Fronte Nutr. 2016; 3: 6.
Publicado en liña 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
introdución
Coa crise mundial de obesidade que segue a afectar, a demanda de solucións aumentou. A discusión sobre natureza vs. nutrición e bioloxía vs. psicoloxía culminou en declarar a obesidade como enfermidade por algunhas organizacións médicas. Os factores ambientais e a predisposición xenética, máis que a responsabilidade persoal, teñen a culpa de calquera outra enfermidade. Esta visión implica que os procesos biolóxicos que regulan o peso corporal funcionan esencialmente no ámbito inconsciente. Aínda que este tempo foi aceptado para a chamada regulación homeostática do equilibrio enerxético, é menos claro para os controis hedonicos. Aquí, avaliamos críticamente a importante pregunta de como os modelos de roedores poden axudar a comprender a contribución dos procesos neuronais hedonicos á regulación do peso corporal. Ao mirar os conceptos de recompensa, reforzo, motivación, adicción ao pracer e os seus mecanismos neuronais, no contexto da alimentación e exercicio, a nova visión desprende que os controis homeostáticos e hedonicos están estreitamente interrelacionados e actúan a miúdo ao unísono a nivel inconsciente para acadar respostas bioloxicamente adaptativas. Aínda que nos últimos anos a discusión sobre un punto de peso corporal foi descoidada, este tema faise máis apremiante como un aspecto importante para o tratamento eficaz da obesidade.
Mecanismos Hedónicos Regulación Homeostática de Sobrepoder
Cando o peso corporal dos animais e dos humanos é perturbado por períodos de sub-ou sobrealimentación, volve prontamente aos niveis de pre-perturbación a través dun proceso denominado regulación homeostática que implica os controles tanto da inxestión de enerxía como do gasto enerxético (1, 2). Hai tempo que se coñece o circuíto hipotálamo básico que subxace nesta regulación (3) e foi moi refinada, particularmente durante os últimos 20 anos despois do descubrimento da leptina. En resumo, dúas poboacións neuronais distintas do hipotálamo mediobasal actúan como sensores de enerxía primaria e comprometen unha complexa rede de circuítos efectores que controlan a enerxía e a entrada de enerxía de forma bioloxicamente adaptativa [para revisión, ver Ref. (4-7)].
Non obstante, aínda que a maioría está de acordo con esa regulación homeostática básica, houbo moita discusión sobre o nivel exacto de peso corporal defendido e os mecanismos implicados (8-13). Claramente, non hai un punto fixado en torno a que as especies de mamíferos regulen o seu peso corporal. Máis ben é flexible, dependendo tanto das condicións internas como externas, incluíndo a predisposición xenética e epigenética, a dispoñibilidade de alimentos, a palatabilidade dos alimentos e outros factores ambientais (10). Isto é mellor ilustrado polo punto de establecemento de hibernadores do peso corporal de xeito estacional e variable homeostaticamente.14).
Un dos factores que se cre moi importantes para influír no punto específico do peso corporal son os hedonicos dos alimentos, particularmente o cambio cara ao peso corporal maior por alimentos altamente agradables e densos en calor. (Figura (Figura1A) .1A). O exemplo máis claro deste cambio no peso corporal defendido é a cantidade de ratas e ratas obesas inducidas pola dieta.15). Aínda que se sospeita que o aumento da dispoñibilidade de alimentos altamente densos e apetecibles para a enerxía tamén é o principal responsable da actual epidemia de obesidade, é moito máis difícil de probar, por mor de dificultades para controlar estrictamente o equilibrio enerxético e as condicións ambientais en humanos durante períodos prolongados de tempo como é posible en modelos animais. Unha visión amplamente aceptada é que en individuos xeneticamente susceptibles e / ou epigenéticos, o ambiente alimentario obesogênico é capaz de establecer un novo punto de referencia de peso corporal máis alto que se defende de xeito similar contra o xaxún e a sobrealimentación forzada como en individuos con peso normal.11). Polo tanto, unha das cuestións clave na comprensión da regulación do peso corporal é a explicación neurolóxica deste cambio no peso corporal defendido. Cales son os mecanismos neurais que permiten dispoñibilidade e palatabilidad de alimentos densos de enerxía para dominar o sistema de defensa homeostático básico? Comprender estes mecanismos pode levar ao desenvolvemento de medicamentos máis específicos ou intervencións de comportamento na loita contra a obesidade.
O procesamento hedónico é unha parte integral do sistema regulador homeostático
A opinión de que os circuítos neurais hedónicos e homeostáticos non son entidades separadas, senón que forman parte do mesmo sistema regulador, está a gañar rapidamente a tracción. Isto baséase na evidencia da modulación bidireccional das áreas cerebrais corticolímbicas por sinais interoceptivos, e do hipotálamo por sinais exteroceptivos e os seus correlatos cognitivos e emocionais (figura) (Figura 11B).
Modulación inferior dos circuítos corticolimbos de cognición e motivación por sinais interoceptivas de dispoñibilidade de nutrientes
O control ascendente dos procesos hedónicos e cognitivos por sinais internos non é unha nova visión. Dada a importancia crucial dos nutrientes para a supervivencia, é un atributo fundamental da expresión da fame e remonta ao inicio da evolución do sistema nervioso. Especificamente, o estado de fame caracterízase por unha maior atribución de potenciación de incentivos (o mecanismo polo cal un obxecto obxectivo como o alimento está a ser moi desexado e desexado - un imán comportamental), que se manifesta neuroloxicamente por un aumento da actividade do sistema de dopamina mesolímbico (16-18). O novo, son algúns dos mensaxeiros e mecanismos neuronais que se ven implicados. Por exemplo, agora está claro que un dos reguladores homeostáticos máis eminentes do peso corporal - leptina - modula o apetito actuando non só no hipotálamo senón tamén nos compoñentes do sistema de dopamina mesolímbico (19-22) e sobre procesamento sensorial olfativo e de sabor (23-25). Do mesmo xeito, moitos outros sinais internos de dispoñibilidade de nutrientes, como a grelina, GLP-1 intestinal e PYY, e a insulina, así como a glicosa e graxa, tamén actúan en parte nas estruturas corticolímbicas implicadas nos aspectos cognitivos e gratificantes do control da inxestión de alimentos.26-36). Os efectos sobre estas funcións cognitivos por estas hormonas son interesantes no contexto de estudos en humanos que mostran alteracións tanto das funcións cognitivas como metabólicas en pacientes obesos (37-39). Aínda que aínda non se coñece a ligazón común, unha hipótese principal suxire que a disbiose intestinal resultante dunha interacción entre a nutrición subóptima, a microbiota intestinal eo sistema inmune innato con posteriores cambios na sinalización do intestino ao cerebro e da integridade da barreira hematoencefálica son importantes (40-43).
Modulación descendente do regulador hipotalámico clásico por sinais sensoriais, cognitivas e motivacionais
O outro motor desta visión integrada é a nova comprensión da modulación de arriba abaixo dos circuítos homeostáticos clásicos mediante o procesamento cognitivo e emocional en sistemas corticolímicos (44). Pénsase que a inxestión de alimentos condicionada por indicios de cue é un mecanismo importante en comer de máis en humanos nun ambiente obesogênico (45, 46) e foi estudada en roedores durante bastante tempo (47). Algunhas das vías relevantes implicadas nesta inxestión de alimentos dependentes da cognición identificáronse na rata demostrando dependencia da amígdala e das proxeccións do hipotálamo prefrontal do córtex-lateral.48, 49). Recentemente, presentáronse evidencias de modulación top-down de neuronas AGRP no hipotálamo mediobasal, o epicentro da regulación homeostática clásica. Crese que estas poderosas neuronas están controladas principalmente por hormonas e metabolitos circulantes nunha forma encerada e decrecente relativamente lenta, en proporción cos estados de xaxún e alimentación. Empregando unha tecnoloxía moderna e específica de neuronas específicas, demostrouse que a actividade das neuronas AGRP tamén é controlada segundo por segundo segundo a expectativa condicionada da inxestión inminente de alimentos.50, 51). Este control sensorial e cognitivo externo agudo sobre a taxa de disparo de neuronas AGRP é probable que se realice por insumos directos ou indirectos dunha serie de áreas corticales e subcorticales, como demostrou o trazado viral retrógrado específico da neurona (52).
O control da inxestión de alimentos e a regulación do equilibrio enerxético é predominantemente subconsciente
Está claro que o circuíto neural clásico hipotálamo responsable da regulación homeostática do equilibrio enerxético e do peso corporal, similar á regulación homeostática doutras funcións corporais, como a glicosa ou a presión arterial, está funcionando moito máis alá do coñecemento, a nivel inconsciente. Ademais, e como se comentou anteriormente, o mecanismo de sensibilización por incentivos mediante o cal os sinais interoceptivos de esgotamento de enerxía como a leptina baixa conducen a "querer" a través do sistema de dopamina mesolímbico (16, 18, 53) tamén está operando en gran medida a conciencia externa como se demostrou nos estudos de neuroimagen humano (54-56). Mesmo en ausencia de fame metabólica e de sinais de sensibilización interoceptiva asociados, a conciencia consciente do sinal non parece necesaria. Isto mostrouse en ratas con inxestión de alimentos condicionada por sinal47, 48). Ademais, o cerebro humano pode aprender o valor das recompensas monetarias e usalo para a toma de decisións sen o procesamento consciente de sinais contextuais (57). Aínda que a toma de decisións óptima require autocontrol, representado no córtex prefrontal dorsolateral (58, 59), a transformación da acción comportamental impulsada por recompensas non está baixo o control obrigatorio desta área cerebral e moitas veces limita o libre albedrío de actuar.60). Finalmente, a actividade neuronal en certas áreas do cerebro pode estar a suceder desde fai bastante tempo antes de que os humanos tomen conciencia da súa propia decisión (61, 62), o que suxire que gran parte dos procesos que levan a unha decisión toman lugar no nivel inconsciente.
O comportamento ingestivo en humanos e roedores parece facerse particularmente resistente aos controis cognitivos cando é moi habitual (63, 64). En condicións normais, a información sobre posibles resultados é importante para as accións dirixidas por obxectivos que fan que estas accións sexan sensibles á depreciación. Non obstante, o comportamento habitual xa non depende das expectativas de recompensa aprendidas e é, en consecuencia, moi insensible aos mecanismos de depreciación da recompensa.64, 65). Os circuítos neuronais que rexen comportamentos non habituais están organizados de forma diferente que os de comportamentos habituais ou automáticos. Os comportamentos non habituais dependen fuertemente do estriado ventral (núcleo accumbens) e da cortiza prefrontal ventromedial, mentres que os comportamentos habituais dependen máis do estriado dorsolateral (65, 66). Os mecanismos de memoria e almacenamento de memoria tamén son diferentes para as accións e comportamentos habituais e non habituais. En distinción ás memorias declarativas que requiren unha mente consciente, as memorias de procedemento funcionan bastante por debaixo do nivel de concienciación consciente e o almacenamento é máis distribuído (67-69). Como consecuencia, as memorias procedimentais e os habituais comportamentos ingestivos que guían son relativamente resistentes ás funcións de control cognitivo e executivo.
Conclusión
Os modelos animais foron cruciais para diseccionar os mecanismos complexos subxacentes á predisposición á obesidade. Tendo en conta que a abafadora maioría dos loci xenéticos ligados á obesidade humana están asociados a funcións neuronais (70), non é de estrañar que os controis neuronais da inxestión de alimentos e da regulación do equilibrio enerxético sexan un compoñente principal destes mecanismos. Aínda que a neuroimagen funcional en humanos tamén está empezando a facer contribucións importantes, só os enfoques máis invasivos nos roedores foron capaces de proporcionar explicacións mecanicistas. Como resultado, a dicotomía tradicional entre os sistemas homeostático e non homeostático / hedónico responsable do control do apetito e regulación do peso corporal, aínda que aínda útil heurísticamente, xa non describe adecuadamente as extensas interaccións anatómicas e funcionais entre os dous sistemas. Ademais, gran parte da saída deste maior sistema interactivo está ignorando a conciencia. As implicacións destas novas ideas son de gran alcance xa que guiarán non só a investigación futura senón tamén o deseño de terapias farmacolóxicas e de comportamento para a obesidade e os trastornos da alimentación.
Contribucións do autor
HM e CM axudaron a concibir a opinión, revisaron a literatura, escribiron partes do manuscrito e editaron a versión pre-final do manuscrito. EQ-C e SY estiveron implicados nas discusións da idea orixinal, revisaron partes da literatura, escribiron partes do manuscrito e editaron o manuscrito pre-final. H-RB concibiu a idea orixinal da opinión, discutiu varios versións do manuscrito con todos os co-autores, investigou a literatura e escribiu o manuscrito final.
Declaración de conflitos de intereses
Os autores declaran que a investigación foi realizada en ausencia de relacións comerciais ou financeiras que puidesen interpretarse como un potencial conflito de intereses.
Financiamento
Este traballo foi apoiado por National Institutes of Health DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) e DK081563 (CM).
References
;