Recompensa alimentaria, hiperfagia e obesidade (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenarde Andrew C. Shin

Dado o problema de obesidade sen obstáculos, cada vez hai máis apreciacións de expresións como "os meus ollos son máis grandes que o meu estómago" e estudos recentes en roedores e humanos suxiren que as vías de recompensa cerebral desreguladas poden contribuír non só á adicción a drogas, senón tamén ao aumento da inxestión de drogas. alimentos saborosos e en última instancia obesidade. Despois de describir os avances recentes na revelación das vías e mecanismos neuronais que subxacen á recompensa dos alimentos e a atribución de incentivos de saliente por sinais internos do estado, analizamos a relación potencialmente circular entre a inxestión de alimentos, hiperfagia e obesidade agradables. Existen diferenzas individuais nas funcións de recompensa a unha idade temperá e poderían ser responsables do desenvolvemento da obesidade máis tarde na vida? A exposición repetida a alimentos saborosos pon en marcha unha cascada de sensibilización como na adicción ás drogas e ao alcol? ¿As funcións de recompensa están alteradas polos efectos secundarios do estado obeso, como o aumento da sinalización por vías inflamatorias, oxidativas e mitocondrais? Responder a estas preguntas afectará de xeito significativo a prevención e o tratamento da obesidade e as súas comorbilidades, así como trastornos alimentarios e dependencia de drogas e alcol.

Os moitos praceres de comer.

A comida normalmente é experimentada como agradable e gratificante, e especulouse que a grata inherente de comer evolucionou para proporcionar a motivación necesaria para implicarse neste comportamento crucial en ambientes adversos e hostís (94). Así, o alimento é un potente reforzador natural que compete á maioría das outras condutas, especialmente cando un individuo ten fame metabólicamente. O comportamento ingestivo non está limitado ao acto de comer, senón que consta de fases preparatorias, consumatorias e postconsumatorias (15). A avaliación hedónica e o procesamento de recompensas realízase en cada unha destas tres fases do comportamento inxestivo e determina críticamente o seu resultado.

Na fase preparatoria, antes de calquera contacto oral con alimentos, a expectativa de recompensa xoga un papel fundamental. Esta fase pódese dividir aínda máis nunha fase de iniciación (cambio de atención doutro comportamento) unha fase de adquisición (planificación, forraxe) e unha fase apetitiva (ver e cheirar alimentos). A fase de iniciación é o proceso clave no que se toma unha elección, selección ou decisión para continuar cunha actividade dirixida a un obxectivo específico e non outra. O proceso de toma de decisións encargado de chamar a atención é fundamental no campo moderno da neuroeconomía, e a expectativa de recompensa é quizais o principal factor que determine o resultado deste proceso. A investigación suxire que para facer esta elección, o cerebro usa representacións de expectativa de recompensa e de esforzo / risco de experiencias previas para optimizar custo / beneficio (76, 111, 118, 139, 148). Así, a decisión de perseguir este novo obxectivo depende en gran medida de esperar pero non consumir realmente a recompensa. O período de tempo entre tomar unha decisión e poder consumir a recompensa é a fase de adquisición. Esta fase adoitaba ser bastante longa nos nosos devanceiros humanos e nos animais de vida libre de hoxe en día, como por exemplo, a cabra montañosa canadense descendendo de cotas máis altas ao leito do río a máis de cen quilómetros para satisfacer o seu apetito salgado. A expectativa de recompensa parece ser o principal motor para manter o foco durante esta viaxe. Durante a fase apetitiva, os atributos sensoriais inmediatos do obxecto obxectivo como ver, cheirar e probar finalmente a primeira picada da comida comezan a proporcionar a primeira retroalimentación ao seu valor de recompensa previsto e poden mellorar agudamente o seu poder motivador. Esta amplificación do apetito reflíctese na xeración de respostas de fase cefálica, coñecidas anecdóticamente polos franceses como l'appetit vient en mangeant (o apetito medra coas primeiras mordidas). O primeiro bocado tamén é a última oportunidade para rexeitar a comida se non cumpre as expectativas ou incluso é tóxica.

A fase consumatoria (comida) comeza cando, baseándose na primeira picadura, a esperanza de recompensa inicial é confirmada ou superada. Durante a comida, o pracer directo e inmediato derívase principalmente de sensacións gustativas e olfativas, impulsando o consumo durante toda a comida ata que os sinais de saciación dominan (166). A duración da fase consumable é moi variable, xa que só leva uns minutos para devorar unha hamburguesa, pero pode levar horas para saborear unha comida de cinco pratos. Durante estas comidas máis longas, a comida inxerida participa cada vez máis con procesos de recompensa postoral que interactúan coa recompensa oral.

A fase postconsumatoria comeza na terminación da comida e dura todo o seguinte ataque inxestivo. Esta fase é probablemente a fase máis complexa e menos entendida do comportamento inxestivo en canto ao procesamento de recompensas, aínda que se estudaron exhaustivamente os mecanismos de saciación e saciedade e identificáronse unha longa lista de factores de saciedade. Como se mencionou anteriormente, os sensores de nutrientes no tracto gastrointestinal e noutros lugares do corpo parecen contribuír tamén á xeración de recompensa de alimentos durante e despois dunha comida (153). Os mesmos receptores gustativos que se atopan na cavidade oral tamén se expresan en células epiteliais intestinais (144) e no hipotálamo (131). Pero aínda cando se elimina todo o procesado de sabor mediante manipulación xenética, os ratos aínda aprenden a preferir o azucre que a auga, suxerindo a xeración de recompensa alimentaria por procesos de utilización da glicosa (44). En lugar do agudo pracer da comida saborosa en boca, hai unha sensación xeral de satisfacción que permanece moito despois da terminación e, moi probablemente, contribúe ao poder reforzador dunha comida. Ademais, en humanos, as comidas adoitan estar inseridas en interaccións sociais agradables e nun ambiente agradable. Finalmente, o coñecemento de que comer alimentos particulares ou reducir a inxestión calórica será rendible ao estar máis sa e vivir máis tempo pode xerar outra forma de felicidade ou recompensa.

Así, unha variedade de estímulos sensoriais e estados emocionais ou sentimentos con perfís temporais moi diferentes compoñen a experiencia gratificante de comer, e só se comezan a comprender as funcións neuronais subxacentes.

Mecanismos neuronais das funcións de recompensa dos alimentos: gusto e ganas.

Do mesmo xeito que non hai centro de fame, non hai centro de pracer no cerebro. Dada a complexa implicación de pracer e recompensa en comportamentos inxeridos (e outros) como se expuxo anteriormente, está claro que están implicados múltiples sistemas neuronais. Os sistemas neuronais activados pensando nun prato favorito, saboreando un doce na boca ou inclinándose despois dunha comida saciante, son moi diferentes, aínda que poden conter elementos comúns. Identificar estas diferenzas e elementos comúns é o obxectivo último dos investigadores no campo da conduta inxestiva.

Quizais o proceso máis facilmente accesible sexa o agudo pracer que xera un caramelo na boca. Incluso na mosca da froita co seu sistema nervioso primitivo, activouse a estimulación de neuronas gustativas con azucre, mentres se inhibe a estimulación cunha substancia amarga, un par de neuronas motoras no ganglio subesofágico, o que produce unha inxestión vigorosa ou rexeitamento (68), engadindo a constante evidencia de que o gusto evolucionou como un sistema de cable duro ao animal para aceptar ou rexeitar certos alimentos. En ratos con expresión transxénica do receptor para un ligando normalmente insípido en células receptoras de sabor doce ou amargo, a estimulación co ligando produciu unha forte atracción ou evitar solucións doces, respectivamente (197). O máis salientable, a quinina, un ligando amargo cognado, produciu unha forte atracción en ratos con expresión dun receptor amargo en células receptores de sabor que sabían doce (114). Estes resultados suxiren que a forma máis primitiva de afección e desagrado pode ser xa inherente a compoñentes das vías gustativas periféricas. Como se demostra na rata enganosa (70) e bebé anencefálico (171), expresión do rostro feliz característico ao degustar doces (11, 13) parece estar organizado neuroloxicamente dentro do tronco do cerebro, o que suxire que o cerebro non é necesario para a expresión desta forma máis primitiva do "gusto" do núcleo (13). Nos mamíferos, o tronco cerebral é o equivalente ao ganglio subesofágico, onde a retroalimentación sensorial directa da lingua e do intestino está integrada nos patróns motores básicos de inxestión (166, 179). Así, este circuíto básico de troncos cerebrais parece ser capaz de recoñecer a utilidade e quizais a grato dun estímulo gustativo e iniciar respostas de comportamento adecuadas.

Non obstante, aínda que algún deste primitivo comportamento reflexivo guiado polo gusto está organizado dentro do tronco cerebral, está claro que os circuítos do tronco cerebral normalmente non actúan illadamente, pero están comunicando íntimamente co cerebro. Mesmo en Drosophila, as células receptoras específicas do sabor non sinapsis directamente nas neuronas motoras responsables da saída de comportamento guiada polo gusto (68), deixando moitas oportunidades para influencias moduladoras doutras áreas do sistema nervioso. Por suposto, polo impacto sensorial completo dos alimentos saborosos e o sentimento subxectivo de pracer nos humanos, o gusto está integrado con outras modalidades sensoriais como o olfacto e a sensación boca en áreas do antebrazo, incluída a amígdala, así como a cortical sensorial primaria e superior. áreas, incluída a córtex insular e orbitofrontal, para formar representacións sensoriais de alimentos particulares (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186). As vías neuronais exactas a través das cales estas percepcións ou representacións sensoriais levan á xeración de pracer subxectivo (o “gusto” de Berridge, ver glosario) non están claras. Estudos de neuroimaginación en humanos suxiren que o pracer, medido por clasificacións subxectivas, compútase en partes da córtex orbitofrontal e quizais insular (13, 99).

Nos animais, só os compoñentes subconscientes do pracer (o "gusto" central de Berridge) e a aversión son accesibles experimentalmente, e un dos poucos paradigmas específicos da proba é a medición de expresións orofaciais positivas e negativas cando proban estímulos agradables (normalmente doces) ou aversivos (11). Usando este método, Berridge e colegas (12, 122) demostraron un pracer mediado polo receptor μ-opioide ("gusto") estreitamente circunscrito no núcleo accumbens shell e ventral pallidum. Recentemente demostramos que o núcleo accumbens a inxección dun antagonista do receptor µ-opioide suprimiu transitoriamente esas reaccións orofaciales hedonicas positivas evocadas con sacarosa (158). Xuntos os resultados suxiren que a sinalización endogénica de μ-opioides no núcleo accumbens (estriat ventral) está implicada de xeito crítico na expresión de "gusto". Debido a que a saída de comportamento medida está organizada dentro do tronco cerebral, o foco estatal "de gusto" estriatal debe comunicarse dalgún xeito. con este circuíto básico reflexo, pero as vías de comunicación non están claras.

Unha das cuestións clave é como se traduce en acción a motivación para obter unha recompensa (113). Na maioría dos casos, a motivación dáse por feito ao ir por algo que xerou pracer no pasado ou, noutras palabras, por querer o que lle gusta. A sinalización da dopamina dentro do sistema de proxección da dopamina mesolímbica parece ser un compoñente crucial deste proceso. A actividade fásica das proxeccións de neuronas da dopamina dende a área tegmental ventral ata o núcleo acumbens no estriat ventral está implicada específicamente no proceso de toma de decisións durante a fase preparatoria (apetitiva) do comportamento inxestivo (26, 148). Ademais, cando se consumen alimentos saborosos como a sacarosa, prodúcese un aumento sostido e dependente da dozura nos niveis de dopamina e no volume de núcleo que se reduce.75, 80, 165). Deste xeito, a sinalización da dopamina no núcleo accumbens xoga un papel tanto nas fases preparatorias como na consumación dun ataque inxestivo. O núcleo accumbens forma parte dun lazo neural incluído o hipotálamo lateral e a área tegmental ventral, coas neuronas de orexina xogando un papel fundamental (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Este lazo é importante para a atribución de incentivos para a obxectivos obxectivos mediante sinais de estado metabólicos dispoñibles para o hipotálamo lateral, como se describe a continuación.

En resumo, aínda que houbo excelentes intentos recentes de separar os seus compoñentes, o concepto funcional e os circuítos neuronais que subxacen a recompensa dos alimentos aínda están mal definidos. En concreto, non se entende ben como se calculan e integran a recompensa, xerada durante a anticipación, a consumación e a saciación. As futuras investigacións con técnicas modernas de neuroimaginación en humanos e análises neurocímicas invasivas en animais serán necesarias para unha comprensión máis completa. Quizais o paso de procesamento máis importante na tradución de tales representacións sensoriais en accións é a atribución do que Berridge chama "saliente incentivo". Este mecanismo permite que un animal morre de fame sabe que necesita calorías ou un organismo esgazado de sal para saber que precisa de sal. A continuación descríbese a modulación de procesos hedonicos polo estado metabólico.

Modulación vía hipotálamo.

Dentro do hipotálamo, pensouse que o núcleo arqueado co seu neuropéptido Y e as neuronas proopiomelanocortina xogaba un papel exclusivo na integración de sinais metabólicos. Pero claramente, os receptores da leptina localízanse noutras áreas hipotalámicas como o núcleo ventromedial, dorsomedial e premammilar, así como as áreas laterais e perifornicais onde probablemente contribúen aos efectos da leptina sobre a inxestión de alimentos e o gasto enerxético (101, 102). Hai tempo que se sabe que a estimulación eléctrica do hipotálamo lateral orixina a inxestión de alimentos e que as ratas aprenden rapidamente a auto-administrar a estimulación eléctrica (83, 183). Os sinais metabólicos modulan o limiar de estimulación para a autoestimulación e alimentación provocadas por hipotalámicos laterais (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Investigacións recentes demostran que as neuronas hipotalámicas laterais que expresan orexina (77, 199) e outros transmisores como a neurotensina (101, 107) fornece unha entrada modulatoria ás neuronas da dopamina cerebral, moi coñecidas como actores cruciais para traducir a motivación en acción (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). As neuronas de oróxina poden integrar varios sinais de estado metabólico como leptina, insulina e glicosa (2, 25, 51, 107, 160). Ademais das neuronas da dopamina do cerebro, as neuronas de orexina proxéctanse amplamente tanto no cerebro anterior como no cerebro. En particular, un lazo hipotálamo-talámico-estriatal que inclúe proxeccións de orexinas ao núcleo paraventricular do tálamo e interneurones estriatos colinérxicos (93) e proxeccións de orexina cara a áreas motoras oromotoras e autónomas no tronco cerebral caudal (6). Todas estas proxeccións estratéxicas poñen as neuronas de orixe hipotalámica lateral nunha posición ideal para vincular as necesidades internas coas posibilidades ambientais para facer opcións adaptativas óptimas.

Modulación do "querer" a través do sistema de dopamina mesolímbica.

Recientemente se acumularon probas relativas á modulación directa das neuronas da dopamina do cerebro mediante sinais de estado metabólico. Despois da demostración inicial de que as inxeccións de leptina e insulina directamente nesta área cerebral suprimiron a expresión da preferencia do lugar condicionado polos alimentos (61), outros estudos demostraron que tales inxeccións de leptina diminuíron a actividade das neuronas de dopamina e a inxestión de alimentos suprimida de xeito acutado, mentres que o derribo adenoviral dos receptores de leptina específicamente na área tegmental ventral (VTA) deu lugar a unha maior preferencia de sacarosa e unha inxesta sostible de alimentos palatables (84). En contraste, a acción da grelina directamente dentro do VTA parece activar as neuronas da dopamina, aumentar o volume de negocio de dopamina e aumentar a inxestión de alimentos (1, 88, 116). Xuntos, estes descubrimentos suxiren que unha parte da unidade orexixenica da ghrelin e a unidade anorexixénica da leptina conséguese mediante a modulación directa das funcións de busca de recompensa mediadas por neuronas da dopamina cerebral. Non obstante, esta modulación pode ser máis complexa, xa que os ratos deficientes de leptina (ausencia de sinalización do receptor de leptina) suprimen en vez de aumentar a actividade da neurona dopamina [como se esperaba dos experimentos de derrocamento viral en ratas (84)] e a terapia de substitución de leptina restableceu a actividade normal das neuronas da dopamina así como a sensibilización locomotora inducida pola anfetamina (63). Tamén, en ratas normais, a leptina promove a actividade da tirosina hidroxilase e o eflujo de dopamina mediado por anfetamina no núcleo accumbens (119, 124). Isto abre a interesante posibilidade de que un sistema de señalización de dopamina mesolímbica suprimida (máis que un hiperactivo) estea asociado ao desenvolvemento de hiperfagia compensatoria e obesidade, como propón a hipótese de deficiencia de recompensa discutida na seguinte sección principal. Neste escenario, espérase que a leptina aumentase a eficiencia de sinalización da dopamina en lugar de suprimila.

Modulación do "gusto" mediante procesamento sensorial, representación cortical e controis cognitivos.

Tal e como se elaborou anteriormente, a información visual, olfativa, gustativa e outras relacionadas cos alimentos converxen en asociación polimodal e áreas relacionadas como a córtex orbitofrontal, a insula e a amígdala, onde se pensa que forman representacións da experiencia cos alimentos para guiar a actualidade e o futuro. comportamento. Estudos recentes suxiren que a sensibilidade destes canais sensoriais e a actividade dentro da córtex orbitofrontal, a amígdala e a insula están moduladas por sinais de estado metabólico.

En roedores, demostrouse que a ausencia de leptina aumenta e a adición de leptina para amortecer o gusto periférico e a sensibilidade olfactiva (66, 90, 157). A leptina tamén pode modular o procesamento sensorial en pasos de procesamento gustativo e olfativo máis altos, como se indica na presenza de receptores de leptina e expresión de Fos inducida por leptina no núcleo do tracto solitario, núcleo parabraquial, bulbo olfactivo e cortizas insulares e piriformes de roedores (53, 74, 86, 112, 159).

No córtex orbitofrontal e a amígdala de monos, as neuronas individuais sensibles ao gusto de nutrientes específicos como a glicosa, aminoácidos e graxas foron moduladas pola fame de forma sensorial (137, 138, 140, 141). Do mesmo xeito, a gústame subxectiva dos humanos foi codificada pola actividade neuronal na córtex orbitofrontal medida medida pola RMN funcional (fMRI) e estaba suxeita a saciedade específica sensorial, unha forma de desvalorización do reforzador45, 100, 117, 135).

Tamén por medición de RMN, demostrouse que os cambios na activación neuronal inducidos polo gusto producíronse dentro de varias áreas do córtex insular e orbitofrontal humano e preferentemente no hemisferio dereito (164). Comparando o estado de xexún e de alimentación, a privación de alimentos aumentou a activación das áreas de procesamento sensorial visual (cortexo occipitotemporal) e gustativo (córtex insular) coa vista e o sabor dos alimentos (181). Noutro estudo, imaxes de alimentos que provocaron unha forte activación da cortiza visual e premotora, hipocampo e hipotálamo en condicións eucalóricas, provocaron unha activación moito máis débil despois de 2 días de sobrealimentación (30). Nun estudo recente que explora as consecuencias neurolóxicas funcionais da dieta en humanos obesos, descubriuse que despois dunha perda de peso corporal 10% inducida pola dieta, os cambios neuronais inducidos por sinais de alimentos visuais foron significativamente reforzados en varias áreas cerebrais que tratan de orde sensorial de maior orde. percepción e procesamento da memoria de traballo, incluída unha área do xiro temporal medio implicada no procesamento visual de orde superior (142). Ambas as diferenzas inducidas pola perda de peso foron invertidas despois do tratamento con leptina, o que suxire que a leptina baixa sensibiliza as áreas do cerebro respondendo ás pistas de alimentos. A activación neuronal no núcleo accumbens provocada por estímulos alimentarios visuais é moi alta nos adolescentes xeneticamente deficientes de leptina e pronto volve aos niveis normais ao administrarse leptina (57). No estado deficiente de leptina, a activación do núcleo accumbens foi positivamente correlacionada cos índices de afección do alimento mostrado en imaxes tanto no estado de xexún coma no estado de alimentación. Mesmo os alimentos considerados sombríos en condicións normais (con leptina no estado saciado) gustáronlles moito a falta de sinalización de leptina. Despois do tratamento con leptina a estes pacientes con deficiencia de leptina e en suxeitos normais, a activación do núcleo accumbens só se correlacionou con clasificacións de afección no estado xaxún (57).

Ademais, a actividade neuronal nas áreas cerebrais que se pensa que está implicada no procesamento cognitivo de representacións de alimentos como a amígdala e o complexo de hipocampos está modulada pola leptina (78, 79, 105) e grelina (27, 50, 92, 109, 147, 189). Así, é bastante claro que os procesos de avaliación hedonica subconsciente e experiencia subxectiva de agradabilidade en animais e humanos están modulados polo estado interno.

En resumo, os sinais de estado metabólico afectan a case todos os procesos neuronais implicados na adquisición, consumo e aprendizaxe sobre alimentos. É, polo tanto, improbable que os mecanismos que atribúan un saliente incentivo a estímulos apetitivos procedan exclusivamente de áreas sensibles a nutrientes do hipotálamo mediobasal. Máis ben, este proceso de vida está organizado de xeito redundante e distribuído.

As xenéticas e outras diferenzas preexistentes nas funcións de recompensa causan obesidade?

Unha das premisas fundamentais aquí é que o acceso ilimitado a alimentos agradables leva a unha alimentación hedonica e, finalmente, á obesidade, chamada hipótese de glutonía para a sinxeleza. Esta hipótese está apoiada en numerosos estudos en animais que demostran un maior consumo de alimentos saborosos e desenvolvemento da obesidade, o chamado obesidade inducida pola dieta (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Tamén hai moitos estudos humanos que mostran efectos agudos da manipulación da palatabilidade, variabilidade e dispoñibilidade de alimentos (191, 192), aínda que poucos estudos controlados mostran efectos a longo prazo no equilibrio enerxético (120, 134).

Na súa forma máis pura, a hipótese de glutonía non require que as funcións de recompensa sexan anormais; só require que as condicións ambientais sexan anormais (maior acceso a alimentos agradables e exposición a indicios). Aínda que, sen dúbida, a presión ambiental empurra á poboación en xeral a unha maior inxestión de alimentos e peso corporal, esta sinxela explicación non ten en conta o feito de que non todos os suxeitos expostos ao mesmo ambiente tóxico aumentan. Isto suxire que as diferenzas preexistentes fan que algúns individuos sexan máis vulnerables á maior dispoñibilidade de alimentos e tazas agradables de comida, e a cuestión crucial é cales poden ser esas diferenzas. Aquí argumentamos que as diferenzas nas funcións de recompensa son responsables, pero é igualmente posible que as diferenzas no xeito no que o sistema homeostático manexa o sobrealimentación hedonica sexan importantes. Baixo este escenario, un individuo amosaría todos os signos de alimentación hedonica aguda, pero o regulador homeostático (ou outros mecanismos causantes do saldo enerxético negativo) sería capaz de contrarrestar este efecto a longo prazo.

As diferenzas de expresión pude ser determinadas por alteracións xenéticas e epigenéticas e pola experiencia da vida temperá a través da programación de desenvolvemento. Entre os xenes máis importantes de 20 (evidencia clara de polo menos dous estudos independentes) ligados ao desenvolvemento da obesidade (129), ningunha está directamente implicada en mecanismos coñecidos de funcións de recompensa. Non obstante, debido a que o efecto combinado destes xenes só representa menos do ∼5% da obesidade humana, é moi probable que aínda non se descubran moitos xenes importantes, algúns dos cales poderían operar dentro do sistema de recompensa.

Hai unha considerable literatura que demostra diferenzas nas funcións de recompensa entre os animais magros e os obesos e os humanos (40, 162, 173, 174). Estas diferenzas poderían existir antes do desenvolvemento da obesidade ou poderían ser secundarias ao estado obeso, pero poucos estudos intentaron disociar estes dous mecanismos. Tamén é importante ter en conta que as diferenzas preexistentes nas funcións de recompensa non derivan automaticamente na obesidade máis tarde na vida.

A comparación de suxeitos magros e obesos que transportan distintos alelos dos receptores da dopamina D2 ou dos xenes do receptor μ-opioides revela diferenzas nas respostas comportamentais e neuronais dos alimentos agradables (39, 40, 60, 172). En liñas de raza selectiva de ratas propensas a obesidade e resistentes á obesidade, reportáronse varias diferenzas na sinalización de dopamina mesolímbica (41, 65), pero a maioría destes estudos empregaron animais adultos, xa obesos. En só un estudo preliminar se observou unha diferenza na idade temperá (65), polo que non está claro se as diferenzas nas funcións de recompensa son preexistentes e determinadas ou adquiridas xeneticamente por exposición a estímulos alimentarios paliables e / ou secundarias ao estado obeso. Debido a que as ratas propensas á obesidade desenvolven algún grao de obesidade incluso na dieta regular de chow, tampouco está claro en que medida a diferenza xenética depende da dispoñibilidade dunha dieta saborosa contra chow, para ser expresada fenotípicamente (xenes de susceptibilidade). A sinalización de dopamina mesolímbica tamén é seriamente suprimida en deficientes de leptina ob / ob ratos e rescatados por substitución sistémica de leptina (63). Non obstante, en humanos xeneticamente deficientes en leptina, a actividade neuronal no núcleo acumbens provocada por ver imaxes de alimentos saborosos foi esaxerada a falta de leptina e abolida despois da administración de leptina (57). Ademais, a neuroimaginación de PET mostrou unha dispoñibilidade reducida de receptor da dopamina D2 na maior parte no estriato dorsal e lateral, pero non ventral (187). En base a esta última observación, acuñouse a hipótese de deficiencia de recompensa, o que suxire que o consumo de alimentos é un intento de xerar máis recompensa en compensación pola sinalización reducida da dopamina mesolímbica (19, 128, 187). Claramente, a evidencia non confundida polas diferenzas en temas e metodoloxía é necesaria para obter maior claridade para comprender como a sinalización de dopamina mesolímbica está implicada na hiperfagia dos alimentos saborosos e no desenvolvemento da obesidade.

Ademais dos mecanismos xenéticos clásicos, epixenéticos e non xenéticos (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) tamén podería ser responsable das diferenzas nos circuítos de recompensa neural e condutas de recompensa a unha idade nova, predispoñéndose a hiperfagia e obesidade máis tarde na vida. Estes efectos móstranse mellor en ratos criados xeneralmente idénticos C57 / BL6J ou xemelgos idénticos. Nun estudo deste tipo, só preto da metade dos ratos machos C57 / BL6J volvéronse obesos nunha dieta saborosa en graxa.55), pero non se avaliaron as funcións de recompensa.

En resumo, as diferenzas na sinalización de dopamina mesolímbica están máis fortemente implicadas en comportamentos e anticipacións alteradas nos alimentos e obesidade alterada. Non obstante, aínda non está claro ata que punto as diferenzas e / ou efectos secundarios preexistentes determinan estas alteracións do comportamento e causan obesidade. Só estudos lonxitudinais en poboacións definidas xeneticamente darán respostas máis concluíntes.

A exposición repetida a alimentos adictivos cambia mecanismos de recompensa e leva a un desenvolvemento acelerado da obesidade?

Existe unha discusión acentuada sobre as semellanzas entre a dependencia de alimentos e drogas (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Mentres o campo das drogodependencias ten unha longa tradición (por exemplo, Ref. 96, 132), o concepto de adicción aos alimentos aínda non é xeralmente aceptado e os seus mecanismos de comportamento e neuroloxía permanecen escuros. É sabido que a exposición reiterada a drogas de abuso provoca cambios neuroadaptativos provocando elevacións nos limiares de recompensa (diminución da recompensa) que impulsan a inxestión acelerada de drogas (4, 87, 96, 97, 110, 145). A pregunta aquí é se a exposición repetida a alimentos saborosos pode levar a cambios neuroadaptivos similares no sistema de recompensa dos alimentos e dependencia do comportamento (ansia de alimentos saborosos e síntomas de retirada) e se isto é independente da obesidade que normalmente resulta despois dunha exposición prolongada a alimentos saborosos. . A escasa información dispoñible suxire que o acceso repetido de sacarosa pode regular a liberación de dopamina (5) e transportador de dopamina (9), e cambiar a dispoñibilidade dos receptores da dopamina D1 e D2 (5, 8) no núcleo accumbens. Estes cambios poden ser os responsables da escalada observada de azarosa, sensibilización cruzada á actividade locomotora inducida pola anfetamina, síntomas de retirada, como aumento da ansiedade e depresión (5), así como unha eficacia reducida de reforzo de alimentos normais (33). Para alimentos non saborosos (normalmente alimentos con alto contido de graxa), hai evidencias menos convincentes para o desenvolvemento da dependencia (21, 31), aínda que o acceso intermitente ao aceite de millo pode estimular a liberación de dopamina no núcleo accumbens (106).

Nas ratas de Wistar, a exposición a unha dieta de cafetería agradábel levou a unha hiperfagia sostida durante 40 días e o limiar de autoestimación eléctrica hipotalámica lateral aumentou en paralelo ao aumento de peso corporal (89). Unha insensibilidade semellante do sistema de recompensa viuse anteriormente en ratas adictas, auto-administrando cocaína intravenosa ou heroína (4, 110). Ademais, a expresión do receptor D2 da dopamina no estriat dorsal reduciuse significativamente en paralelo ao empeoramento do limiar de recompensa (89), ata niveis atopados en ratas dependentes da cocaína (35). Curiosamente, despois de 14 días de abstinencia da dieta saborosa, o limiar de recompensa non se normalizou aínda que as ratas fosen hipófagas e perdasen o ∼10% de peso corporal (89). Isto contrasta coa normalización relativamente rápida (∼48 h) nos limiares de recompensa en ratas que se abstenen da autoadministración da cocaína (110) e pode indicar a presenza de cambios irreversibles provocados polo contido rico en graxa da dieta (ver sección seguinte). Dada a observación de que os adictos á cocaína e os obesos humanos obesos presentan unha baixa dispoñibilidade de D2R no estriat dorsal (190), estes resultados suxiren que a plasticidade da dopamina debido ao consumo repetido de alimentos saborosos é algo similar á debida ao consumo repetido de drogas de abuso.

Do mesmo xeito que coa droga (71, 96, 156) e alcol (18, 185) a adicción, a abstinencia de sacarosa pode causar síntomas de ansia e retiro (5), o que finalmente provocou unha recaída do comportamento (72, 73). Crese que a abstinencia incuba máis cambios neuronais e moleculares (28, 185), facilitando a recuperación por evoca de programas de comportamento automatizados. Polo tanto, o comportamento de recaída está a ser investigado intensamente, xa que é clave para interromper o ciclo adictivo e evitar unha dependencia en espiral adicional (156). Pouco se sabe como esta incubación afecta ao "gusto" e ao "querer" de alimentos agradables e como interactúa coa obesidade, e o esquema esquemático en Fig 3 é un intento de esbozar as principais vías e procesos.

 

FIG. 3.

Representación conceptual de mecanismos en hiperfagia inducida por alimentos. Un ambiente de abundancia favorece a inxestión habitual de alimentos saborosos que poden acelerar a un estado de adicción cando o procesamento normal das recompensas está corrompido pola hiperactividade ...

En resumo, primeiras observacións en roedores suxiren que algúns alimentos saborosos como a sacarosa teñen potencial adictivo en certos modelos animais experimentais, xa que recapitulan polo menos algúns criterios clave establecidos para as drogas e o alcol. Non obstante, é necesaria unha investigación máis para obter unha imaxe máis clara do potencial de abuso de certos alimentos e das vías neurais implicadas.

¿O estado obeso está cambiando os mecanismos de recompensa e acelerando o proceso?

A obesidade está asociada a sistemas de sinalización desregulados, como a resistencia á leptina e á insulina, así como ao aumento da sinalización a través de citocinas proinflamatorias e vías activadas polo estrés reticular oxidativo e endoplasmático (3). Está quedando claro que o ambiente interno tóxico inducido pola obesidade non aforra o cerebro (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198). Crese que a resistencia á insulina cerebral inducida pola obesidade ten un efecto directo no desenvolvemento da enfermidade de Alzheimer agora tamén chamada diabetes tipo 3 (46, 47) así como outras enfermidades neurodegenerativas (161).

Varios estudos recentes dirixiron a atención sobre o hipotálamo, onde as dietas altas en graxa perturban a delicada relación entre as células gliales e as neuronas a través dun retículo endoplasmático e estrés oxidativo aumentando, provocando vías de resposta ao estrés con efectos xeralmente citotóxicos (48, 121, 177, 198). Os efectos finais destes cambios son a resistencia central á insulina e á leptina e unha regulación hipotalámica deteriorada do equilibrio enerxético, favorecendo aínda máis o desenvolvemento da obesidade e á súa vez, a neurodegeneración. Non obstante, estes efectos tóxicos non cesan no nivel do hipotálamo, pero tamén poden afectar ás áreas cerebrais implicadas no procesamento de recompensas. O rato obeso e deficiente de leptina é moito máis sensible á neurodegeneración inducida químicamente como a dexeneración terminal do nervio da dopamina inducida pola metamfetamina, como se indica por niveis reducidos de dopamina estriatal (170). A obesidade e a hipertrigliceridemia producen deterioro cognitivo nos ratos, incluída a presión de palanca reducida para recompensar os alimentos (59) e estudos epidemiolóxicos mostran unha asociación de índice de masa corporal e risco de enfermidade de Parkinson e declive cognitivo (85). As ratas propensas á obesidade permitían converterse en obesas con chow regular, ou cantidades alimentadas con dieta rica en graxas para non obter peso corporal adicional, presentaron unha resposta reducida significativamente operante (punto de ruptura progresiva) para sacarosa, preferencia do lugar condicionado inducido por anfetamina, e facturación de dopamina no núcleo accumbens (41). Estes resultados suxiren que a obesidade por si mesma e a dieta rica en graxa pode provocar alteracións na sinalización de dopamina mesolímbica e comportamentos de recompensa. Son mostradas as posibles vías e mecanismos polos que as manipulacións dietéticas e a obesidade poden afectar aos circuítos de recompensa neural Fig 4.

 

FIG. 4.

Efectos secundarios da obesidade sobre circuítos de recompensa e regulación do balance de enerxía hipotálamo. As dietas saborosas e altas en graxa poden levar á obesidade con ou sen hiperfagia. Aumento da sinalización do estrés inflamatorio, mitocondrial e oxidativo dentro do ...

En resumo, parece claro que o ambiente tóxico interno inducido pola obesidade non se detén ao nivel do cerebro e dentro do cerebro non se detén no circuíto de recompensas. Do mesmo xeito que as áreas cerebrais implicadas na regulación do equilibrio enerxético homeostático, como o hipotálamo, e no control cognitivo, como o hipocampo e o neocórtex, os circuítos de recompensa en corticolímbicos e outras áreas son susceptibles de verse afectados por cambios inducidos pola obesidade nos sinais periféricos aos sinalización do cerebro e do cerebro local por vías inflamatorias, oxidativas e mitocondrais.

Agradecemos a Laurel Patterson e Katie Bailey a axuda para a edición e a Christopher Morrison e Heike Muenzberg por moitas discusións.