Alimentación e recompensa: Perspectivas a partir de modelos de tres ratos de alimentación Binge (2012)

Rebecca L Cowin,¹ Nicole M. Avena,^2,3 Mary M. Boggiano⁴

A investigación centrouse en comprender como o exceso de comida pode afectar aos mecanismos de recompensa do cerebro e aos comportamentos posteriores, tanto preclínicamente como nos estudos clínicos. Este traballo vén en parte pola necesidade de descubrir a etioloxía e os posibles tratamentos para a epidemia de obesidade en curso. Non obstante, a alimentación excesiva ou non homeostática pode ocorrer independentemente da obesidade. Aislar a variable de exceso de consumo pola consecuencia do aumento do peso corporal é de gran utilidade, xa que é ben sabido que o aumento do peso corporal ou a obesidade pode transmitir os seus propios efectos nocivos sobre a fisioloxía, os procesos neuronais e o comportamento. Nesta revisión, presentamos datos de tres modelos animais seleccionados de comportamento alimentario non homeostático de peso normal que foron influenciados significativamente pola carreira de Bart Hoebel 40 + -yr estudando a motivación, a alimentación, o reforzo e os mecanismos neuronais que participan na regulación de estes procesos. En primeiro lugar descríbese un modelo de atracón de azucre (Avena / Hoebel), no que os animais con acceso repetido e intermitente a unha solución de azucre desenvolven comportamentos e cambios cerebrais similares aos efectos dalgunhas drogas de abuso, servindo como primeiro modelo animal de adicción a alimentos. En segundo lugar, descríbese outro modelo (Boggiano) no que unha historia de dieta e estrés pode perpetuar máis atracones alimentarios de alimentos apetecibles e non saborosos. Ademais, descríbese un modelo (Boggiano) que permite que os animais sexan clasificados como un fenotipo resistente ás compulsións. Por último, descríbese un modelo de acceso limitado (Corwin) no que as ratas privadas non alimentarias con acceso limitado esporádico a un alimento con alto contido de graxa desenvolven comportamentos de tipo compulsivo. Estes modelos considéranse no contexto dos seus efectos nos sistemas de recompensa do cerebro, incluíndo a dopamina, os opioides, os sistemas colinérxicos, a serotonina e GABA. Colectivamente, os datos que se derivan do uso destes modelos mostran claramente que as consecuencias neuronais e de comportamento dun apetito alimentario, mesmo cando teñen un peso corporal normal, son distintas ás que resultan de consumir simplemente un alimento agradable. maneira. Estes resultados poden ser importantes para comprender como o exceso de comida pode influír no comportamento e na química do cerebro.

Os excesos de azucre resultan en comportamentos de dependencia

Houbo contas anecdóticas nas que a xente di ser "adicta" a certos alimentos, e esta adicción maniféstase como exceso de exceso, unha sensación de angustia cando non hai alimentos apetitosos e o desexo de certos alimentos [9]. Estes vicios de alimentación tenden a concentrarse en alimentos altamente apetecibles, densos de enerxía ou a algunhas persoas, hidratos de carbono refinados. Do mesmo xeito que unha persoa adicta ás drogas, os que senten que son adictos a determinados alimentos resulta difícil deixar de comer de máis, o que pode producir un aumento de peso corporal para algúns individuos.

Aínda que o termo "adicción a alimentos" é frecuentemente usado coloquialmente, a súa definición científica está xurdindo agora, e hai evidencias que se suxiren que a inxestión excesiva de certos alimentos en condicións determinadas pode, de feito, producir comportamentos e cambios no cerebro que se asemellan a un vicio Estado semellante. Os adictos a alimentos refinados autoidentificados usan comida para auto-medicarse; comen cando se senten cansos, ansiosos, deprimidos ou irritables para escapar dun estado de humor negativo [9]. Para establecer directrices para a identificación destes individuos, desenvolveuse a escala de adicción aos alimentos de Yale. Este instrumento é a primeira escala validada psicométricamente que establece criterios para a dependencia dos alimentos, en base a modificacións dos criterios DSM-IV para a dependencia de substancias [10]. Ademais do establecemento de criterios de comportamento identificativos claros, os estudos do cerebro e da xenética tamén apoian a idea de que o consumo excesivo de alimentos apetecibles ten paralelos coa adicción. As puntuacións na escala de adicción á alimentación de Yale correlacionan coa maior activación do córtex cingulado anterior, a cortiza orbitofrontal medial e a amígdala, rexións asociadas á motivación, en resposta á anticipación dun alimento agradable11]. O consumo de alimentos especialmente agradables pode activar estas mesmas rexións cerebrais.11, 12], o que pode subxacar os aspectos cognitivos da comida. Ademais, as análises de PET revelan que os suxeitos obesos mostran unha redución do estriado D₂ dispoñibilidade de receptores asociados ao peso corporal do suxeito13] e é similar en magnitude ás reducións reportadas en suxeitos adictos a drogas []14]. Ademais, estes cambios correlacionan máis estreitamente co comportamento de compulsión alimentaria que co peso corporal.15]. Tamén se demostrou que as persoas que sofren de compulsión alimentaria teñen unha "ganancia de función" do xene do receptor opioide mu, que se correlaciona con maiores puntuacións nunha medida de autoinforme da alimentación hedónica16]. Varios outros artigos describiron solapes que existen entre a adicción e a alimentación excesiva [17].

Pódese preguntar como algo tan inocuo coma un alimento agradable, que moitas persoas consumen de xeito regular sen efectos adversos na saúde ou no benestar, podería ser semellante a unha droga de abuso. Nesta sección, discutimos un modelo animal que se desenvolveu no laboratorio de Hoebel que demostra formas nas que un alimento agradable pode producir comportamentos en ratas que son como as que se ven con substancias de abuso. Este modelo, que foi desenvolvido e refinado na última etapa da carreira de Bart, é o resultado final dunha procura de 20 + para comprender se a comida podería volverse adictiva. Como se di nun dos seus primeiros papeis de microdiálisis en que se reportaron efectos da inxestión de alimentos en niveis de dopamina extracelular (DA) no núcleo accumbens (NAc): "A alimentación pode ser adictiva na medida en que ten efectos como a cocaína".18], pg. 1711). O modelo de adicción ao azucre demostra a presciencia destas palabras.

Neste modelo, as ratas mantéñense na privación diaria de alimentos 12-h, seguido do acceso 12-h a unha solución de glicosa 25% ou solución de sacarosa 10% e roedor []19, 20]. O modelo descríbese detalladamente anteriormente [20], e os resultados que utilizan este modelo discútense en comentarios anteriores [19, 21]. En breve, logo duns poucos días seguintes, as ratas comezan a intensificar a súa inxestión diaria e afundir o azucre, como acusado por un aumento na súa inxestión da solución de azucre durante a primeira hora de acceso. Ademais dun atracón no inicio do acceso, os patróns de alimentación diaria cambian de tal forma que as ratas toman comidas máis grandes de azucre durante todo o período de acceso en comparación cos animais de control alimentados co azucre ad libitum. Cando se administra o antagonista do receptor de opiáceos, a naloxona, aparecen sinais somáticos de abstinencia, como trastornos de dentes, tremores da dianteira e tremores de cabeza.22]. As ratas con exceso de azucre tamén presentan un comportamento similar á ansiedade, medido por unha cantidade reducida de tempo dedicado ao brazo exposto do labirinto máis. Os sinais de retirada similar aos opiáceos tamén xorden espontaneamente (é dicir, sen tratamento con naloxona), cando todos os alimentos son eliminados por 24 h [19, 22]. As ratas bingeing de azucre tamén mostran sinais de maior motivación para obter sacarosa; a panca das ratas presionou para 23% máis azucre nunha proba despois de que 2 fose abstinente do que antes [23], mentres que un grupo de control con acceso diario a azucre 0.5-h previo a abstinencia de 2 non mostrou o efecto. Isto suxire un cambio no impacto motivacional do azucre que persiste durante un período prolongado de abstinencia, o que leva a unha maior inxestión. Os resultados suxiren ademais que episodios relativamente breves de inxestión de azucre non son suficientes para producir un consumo mellorado tras a abstinencia, senón que se necesita un acceso limitado en forma de comer diario prolongado de compulsión para producir o efecto.

Ademais, outros estudos suxiren que as ratas con exceso de azucre mostran sensibilización cruzada con algunhas drogas de abuso. Son hiperactivos en resposta a unha baixa dose de desafío de anfetamina que ten pouco ou ningún efecto sobre os animais inxenuos, mentres que as ratas mantidas no programa de alimentación con azucre pero a solución salina administrada non son hiperactivos, nin as ratas nos grupos de control (por exemplo, ás ratas permitidas bing só en chow ou con ad libitum ou o acceso ao azucre e chow, ou ad libitum acceso só a chow) que recibiron a dose de desafío de anfetamina [24]. Ademais, cando as ratas están molestas sobre o azucre e despois obríganse a absterse, posteriormente mostran un maior consumo de alcohol 9% comparado cos grupos de control que anteriormente se mantiveron en ad libitum sacarosa e chow, ad libitum acceso chow ou binge só a chow [25]. Isto suxire que o consumo de azucre excesivo intermitente pode ser unha porta de entrada ao consumo de alcohol. Xunto cos descubrimentos neuroquímicos que se describen a continuación, os resultados deste modelo suxiren que o atracón sobre unha solución de azucre afecta ao DA mesolímbico e aos sistemas opioides, e resultan adaptacións neuronais que se manifestan como signos de dependencia.

Unha clara fortaleza deste modelo é que é o primeiro modelo animal no que se describiu un conxunto completo de criterios asociados á adicción cando as ratas comen un alimento agradable. Deste xeito, pode proporcionar unha ferramenta útil para estudar os mecanismos cerebrais asociados a repetitivos episodios parecidos ao atracón, e quizais axude no desenvolvemento de farmacoterapias co obxectivo de suprimir o consumo de compulsión ou, quizais, "dependencia" dun alimento agradable26]. Tales terapias poden resultar particularmente útiles entre as poboacións clínicas que expresan o uso comórbido de substancias e os trastornos da compulsión alimentaria.5, 6]. Outro punto forte deste modelo (e, de feito, os outros modelos descritos nesta revisión) é que, dado que as ratas bingeing non se fan exceso de peso, pódese illar a variable comportamental da alimentación tipo binge. Isto é importante, xa que se sabe que os efectos da obesidade poden transmitir cambios no cerebro que inflúen na recompensa.27]. Deste xeito, ao illar a variable de alimentación tipo binge coa consecuencia do aumento do peso corporal, pódense determinar os efectos do apetito dos alimentos no cerebro e no comportamento.

Outros laboratorios reportaron achados complementarios que suxiren que poden aparecer signos de adicción cando se utilizan outros horarios de acceso de sacarosa intermitente. O acceso intermitente á sacarosa se sensibiliza cruzado coa cocaína28] e facilita a sensibilización ao agonista DA quinpirola [29]. Tamén se informou dun comportamento similar á ansiedade en ratas con acceso limitado a unha dieta de alta sacarosa [30]. Outros cambios fisiolóxicos e de comportamento que suxiren un estado negativo foron observados en ratas que consumen de xeito intermitente azucre. Por exemplo, reportouse que a eliminación do azucre diminúe a temperatura corporal [31] e instigar sinais de comportamento agresivo [32].

Unha historia de dieta e estrés resulta en compulsión alimentaria

O modelo HD + Stress foi descrito detalladamente noutro lugar33, 34]. Este modelo recapitula varias características da alimentación clínica clínica35, 36] e promove o atracamento preditivo de ratos a unha historia de dieta (HD) e ao estrés. Por conseguinte, é apropiado para o estudo da bulimia nerviosa, a anorexia nerviosa da purga intensa e BED, todas as cales son comunmente antecedentes dunha HD e estrés, e caracterízanse por comer compulsiva.8, 37-40].

Comparáronse catro grupos de ratas novas femininas: un grupo de control puro (noHD + noStress), un grupo HD só (HD + noStress), un grupo de estrés só (noHD + Estrés) e o grupo experimental que modela o consumo de compulsión, a HD + Grupo de estrés. Simulase unha HD sometendo as ratas a ciclos de restrición e realimentación de alimentos. Dános o chow 66% dos controis para os días 5 seguidos dos días 2 de ad libitum Galletas de Oreo (como a comida agradable) con ad libitum chow, despois 4 días só ad libitum chow. Hai probas no 12^th día do ciclo e ata entón os grupos de HD recuperaron o peso perdido e pesan o mesmo que os ratos nonHD. O estrés adminístrase con 3 segundo de choque de pé 0.6 mA xusto antes da proba de alimentación. As ratas na condición de nonStress pasan o mesmo tempo na cámara de choque sen choque. Durante a proba de alimentación, as ratas teñen ad libitum cantidades de galletas e chow nas súas gaiolas domésticas. Despois do terceiro ciclo de restricción / realimentación e tensión, e despois de cada ciclo posterior (reportáronse ata ciclos 23)41]), o grupo HD + Stress distínguese por comer estatisticamente máis alimentos (a partir de 30-100% máis kcals de alimentos apetecibles fronte aos outros tres grupos) no primeiro 4 h da proba de alimentación a pesar de que non estaban en un estado de privación de alimentos [33]. As ratas atropellan as galletas, non o chow, consistentes co comer por recompensa en oposición á necesidade metabólica [33, 42], e confirmando que non hai un déficit calórico persistente de restrición / realimentación. A proba máis convincente de que a alimentación por compulsión non é impulsada homeostáticamente ocorre cando as ratas están estressadas e son probadas cando están con fame (durante a fase de restricción calórica). As ratas HD con e sen estrés consumen máis alimentos aumentando a inxestión normal de chow, pero o grupo de estrés HD + supera esta alimentación por homeostática ao consumir tamén un alimento significativamente máis agradable.43]. O atracón sobre os alimentos satisfactorios e os estudos posteriores con fármacos opioidérgicos (que se comentan máis abaixo) suxiren que a compulsión alimentaria é unha recompensa. Comer por recompensa e os efectos desencadeantes do estrés (contra o fame) son característicos do consumo compulsivo clínico []44-48]. Cómpre salientar que os tres grupos de control sempre comen máis alimentos apetitosos que as condicións de rega, un efecto normal impulsado pola alta palatabilidad das cookies. Non obstante, o consumo exagerado demostrado polos ratos HD + Stress non é normal, e considérase operacional bingeing neste modelo. Varios outros grupos modificaron o modelo HD + Estrés, alterando a lonxitude de cada compoñente do ciclo, o tipo de comida compulsiva, o tipo de estrés administrado e as especies de roedores utilizadas.60, 62, 91, 92, 182].

Aínda que o estrés é un gran disparador, os ratos necesitan non estar exposto ao estrés ou aos alimentos saborosos durante os ciclos iniciais de HD para que se produza un consumo de compulsión posterior [49]. Aínda que son necesarios os tres factores nos puntos posteriores para que se exprese a compulsión alimentaria, a historia previa de privación de enerxía é o factor máis crítico na neuroadaptación das ratas ao consumo compulsivo []33]. Bart Hoebel deu por primeira vez unha explicación científica para unha conexión entre a dieta e a recompensa: a privación de alimentos reduciu drasticamente os niveis extracelulares de DA no NAc.50]. Tamén descubriu que as ratas traballaban máis duro para autoestimularse eléctricamente no hipotálamo lateral cando tiña fame51] e informou de que a realimentación nunha vez unhas ratas privadas de alimentos eleva os niveis DA na cuncha de NAc a cantidades que duraban o período de alimentación [52]. Este traballo axudou a solidificar unha conexión neurobiolóxica entre os estados de alimentación e a recompensa e suxeriu un mecanismo polo cal unha HD podería estreitar o cerebro. A HD produciría anhedonia que se invertei no aumento da DA que se lle dá ao comer. En realidade, os traballos posteriores do laboratorio Boggiano descubriron que as ratas cun HD desenvolvían cambios neuroquímicos e de comportamento consistentes coa anhedonia, a pesar do equilibrio normal de enerxía. Isto foi certo, independentemente da experiencia con ou sen estrés.53] e se as ratas tiveron exposición intermitente, diaria ou sen comida alimenticia durante a HD [53, 54]. Tradución a humanos, "alimentos prohibidos" (normalmente alimentos apetitosos) a miúdo consómense durante un atracón [...]55, 56]. O aumento achegado da DA faría que estes alimentos reforzásense moito máis aos individuos en estado de privación de enerxía (é dicir, durante unha dieta con poucas calorías), que en individuos que consumen os mesmos alimentos nun estado sen enerxía.

Ademais da influencia aparentemente forte que unha HD ten na consecuencia da compulsión alimentaria, as probas recentes tamén suxiren que o consumo de compulsión biolóxica pode reducir o estrés. Este valor positivo adicional faría máis difícil estender a compulsión alimentaria. Bart Hoebel fixo a previsión inicial de que "a liberación de DA inducida polo estrés pode facilitar circuítos no NAc e outros sitios que procesan estímulos e respostas alimentarias" ([57], pg. 182). De feito, demostrouse que o estrés e específicamente a corticosterona (CORT) aumentan a liberación de DA no NAc [58, 59]. Das varias hormonas metabólicas examinadas, os estudos realizados no laboratorio Boggiano e outros que usan o modelo HD + Stress revelaron que as elevacións do CORT plasmático distinguían as ratas que consumían compulsión dos grupos control (incluído o grupo sen estrés). Isto atopouse mesmo cando se empregaban factores de estrés alternativos. Por exemplo, Cifani et al. usou un estresor máis isomorfo que o choque no pé, o de permitir que os ratos vexan e cheiran alimentos apetecibles (unha pasta Nutella® / chow) pero non permitíndolles comer por minutos 15 [41, 60-62]. Isto introduce a posibilidade de dirixir o eixe HPA para tratar o consumo de compulsión; esta será discutida a continuación na sección de neuroquímica.

Un descubrimento sorprendente co modelo HD + Stress foi que se as ratas HD + Stress reciben un bocado de comida apetitosa e logo deixan nada máis que unha simple carne de rato despois do estrés. De feito, consumiron 160% máis chc kals que os grupos control que foron igualmente preparados con alimentos apetecibles.43]. Unha acción similar de alimentos apetecibles para o exceso de chow simple observouse en ratos non ciclados si estaban nun lugar con sinais previamente emparelladas con inxestión de alimentos apetecible (tamén Oreos) [63]. Este consumo aumentou incluso un alimento menos preferido que pode ser provocado por comer alimentos apetitosos [64-67], atribúese a procesos cognitivos máis altos en humanos (por exemplo, pensamentos ou racionalizaciones auto-derrotantes sobre a ganancia de peso ou a non adhesión a unha dieta) [56, 68-70]. Os procesos cognitivos desempeñan sen dúbida un papel na activación da compulsión alimentaria en humanos, pero a gran inxestión de chow que amosan as ratas HD + estrés suxire que os alimentos apetecibles poden activar unha poderosa unidade reflexiva para comer de máis, que sería moi difícil de controlar. Os azucres e fariñas refinadas, graxas saturadas e altos niveis de sodio son ingredientes comúns dos modernos alimentos saborosos71-73] e pode estar actuando como primers de drogas [9, 10, 72-75]. No cerebro predispuesto, só unha pequena cantidade pode levar á recaída. Hoebel proporcionou algúns dos datos máis convincentes dos animais para a existencia de "adicción aos alimentos", como se describe na sección anterior [18, 22, 76-78]. Deberíase ter en conta o poder dos alimentos apetitosos para desencadear o atracón neste e noutros modelos de ratos cando toma decisións sobre a introdución de devanditos alimentos na xestión dos trastornos alimentarios caracterizados por atropelo (con todo, ver Murphy et al., 2010 [79], sobre o tratamento de regras dietéticas no tratamento da compulsión alimentaria).

Unha nota sobre as diferenzas individuais: pistas do modelo Binge-Eating Prone vs Resistant

Entre os seres humanos, non todos con HD ou que atopan trauma ou atropelo na comida. Sábese que as experiencias xenéticas e, posiblemente, de vida temperá aumentan o risco de comer con borrasca80-83]. O mesmo pode ocorrer para que a alimentación de tipo compulsivo se exprese en ratas sometidas a HD e estrés. No transcurso do traballo co modelo HD + Stress, sinalouse que había ratas que se comían debaixo ou por encima do consumo medio de agasallos no grupo HD + Stress. Polo tanto, se non fose o atropelado de algúns ratos, o consumo medio de grupos pode non diferir dos controis. Por iso, estudouse sistematicamente esta consistencia dentro da rata na inxestión agradable de alimentos, o que levou ao desenvolvemento dun modelo animal diferente, o modelo resistente ao atracón e ao consumo de compulsión (modelo BEP / BER) [84].

Os detalles deste modelo descríbense noutro lugar [84] pero en resumo, observouse que mentres que as ratas femias consumen cantidades homogéneas de chow, cando se dispón de alimentos apetecibles (por exemplo, as galletas Oreo) aproximadamente un terzo comen constantemente máis alimentos máis agradables que os máis baixos que se poden comer. terceiros (BERs) no primeiro 4 a 24 horas de acceso a alimentos apetecibles, ademais do consumo regular de chow [84]. Do mesmo xeito que outros modelos descritos aquí, o alimento apetecible é administrado de forma intermitente contra o diario (2 – 3x por semana para 24 h). Curiosamente, cando chocan cos pés, os dous grupos diminúen a inxestión total, pero a diminución dos BEP débese á redución do consumo de chow, mentres que para os BER é debido á redución do consumo de alimentos apetecibles.84]. Tamén baixo condicións estables, máis BEP que BER cruzan os niveis incrementais de choque do pé para M & Ms® e os BEP tamén toleran niveis de choque máis elevados que os BER para recuperar M & Ms® [85]. O atracón dos BEP xeneralízase non só noutros alimentos graxos / doces []85-87] pero tamén para graxas non doces (por exemplo, Crisco®) e doces sen graxa (por exemplo, Froot Loops®). Ademais, cando as ratas BEP e BER colócanse nun réxime de obesidade inducido por unha dieta tradicional cando só se dispoñen de pellets de graxa alta diariamente88], a metade dos PEA e a metade dos BER se obesos mentres que a outra metade dos PERS e os BERs resístense á obesidade.84]. Por iso, este modelo pode ser útil para explorar os mecanismos subxacentes a diversas condicións clínicas, por exemplo, BED (modelado por BEPs obesos), obesidade non BED (modelado por BERs propensos ao obeso), bulimia nerviosa (modelado por BERs resistentes ao obeso) e peso normal sen comer individuos saudables desordenados (modelados por BERs resistentes aos obesos).

Ademais das diferenzas inherentes á proclividade para consumir alimentos apetecibles, as diferenzas individuais no comportamento alimentario tamén poden xurdir a partir de experiencias ambientais da vida temperá. A pesar da robustez do modelo HD + Stress ante alteracións nas manipulacións experimentais por parte de nós e doutros33, 43, 53, 60-62, 89-92], non sempre puidemos obter comer borracho nos ratos. Ás veces, outras persoas tampouco puideron obter o efecto con choque no pé ou se o fixeron, a alimentación con compulsión foi atenuada91, 92]. Aínda que frustrante, o problema presenta unha oportunidade fortuita para investigar factores predispositivos. Curiosamente, Hancock et al. atopado, cando se usa o modelo HD + Stress, iso só ratas privadas de lamer e limpeza materna como cachorros máis tarde seguindo unha HD e estrés92]. Isto só ocorreu durante a adolescencia e non máis tarde na idade adulta, pero é consistente coa idade típica humana de aparición de trastornos relacionados con atracones []8]. Do mesmo xeito, os cachorros de ratos que experimentan a separación materna mostran un consumo de chow esaxerado durante a fase de realimentación dos ciclos de restricción / realimentación na adolescencia. Estes ratos tamén teñen niveis elevados de CORT fronte a cohortes sen tensións tempranas.93, 94]. Desde entón aprendemos que as colonias de roedores comerciais, mesmo dentro de empresas provedoras, non controlan as diferenzas no número de crías alimentadas por nai ou por outros factores de gandería. Mesmo o estrés do transporte pode ter diferentes efectos latentes nos animais. Estes son os factores que se sabe que inflúen nos resultados de protocolos experimentais doutro xeito exquisitamente controlados [95-100]. Tendo en conta isto, non podemos descartar a posibilidade de que as experiencias de vida cedo tamén poidan estar provocando as diferenzas na inxestión de alimentos agradable no modelo BEP / BER. En suma, hai que ter en conta os estressores da vida temperá e posiblemente todas as diferenzas dietéticas resultantes destes factores de estrés cando se utilizan modelos de roedores de compulsión alimentaria. Isto é relevante para o forte vínculo etiolóxico entre o trauma infantil e os factores estressantes da vida cedo na alimentación con compulsión nos humanos101-104].

O acceso limitado esporádico a alimentos apetecibles resulta en comer de tipo compulsivo

O modelo de acceso limitado foi descrito detalladamente noutro lugar105]. A diferenza dos modelos de HD + estrés e azucre descritos anteriormente, o modelo de acceso limitado non utiliza ningunha privación de alimentos anterior ou actual para estimular a alimentación de compulsión. As ratas deste modelo nunca son privadas de alimentos, xa que teñen acceso continuo ao chow e á auga en todo momento. Isto permitiu o estudo do consumo de tipo compulsivo que é independente das alteracións neuronais que poden ser introducidas polo uso de privación de alimentos. Para estimular a alimentación de tipo compulsivo, a ratas recibe un acceso esporádico (xeralmente 3 veces por semana) con tempo limitado (xeralmente 1-2 h) a alimentos apetitosos, ademais do chow continuamente dispoñible. O modelo de acceso limitado ten relevancia para comer en ausencia de fame, como se describe para o BED [8, 106], así como á hipótese de "alimentos prohibidos" de atropelo humano no que aqueles alimentos aos que a xente restrinxa o seu acceso son os alimentos nos que compulsan []55, 56].

Neste modelo utilízanse dous grupos de ratas, que teñen acceso breve e limitado ao tempo para a comida que se pode apreciar todos os días (grupo de control de acceso diario) e outro que ten un breve acceso limitado ao tempo para a comida agradable 3 días) por semana (grupo compulsivo de acceso esporádico). O alimento apetecible normalmente é un bol de acortador de vexetais puro, que é unha graxa sólida hidrogenada que se usa normalmente en produtos cocidos. Cando se acurta a horas de 1-2 todos os días, o consumo non cambia moito ao longo do tempo e as entradas son xeralmente ao redor de 2 g (∼18 kcal). Non obstante, cando o acortamento se proporciona esporádicamente, as entradas durante o período de acceso limitado aumentan ao longo dun período de varias semanas a ∼4 – 6 g (∼36 – 54 kcal) e fanse significativamente maiores que as ratas con acceso diario. Neste modelo defínese operacionalmente o atropelo cando a inxestión de comida agradable no grupo de acceso esporádico supera a do grupo de acceso diario. De feito, despois de aproximadamente unhas semanas 4, o grupo esporádico consome en 1-2 h tantos ou máis alimentos apetecibles como ratas con acceso continuo ao consumible alimento en 24 h [107, 108]. A escalada da ingesta de alimentos apetecible ocorre no grupo esporádico, aínda que sempre ten acceso a chow; só o acceso á comida agradable está restrinxido. As ratas con acceso diario limitado ao tempo para alimentos apetecibles inclúense como controis para a palatabilidade dos alimentos apetecibles, así como para aprender sobre o período de tempo limitado durante o cal o alimento agradable está dispoñible. Considérase, polo tanto, o grupo diario os controis "normais", contra os que se compara o bingeing no grupo esporádico. O fenómeno reportouse en machos e femias, en diferentes cepas e en varios grupos de idade [107, 109, 110].

Aínda que se empregou normalmente o acortador neste modelo, probáronse outros alimentos saborosos incluíndo solucións de sacarosa, diversas concentracións de graxa presentadas como emulsións sólidas, dietas ricas en graxa e mesturas de graxa / sacarosa [111-118]. O acortamento funciona ben como alimento apetecible para estes estudos, xa que as ratas o consumen con facilidade [119] e pódense valorar as diferenzas entre os grupos. Ademais, aínda que a inxestión achégase ao teito da capacidade do estómago da rata (calculado segundo Bull and Pitts [120]) non alcanzan bastante o recheo máximo no estómago. Isto permite a avaliación de reducións e estimulacións da inxestión mediante sondas farmacolóxicas (por exemplo, [121]).

É importante usar un alimento apetecible neste modelo que se consume fácilmente, pero iso non promove tanta inxerencia que non poidan discernir as diferenzas de grupo. Se os grupos diarios e esporádicos consumen grandes cantidades, non se pode distinguir a inxestión compulsiva do que se induce simplemente pola palatabilidad do alimento agradable, como se informou nalgúns estudos. Por exemplo, as ratas consumiron grandes cantidades (5-9 g) de emulsións de graxa sólida durante o período de acceso limitado nun estudo e as entradas non difiren entre grupos diarios e esporádicos [116]. A falta de diferenza entre os grupos diarios e esporádicos tamén se informou cando se empregaron como alimento sabroso unha cantidade alta de graxa, mesturas de azucre / graxa e certas solucións de azucre.111-115, 117, 118]. Curiosamente, reportáronse diferenzas comportamentais e farmacolóxicas entre grupos de acceso diario e esporádicos, mesmo cando a inxestión durante o período de acceso limitado non difería entre os grupos (por exemplo, [115, 116, 121, 122]). Non obstante, mesmo nestes casos, a ingesta era relativamente grande. Se a inxestión é limitada por cantidade durante un período inicial de exposición de acurtamento por semana 5-semana (as ratas só poden consumir 2 g), entón o atracón posterior é atenuado cando a inxestión xa non está suxeita.108]. Polo tanto, a simple exposición ao alimento agradable e permitirse a mostra-la non é suficiente; os ratos deben permitirse 'desfilar' cando se introduzan por primeira vez na comida apetecible para que o comportamento compulsivo se exprese máis tarde.

As ratas con acceso breve esporádico a alimentos apetecibles non gañan máis peso e non acumulan máis graxa corporal significativamente que os controis chow.107, 109]. Isto débese á redución do consumo de chow que se producen. Un patrón de ingesta diaria de exceso de graxa ou de dentes de serra desenvólvese nos ratos con acceso esporádico a alimentos apetecibles porque alimentan en exceso os días que se proporcionan alimentos apetecibles e menores cando non se proporciona comida agradable.107, 109, 112-115, 123]. O resultado neto é que o consumo total de enerxía acumulada (chow + acurtado) e o peso corporal non difiren entre ratos de acceso esporádicos e controis de chow (por exemplo [107, 109, 112, 113, 115]. Dado que as ratas compenetradas en exceso en días bingo e en días baixos en exceso, realizáronse estudos para determinar se o atropelo se desenvolve por mor da restricción de enerxía periódica que se produce nos días anteriores ao acceso aos alimentos. Isto non parece ser o caso; a excitación aínda se desenvolve, mesmo cando non se produce un exceso no día anterior [124]. O mantemento da ingesta enerxética e o peso corporal nos niveis de control é similar ás condicións humanas como a bulimia nerviosa na que se produce a agresión, pero o peso corporal permanece dentro do rango normal debido ao comportamento compensatorio como o sufrimento.8]. De feito, a falta de acumulación de peso corporal en exceso é unha característica común dos modelos descritos nesta revisión e é típica da compulsión alimentaria humana; só sobre 35% de persoas que compenetradas teñen un IMC ≥30 [5].

Ademais de consumir máis reducións durante o período de acceso limitado, as ratas esaxeradas esporádicas tamén traballan máis para acurtarse nas sesións operantes. O punto de ruptura da relación progresiva aumenta co tempo nos ratos con acceso esporádico ao acortamento [1]125], e é significativamente maior que a das ratas diarias [122]. A proporción progresiva que responde á sacarosa despois dun período de privación de alimentos tamén aumentou en maior medida nas ratas con acceso esporádico a un acortado de hortalizas azucaradas en relación aos ratos con acceso diario [115]. A resposta progresiva á relación é considerada unha medida de comportamento da motivación [126] suxerindo que os circuítos relacionados coa recompensa poden estar implicados de forma diferencial en ratos con brotes esporádicos e diarios de consumo de alimentos saborosos.

Que hai de episodios esporádicos de inxestión de alimentos que poidan producir tales alteracións? É evidente que as ratas aprenden a borrasco, pero o neurocircuíto implicado nese proceso de aprendizaxe só comezou a caracterizarse. Unha posibilidade é que poida ocorrer algunha forma de potenciación da alimentación inducida. As ratas na adicción ao azucre e os modelos de estrés HD + aprenden a consumir os alimentos apetecibles cando os alimentos son privados. Deste xeito, parte do que pode conducir o consumo tipo binge neses modelos é o neurocircuito necesario para as asociacións de aprendizaxe entre as indicacións ambientais e os alimentos apetecibles mentres se atopaba nun estado de privación de enerxía, tal e como describen Holanda e os seus colegas [127]. Os datos recentes do laboratorio Boggiano indican que tal aprendizaxe tamén pode ocorrer mesmo en ausencia de privación de alimentos [63]. Polo tanto, é moi posible que a potenciación da alimentación inducida polo sinal estea funcionando tamén no modelo de acceso limitado, aínda que as ratas nunca son privadas de alimentos.

Aínda que a potenciación da alimentación inducida polo cue pode ser común a todos os tres modelos, é totalmente posible que tamén estean implicados diferentes mecanismos. O modelo de adicción ao azucre proporciona azucre todos os días para que as ratas privadas de alimentos teñan poucas horas no ciclo escuro. Así, a presentación do azucre é altamente previsible nese modelo. En cambio, a presentación do alimento agradable é esporádica e menos previsible nos modelos HD + Stress e Limited Access. Propoñemos que o consumo imprevisible de alimentos apetitosos contribúe ao atracón. A investigación humana apoia esta idea. Os Binges non sempre están planificados [8] e as entradas de compulsión entre os dous pode variar moito para calquera individuo dado [128]. Ademais, os ambientes que fomentan patróns de comidas impredecibles parecen promover as molestias. Por exemplo, cando as mulleres adolescentes adoitan comer coa familia, a probabilidade de atropelo é menor que cando as mulleres adolescentes raramente comen coa familia [129]. Polo menos unha intervención terapéutica exitosa ten como obxectivo a natureza impredecible dos episodios alimenticios e do consumo de alimentos apetecibles ao establecer unha alimentación regular como parte da estratexia de tratamento.79].

No modelo de acceso limitado, o atracón desenvólvese en ratas privadas non alimentarias que só obteñen a comida compulsiva en tres días por semana, é dicir esporadicamente. A maioría destes estudos proporcionaron a comida binge en luns, mércores e ven cada semana. Así, ás veces só hai un día entre as binges e ás veces dúas. Este programa de acceso introduce un certo nivel de incerteza sobre cando ocorrerán oportunidades de atracón. Tamén probamos horarios máis esporádicos con resultados similares [36]. Ademais, as ratas con acceso esporádico a alimentos apetecibles son aloxados na mesma habitación que as ratas que teñen acceso diario. Polo tanto, os ratos esporádicos están expostos a sinais asociados a un alimento agradable para todos os días, pero só poden comer o alimento saboroso esporádicamente. Como resultado, as asociacións de sinalización tamén están asociadas coa incerteza. Fiorillo et al.130] informou de disparar diferencialmente as neuronas DA na área tegmental ventral (VTA) como unha función da incerteza nun protocolo no que as sinais prevían a entrega dunha recompensa de alimentos líquidos. Así, a sinalización dopaminérxica nos sitios de proxección VTA (NAc, cortiza prefrontal) pode diferir en ratas con esporádicos (incertos / imprevisibles) e ratos con acceso diario (certo / previsible) a alimentos apetecibles. De feito, os datos farmacolóxicos recollidos co modelo de acceso limitado son consistentes con este escenario (véxase máis abaixo).

Dopamina

A implicación de DA e os seus receptores en atrasos foi revisada noutro lugar131, 132], e o traballo de Bart Hoebel tivo un profundo impacto nesta área de investigación. As drogas de abuso poden alterar os receptores DA e a liberación de DA nas rexións mesolímbicas do cerebro [133, 134]. Os cambios semellantes foron observados mediante o modelo de adicción ao azucre (ver [...]19, 21] para revisión). Especificamente, a autoradiografía revela un aumento do enlace do receptor D1 no NAc e unha diminución da unión do receptor D2 no estriado en relación aos ratos alimentados con chow [76]. Outros reportaron unha diminución na unión do receptor D2 no NAc de ratos con acceso intermitente á sacarosa e ao chow en comparación cos ratos alimentados con chow só135]. As ratas con acceso de azucre e chow intermitente tamén diminuíron o ARNm do receptor D2 no NAc e aumentaron o ARNm do receptor D3 no NAc e caudado-putamen en comparación cos controis alimentados por chow [78]. Non obstante, un dos efectos neurolóxicos máis fortes entre o azucre e as drogas de abuso é o efecto da DA extracelular. O aumento repetido da DA extracelular dentro da cuncha NAc é un efecto característico das drogas que son abusadas [136], mentres que normalmente durante a alimentación, a resposta da DA desaparece despois dunha exposición repetida aos alimentos, xa que perde a súa novidade [137]. Cando as ratas están molestas sobre o azucre, a resposta DA é máis parecida á dunha droga de abuso que un alimento, coa liberación de DA en cada compulsão77]. Ratos de control alimentados con azucre ou chow ad libitum, as ratas con acceso intermitente a chow ou ratas que saborean o azucre só dúas veces, desenvolven unha resposta de DA roma que é típica dun alimento que perde a novidade. Así, o atracón sobre o azucre produce unha resposta neurolóxica que é bastante diferente á do consumo de azucre sen atrasos, aínda que o consumo total de azucre é similar en ambas condicións. Estes resultados están soportados por descubrimentos empregando outros modelos de excesos de azucre nos que se reportaron alteracións na rotación accumbens DA e no transportador DA138, 139].

No modelo de acceso limitado, probáronse as sondas farmacolóxicas para os receptores D1 e D2. Administración periférica do antagonista do tipo D1 SCH23390 A inxestión reducida de graxa e azucre nas ratas de compulsión e control, pero estes resultados foron frecuentemente acompañados de reducións na inxestión de chow [121]. Polo tanto, os efectos do bloqueo D1 poden ter sido debido a unha supresión xeneralizada do comportamento. Por outra banda, a administración periférica do antagonista de tipo D2 raclopride tivo efectos que non se explicaron por supresión xeneralizada do comportamento. Raclopride reduciu o consumo de solucións de azucre en ratas con acceso diario ou esporádico, pero tiña efectos diferenciales sobre o consumo de alimentos graxos e apetitosos. En concreto, a inxestión de alimentos graxosos saborosos reduciuse xeralmente por racloprida en doses relativamente altas en ratas con acceso limitado diario, pero non foi afectada nin aumentada por racloprida a baixas doses con ratas con acceso limitado esporádico [121]. Estes resultados implican os receptores D2 no consumo de alimentos graxos, pero tamén indican sinalización D2 diferencial nas ratas e controis compulsivos. Dado que as doses máis baixas estimularon a inxestión nas ratas compulsivas (esporádicas) e as doses máis altas reduciron a inxestión nos controis, estes resultados suxiren ademais unha sinalización D2 pre- e post-sináptica baixo condicións de control. Estes resultados son consistentes cos informes en humanos e en ratos que implican a sinalización DA modificada no consumo de alimentos graxos3] e en compulsión alimentaria [15, 131].

Ademais da NAc, as neuronas de dopamina VTA proxéctanse a rexións do córtex prefrontal implicadas na toma de decisións e na función executiva (cingulado anterior), así como a atención (agranular medial ou Fr2; [140]; Ver [141] para revisión). Os estudos de imaxe humana suxiren a implicación do cingulado anterior nas persoas que sofren de atropelo.142-146], e a implicación das rexións agranulares medias en mascar147]. Polo tanto, recentemente iniciáronse estudos utilizando o modelo de acceso limitado no que se administraron infusións directas de antagonistas dos receptores DA a estas áreas cerebrais. Os resultados, ata o momento, son consistentes cos resultados obtidos con inxeccións periféricas, é dicir, unha dose baixa do antagonista de D2 eticlopride aumentou o consumo de graxa nas ratas compenetradas pero non nos controis [148]. En conxunto, estes resultados indican que as accións reducidas dos receptores D2 nas rexións corticais non causan atracón, pero poden agravar a atracón unha vez que se establece. En resumo, os resultados suxiren que a experiencia de atracón pode perturbar a sinalización DA, o que dificulta a parada unha vez que se iniciou un atracón.

Receptores de opiáceos

Ademais dos efectos sobre DA, os sistemas opiáceos tamén se ven afectados por bingeing dun xeito coherente cos efectos dalgunhas drogas de abuso. Os datos xerados a partir do modelo de adicción ao azucre mostraron que o atropelo de azucre diminúe o ARNm da encefalina no núcleo accumbens [78], e a unión ao receptor opioide mu mellora significativamente na cuncha NAc, o cingulado, o hipocampo e o locus coeruleus, en comparación cos controis alimentados por chow []76]. Ademais, o feito de que as ratas con exceso de azucre sexan sensibles aos efectos do antagonista do opioide naloxona, que pode precipitar sinais de retirada.22], suxire que repetidos combates de exceso de azucre poden alterar os sistemas opioides do cerebro.

Os resultados dos modelos HD + Stress e Limited Access tamén permiten apoiar o papel dos opioides no comportamento compulsivo. HD + A indución por estrés é abolida por naloxona, un antagonista de receptor kappa / mu mixto. Aínda que é de curta duración, non hai compulsão compulsiva en 24 hrs; polo tanto, a sinalización dos receptores de opiáceos pode ser necesaria para que se produza a alimentación con compulsión89]. Un mecanismo polo cal a HD aparece como primar o cerebro ata o atrasado é a través da sensibilización dos receptores opioides [149]. A sensibilización pode ocorrer a partir dunha diminución nos receptores de opioides porque os ratos que comen compulsivamente mostran unha resposta anoréxica esaxerada ao bloqueo do receptor mu / kappa con naloxone [89]. A regulación da redución de receptores produciría un bloqueo de naloxona máis completo como ocorre na adicción aos opiáceos.150-152]. De acordo coa sensibilidade dos receptores de opiáceos, o butorfanol do receptor de opiáceos obtén unha hiperfagia máis potente nas ratas que comen compulsivas en relación aos grupos de control, a pesar dos seus niveis de inxestión xa aumentados.89]. Dada a amplificación da liberación DA por receptores opioides en neuronas mesolímbicas153] e os seus papeis confluentes en querer e gustar [132] respectivamente, non é de estrañar que os cambios inducidos por HD nos receptores opioides teñan un papel importante no consumo compulsivo. É importante destacar que os resultados estenden os pioneiros informes de Hoebel sobre a relación inversa entre a privación de alimentos e a recompensa por advertir que incluso a falta de alimentos previa pode inducir cambios duradeiros nos circuítos relacionados coa recompensa.

Mentres que unha HD pode provocar que o cerebro se entorpezca a través da sensibilización dos receptores opiáceos, é posible que non sexa necesaria unha HD para que se produza esa sensibilización ao azucre. No modelo de acceso limitado, a naltrexona, antagonista de opiáceos, reduciu a inxestión de emulsións sólidas de graxa 100% (redución de graxa), con diferentes concentracións de redución (32%, 56%) e mesturas de sacarosa graxa cando a concentración de sacarosa era baixa en ratos acceso diario limitado e ratas con acceso limitado esporádico ao alimento agradable116, 121]. Así, a naltrexona foi eficaz para reducir o consumo de alimentos graxos, independentemente da condición de acceso. En contraste, as ratas de compulsión e control que consumen sacarosa foron diferencialmente sensibles aos efectos de redución de ingesta de naltrexona. En concreto, a naltrexona reduciu a inxestión de solucións de sacarosa 3.2% e 10% en ratos con acceso limitado esporádico, pero non en ratas con acceso diario limitado [118]. Isto é consistente con outros informes que indican a implicación de receptores opiáceos no consumo de alimentos azucarados de tipo compulsivo nos ratos [76, 78, 89] así como en humanos [154]. Así, mentres que o bloqueo dos receptores opiáceos reduce eficazmente o consumo de substancias graxas baixo condicións sen compulsión, así como as condicións de tipo compulsivo, os opioides poden ter un papel único no consumo de tipo compulsivo de alimentos ricos en azucre.

En conxunto, os resultados anteriores suxiren que o consumo de compulsión biolóxica pode estar mediada pola supersensibilidade dos receptores de opiáceos (posiblemente como resultado da repetida liberación de opiáceos endóxenos debido á ingesta de alimentos apetecible, que libera opioides endóxenos [...]155-160]. Isto é análogo á adicción aos opiáceos, onde os opiáceos, non os alimentos apetecibles, inundan o cerebro cunha estimulación de opioides endóxenos que resulta nunha regulación compensadora do receptor.150-152]. Cómpre salientar que se sabe que os adictos ao abandono alimentan o azucre quizais como un substituto das accións dos opiáceos no cerebro. O seu impulso para o azucre é tal que pode levar á obesidade e á desregulación da glicosa.161-163]. Polo tanto, o tratamento de tratamentos anti-ansia utilizados na adicción a opiáceos pode resultar beneficioso no tratamento da compulsión alimentaria (por exemplo, con buprenorfina [164], buprenorfina / naloxona [165], D-fenilalanina / L-aminoácidos / naloxona [163]). A identificación de marcadores de xenes que son comúns entre a adicción aos opiáceos e a compulsión alimentaria (en lugar da obesidade) tamén pode acelerar o progreso do tratamento. O apoio a esta idea foi proporcionado por estudos clínicos nos que diminuíu a conexión do receptor mu-insula en pacientes con bulimia nerviosa [166[] e unha maior frecuencia do mu-receptor A118G variante (implicado en recompensa e adicción) entre obesos BED vs obesos non BED suxeitos foron relatados [17].

Acetilcolina (ACh)

Un aumento da ACh extracelular asociouse co inicio da saciedade [167]. No modelo de adicción ao azucre, as ratas bingeing de azucre desenvolven un atraso no aumento da ACh, o que pode ser unha das razóns polas que o tamaño da comida compulsiva aumenta ao longo do tempo [77]. As neuronas colinérgicas de Accumbens tamén parecen ter un papel nos comportamentos aversivos. Os signos de comportamento da retirada de drogas a miúdo van acompañados de alteracións do equilibrio DA / ACh no NAc; DA diminúe mentres ACh aumenta. Este desequilibrio demostrouse durante a retirada de varias drogas de abuso, incluíndo morfina, nicotina e alcohol [168-170]. As ratas bingeing sobre o azucre tamén mostran este desequilibrio neuroquímico en DA / ACh durante a retirada. Este resultado ocorre cando as ratas reciben naloxona para precipitar a retirada similar aos opiáceos22] e despois de 36 h de privación de alimentos [19].

serotonina

Hoebel e os seus compañeiros realizaron estudos seminales en ratas que axudaron a sentar as bases para que a serotonina se dirixise no tratamento de comer anormal171, 172]. No modelo HD + Estrés a fluoxetina, un inhibidor selectivo da recaptación de serotonina (SSRI), aprobado para o tratamento da bulimia, diminuíu a inxestión de ratos HD + nonStress tan potentemente como a compulsión de ratas HD + Stress en 2 h. No 4 h despois do tratamento, a fluoxetina seguía sendo efectiva nas ratas que consumían compulsivamente, pero non nos controis HD + nonStress [53]. Polo tanto, unha HD pode impoñer cambios de longa duración na regulación de saciedade, unha función clave da serotonina, a pesar do peso normal. Sábese que o estrés aumenta de forma transitoria os niveis de serotonina sináptica que poden explicar a prolongada eficacia anoréxica da fluoxetina observada nos ratos de estrés HD + [53]. Por outra banda, a fluoxetina é ineficaz para reducir a alimentación de tipo compulsivo se as ratas están en equilibrio enerxético negativo, posiblemente debido á insuficiente serotonina sináptica para a acción do ISRS.173]. Ademais, a fluoxetina exerceu o efecto anoréxico máis forte en ratas con acceso esporádico estendido (24h) a un alimento apetecible en relación ás ratas cunha HD que nunca tivo comida agradable ou o tivese todos os días.54]. Polo tanto, non debe subestimarse o papel dos alimentos intermitentes para interactuar cunha HD para interromper a función da serotonina.

Receptores de GABA e glutamato

O receptor GABA-B gañou atención na última década debido á capacidade dos agonistas de reducir a autoadministración de fármacos nos estudos con animais e do seu potencial no tratamento de trastornos do uso de substancias [174, 175]. No modelo de acceso limitado, o baclofen agonista GABA-B reduciu a inxestión de acortadores, así como emulsións sólidas altas en graxa (56%) en ratas con acceso breve diario e esporádico a doses que estimularon ou non afectaron á inxestión de chow. [116, 121]. En contraste, o baclofeno non tivo ningún efecto sobre a inxestión de tres solucións diferentes de sacarosa (3.2%, 10%, 32%) en ratas con acceso limitado ou diario.121]. Cando se mesturaban graxas e sacarosa, o baclofeno reduciu o consumo en ratas con acceso esporádico ou diario cando a concentración de sacarosa era baixa (3.2%, 10%) pero non tivo ningún efecto en ningún dos grupos cando a concentración de sacarosa era alta (32%)118]. Outros reportaron resultados similares. Por exemplo, o baclofeno non reduciu o consumo dun alimento agradable que conteña 40% de graxa e ∼16% de sacarosa nun modelo de rato de compulsión alimentaria.112]. No traballo comunicado por Hoebel e os seus compañeiros, o baclofeno reduciu o consumo de redución vexetal en ratas con acceso diario a 2-h, pero non tivo ningún efecto sobre a inxestión dunha solución de azucre [111]. Así, os efectos de redución do consumo de baclofeno nas ratas parecen ser específicos para os alimentos ricos en graxa, coa eficacia atenuada ao aumentar as concentracións de azucre.

De ningún xeito, os ensaios clínicos recentes suxiren a potencial utilidade do baclofeno no tratamento da compulsión alimentaria.176, 177]. Especificamente, o baclofeno reduciu significativamente o tamaño de compulsión na etiqueta aberta [176] así como estudos controlados con placebo177]. Os tipos de alimentos consumidos e a composición de macronutrientes dos binges non foron avaliados neses ensaios. Non obstante, os datos de ratas suxiren que o baclofeno pode resultar máis eficaz para aquelas persoas que sofren principalmente de alimentos graxos que non teñen alto contido de azucre.

O traballo co fármaco topiramato indica que os cambios funcionais nos receptores de GABA-A e glutamato poden ser a base da alimentación tipo binge producida por HD e estrés. Usando o seu modelo de estrés HD + modificado, Cifani et al. descubriu que, mentres que a fluoxetina ea sibutramina suprimiron a alimentación tipo binge, só o topiramato reduciu a inxestión no grupo de estrés HD + sen afectar a inxestión nos grupos de control puro, só por estrés e HD [60]. Os autores sospeitan que poden ser propiedades anti-desexo do topiramato promovidas pola súa activación dos receptores GABA-A e inhibición dos receptores AMPA / kainato glutamato que suprimiron selectivamente a alimentación de tipo compulsivo60, 178]. Con vistas a un desafortunado perfil de efectos secundarios, o topiramato foi eficaz na redución do consumo de compulsión clínica179]. Non obstante, os resultados dos roedores son valiosos xa que suxiren a neurobioloxía única creada pola interacción entre a restrición calórica pasada, o estrés e os alimentos apetecibles para alterar o control do cerebro de comer. As investigacións adicionais sobre o papel do GABA e do glutamato na alimentación compulsiva son xustificadas.

Eixo HPA

Ademais da influencia aparentemente forte que unha HD ten na posterior degustación, as probas recentes tamén suxiren que o consumo compulsivo pode reducir o estrés facendo que sexa máis difícil extinguir o comportamento compulsivo. Bart Hoebel fixo a previsión inicial de que "a liberación de DA inducida polo estrés pode facilitar circuítos no NAc e outros sitios que procesan estímulos e respostas alimentarias" ([57], pg. 182). De feito, xa se demostrou que o estrés e específicamente CORT aumenta a liberación DA no NAc58, 59]. Como se mencionou anteriormente, o aumento dos niveis de CORT é un marcador hormonal de ratas que comen compulsões no modelo HD + Estrés.41, 61]. Cifani et al., Observaron niveis máis elevados de CORT usando a súa versión modificada do modelo HD + Stress []60, 90]. Demostrouse que a inxestión de alimentos palatábel rompe a activación do eixe hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA) [114, 180, 181]. Nos ratos, a restricción enerxética pode aumentar a sensibilidade aos estressores (acompañados da liberación CORT mellorada) e pode aumentar a inxestión dunha dieta rica en graxas en resposta á tensión [182]. É importante destacar que o CORT tamén se aumenta durante a eliminación da dieta con alto contido de graxa.2], xa que está en retirada de drogas adictivas [183]. Isto pode configurar un vicioso ciclo de adicción ao comer alimentos apetitosos cando se resalte entón que sofre as consecuencias dunha retirada agradable dos alimentos, un estresante en si [180].

Para solucionar isto, Cottone et al. descubriu que as ratas con acceso intermitente a alimentos apetecibles provocaban síntomas de abstinencia cando non está dispoñible o alimento apetecible, síntomas revertidos por antagonismo do factor liberador de corticotropina (CRF) -1-receptores [4]. O mesmo proceso pode ocorrer en trastornos da alimentación caracterizados por atropelo. En individuos obesos con BED, os niveis de cortisol son elevados en relación aos individuos obesos que non teñen letra.184, 185]; Os niveis de cortisol en sangue en resposta á tensión predicen un maior consumo de doces [186]; e os niveis de cortisol salival están correlacionados positivamente coa gravidade da compulsión alimentaria [187]. Ademais de activar as respostas ao estrés, CORT tamén está implicado na motivación para buscar substancias gratificantes [158, 188-190]. Polo tanto, calquera cousa que poida deter este ciclo (por exemplo, a substitución de alimentos apetecibles cunha recompensa saudable e / ou a activación farmacolóxica da HPA) pode resultar útil terapéuticamente no tratamento da atropura evitando a recaída. Necesítanse máis investigacións para determinar se a activación hormonal anormal de HPA ao estrés é un factor de risco preexistente para o consumo compulsivo como un estudo suxire que podería ser [185].

Aínda as elevacións de CORT no modelo HD + Stress e en individuos con BED suxiren que a compulsión alimentaria vinculada ao estrés implica disfunción no eixe HPA. Así, o dirixir as hormonas do estrés pode ser eficaz no tratamento da compulsión alimentaria. A nociceptina / orphanin é un ligando endóxeno do receptor opioide de nociceptina (tamén coñecido como OP4, ORL1). As súas accións que melloran o estrés e o apetito, ambas reversibles por CRF, bautizáronlle como un antagonista funcional de CRF.191]. Curiosamente, as doses baixas pero non altas reducen significativamente a atracón nas ratas de estrés HD +192]. Aínda que os investigadores describiron os efectos como "lixeiros", suxire que non debemos esquecer o enfoque de tratar as compulsões con drogas que melloran o apetito, se poden reducir farmacológicamente o estrés. Así, a dosificación pode ser crítica. Unha característica atractiva adicional desta molécula é que a diferenza dos antagonistas do CRF, pode estar a ter efectos terapéuticos sen inhibir o eixe HPA [191].

Salidroside é un glucosido de Rhodiola rosea L. (tamén coñecido como Golden Root, Roseroot), unha planta coñecida en Europa do Leste e Asia polas súas propiedades antiestrés "adaptogénicas" [193, 194]. No modelo HD + Stress, as doses deste composto non tiveron ningún efecto sobre a inxestión de alimentos chow ou palatábeis de control puro, só de estrés ou ratas só HD, pero aboliron por completo a comida de tipo palestable en HD + Stress ratas. Tamén porque non afectou a inxestión de ratas non cicladas cando estean sentados ou privados de alimentos [62], o efecto non pode deberse á supresión dun aumento xeral da inxestión (inducida pola fame ou a palatabilidade) como é típico dos axentes serotonérxicos [62]. Aínda que o composto pode aumentar as monoaminas e B-endorfina, o seu efecto alimentario anti-binge atribúese a un estrés intenso [195] xa que o composto aboliu tamén a elevación típica de CORT destas ratas que consumían excrementos [62]. O antagonismo directo dos receptores CRF-1 tamén pode ser obxectivos prometedores dada a evidencia de que reducen a procura de alimentos palatables inducidos polo estrés nas ratas [190, 196].

• Descríbense tres modelos de rata de alimentación tipo binge e os seus resultados neuronais
• Os resultados asociados ao bingeing son diferentes dos que non desbordan.
• A comida de tipo Binge pode producirse independientemente da obesidade.

Soporte para os estudos descritos aquí proporcionados por MH67943 (RLC), MH60310 (RLC), Penn State Institute for Diabetes and Obesity (RLC), National Eating Disorders Association (NMA) e DK079793 (NMA), DK066007 (MMB), P30DK056336 (MMB) ) e NEDA Laureate Award (MMB).

Exención de responsabilidade do editor: Este é un ficheiro PDF dun manuscrito non editado que foi aceptado para publicación. Como servizo aos nosos clientes, estamos a proporcionar esta versión temprana do manuscrito. O manuscrito experimentará a copia, composición e revisión da proba resultante antes de que se publique na súa forma definitiva. Ten en conta que durante o proceso de produción pódense descubrir erros que poden afectar o contido e pertencen os restricións xurídicas que se aplican á revista.