OBSERVACIÓNS: por un dos investigadores máis importantes do vicio do mundo. Este artigo compara e contrasta a adicción aos alimentos coa dependencia química. Do mesmo xeito que ocorre con outros estudos, comparten os mesmos mecanismos e vías cerebrais. Se a comida deliciosa pode causar dependencia, a Internet tamén pode ser posible.
Michael Lutter * e Eric J. Nestler4
J Nutr. 2009 marzo; 139 (3): 629 – 632.
doi: 10.3945 / jn.108.097618.
Departamento de Psiquiatría, Centro Médico do Suroeste da Universidade de Texas, Dallas, TX 75390
* A quen debe dirixirse a correspondencia. Correo electrónico: [protexido por correo electrónico].
4Dirección actual: Departamento de Neurociencia de Fishberg, Mount Sinai School of Medicine, Nova York, NY 10029.
RESUMO
A inxestión de alimentos está regulada por unidades complementarias 2: as vías homeostáticas e hedonicas. A vía homeostática controla o equilibrio enerxético aumentando a motivación para comer tras o esgotamento das tendas de enerxía. En contraste, a regulación hedónica ou baseada en recompensas pode anular a vía homeostática durante os períodos de relativa abundancia enerxética aumentando o desexo de consumir alimentos altamente agradables. En contraste co consumo de alimentos, a motivación para usar drogas de abuso só está mediada pola vía de recompensa. Neste artigo revisamos a extensa investigación que identificou varios mecanismos polos que a exposición repetida a fármacos de abuso altera a función neuronal e aumenta o incentivo motivacional para obter e usar estas substancias. Comparemos entón a nosa comprensión actual sobre os cambios inducidos por drogas nos circuítos de recompensas neuronais co que se sabe sobre as consecuencias do consumo repetido de alimentos altamente agradables, como as dietas con alto contido de graxa e con alto contido de azucre. A continuación, discutiremos a regulación homeostática normal da inxestión de alimentos, que é un aspecto único da adicción aos alimentos. Finalmente, falamos das implicacións clínicas destas adaptacións neuronais no contexto da obesidade e síndromes neuropsiquiátricos como a bulimia nervosa e a síndrome de Prader-Willi.
Introdución
Dentro do campo da medicina, o termo adicción aplícase só a drogas de abuso como o alcol e a cocaína. Aínda que o concepto de adicción aos alimentos recibiu unha atención considerable dos medios de comunicación populares nos últimos anos, na ciencia médica non existe realmente un diagnóstico para a dependencia de alimentos. En contraste coa adicción a drogas de abuso, sábese moito menos sobre as consecuencias comportamentais e neurobiolóxicas da exposición repetida a alimentos altamente agradables. Dado o requirimento de alimentos para a vida, moito debate centrouse na definición do termo adicción aos alimentos. Para os propósitos desta discusión, usamos unha definición simplificada pero útil da adicción aos alimentos como "unha perda de control sobre a inxestión de alimentos". [Para unha discusión completa sobre a definición da adicción aos alimentos, o lector está dirixido a unha excelente revisión por Rogers e Smit (1).] Usando as drogas de abuso como modelo, comparamos a regulación neuronal da inxestión de alimentos co consumo de drogas e debatemos. o potencial de que o alimento sexa considerado adictivo.
ASPECTOS HEDÓNICOS DA DEPENDENCIA DE SUBSTANCIAS E O INSAIO DE ALIMENTOS
Unha considerable evidencia en roedores e humanos apoia agora a teoría de que tanto as drogas de abuso como o consumo de alimentos altamente agradables converxen nunha vía compartida dentro do sistema límbico para mediar comportamentos motivados (2,3). Gran parte deste traballo centrouse na vía da dopamina mesolímbica porque todos os fármacos comúns de abuso aumentan a sinalización de dopamina procedente dos terminais nerviosos orixinados na área tegmental ventral (VTA) 5 cara ás neuronas do núcleo accumbens (tamén chamado estriat ventral) (Fig. 1 ). Se cre que a aumento da transmisión dopaminérxica se produce por acción directa sobre neuronas dopaminérxicas (estimulantes, nicotina) ou indirectamente mediante inhibición de interneuronas GABAergic no VTA (alcohol, opiáceos) (2,3). A oreína do neurotransmisor péptido está expresada tamén pola mediación da activación inducida por fármacos de dopamina VTA, que se expresa por unha poboación de neuronas hipotálamas laterais que innervan boa parte do cerebro, incluído o VTA (4-6).
FIGURA 1
Representación esquemática de circuítos neurais que regulan a alimentación. Neuronas dopaminérxicas orixinadas no proxecto VTA de neuronas dentro do núcleo accumbens do estriado ventral. O hipotálamo lateral recibe entrada de proxeccións GABAergic do núcleo accumbens así como neuronas melanocortinérxicas do Arco do hipotálamo. Ademais, os receptores da melanocortina tamén se atopan nas neuronas do VTA e no núcleo agudizado
As recompensas naturais, como a comida, estimulan respostas similares dentro da vía da dopamina mesolímbica. A presentación de alimentos moi apetecibles induce unha potente liberación de dopamina no núcleo accumbens (3). Crese que esta liberación de dopamina coordina moitos aspectos dos intentos dun animal de obter recompensas alimentarias, incluída a excitación aumentada, a activación psicomotriz e a aprendizaxe condicionada (lembrando os estímulos asociados aos alimentos). Non está claro o mecanismo polo cal os alimentos estimulan a sinalización da dopamina; con todo, parece que non son necesarios receptores do gusto, xa que os ratos que carecen de receptores doces aínda poden desenvolver unha forte preferencia polas solucións de sacarosa (7). Unha posibilidade é que as neuronas orexina se poidan activar durante a alimentación, coa conseguinte liberación de orexina que estimula directamente as neuronas dopamina VTA (8).
Recentemente confirmouse a importancia da vía da dopamina mesolímbica na enfermidade humana. Stoeckel et al. informou que en mulleres de peso normal, as imaxes de alimentos densos en enerxía estimularon un aumento significativo na actividade do caudato dorsal, unha rexión do estriato dorsal. En contraste, as mulleres obesas presentadas con imaxes de alimentos de alta enerxía demostraron un aumento da activación en varias rexións límbicas, incluíndo as cortizas orbitofrontais e prefrontal, amígdala, estriato dorsal e ventral, insula, córtex cingulado anterior e hipocampo (9). Esta diferenza de activación suxire que os individuos obesos poden ter alterada a avaliación da recompensa dos alimentos, obtendo unha motivación aberrante para consumir alimentos de alta enerxía.
Como é de esperar, a activación prolongada do sistema límbico por drogas de abuso leva a adaptacións celulares e moleculares que serven en parte para manter a homeostase na sinalización de dopamina (2). Dentro das neuronas dopaminérxicas do VTA, o uso de drogas crónicas está asociado á diminución da secreción de dopamina basal, diminución do tamaño neuronal e aumento da actividade da hidrosilase de tirosina (a enzima limitadora da taxa na biosíntese de dopamina) e do factor de transcrición cíclico AMP elemento de resposta da proteína (CREB) (2,10). Dentro das neuronas diana no estriato, o consumo de drogas crónicas aumenta os niveis de CREB, así como os doutro factor de transcrición, deltaFosB, ambos os cales alteran a resposta neuronal á sinalización da dopamina (2). Crese que estas adaptacións son importantes para a motivación aberrante para obter drogas de abuso observadas en pacientes adictos. Por exemplo, aumentar os niveis de deltaFosB no estriato aumenta a sensibilidade aos efectos gratificantes de drogas de abuso como a cocaína e a morfina e aumenta a motivación para obtelos (2).
Describíronse cambios celulares e moleculares similares en roedores expostos a alimentos altamente agradables. Os ratos expostos a unha dieta rica en graxa para 4 wk e logo retirados bruscamente a unha dieta semipurificada menos palatable mostraron niveis diminuídos de CREB activo no estriato ata 1 wk despois do interruptor (11). Estes resultados son consistentes co traballo de Barrot et al. (12) que informou de que a diminución da actividade do CREB no estriato ventral aumenta a preferencia tanto para unha solución de sacarosa (unha recompensa natural) como para a morfina, un medicamento de abuso ben caracterizado. Ademais, os ratos expostos a 4 wk de dieta rica en graxas presentaron unha elevación significativa no nivel de deltaFosB no núcleo accumbens (11), similar aos cambios observados tras a exposición a drogas de abuso (2). Ademais, a maior expresión de deltaFosB nesta rexión cerebral mellora a resposta de operantes reforzados con alimentos, demostrando un claro papel para deltaFosB no aumento da motivación para obter recompensas de alimentos (13). En conxunto, estes estudos demostran que as rexións límbicas experimentan neuroadaptaciones similares tras a exposición tanto aos alimentos como ás drogas e que estas adaptacións alteran a motivación para obter ambos tipos de recompensas.
ASPECTOS HOMEOSTÁTICOS DA INTRADA DE ALIMENTOS
A diferenza dos aspectos hedónicos da alimentación, que se centran na recompensa asociada á inxesta de alimentos, o control homeostático da alimentación está relacionado principalmente coa regulación do equilibrio enerxético. A maior parte deste traballo centrouse en hormonas circulantes que transmiten ao cerebro información sobre os niveis de enerxía periférica.
Dous das hormonas periféricas máis importantes son a leptina e a grelina. A leptina sintetízase polo tecido adiposo branco e o seu nivel aumenta en proporción á masa de graxa. Entre as súas múltiples accións, os altos niveis de leptina suprimen poderosamente a inxestión de alimentos e estimulan os procesos metabólicos para disipar as tendas de enerxía excesiva (14). En contraste, a grelina é un péptido derivado do estómago cuxo nivel aumenta en resposta ao balance enerxético negativo e estimula a inxestión de alimentos e o almacenamento de enerxía (14).
Aínda que os receptores para a leptina e a grelina se expresan ampliamente por todo o corpo e o sistema nervioso central, o núcleo arco do hipotálamo é un sitio de especial importancia, dado o seu coñecido papel na regulación da alimentación e o metabolismo (15). Dentro do arco, os receptores de leptina exprésanse en 2 subconxuntos distintos de neuronas (Fig. 1). O primeiro expresa o neurotransmisor péptido pro-opiomelanocortina (POMC) e transcrición regulada pola cocaína e anfetamina (CART). A sinalización do receptor da leptina estimula a actividade das neuronas POMC / CART e suprime a alimentación ao aumentar a taxa metabólica. En segundo lugar, a activación do receptor da leptina inhibe un segundo conxunto de neuronas, que expresan o neuropéptido Y (NPY) e o péptido relacionado con agouti (AgRP); normalmente estas neuronas aumentan o consumo de alimentos. Así, as neuronas POMC / CART e as neuronas NPY / AgRP exercen efectos contrarios na inxesta e no consumo de enerxía. Deste xeito, a leptina é un potente supresor da alimentación estimulando as neuronas anorexixénicas POMC / CART mentres inhiben recíprocamente a acción das neuronas NPY / AgRP proappetitas (15). En contraste, os receptores de ghrelin exprésanse principalmente sobre neuronas NPY / AgRP dentro do Arco; a activación da sinalización da grelina estimula estas neuronas e favorece o comportamento da alimentación (14).
As probas emerxentes apoian agora a idea de que as hormonas coñecidas por regular a alimentación, como a leptina e a grelina, tamén exercen efectos sobre a motivación para obter alimentos mediante a regulación da señalización de dopamina mesolímbica. A leptina pode diminuír a secreción basal de dopamina así como a liberación de dopamina estimulada pola alimentación dentro do estriato ventral de ratas (16). Ademais, a activación do receptor de leptina inhibe o disparo de neuronas dopamina VTA (17), mentres que o bloqueo a longo prazo da sinalización de leptina no VTA aumenta a actividade locomotora e a inxestión de alimentos (18). Estudos de imaxe en pacientes humanos confirman a implicación da sinalización de dopamina mesolímbica na acción da leptina. Farooqi et al. (19) informou resultados de imaxe funcional de pacientes humanos con 2 humanos con deficiencia conxénita de leptina. Ambos individuos mostraron unha mellor activación das rexións estriais despois de ver imaxes de comida. É importante destacar que esta activación estriatal mellorada podería normalizarse con 7 d da terapia de substitución de leptina. Máis recentemente, demostrouse que a ghrelin regula a sinalización de dopamina mesolímbica. Varios investigadores denuncian que o receptor da ghrelin está expresado por neuronas do VTA e que a administración da ghrelin estimula a liberación de dopamina no estriato (20-22). Ademais, Malik et al. (23) confirmaron un papel de ghrelin en pacientes humanos. Os suxeitos de control saudable que recibiron infusións de ghrelin demostraron un aumento da actividade en varias rexións límbicas incluída a amígdala, a córtex orbitofrontal, a insula anterior e o estriato.
EFECTO DO ESTRÉS NA ALIMENTACIÓN
Complicar aínda máis a imaxe é o impacto do estrés psicosocial sobre a alimentación e a homeostase do peso corporal. Non só se produce un cambio no apetito 1 das principais características diagnósticas do trastorno depresivo maior (24), senón que existe unha taxa de asociación do ∼25% entre o trastorno do humor e a obesidade (25). Polo tanto, é moi probable que o estrés poida influír na alimentación e no peso corporal independientemente da palatabilidade dos alimentos ou do estado enerxético do individuo. Recentemente, demostramos un papel importante para a grelina e a orexina nos cambios apetitosos inducidos polo estrés crónico (26). Os ratos sometidos a un estrés de derrota social crónica responderon cunha elevada significativa nos niveis de grelina activa que se correlacionan cun aumento tanto na inxesta como no peso corporal. Este efecto na alimentación e o peso corporal perdeuse cando os ratos que carecían do receptor da grelina foron sometidos a un estrés social crónico.
É importante destacar que, aínda que a regulación do estrés da inxesta de alimentos e do peso corporal foi bloqueada en ratones deficientes no receptor da ghrelin, os animais presentaron maiores graos de síntomas depresivos. Estes resultados indican que as elevacións inducidas por estrés na grelina non só poden alterar a inxestión de alimentos, senón que tamén poden axudar a compensar o efecto nocivo do estrés no estado de ánimo e a motivación. Estas diversas accións da ghrelin parecen estar mediadas en parte mediante a activación de neuronas de orexina no hipotálamo lateral (27). Outros grupos demostraron alteracións nos sistemas de alimentación despois do estrés crónico. Lu informou de que os ratos sometidos a un estrés leve crónico diminuíron os niveis de leptina circulante (28). Teegarden e Bale demostraron, nunha liña de rato xeneticamente vulnerables aos efectos do estrés, que o estrés variable crónico aumenta a preferencia por unha dieta rica en graxas (29). Estes estudos poñen de relevo o feito de que os trastornos do estado de ánimo probablemente inflúen en aspectos hedonicos e homeostáticos da inxestión de alimentos, dificultando unha definición clara da adicción aos alimentos (resumida na táboa 1).
TABLA 1
Factores neuronais que regulan a inxestión de alimentos
Factor Vías reguladas Lugar de actuación Acción sobre a alimentación Efecto do estrés
Leptina Ambos Arcuate, VTA Inhibe Diminucións
Ghrelin Ambos Arcuate, VTA estimula os aumentos
CREB Hedonic N. Accumbens, VTA Inhibe Aumentos
deltaFosB Hedonic N. Accumbens Estimula Aumenta
α-MSH1
Homeostático PVN1
Inhibe?
AgRP Homeostático PVN Estimula?
NPY Homeostático Múltiples sitios Estimula ?
Orexin Hedonic VTA estimula as diminucións
1α-MSH, hormona estimulante do α-melanocito; PVN, núcleo paraventricular.
IMPLICACIÓNS CLÍNICAS
Os medios de comunicación populares aplican o termo adicción aos alimentos á obesidade. Ademais, os trastornos de conduta 3, a bulimia nervosa, o trastorno por alimentación por binge e a síndrome de Prader-Willi inclúen a inxestión compulsiva de alimentos como parte da síndrome clínica. Os traballos recentes aumentaron a posibilidade de que unha sinalización de dopamina mesolímbica aberrante estea implicada nestes trastornos.
Aínda que o sobrepeso contribúe claramente ao desenvolvemento de moitos trastornos, incluída a diabetes e a síndrome metabólica, por si só non se considera unha enfermidade. Aínda así, é importante considerar o efecto da exposición crónica a alimentos altamente agradables no sistema de recompensa no desenvolvemento da obesidade. A evidencia preliminar de estudos de neuroimaginación funcional suxire que o sistema límbico pode ser hiperresponsable ás recompensas dos alimentos en mulleres obesas, como se dixo anteriormente (9). A investigación futura é necesaria para determinar as diferenzas funcionais entre os individuos de peso normal e os obesos, incluída a participación da actividade límbica no repunte no aumento de peso que se observa en moitos individuos despois da perda de peso con éxito. Existen varios métodos clínicos para lograr a perda de peso, incluíndo dieta e exercicio, cirurxía bariátrica e medicamentos como o rimonabant, un antagonista do receptor dos cannabinoides. Estas poboacións de tratamento ofrecen suxeitos ideais para técnicas de neuroimaginación funcionais para identificar mecanismos de perda de peso e susceptibilidade ao rebote de peso.
Os modelos preclínicos tamén suxiren a importancia potencial das adaptacións neuronais no desenvolvemento da obesidade. Os factores de transcrición CREB e deltaFosB, mencionados anteriormente, son de especial interese polo seu papel ben establecido na adicción ás drogas. Non obstante, hai unha clara falta de estudos postmortem humanos sobre suxeitos obesos. O tecido postmortem humano necesita analizarse para varias adaptacións neuronais que poidan mediar, ou ser inducidas pola obesidade, incluído o tamaño de neuronas dopaminérxicas no VTA e os niveis de expresión de CREB e deltaFosB no estriat ventral. Ademais, indícanse novas probas de modelos de roedores. Os datos actuais apoian un papel para CREB e deltaFosB na mediación da recompensa dos alimentos, pero aínda non demostraron o requisito para estes factores de transcrición no desenvolvemento de modelos de obesidade inducidos pola dieta ou outros roedores. As ferramentas experimentais, que inclúen liñas transxénicas de rato e transferencia de xenes mediada por viral, xa están dispoñibles para continuar esta liña de investigación.
Aínda se sabe menos sobre a fisiopatoloxía da inxesta compulsiva de alimentos observada na bulimia nerviosa, o trastorno de alimentación coxestiva e o síndrome de Prader-Willi. Aínda que a experiencia clínica demostra unha gran motivación para obter alimentos en individuos con estes trastornos, o que suxire un posible papel para o sistema de dopamina mesolímbica, hai poucas evidencias que apoien esta hipótese. Dous estudos de neuroimaginación demostraron a activación anormal da cortiza cingulada anterior en pacientes con bulimia nervosa (30,31), mentres que outro estudo demostrou a disfunción do hipotálamo e da córtex orbitofrontal en pacientes con síndrome de Prader-Willi (32). Non se coñece o mecanismo de activación límbica anormal pero pode implicar niveis alterados de hormonas de alimentación periférica. Por exemplo, os niveis de grelina son moi elevados na síndrome de Prader-Willi (33) e poden supoñer o aumento da motivación para obter alimentos vistos nestes pacientes. Non obstante, os estudos sobre o papel das hormonas periféricas como a grelina na etioloxía de trastornos alimentarios como a bulimia nervosa e o trastorno por alimentación coxestiva produciron resultados mixtos (34), destacando que a fisiopatoloxía destes trastornos pode implicar interaccións complexas entre moitos factores xenéticos, ambientais e psicolóxicos.
A creación dun novo diagnóstico para a adicción aos alimentos require unha análise minuciosa non só da información científica pertinente, senón tamén das consideracións sociais, legais, epidemiolóxicas e económicas que están fóra do alcance desta revisión. Non obstante, está claro que o consumo crónico de alimentos altamente agradables pode alterar a función cerebral de formas similares ás drogas de abuso, particularmente dentro da vía de recompensa da dopamina mesolímbica. Determinar as consecuencias a longo prazo das dietas con alto contido de azucre e graxa na función límbica e comportamentos motivados pode producir novas ideas importantes sobre a causa e o tratamento dunha alimentación compulsiva.
Outros artigos deste suplemento inclúen referencias (35 – 37).
Notas
1Publicado como complemento a The Journal of Nutrition. Presentado como parte do simposio “Addiction Food: Fact or Fiction?” Impartido na reunión de Bioloxía Experimental de 2008, abril 8, 2008 en San Diego, CA. O simposio foi patrocinado pola American Society for Nutrition e contou co apoio dunha subvención educativa do National Institute on Drug Abuse, The National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism e o National Dairy Council. O simposio estivo presidido por Rebecca L. Corwin e Patricia S. Grigson.
2Soportado coas seguintes axudas: 1PL1DK081182-01, P01 MH66172, R01 MH51399, P50 MH066172-06, NARSAD Young Investigator Award, Astra-Zeneca, The Physician Scientist Training.
3Divulgacións do autor: M. Lutter e E. Nestler, ningún conflito de interese.
5Abreviacións utilizadas: AgRP, péptido relacionado con agouti; Arco, núcleo arcuado; CART, transcrición regulada pola cocaína e anfetamina; CREB, proteína de unión ao elemento de resposta AMP cíclico; NPY, neuropéptido Y; POMC, pro-opiomelanocortina; VTA, área tegmental ventral.
Referencias
1 Rogers PJ, Smit HJ. A ansia de alimentos e a "adicción" alimentaria: unha revisión crítica das evidencias desde unha perspectiva biopsicosocial. Farmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
2 Nestler EJ. Existe unha vía molecular común para a adicción? Neurosci Nat. 2005; 8: 1445 – 9. [PubMed]
3 Nestler EJ. Base molecular da adicción subxacente á plasticidade a longo prazo. Rev Rev Neurosci. 2001; 2: 119 – 28. [PubMed]
4 Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A. A toxina A no VTA é fundamental para a indución da plasticidade sináptica e a sensibilización do comportamento á cocaína. Neuron. 2006; 49: 589 – 601. [PubMed]
5 Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Papel da hipocretina para mediar a reinserción do comportamento que busca a cocaína inducida polo estrés. Proc Natl Acad Sci EUA. 2005; 102: 19168 – 73. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
6 Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Un papel para as neuronas laterais hipotalámicas de orixe en busca de recompensas. Natureza. 2005; 437: 556 – 9. [PubMed]
7 de Araujo IE, Oliveira-Maia AJ, Sotnikova TD, Gainetdinov RR, Caron MG, Nicolelis MA, Simon SA. Recompensa dos alimentos en ausencia de sinalización do receptor gustativo Neuron. 2008; 57: 930 – 41. [PubMed]
8 Zheng H, Patterson LM, Berthoud HR. A sinalización de orxina na área tegmental ventral é necesaria para o apetito rico en graxa inducido pola estimulación opioide do núcleo accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
9 Stoeckel LE, Weller RE, Cook EW 3rd, Twieg DB, Knowlton RC, Cox JE. Activación xeneralizada do sistema de recompensa en mulleres obesas en resposta a imaxes de alimentos altos en calor. Neuroimage. 2008; 41: 636 – 47. [PubMed]
10 Russo SJ, Bolanos CA, Theobald DE, DeCarolis NA, Renthal W, Kumar A, Winstanley CA, Renthal NE, Wiley MD, et al. A vía IRS2-Akt nas neuronas dopaminas do cerebro regula as respostas celulares e conductuais aos opiáceos. Neurosci Nat. 2007; 10: 93 – 9. [PubMed]
11 Teegarden SL, Bale TL. Os descensos na preferencia dietética producen unha maior emocionalidade e risco para a recaída dietética. Psiquiatría de Biol. 2007; 61: 1021 – 9. [PubMed]
12 Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, et al. A actividade do CREB no núcleo accumbens controla a cerradura das respostas condutuais aos estímulos emocionais. Proc Natl Acad Sci EUA. 2002; 99: 11435 – 40. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
13 Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB no núcleo accumbens regula o comportamento instrumental e a motivación reforzada polos alimentos. J Neurosci. 2006; 26: 9196 – 204. [PubMed]
14 Zigman JM, Elmquist JK. Minireview: da anorexia á obesidade, o yin e o yang do control do peso corporal. Endocrinoloxía. 2003; 144: 3749 – 56. [PubMed]
15 Saper CB, Chou TC, Elmquist JK. A necesidade de alimentarse: control homeostático e hedónico da alimentación. Neuron. 2002; 36: 199 – 211. [PubMed]
16 Krugel U, Schraft T, Kittner H, Kiess W, Illes P. Basal e a liberación de dopamina evocada por alimentación no núcleo de rata acumbens está deprimida pola leptina. Eur J Pharmacol. 2003; 482: 185 – 7. [PubMed]
17 Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Regulación da leptina da vía da dopamina dos mesoacumbens. Neuron. 2006; 51: 811 – 22. [PubMed]
18 Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, DiLeone RJ. A sinalización do receptor da leptina nas neuronas da dopamina do cerebro regula a alimentación. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
19. Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. A leptina regula as rexións estriais e o comportamento alimentario humano. Ciencia. 2007; 317: 1355. [PubMed]
20 Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, Roth RH, Sleeman MW, Picciotto MR, et al. Ghrelin modula a actividade e a organización sináptica de entrada das neuronas dopaminas do cerebro mentres promove o apetito. J Clin Invest. 2006; 116: 3229 – 39. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
21 Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA. A administración de Ghrelin en áreas tegmentais estimula a actividade locomotora e aumenta a concentración extracelular de dopamina no núcleo accumbens. Addict Biol. 2007; 12: 6 – 16. [PubMed]
22 Naleid AM, Grace MK, Cummings DE, Levine AS. O Ghrelin induce a alimentación na vía de recompensa mesolímbica entre a área tegmental ventral e o núcleo accumbens. Péptidos. 2005; 26: 2274 – 9. [PubMed]
23 Malik S, McGlone F, Bedrossian D, Dagher A. Ghrelin modulan a actividade cerebral en áreas que controlan o comportamento apetitivo. Metab móbil. 2008; 7: 400 – 9. [PubMed]
24 Asociación Americana de Psiquiatría. Manual de diagnóstico e estatística de trastornos mentais, 4th edición. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994
25 Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asociación entre obesidade e trastornos psiquiátricos na poboación adulta dos EUA. Arch Gen Psiquiatría. 2006; 63: 824 – 30. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
26 Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S, Birnbaum S, Yanagisawa M, Elmquist JK, et al. A hormona orexixenica ghrelin deféndese contra síntomas depresivos do estrés crónico. Neurosci Nat. 2008; 11: 752 – 3. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
27 Lutter M, Krishnan V, Russo SJ, Jung S, McClung CA, Nestler EJ. A sinalización de oróxina media o efecto similar ao antidepresivo da restrición de calorías. J Neurosci. 2008; 28: 3071 – 5. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
28 Lu XY, Kim CS, Frazer A, Zhang W. Leptin: un antidepresivo de novela potencial. Proc Natl Acad Sci EUA. 2006; 103: 1593 – 8. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
29 Teegarden SL, Bale TL. Os efectos do estrés na preferencia e consumo da dieta dependen do acceso e da sensibilidade ao estrés. Comportamento do fisiol. 2008; 93: 713 – 23. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
30 Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Unha actividade cerebral alterada en mulleres recuperadas de trastornos alimentarios de tipo bulímico tras un reto de glicosa: un estudo piloto. Int J Coma trastorno. 2006; 39: 76 – 9. [PubMed]
31 Penas-Lledo EM, Loeb KL, Martin L, Fan J. Actividade anterior de cingulado na bulimia nervosa: un estudo de caso RMN. Coma trastorno de peso. 2007; 12: e78 – 82. [PubMed]
32 Dimitropoulos A, Schultz RT. Circuitos neuronais relacionados coa alimentación na síndrome de Prader-Willi: resposta a alimentos ricos ou baixos en calor. J Trastorno do autismo. 2008; 38: 1642 – 53. [PubMed]
33 Cummings DE. Ghrelin e a regulación a corto e longo prazo do apetito e do peso corporal. Comportamento do fisiol. 2006; 89: 71 – 84. [PubMed]
34 Troisi A, Di Lorenzo G, Lega I, Tesauro M, Bertoli A, Leo R, Iantorno M, Pecchioli C, Rizza S, et al. Ghrelin do plasma na anorexia, a bulimia e o trastorno por alimentación conxelada: relacións cos patróns alimentarios e as concentracións circulantes de cortisol e hormonas tiroideas. Neuroendocrinoloxía. 2005; 81: 259 – 66. [PubMed]
35 Corwin RL, PS Grigson. Visión xeral do coloquio. A adicción aos alimentos: feito ou ficción? J Nutr. 2009; 139: 617 – 9. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
36 Pelchat ML. Dependencia de alimentos nos humanos. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
37 Avena NM, Rada P, Hoebel BG. O azucre e as graxas teñen graves diferenzas no comportamento tipo adictivo. J Nutr. 2009; 139: 623 – 8. [Artigo gratuíto PMC] [PubMed]
;