubMed]

95. Nikulina V, Widom CS, Brzustowicz LM. Resultados de abuso e abandono infantil, MAOA e resultados de saúde mental: un exame prospectivo. Biol Psychiatry. 2012;71: 350-357. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

96. Alia-Klein N, Parvaz MA, Woicik PA, Konova AB, Maloney T, et al. Interacción entre a enfermidade xenética e xénica na materia gris orbitofrontal na adicción á cocaína. Arch gen Psychiatry. 2011;68: 283-294. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

97. Nilsson KW, Comasco E, Åslund C, Nordquist N, Leppert J, et al. Xenotipo MAOA, relacións familiares e abuso sexual en relación co consumo de alcohol adolescente. Addict Biol. 2011;16: 347-355. [PubMed]

98. Treister R, Pud D, Ebstein RP, Laiba E, Gershon E, et al. Asociacións entre polimorfismos nos xenes da vía de neurotransmisores de dopamina e resposta á dor en humanos sans. Dor. 2009;147: 187-193. [PubMed]

99. Tikkanen R, Auvinen-Lintunen L, Ducci F, Sjöberg RL, Goldman D, et al. Xenotipo de psicopatía, PCL-R e MAOA como predictores de reconviccións violentas. Psiquiatría Res. 2011;185: 382-386. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]

100. Gokturk C, Schultze S, Nilsson KW, von Knorring L, Oreland L, et al. Polimorfismos do promotor do serotonina (5-HTTLPR) e monoamina oxidasa (MAOA) en mulleres con alcoholismo grave. Arch Womens Ment Health. 2008;11: 347-355. [PubMed]

101. Contini V, Marques FZ, Garcia CE, Hutz MH, Bau CH. Polimorfismo MAOA-uVNTR nunha mostra brasileira: apoio adicional para a asociación con comportamentos impulsivos e dependencia do alcohol. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2006;141B: 305-308. [PubMed]

102. Lee SY, Chen SL, Chen SH, Chu CH, Chang YH, et al. Interacción das variantes do xene DRD3 e BDNF no trastorno bipolar subtipado. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2012;39: 382-387. [PubMed]

103. Li T, Hou Y, Cao W, Yan CX, Chen T, et al. Función dos receptores D3 de dopamina na regulación basal da nocicepción e na tolerancia e retirada inducida pola morfina. Brain Res. 2012;1433: 80-84. [PubMed]

104. Vengeliene V, Leonardi-Essmann F, Perreau-Lenz S, Gebicke-Haerter P, Drescher K, et al. O receptor de dopamina D3 ten un papel esencial na procura e recaída de alcohol. FASEB J. 2006;20: 2223-2233. [PubMed]

105. Mulert C, Juckel G, Giegling I, Pogarell O, Leicht G, et al. Un polimorfismo Ser9Gly no xene do receptor D3 de dopamina (DRD3) e potenciais P300 relacionados co evento. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 1335-1344. [PubMed]

106. Limosin F, Romo L, Batel P, Adès J, Boni C, et al. Asociación entre o polimorfismo do xene BalX do receptor D3 de dopamina e a impulsividade cognitiva nos homes dependentes do alcohol. Eur Psiquiatría. 2005;20: 304-306. [PubMed]

107. Duaux E, Gorwood P, Griffon N, Bourdel MC, Sautel F, et al. A homozigosis no xene do receptor D3 de dopamina está asociada coa dependencia de opiáceos. Mol Psiquiatría. 1998;3: 333-336. [PubMed]

108. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, et al. Efectos semellantes aos opiáceos do azucre na expresión xénica en áreas de recompensa do cerebro de rato. Brain Res Mol Brain Res. 2004;124: 134-142. [PubMed]

109. Devolucións DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, et al. Homozigosis no xene do receptor DRD3 de dopamina en dependencia de cocaína. Mol Psiquiatría. 1999;4: 484-487. [PubMed]