Rep. BMB 2013 Nov; 46 (11): 519 – 526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Información do autor ► Notas de artigos ► Información sobre dereitos de autor e licenza ►
Este artigo foi citado por outros artigos en PMC.
Abstracto
A dopamina (DA) regula o comportamento emocional e motivacional a través da vía dopaminérxica mesolímbica. Crese que os cambios na sinalización de DA na neurotransmisión mesolímbica modifican condutas relacionadas coa recompensa e, polo tanto, están estreitamente asociadas á dependencia das drogas. As probas recentes suxiren agora que do mesmo xeito que coa drogadicción, a obesidade con comportamentos alimentarios compulsivos implica circuítos de recompensa do cerebro, particularmente os circuítos que inclúen substratos neuronais dopaminérxicos. Aumentar cantidades de datos de estudos de imaxe humana, xunto con análises xenéticas, demostraron que as persoas obesas e os toxicómanos adoitan mostrar unha expresión alterada dos receptores DA D2 en áreas cerebrais específicas e que áreas cerebrais similares están activadas por alimentos e drogas. indicios relacionados. Esta revisión céntrase nas funcións do sistema DA, con foco específico na interpretación fisiolóxica e no papel da sinalización do receptor DA D2 na adicción aos alimentos. [Informes BMB 2013; 46 (11): 519-526]
Palabras clave: Adicción, dopamina, receptor de dopamina, recompensa de alimentos, circuíto de recompensa
Introdución
As catecolaminas relacionáronse a miúdo coa patoloxía do comportamento dunha serie de trastornos neurolóxicos e psiquiátricos como a enfermidade de Parkinson, a enfermidade de Huntington, a adicción ás drogas, a depresión e a esquizofrenia. A dopamina (DA) é a catecolamina predominante no cerebro e sintetízana as neuronas mesencefálicas na substantia nigra (SN) e na área tegmental ventral (VTA). As neuronas DA proxéctanse desde o SN e o VTA a moitas áreas diferentes do cerebro. Estes grupos de células dopaminérxicas designanse como células do grupo 'A', o que indica células que conteñen DA aminérxicas e subdividense en grupos celulares A8 a A14. As células DA dentro do pars compacta (A8) e áreas veciñas (grupoA9) do proxecto do SN ata os ganglios basais (estriato, globus pallidus e núcleo subtalámico). Esta proxección constitúe a vía nigrostriatal, que está implicada principalmente no control do movemento voluntario pero tamén en comportamentos dirixidos a obxectivos (Fig 1). Desde o VTA, o grupo de células A10 proxecta ata o núcleo accumbens (NAc), a corteza prefrontal e outras áreas límbicas. Así, este grupo de células denomínase vías mesolímbicas e mesocorticales (Fig 1). Estas neuronas xogan un papel crucial nas condutas e motivacións relacionadas coa recompensa. Outro grupo distinto de células constitúe a vía tubero-infundibular. Estas células xorden do núcleo arcuado (cellgroupA12) e do núcleo periventricular (cellgroupA14) do hipotálamo e proxéctanse á hipófise. Esta vía coñécese para controlar a liberación e síntese de hormona hipofisaria, principalmente prolactina (1-4).
Vías DAERGICAS no cerebro. Preséntanse tres vías dopaminérxicas principais: Primeiro, vía nigrostriatal onde as células DA están dentro pars compacta (A8) e área veciña (grupo A9) desde o proxecto SN ata o estriado, esta proxección está implicada na maior parte do control ...
A regulación do sistema DA para comportamentos relacionados coa recompensa está mediada polas vías mesolímbica e mesocortical. O papel da DA nas condutas relacionadas coa recompensa recibiu moita atención debido ás graves consecuencias da disfunción dentro dos circuítos mesolímbicos e mesocorticales, que inclúen a adicción ás drogas e a depresión. Recientemente se aceptou que a recompensa alimentaria mediada por DA está ligada á obesidade, un gran problema de saúde pública.
É coñecido que existe un centro de regulación homeostática para alimentar comportamentos no cerebro, en particular o hipotálamo, e serve para integrar diferentes sinais hormonais e neuronais que controlan o apetito e a homeostase enerxética no control do peso corporal. Esta regulación homeostática do peso corporal controla o nivel de adiposidade corporal empregando diferentes reguladores como leptina, insulina e grelina (5). Non obstante, a motivación dos alimentos está fortemente asociada á recompensa e a resposta ás propiedades hedonicas dos alimentos como a súa visión, olfacto e gusto pode estar asociada a sinais de acondicionamento. Estas calidades hedonicas poden anular o sistema homeostático (6). Por iso, é difícil definir como este circuíto de recompensa alimentaria no cerebro pode controlar o apetito e comer comportamentos en relación co sistema homeostático do equilibrio enerxético do cerebro.
Consideracións considerables suxiren que as modificacións sinápticas do sistema DA mesolímbico están asociadas críticamente cos efectos gratificantes das drogas de abuso, así como coa recompensa alimentaria. (7-9). Non obstante, a sinalización de recompensa DA é moito máis complexa do que parece, e tamén está implicada en procesos de aprendizaxe e acondicionamento, como demostran estudos que revelan que os sinais de recompensa dopaminérxicos están implicados na codificación do erro de predición de recompensas na aprendizaxe comportamental. (10-13). Na dependencia de drogas, é ben sabido que os efectos gratificantes das drogas son principalmente inducidos polo aumento da liberación de DA ao dirixir un substrato específico, como o transportador de DA no caso da cocaína. Non obstante, na adicción aos alimentos, queda demostrar como a recompensa dos alimentos pode activar o sinal de recompensa de DA dun xeito similar ao evocado pola drogodependencia. É importante comprender os mecanismos polos que estes compoñentes de recompensa inducen cambios adaptativos nos circuítos DA responsables destes comportamentos adictivos. (7-9).
Nesta revisión, proporcionarei un breve resumo da sinalización dopaminérxica en condutas relacionadas coa recompensa alimentaria, con foco en estudos recentes sobre o papel dos subtipos de receptores DA, en particular os receptores D2, neste proceso.
RECEPTORES D2 DA
A DA interactúa cos receptores de membrana pertencentes a unha familia de sete receptores de dominio transmembrana G-acoplados á proteína. Isto leva á formación de segundos mensaxeiros e á activación ou represión de vías de sinalización específicas. Ata a data, clonáronse cinco subtipos diferentes de receptores de DA de diferentes especies. Fíxose unha subdivisión xeral en dous grupos en función das súas propiedades de acoplamiento de proteínas estruturais e G: os receptores do tipo D1, que estimulan os niveis de cAMP intracelulares e comprendendo D1 (14,15) e D5 (16,17) receptores e os receptores similares a D2, que inhiben os niveis de cAMP intracelulares e compoñen o D2 (18,19), D3 (20)e D4 (21) receptores.
Os receptores D1 e D2 son os receptores DA máis abundantes do cerebro. A expresión dos receptores D3, D4 e D5 no cerebro é considerablemente máis restrinxida e máis débil que a dos receptores D1 e D2. O receptor D2 está representado por dúas isoformas xeradas por empalme alternativo do mesmo xene (18,22). Estas isoformas, concretamente D2L e D2S, son idénticas, agás un inserto de aminoácidos 29 presentes no terceiro bucle intracelular de D2L, que de feito está codificado polo exon 6 do xene receptor D2, un dominio intracelular que se cre que tiña un papel ao acoplar esta clase de receptor a segundos mensaxeiros. A gran isoforma é a forma predominante presente en todas as rexións cerebrais, aínda que a relación exacta das dúas isoformas pode variar (22). De feito, o fenotipo de ratos eliminatorios totais do receptor D2 revelouse como moi diferente dos ratones eliminatorios D2L (23-25), indicando que estas dúas isoformas do receptor D2 poden ter diferentes funcións in vivo. Os resultados recentes de Moyer e compañeiros de traballo apoian unha función in vivo diferencial das dúas isoformas do receptor D2 no cerebro humano. Demostraron que as dúas variantes do xene receptor D2 (Drd2), causada por un splicing alternativo do receptor D2, posuía polimorfismos intríncicos dun só nucleótido (SNPs) que se asociaron diferencialmente co abuso de cocaína en caucásicos (26,27). Os niveis de ARNm de D2S e D2L medíronse en tecidos procedentes de autopsias do cerebro humano (córtex prefrontal e putamen) obtidos de controladores e controladores de cocaína e examinouse a relación entre o xenotipo do xen do receptor D2, o splicing D2S / L e o abuso de cocaína. Os resultados apoiaron un forte efecto de diferenza de SNP específicos na diminución da expresión relativa de D2S en humanos, representando fortes factores de risco en casos de sobredose de cocaína. (26). Dado que estas dúas isoformas se xeran mediante o empalme alternativo dun único xene, tamén sería interesante ver se a relación das dúas isoformas pode ser un factor que contribúa a tal enfermidade.
Os receptores D2 tamén están localizados presinápticamente, como se indica nos experimentos que examinan a expresión do receptor e os sitios de unión nas neuronas DA ao longo do cerebro medio (28). Estes autoreceptores D2 poden ser autoreceptores somatodendríticos, que se sabe que diminúen a excitabilidade neuronal (29,30), ou autoreceptores terminais, que reducen a maior parte da síntese e embalaxe de DA (31,32) e inhiben a liberación de DA (33-35). Suxeriuse que na etapa embrionaria, o autoreceptor D2 poida desempeñar un papel no desenvolvemento neuronal de DA (36-38).
Bello e compañeiros de traballo xeraron recentemente ratos deficientes condicionalmente para o receptor D2 en neuronas DA de cerebro medio (chamados ratos autoDrd2KO). Estes ratones KD autoDrd2 KO carecían de respostas sinápticas somatodendríticas mediadas por DA e inhibición da liberación de DA (39) e mostra elevada síntese e liberación de DA, hiperlocomoción e supersensibilidade aos efectos psicomotores da cocaína. Os ratos tamén mostraron maior preferencia por cocaína e unha maior motivación para a recompensa de alimentos, indicando a importancia dos autoreceptores D2 na regulación da neurotransmisión DA e demostrando que os autoreceptores D2 son importantes para a función motora normal, o comportamento que busca o alimento e a sensibilidade ao locomotor. e premiar as propiedades da cocaína (39). Polo tanto, o papel principal destes autoreceptores parece ser a inhibición e modulación da neurotransmisión DA. Como se demostrou cos ratos deficientes de autoreceptor de D2, pódese por tanto hipótese que a modulación do nivel de sensibilidade á resposta de recompensa a través do receptor presináptico de D2 pode ser crucial nas respostas de comportamento motivacional a drogas adictivas así como recompensas alimentarias, aínda que o papel celular e molecular de estes receptores presinápticos D2 continúan sendo investigados.
SINALIZACIÓN DOPAMINA EN PREMIA DE ALIMENTOS
Como se mencionou anteriormente, as drogas de abuso poden alterar os nosos sistemas de recompensa cerebral, en particular o sistema mesolímbico dopaminérgico. Ademais, demostrouse que os alimentos apetecibles con alto contido de graxa e azucre poden activar significativamente os circuítos de recompensa DA. Estes descubrimentos suxiren que existen sustratos neuronais comúns tanto para a adicción aos alimentos como para as drogas, e que ambos dependen de circuítos dopaminérgicos. Ademais, os estudos de imaxe cerebral humana apoian fortemente o papel dos circuítos dopaminérgicos no control da inxestión de alimentos (40-43).
Os fármacos de abuso provocan grandes incrementos nas concentracións sinápticas de DA no sistema mesolímbico (44). Do mesmo xeito, informouse de que o alimento gratificante estimula a transmisión dopaminérxica no NAc (45-47). Cando a DA foi medida por microdiálise no núcleo de ratos que se movían libremente en presenza de recompensas alimentarias, observouse que a anfetamina e a inxección de cocaína aumentaron os niveis de DA na NAc, que normalmente é activada por comer; así, suxerindo que a liberación de DA ao comer podería ser un factor na dependencia dos alimentos (46). Ademais, usando a voltametría cíclica de dixitalización rápida en microelectrodos de fibra de carbono no NAc de ratas adestradas para presionar unha panca de sacarosa, Rotiman e compañeiros de traballo mostraron que as pistas sinalan a oportunidade de responder por recompensa de sacarosa, ou a entrega inesperada de sacarosa liberación DA evocada no NAc (47); así, implicando fortemente a sinalización DA no NAc como un modulador en tempo real do comportamento que busca o alimento. Non obstante, algúns outros estudos revelaron a importancia do estriado dorsal no canto do NAc no control da recompensa de alimentos. Por exemplo, a inxección do antagonista DA cis-flupentixol no estriado dorsal pero non o NAc, a amígdala ou o córtex frontal das ratas produce un descenso na presión de panca asociada á recompensa de alimentos (48). Ademais, os ratones con deficiencia de DA son hipófagos, e a restauración mediada por viralidade da produción de DA en ratos con deficiencia de DA invierte a afgia só cando se restaurou a sinalización DA no caudado-putamen e nos dorsais. En contraste, a restauración da sinalización dopaminérgica ao NAc non revertiu a afgia, aínda que a resposta locomotora a un novo ambiente ou á anfetamina foi restaurada por parto viral ao NAc. (49,50).
Nos humanos, observouse que a maioría dos estratos dorsais se correlacionan cos comportamentos alimenticios. Por exemplo, os pequenos e compañeiros de traballo utilizaron a tomografía por emisión de positrones (PET) en individuos humanos para demostrar que o fluxo sanguíneo cerebral rexional medido ao comer chocolate correlacionado con valoracións de caudado dorsal e putamen, pero non no NAc (41). Nun estudo de imaxe PET con suxeitos humanos sans, observouse unha correlación entre a redución da unión ao ligando DA no estriado dorsal e a alimentación (42). De acordo con este descubrimento, a expresión do receptor estriatal D2 diminuíu en individuos obesos en proporción ao seu índice de masa corporal (40); este problema será discutido máis adiante na seguinte sección.
Receptores D2 en recompensa de alimentos
Aínda que a alimentación aumenta a concentración de DA extracelular no núcleo accumbens nas ratas, (45,46), como fan drogas de abuso, O esgotamento do DA no NAc nos ratos despois de inxeccións bilaterales do axente neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) no núcleo accumbens só non altera a alimentación (51). O bloqueo farmacolóxico dos receptores D1 e D2 no NAc afecta ao comportamento do motor e á frecuencia e duración da alimentación, pero non reduce a cantidade de alimento consumido. (52). Outro estudo informou de que cando se expón á mesma dieta rica en graxas, os ratos con menor densidade de receptores D2 no putamen gañan máis peso que os ratos con maior densidade de receptores D2 (53), mostrando que o sistema dopaminérgico responde a un alimento agradable. Davis e os seus compañeiros de traballo avaliaron a hipótese de que a obesidade inducida pola dieta reduce a función mes de mesolímbica (54). Compararon o volume de negocio de DA no sistema DA mesolímbico entre as ratas alimentadas cunha dieta rica en graxas e as que consumen unha dieta estándar baixo contido de graxa (54). Os resultados demostraron que os animais que consumen unha dieta rica en graxas, independientemente do desenvolvemento da obesidade, mostraron un descenso do volume de negocio DA no NAc, unha preferencia reducida por un sinal de anfetamina e respostas operantes atenuadas para os sucrose. Os autores tamén observaron que a obesidade inducida debido a unha dieta rica en graxas atenuou a rotación da DA mesolímbica no núcleo accumbens, mentres que non houbo diferenzas na concentración ou o volume de negocio da cortexo orbitofrontal, o que suxire un efecto específico dunha dieta rica en graxas restrinxida a o NAc (54).
Recentemente, Halpern e os seus compañeiros de traballo examinaron o efecto da estimulación cerebral profunda (DBS) do shell NAc (55). Dado que este procedemento está actualmente en investigación en humanos para o tratamento de depresión maior, trastorno obsesivo-compulsivo e adicción, hipótese que tamén pode ser eficaz para limitar o consumo compulsivo. Curiosamente, atopouse que o DBS do shell de NAc reducía o consumo de compulsión alimentaria e incrementou os niveis de c-Fos nesta rexión. Raclopride, un antagonista do receptor DA D2, atenuou os efectos do DBS, mentres que o antagonista do receptor D1 SCH-23390 era ineficaz, o que suxire que a sinalización DA que implica os receptores D2 é necesaria para o efecto da DBS na cuncha NAc (55). Cando examinaron o efecto da DBS crónica de NAC shell en ratos obesos inducidos pola dieta, atopouse que reducía agudamente a inxestión calórica e inducía a perda de peso e, así, apoiando a implicación das vías DA que conteñen o receptor D2 na recompensa de alimentos que contribuíu á obesidade. , así como a eficacia do NAc shell DBS na modulación deste sistema (55).
Un estudo recente realizado por Johnson e Kenny suxeriu unha forte correlación entre a expresión do receptor D2 e os comportamentos compulsivos para comer. (56). Neste estudo, observouse que en animais dados unha "dieta de cafetería", consistente nunha selección de alimentos altamente densos e apetecibles para a alimentación que están dispoñibles nas cafeterías para o consumo humano, estes animais gañaron peso e demostraron un comportamento compulsivo para comer. (56). Ademais da súa excesiva adiposidade e alimentación compulsiva, as ratas baixo dieta da cafetería diminuíron a expresión do receptor D2 no estriado. Noutro estudo recente, a deleción selectiva dos receptores de insulina nas neuronas dopaminérxicas do cerebro medio demostrou que esta manipulación ten como resultado un aumento do peso corporal, o aumento da masa graxa ea hiperfagia. (57). Curiosamente, nestes ratones, a expresión do receptor DA D2 no VTA diminuíu en comparación coa dos ratos control, suxerindo unha posible desinhibición das células VTA / SN dopaminérxicas nun mecanismo dependente do receptor D2 (57). HNon obstante, no noso laboratorio observamos que, en comparación cos ratos de tipo salvaxe (WT), os ratos KO do receptor D2 teñen un fenotipo delgado e mostran un consumo reducido e peso corporal con sinais de leptina hipotálamas. (58). En base a estes resultados, non podemos descartar que o receptor D2 teña un papel na regulación homeostática do metabolismo en asociación cos reguladores homeostáticos do equilibrio enerxético, como a leptina, ademais do seu papel no comportamento de motivación dos alimentos. Txa que logo, parece que a expresión do receptor D2 está estreitamente relacionada cos comportamentos alimenticios e de recompensa alimentaria, e que dependendo da localización dos receptores D2 no cerebro, isto podería conducir a diferentes resultados nos circuítos relevantes.
Receptores DA D2 na obesidade humana
Moitos estudos humanos indicaron a importancia do receptor DA D2 na regulación da recompensa de alimentos no contexto da obesidade, mostrando particularmente un cambio na función e expresión do receptor striatal D2 (59,60). As persoas obesas e os toxicómanos tenden a mostrar unha expresión reducida dos receptores DA D2 en áreas estriaxias e os estudos de imaxe demostraron que áreas cerebrais similares son activadas por sinais relacionadas coa alimentación e drogas. (61,62). Os estudos de PET indican que a dispoñibilidade de receptores DA D2 diminúe en individuos obesos en proporción ao seu índice de masa corporal (40); así, suxerindo que a deficiencia de DA en individuos obesos pode perpetuar a alimentación patolóxica como un medio para compensar a diminución da activación dos circuítos de recompensa dopaminérxica. Unha explicación alternativa é que os individuos con poucos números de receptores D2 poden ser máis vulnerables a comportamentos adictivos, incluíndo a inxestión compulsiva de alimentos. e, así, proporcionar evidencia directa dun déficit nos receptores DA D2 en individuos obesos (40).
Baseado na dispoñibilidade reducida do receptor D2 na rexión estriatal de individuos obesos, o que suxire un posible papel para os receptores D2 no control inhibitorio dos comportamentos alimenticios compulsivos, Volkow e compañeiros de traballo investigaron se a dispoñibilidade do receptor D2 en suxeitos obesos estaría asociada co metabolismo en prefrontal. rexións como o xiro cingulado (CG), a cortiza prefrontal dorsolateral (DLPFC) e a cortiza orbitofrontal, que son rexións cerebrais que foron implicadas en varios compoñentes do control inhibitorio (63). O seu estudo revelou unha asociación significativa entre os niveis de receptores D2 no estriado e a actividade no DLPFC, o OFC medial e CG nos suxeitos obesos. Dado que estas rexións cerebrais están implicadas no control inhibitorio, a atribución de potencia e reactividade emocional, este descubrimento suxire que a interrupción destas áreas pode causar comportamentos impulsivos e compulsivos e que este pode ser un dos mecanismos polos que o baixo receptor de D2 está en obesidade. contribuír ao exceso de comida e obesidade (63).
Investigouse a asociación entre o xenotipo do receptor D2 ea obesidade nos humanos, e suxeriuse que as variantes alélicas do Taq1A o polimorfismo no xene do receptor D2 afecta á expresión do receptor D2 (64,65). Este polimorfismo reside 10 kb máis abaixo da rexión codificante do xene e cae dentro da rexión que codifica proteína dun xene veciño repetición de ankirina e dominio de quinasa que contén 1 (ANKK1). O Taq1A O polimorfismo ten tres variantes alélicas: A1 / A1, A1 / A2 e A2 / A2. Os estudos postmortem e PET suxiren que os individuos cunha ou dúas copias do alelo A1 teñen 30-40% menos receptores D2 en comparación con aqueles sen un alelo A1 (64) e suxeriuse unha asociación do alelo A1 co alcoholismo (64,66). Curiosamente, informouse de que o reforzo dos alimentos ten un efecto significativo na inxestión de enerxía, e este efecto é moderado polo alelo A1 (67,68). Epstein e os seus compañeiros de traballo examinaron o reforzo dos alimentos, os polimorfismos no receptor D2 de dopamina e os xenes transportadores DA, e o consumo de enerxía de laboratorio en humanos obesos e non obesos. O reforzo dos alimentos era maior en obesos que en persoas non obesas, especialmente en individuos obesos con TaqI Alelo A1. A inxesta de enerxía era maior para os individuos con niveis elevados de reforzo dos alimentos e maiores en aqueles que posuían altos niveis de reforzo dos alimentos e tamén os máis elevados TaqI Alelo A1 (68). Non obstante, non se observou ningún efecto nos transportadores DA neste estudo, indicando unha asociación entre o polimorfismo do xene do receptor D2 e o reforzo dos alimentos.
De acordo con este estudo, Stice e compañeiros de traballo utilizaron resonancia magnética funcional (fMRI) para demostrar que en individuos con alelo A1 do TaqIA o polimorfismo no xene do receptor D2, a activación estriatal máis débil en resposta á inxestión de alimentos estaba significativamente máis relacionada coa masa corporal actual e o aumento de peso futuro nun seguimento de 1 anos, en comparación con aqueles que non teñen o alelo A1 (59,69,70). Empregando un diferente paradigma experimental de fMRI, Stice e os seus compañeiros de traballo demostraron que a activación máis débil do opérculo frontal, a cortiza orbitofrontal lateral e o estriado en resposta a comer imaxinado de alimentos apetitosos, ao contrario de comer imaxinado en alimentos menos potentes ou auga potable, preveu un peso elevado ganancia para os que teñen o alelo A1 (71). A activación máis débil do opérculo frontal, a cortiza orbitofrontal lateral e o estriado en resposta a un consumo imaxinado de alimentos apetecibles tamén previron aumentos futuros da masa corporal para aqueles con TaqIA A1 alelo do xene do receptor D2 (71), suxerindo que para aqueles que non posúen este alelo, unha maior responsabilidade destas rexións de recompensa de alimentos preveu aumentos futuros da masa corporal.
Curiosamente, un recente informe de Davis e compañeiros de traballo demostrou outro aspecto da relación entre os sinais do receptor D2 e os comportamentos compulsivos para comer. (72). Mostraron que os adultos obesos con trastorno de compulsión alimentaria difiren biolóxicamente polos seus homólogos que non comen. De feito, os adultos obesos con trastorno de compulsión alimentaria caracterizáronse por ter unha sinal DA máis forte cando se comparan coas súas contrapartes obesas pero non binging, unha diferenza que se asociou cun polimorfismo xenético distinto de TaqIA do xene do receptor D2 (72).
Ademais, mentres a sinalización do receptor D2 no estriado dorsal parece estar implicada no control inhibitorio dos comportamentos compulsivos, Caravaggio e compañeiros de traballo informaron recentemente dunha correlación positiva entre a masa corporal e a unión do agonista do receptor D2 / D3 no estriado ventral (NAc) de humanos non obesos, pero non atopou ningunha relación coa unión antagonista. Estes datos suxiren que en individuos non obesos, a maior masa corporal pode estar asociada cun aumento da afinidade do receptor D2 no NAc, e que este aumento da afinidade pode potenciar a importancia dos incentivos dos alimentos e pode aumentar a motivación para consumir alimentos apetecibles. (73).
Polo tanto, aínda que evidencias considerables indican que os baixos niveis do receptor D2 están asociados a aumentos na inxestión de alimentos, ganancia de peso e risco para a dependencia dos alimentos, como se observa en humanos con problemas de abuso de substancias (74), sería valioso determinar como a expresión do receptor D2 ea súa sinalización en sentido inferior pode controlar esta asociación.
CONCLUSIÓNS E DIRECCIÓNS FUTURAS
Fixéronse máis evidencias para delinear o circuíto cerebral que controla a regulación homeostática da inxestión de alimentos. Os descubrimentos recentes axudaron a demostrar a notable interacción entre os circuítos homeostático e de recompensa dos comportamentos de alimentación. Os estudos humanos demostran notablemente a importancia dos sistemas de recompensa, en particular o sistema DA, no control do comportamento alimentario e da obesidade. Con base na susceptibilidade xenética coñecida e regulación do receptor D2 nos estudos de recompensa de alimentos, está claro que a función do receptor D2 é fundamental para a motivación dos alimentos e a sinalización do cerebro na obesidade. Non obstante, segue a ser difícil definir un marco dos circuítos cerebrais implicados que inclúa os substratos moleculares relevantes para controlar a adicción aos alimentos. Estudos recentes do noso laboratorio demostraron que o receptor D2 non é necesario para a adquisición de drogodependencias, senón que xoga un papel fundamental na regulación das modificacións sinápticas provocadas por experiencias como o estrés. Polo tanto, o receptor D2 funciona máis ben como un mediador de comportamentos inducidos pola experiencia, que buscan drogas e recaídas. (75), indicando o seu papel específico nos comportamentos adictivos.
En canto á adicción ás drogas, parece que os estímulos alimentarios activan o circuíto mesolímbico dopaminérgico VTA-NAc, coa importancia fenotípica dos comportamentos de alimentación traducidos mediante a sinalización no putamen caudado e no estriado dorsal, que interactúan co córtex prefrontal para a toma de decisións e para a execución de comportamentos alimenticios. . Os reguladores homeostáticos mencionados anteriormente, como a leptina, a insulina e a grelina, exercen o seu impacto no sistema cardíaco DA do cerebro medio que regula a conexión entre os sistemas homeostático e hedónico da inxestión de alimentos. (6,9,76) (Fig 2). Non hai dúbida de que estas liñas de investigación proporcionaron unha base para futuros estudos sobre os circuítos neurais do sistema DA, que axudarán a dilucidar a fisiopatoloxía subxacente da dependencia dos alimentos. Os avances recentes en ferramentas como a optogenética e os DREADD (receptores de deseñador activados exclusivamente por fármacos de deseño) facilitarán estes estudos permitindo o acceso a células ou circuítos neuronais específicos que controlan comportamentos específicos relacionados coa recompensa.
Circuíto de recompensa de alimentos que implica o sistema DA e os receptores D2. Como adicción ás drogas, parece que os estímulos alimentarios activan o circuíto mesolímbico VTA-NAc DA con importancia fenotípica dos comportamentos de alimentación traducidos mediante a sinalización no putamen caudado, dorsal ...
Grazas
Este traballo foi apoiado pola concesión do proxecto coreano de I + D en tecnoloxía sanitaria (A111776) do Ministerio de Saúde e Benestar e, en parte, polo Programa de investigación cerebral a través da Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) financiado polo Ministerio de Ciencia, TIC. & Future Planning (2013056101), República de Corea.
References
1. Hornykiewicz O. Dopamina (3-hidroxitirina) e función cerebral. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925 – 964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett Sistemas neurónicos de dopamina SB no cerebro: unha actualización. Tendencias Neurosci. (2007); 30: 194 – 202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cruz Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR A fisioloxía, sinalización e farmacoloxía dos receptores de dopamina. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182 – 217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cruz Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Modulación dopaminérxica da transmisión sináptica no córtex e estriado. Neurona. (2012); 76: 33 – 50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cruz Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Sistema nervioso central control da inxestión de alimentos e peso corporal. Natureza. (2006); 443: 289 – 295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cruz Ref]
6. Palmiter RD ¿A dopamina é un mediador fisioloxicamente relevante do comportamento da alimentación? Tendencias Neurosci. (2007); 30: 375 – 381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cruz Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. O circuíto de recompensa de dopamina mesolímbica na depresión. Biol. Psiquiatría. (2006); 59: 1151 – 1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cruz Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW A falta de drogas: sensibilización do comportamento e recaída no comportamento de procura de drogas. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348 – 365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
9. Kenny PJ Mecanismos celulares e moleculares comúns na obesidade e na adicción ás drogas. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638 – 651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cruz Ref]
10. Schultz W. Sinal de recompensa predictiva das neuronas de dopamina. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1 – 27. [PubMed]
11. Sinais de dopamina de comportamento. Tendencias Neurosci. (2007); 30: 203 – 210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cruz Ref]
12. Schultz W. Actualizando sinais de recompensa de dopamina. Curr. Opin. Neurobiol. (2012); 23: 229 – 238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
13. RA sabio Dopamina, aprendizaxe e motivación. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483 – 494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cruz Ref]
14. Dearry A., JA Gingrich, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Clonación molecular e expresión do xene para un receptor de dopamina D1 humano. Natureza. (1990); 347: 72 – 76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cruz Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., JA Kushner, Van Tol HH, Cono R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Clonación e expresión de receptores de dopamina D1 humanos e de rato. Natureza. (1990); 347: 76 – 80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cruz Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Varios xenes receptores de dopamina D5 humanos: un receptor funcional e dous pseudoxenes. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos (1991); 88: 9175 – 9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
17. Sunahara RK, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P., Laurier LG, Ng G., George SR, Torchia J., Van Tol HH, Niznik HB Clonación do xene para un receptor de dopamina D5 humano con maior afinidade por dopamina que D1. Natureza. (1991); 350: 614 – 619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cruz Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salon J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Clonación e expresión dun rato D2 receptor de dopamina cDNA. Natureza. (1988); 336: 783 – 787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cruz Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH O receptor de dopamina D2: dúas formas moleculares xeradas por splicing alternativo. EMBO J. (1989); 8: 4025 – 4034. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Clonación molecular e caracterización dun novo receptor de dopamina (D3) como obxectivo para os neurolépticos. Natureza. (1990); 347: 146 – 151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cruz Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Clonación do xene para un receptor de dopamina D4 humano con alta afinidade pola antipsicótica clozapina. Natureza. (1991); 350: 610 – 614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cruz Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Expresión diferencial das ratas D2 dos receptores de dopamina. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cruz Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Discapacidade locomotora de tipo Parkinsoniana en ratos que non teñen receptores D2 de dopamina. Natureza. (1995); 377: 424 – 428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cruz Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Funcións distintas das dúas isoformas dos receptores D2 de dopamina. Natureza. (2000); 408: 199 – 202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cruz Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamina D2 longa ratos con deficiencia de receptores mostran alteracións nas funcións dependentes do estriado. J. Neurosci. (2000); 20: 8305 – 8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Os polimorfismos intrónicos que afectan ao splicing alternativo do receptor de dopamina D2 humano están asociados ao abuso de cocaína. Neuropsicopharmacoloxía. (2011); 36: 753 – 762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Xenética dos receptores de dopamina e drogadicción. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cruz Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM. Localización ultraestructural de inmunorreactividade similar ao receptor de D2 nas neuronas de dopamina do cerebro medio e os seus obxectivos estriais. J. Neurosci. (1994); 14: 88 – 106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Propiedades de membrana das neuronas dopantes mesencefálicas identificadas no cultivo celular primario disociado. Sinapsis. (1992); 11: 294 – 309. doi: 10.1002 / syn.890110405. [PubMed] [Cruz Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA a dopamina actúa sobre os receptores D2 para aumentar a conductancia potásica nas neuronas da substancia nigra zona compacta da rata. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397 – 416. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Evidencia de que os autoreceptores de adenosina A2 e dopamina regulan de xeito antagonista a actividade de tirosina hidroxilase en sinaptosomas estratosca de ratos. Cerebro. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cruz Ref]
32. Pothos E. N, Dávila V., Sulzer D. Rexistro presináptico de cuantas de neuronas de dopamina do cerebro medio e modulación do tamaño cuántico. J. Neurosci. (1998); 18: 4106 – 4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Os bloqueadores de canles de potasio inhiben a dopamina D2, pero non a adenosina A1, inhibición mediada por receptores da liberación de dopamina estriada. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cruz Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM. Observación dinámica de efectos de autoreceptor de dopamina en franxas estriais de ratas. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cruz Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Os receptores de Trudeau LE D2 inhiben o proceso secretor en augas abaixo do fluxo de calcio nas neuronas dopaminérxicas: implicación de canles K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046 – 1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH O receptor D2 de dopamina regula o desenvolvemento de neuronas dopaminérxicas mediante a activación de cinasa regulada por sinais extracelular e Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cruz Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH As interaccións do receptor WX5a-dopamina D2 regulan o desenvolvemento das neuronas da dopamina mediante a activación da cinasa regulada por sinais extracelular (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641 – 15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
38. Yoon S., Baik A transactivación do receptor de factores de crecemento epidérmicos receptores D2 DXNUMX a través dunha desintegrina e metaloproteasa regula o desenvolvemento das neuronas dopaminérxicas mediante a activación da cinasa relacionada coa sinal extracelular. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435 – 28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Rubinstein M. Supersensibilidade á cocaína e maior motivación para a recompensa nos ratos sen autoreceptores D de dopamina (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033 – 1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, Wong CT, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamine e obesidade. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cruz Ref]
41. DM pequeno, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Cambios na actividade cerebral relacionados co consumo de chocolate: do pracer á aversión. Cerebro. (2001); 124: 1720 – 1733. doi: 10.1093 / brain / 124.9.1720. [PubMed] [Cruz Ref]
42. DM pequeno, Jones-Gotman M., Dagher A. A liberación de dopamina inducida pola alimentación no estriado dorsal se correlaciona coas valoracións de agradabilidade das comidas en voluntarios humanos sans. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cruz Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Reward, dopamina e control da inxestión de alimentos: Implicacións para a obesidade. Tendencia Cogn. Sci. (2011); 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. As drogas consumidas polos humanos aumentan preferentemente as concentracións de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratas que se moven libremente. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos (1988); 85: 5274 – 5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Influencia diferencial de mecanismos de aprendizaxe asociativos e non asociativos sobre a capacidade de resposta da transmisión prefrontal e de dopamina accumbal a estímulos alimentarios nas ratas alimentadas ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851 – 861. [PubMed]
46. Hernández L., Hoebel BG Recompensa de alimentos e cocaína aumentan a dopamina extracelular no núcleo accumbens medido por microdialisis. Vida Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cruz Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM A dopamina funciona como segundo modulador da procura de alimentos. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cruz Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. As microinxixións do flupenthixol no caudado-putamen pero non o núcleo accumbens, a amígdala ou o córtex frontal das ratas producen descensos intra-sesión na resposta dos operantes recompensados por alimentos. Behav. Res. Cerebral. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cruz Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., Brot MD, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD A produción de dopamina no putamen caudado restaura a alimentación en ratos con deficiencia de dopamina. Neurona. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cruz Ref]
50. Hnasko TS, Pérez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Creo. Recuperación mediada por recombinasa de dopamina nigrostriatal en ratos con deficiencia de dopamina inverte a hipofagia e bradicinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos (2006); 103: 8858 – 8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. O agotamento estratal ventrolateral da dopamina deteriora a alimentación e a manipulación de alimentos nos ratos. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cruz Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Os efectos do bloqueo selectivo de receptores D1 ou D2 no núcleo accumbens ás subregións sobre o comportamento ingestivo e a actividade motora asociada. Behav. Res. Cerebral. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cruz Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Transporte de dopamina e receptor de D2 en ratos con tendencia ou resistencia á crise con alta obesidade. Behav Brain Res. (2006); 175: 415 – 419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cruz Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, DJ Clegg, Benoit SC. A exposición a niveis elevados de graxa na dieta atenúa a recompensa por psicostimulantes e o volume de negocio de dopamina mesolímbica na rata. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257 – 1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, JA JA, Daniels D., Bale TL A mellora da compulsión alimentaria polo núcleo accumbens a estimulación cerebral profunda da cápsula nos ratos implica a modulación do receptor D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
56. Os receptores D2 de Johnson PM e Kenney PJ Dopamina en disfunción de recompensa como adicción e comer compulsivo en ratas obesas. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Función para a sinalización da insulina en neuronas catecolaminérxicas no control da homeostase enerxética. Cell Metab. (2011); 13: 720 – 728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cruz Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, Un JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Señalización de hipotálamo leptina mellorada en ratos que non teñen receptores D2 de dopamina. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905 – 8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Recompensas, xenética e excesos de consumo de circuítos baseados en dopamina. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81 – 93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamina e dependencia alimentaria: léxico moi necesario. Biol. Psiquiatría. (2013); 73: e15 – 24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cruz Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Imaging das vías de dopamina do cerebro: Implicacións para a comprensión da obesidade. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, R. Baler, Telang F. Imaxe do papel da dopamina no abuso de drogas e na adicción. Neurofarmacoloxía. (2009); 56: 3 – 8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Os receptores D2 dos estriatales de dopamina baixos están asociados co metabolismo prefrontal en obesos suxeitos: posibles factores que contribúen. Neuroimage. (2008); 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
64. Ritchie T., Noble EP Asociación de sete polimorfismos do xene do receptor de dopamina D2 con características de unión a receptores cerebrais. Neurochem. Res. (2003); 28: 73 – 82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cruz Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Avaliación dun polimorfismo estrutural no dominio de repetición de ankirina e quinasa que contén o xene 1 (ANKK1) e a activación de redes de atención executiva. Cogn. Afecta. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71 – 78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cruz Ref]
66. Gen receptor do dopamina D2 EP nobre en trastornos psiquiátricos e neurolóxicos e nos seus fenotipos. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103 – 125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cruz Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, JJ Leddy, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Relación entre o reforzo dos alimentos e os xenotipos de dopamina eo seu efecto na inxestión de alimentos nos fumadores. Am. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82 – 88. [PubMed]
68. Epstein LH, Temple JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ reforzo dos alimentos, o xenotipo do receptor D2 de dopamina e inxestión de enerxía en humanos obesos e non obesos. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., DM pequena A relación entre obesidade e resposta estriatal ao alimento é moderada polo alelo TaqIA A1. ciencia. (2008); 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., DM pequeno. Relación de recompensa da inxestión de alimentos e consumo previsto para a obesidade: un estudo de imaxe por resonancia magnética funcional. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924 – 935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. A resposta de circuíto de recompensa aos alimentos prevé aumentos futuros da masa corporal: efectos moderadores de DRD2 e DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618 – 1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Trastorno por atracón e receptor da dopamina D2: xenotipos e sub-fenotipos. Prog. Neuro-psicofarmacol. Biol. Psiquiatría. (2012); 38: 328 – 335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cruz Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. A unión do estriado ventral dun agonista do receptor D2 / 3 de dopamina pero non antagonista predice o índice normal de masa corporal. Biol. Psiquiatría. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
74. Martínez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Dependencia da cocaína e dispoñibilidade do receptor d2 no subdivisións funcionais do estriado: relación co comportamento que busca a cocaína. Neuropsicopharmacoloxía. (2004); 29: 1190 – 1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cruz Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Papel dos receptores D2 de dopamina en plasticidade de comportamentos adictivos inducidos polo estrés. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cruz Ref]
76. Baik JH Dopamine Signaling en comportamentos relacionados coa recompensa. Diante. Neural. Circuitos. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed] [Cruz Ref]
;