J Adicto Med. 2009 marzo; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
ESTUDO COMPLETO: imaxes de vías de dopamina cerebral: implicacións para comprender a obesidade
Abstracto
A obesidade está normalmente asociada a comportamentos alimentarios anormais. Os estudos de imaxe cerebral en humanos implican a implicación de circuítos modulados con dopamina (DA) en comportamentos alimentarios patolóxicos. As sinais alimentarias aumentan a DA extracelular estriatal, o que proporciona evidencias para a implicación de DA nas propiedades de motivación nonedónicas dos alimentos. As sinais alimentarias tamén aumentan o metabolismo na córtex orbitofrontal indicando a asociación desta rexión coa motivación para o consumo de alimentos. De xeito similar aos suxeitos drogodependentes, a dispoñibilidade estriatal do receptor DA D2 é máis reducida en suxeitos obesos, o que pode predispoñer aos suxestos obesos a buscar comida como medio para compensar temporalmente os circuítos de recompensa non estimulados. A diminución dos receptores DA D2 nos suxeitos obesos tamén está asociada á diminución do metabolismo nas rexións prefrontais implicadas no control inhibidor, o que pode sustentar a súa incapacidade para controlar a inxestión de alimentos. A estimulación gástrica en suxeitos obesos activa as rexións cortica e límbica implicadas con autocontrol, motivación e memoria. Estas rexións cerebrais tamén se activan durante a ansia de drogas en suxeitos dependentes de drogas. Os suxeitos obesos aumentaron o metabolismo na córtex somatosensorial, o que suxire unha maior sensibilidade ás propiedades sensoriais dos alimentos. A redución dos receptores de DA D2 en suxeitos obesos xunto coa maior sensibilidade á palatabilidade dos alimentos podería facer que o alimento sexa o seu reforzador máis salientable poñéndoos en risco de comer compulsivamente e obesidade. Os resultados destes estudos suxiren que se interrompen circuítos cerebrais múltiples pero similares en obesidade e adicción a drogas e suxiren que as estratexias dirixidas a mellorar a función DA poden ser beneficiosas no tratamento e prevención da obesidade.
A prevalencia da obesidade está a aumentar en todo o mundo, que varía notablemente entre grupos etnicos e culturas e entre grupos de idade. Nos Estados Unidos, aproximadamente 90 millóns de estadounidenses son obesos. Ultimamente, a prevalencia da obesidade está a nivelar nas mulleres, pero está aumentando en homes, nenos e adolescentes.1 A obesidade está asociada a un maior risco de morbilidade e mortalidade por todas as causas, o que pon unha sensación de urxencia para comprender os procesos que contribuíron a esta epidemia. A obesidade representa o extremo superior dun continuo de peso corporal, en vez de un estado cualitativamente diferente. A obesidade pode derivar de varias causas (é dicir, xenética, cultura, inxestión de nutrición, actividade física).2 O máis importante é que a obesidade é máis frecuente (10 veces máis probable) en persoas cuxos pais, irmáns ou irmás son obesos. Estudos en xemelgos idénticos demostraron claramente que a xenética xoga un papel importante.3 Por exemplo, os xemelgos non identitarios criados xuntos eran menos similares en peso que os xemelgos idénticos criados. Non obstante, a pesar da importancia da xenética, é probable que os cambios no ambiente sexan os principais contribuíntes á rápida escalada e magnitude da epidemia de obesidade nas últimas décadas. Crese que a natureza e as interaccións nutridas asociadas á obesidade ocorren despois da concepción pero antes do nacemento. O desequilibrio nutricional materno e os trastornos metabólicos durante o embarazo poden afectar á expresión xénica e contribuír ao desenvolvemento da obesidade e da diabetes mellitus da descendencia na vida posterior.4 Experimentos recentes demostraron que as exposicións nutricionais, o estrés ou o estado da enfermidade despois do nacemento tamén poden producir unha remodelación ao longo da vida da expresión xénica.5
De especial relevancia é o medio ambiente, que fixo que os alimentos non só estivesen amplamente dispoñibles, senón tamén cada vez máis variados e agradables. Non obstante, é difícil de cuantificar o efecto neto do sobrepeso e a obesidade sobre a morbilidade e a mortalidade. É probable que unha interacción (s) xene-ambiente, na que os individuos susceptibles xenéticamente respondan a un ambiente cunha maior dispoñibilidade de alimentos densos en enerxía agradables e con oportunidades reducidas de gasto enerxético, contribúan á alta prevalencia actual de obesidade.6
Sinais periféricos e centrais en comer comportamento
A inxestión dos alimentos está modulada tanto por sinais periféricos como centrais. Crese que o hipotálamo e os seus circuítos, incluíndo a hormona que concentra a orexina e a melanina que producen neuronas no hipotálamo lateral, así como as neuronas que producen hormonas estimulantes do alfa-melanocito e o alfa-melanocito, relacionadas co neuropéptido, son as principais rexións cerebrais homeostáticas responsables do a regulación do peso corporal (Fig. 1A).7 Sinais hormonais periféricas (é dicir, grelina, péptido AA)3-36, leptina) orixinadas no intestino e as células de graxa informan continuamente ao cerebro sobre o estado de fame aguda e saciedade.8 O péptido de fame, grelina, normalmente aumenta durante o xaxún e cae despois da comida.9 Ghrelin aumenta a inxestión e o peso corporal ao estimular as neuronas no hipotálamo. Os niveis de grelina en xaxún son máis baixos en persoas obesas e non diminúen despois da comida e isto pode contribuír á súa alimentación excesiva.10 Os individuos obesos adoitan ter adipocitos aumentados cunha capacidade de tampón reducida para o almacenamento de graxa. A disfunción do tecido adiposo (especialmente a graxa abdominal) xoga un papel importante no desenvolvemento da resistencia á insulina. Os adipocitos modulan o fluxo de graxa dietética e segregan unha variedade de hormonas (ou sexa, leptina). A leptina sinala ao cerebro o nivel de tendas de graxa corporal e induce a perda de peso ao suprimir a inxestión de alimentos e estimular a taxa metabólica.11 Tamén está involucrado na resposta neuroendocrina ante a fame, o gasto enerxético e a reprodución (iniciación da pubertade humana).12 As formas comúns de obesidade en humanos están asociadas a un fracaso de altos niveis de leptina para suprimir a alimentación e mediar a perda de peso, que se define como a resistencia á leptina.11,13 A resistencia á leptina no hipotálamo invoca a vía de fame e favorece a inxestión de alimentos. A insulina comparte unha vía común de sinalización central coa leptina que regula a homeostase enerxética a través do hipotálamo. Os niveis de insulina reflicten os cambios a curto prazo na inxestión de enerxía, mentres que os niveis de leptina reflicten o equilibrio enerxético durante un período máis longo.14 A insulina tamén actúa como antagonista endóxeno da leptina. A supresión da insulina mellora a resistencia á leptina. Crónicamente, o aumento da insulina (é dicir, a resistencia á insulina) impide a transdución do sinal de leptina e propaga a obesidade.
O sistema de dopamina mesencefálico (DA) regula respostas agradables e motivadoras á inxestión e estímulos de alimentos,15,16 que afecta e altera compoñentes do comportamento da homeostase enerxética. O sistema mesencefálico DA pode responder a estímulos alimentarios incluso en presenza de factores de saciedade postprandial.17 Cando iso ocorre, a regulación do comportamento alimentario pódese cambiar dun estado homeostático a un estado corticolímbico hedonico. Ademais, outros mecanismos modulan o comportamento alimentario como o estrés, o que aumenta o consumo de alimentos de alta densidade enerxética,18 contribuíndo tamén á obesidade.19 O presente artigo discute o papel que poden desempeñar as vías DA na obesidade.
NEUROBIOLOXÍA DA COMIDA COMPORTADA
Os estudos de comportamento amosan semellanzas entre certos patróns de alimentación excesiva e outras condutas excesivas como beber demasiado alcol e xogos compulsivos. Estes comportamentos activan circuítos cerebrais que implican recompensa, motivación, toma de decisións, aprendizaxe e memoria. Algúns ingredientes dos alimentos agradables (é dicir, o azucre, o aceite de millo) poden estar suxeitos a un consumo compulsivo, o que denominamos abuso e pode levar a unha forma natural de perda de control sobre o seu consumo, que é similar ao observado coa adicción.20,21 De feito, a inxestión de azucre induce a liberación cerebral de opioides e DA, que son neurotransmisores tradicionalmente asociados aos efectos gratificantes das drogas de abuso. En certas condicións (é dicir, a inxestión excesiva de azucre intermitente), as ratas poden amosar cambios de comportamento e neuroquímicos que se asemellan aos observados en modelos animais de dependencia de drogas.22 Dende unha perspectiva evolutiva, os animais beneficiaríanse dun mecanismo neuronal (circuítos) que apoia a capacidade dun animal de conseguir recompensas naturais (comida, auga, sexo). Non obstante, estes circuítos ás veces son disfuncionais que levan a varios tipos de trastornos.
Os opioides endóxenos exprésanse en todo o sistema límbico e contribúen ao procesamento de sinais de reforzo e os alimentos agradables aumentan a expresión xénica de opioides endóxenos.23 Ademais, a inxección de agonistas mu-opioides no núcleo accumbens potencia a inxestión de alimentos saborosos.24 Os antagonistas dos opioides, por outra banda, reducen a grata alimentación sen que afecte a fame.25 É probable que o sistema de opioides estea implicado co gusto e as respostas agradables aos alimentos que poidan aumentar a inxestión de alimentos altamente agradables como os consumidos nunha dieta rica en graxa e azucre.26
DA é un neurotransmisor coñecido por desempeñar un papel fundamental na motivación que está implicado coa recompensa e a predición da recompensa. O sistema DA mesocorticolímbrico proxéctase desde a área tegmental ventral ata o núcleo accumbens (NAc), con entradas de varios compoñentes do sistema límbico incluíndo a amígdala, hipocampo, hipotálamo, estriato, córtex orbitofrontal (OFC) e a córtex prefrontal. Nac DA demostrou que media os efectos reforzantes das recompensas naturais (é dicir, a sacarosa).27 As vías DA fan a comida máis reforzada e tamén está asociada ás respostas reforzantes a drogas de abuso (ou sexa, alcol, metanfetamina, cocaína, heroína).28 Outros neurotransmisores (por exemplo, acetilcolina, GABA e glutamina) que modulan as vías DA tamén están implicados nas condutas alimentarias.29
SISTEMA BRAIN DA E COMENTAR COMENTARIO
A DA regula a inxestión de alimentos a través dos circuítos mesolímbicos aparentemente modulando procesos motivativos apetitosos.30 Hai proxeccións desde o NAc ata o hipotálamo que regulan directamente a alimentación.31 Tamén están involucrados outros proxectos de DA avanzada. As vías DAnérxicas son críticas para a supervivencia xa que axudan a influír no impulso fundamental da alimentación. Os sistemas de cerebro DA son necesarios para querer incentivos, que é un compoñente distinto de motivación e reforzo.32 É un dos mecanismos naturais de reforzo que motivan a un animal a realizar e buscar un determinado comportamento. O sistema mesolímbico DA media os mecanismos de aprendizaxe e reforzo de incentivos asociados a recompensa positiva como a comida agradable nun animal con fame.32
A neurotransmisión DAERICA está mediada por subtipos de receptores distintos de 5, que se clasifican en clases principais de receptores 2 denominados como D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4). A localización e función destes subtipos de receptores figuran en lista Táboa 1. No caso da autoadministración dos fármacos, demostrouse que a activación de receptores similares a D2 media o incentivo para buscar máis reforzos da cocaína en animais. En contraste, os receptores similares a D1 median unha redución no impulso de buscar máis reforzos da cocaína.33 Tanto os receptores como D1 e D2 actúan sinerxicamente ao regular comportamentos de alimentación. Non obstante, a participación precisa de subtipos de receptores de DA na mediación do comportamento alimentario aínda non está clara. Os receptores tipo DA D1 xogan un papel na motivación para traballar para a aprendizaxe relacionada coa recompensa e a tradución de novas recompensas á acción.34,35 Ningún estudo de imaxe humana avaliou a participación dos receptores de D1 en comportamentos alimentarios. Os estudos realizados en animais demostraron que a infusión de antagonistas do receptor DA D1 na cuncha de NAc afectou á aprendizaxe gustativa asociativa (é dicir, ao gusto) e descontinuou os efectos gratificantes dos alimentos agradables.36 O agonista selectivo do receptor D1 pode mellorar a preferencia dos alimentos de alta palpabilidade fronte á dieta regular de mantemento.37 O papel dos receptores DA D5 nos comportamentos alimentarios non está establecido por mor da falta de ligando selectivo que poida discriminar entre os receptores D1 e D5.
Os receptores D2 asociáronse con alimentación e comportamentos aditivos en estudos con animais e humanos. Os receptores D2 xogan un papel na busca de recompensas, predición, expectativa e motivación.30 A procura de alimentos está iniciada pola fame; con todo, trátase de indicadores que predicen os alimentos que activan e motivan aos animais. Moitos dos estudos realizados en animais foron evaluados empregando antagonistas ou agonistas mixtos do receptor D2 / D3.38 Os antagonistas dos receptores D2 bloquean os comportamentos que buscan alimentos que dependan da asociación histórica (reforzo) entre as claves e a recompensa que predicen, así como dos alimentos agradables.39 Cando os alimentos deixan de ser primitivos e gratificantes para un animal, os agonistas de D2 pódense usar para restablecer a recompensa extinguida ao ver un comportamento.40 Os estudos de imaxe humana de condutas alimentarias utilizaron principalmente estudos de tomografía por emisión de positrones (PET) con [11Raclopride, un receptor reversible DA D2 / D3 receptor, que se une aos receptores D2 e D3 cunha afinidade similar. Un estudo de PET humano con [11O raclopride que mediu os lanzamentos de DA no estriatum despois do consumo dun alimento favorito demostrou que a cantidade de liberación de DA estaba correlacionada coas clasificacións de pracería da comida.41 A privación de alimentos potencia os efectos gratificantes dos alimentos.42 Durante o xaxún, o papel da DA non é selectivo para os alimentos, senón que sinala o interese por unha variedade de posibles recompensas biolóxicas e indicios que prevean recompensas.43 A privación crónica de alimentos tamén potencia os efectos gratificantes da maioría das drogas adictivas.44 O estriato, OFC e amígdala, que son rexións cerebrais que reciben proxeccións de DA actívanse durante a espera do alimento.45 De feito, usando PET e [11O raclopride para avaliar os cambios na DA extracelular no estriatum en resposta a indicios de comida (presentación de alimentos saborosos) en suxeitos privados de alimentos, mostramos aumentos significativos da DA extracelular no estriatum dorsal pero non no estriatum ventral (onde o NAc está situado).46 Os aumentos de DA correlacionáronse significativamente cos aumentos de autoinformes de fame e desexo de comida. Estes resultados proporcionaron evidencias de reacción condicionada no estriat dorsal. A implicación da DA no estriat dorsal parece ser crucial para permitir a motivación necesaria para consumir os alimentos necesarios para a supervivencia.47,48 É diferente da activación no NAc, que pode estar relacionado máis coa motivación asociada á palatabilidade dos alimentos.30,49
Postulouse que os receptores de D3 poden estar implicados na dependencia e dependencia de drogas.50 Recentemente, desenvolvéronse varios antagonistas selectivos do receptor D3. Estes antagonistas teñen maior selectividade para o receptor D3 en comparación con outros receptores DA.50 A administración dun antagonista selectivo do receptor D3 evitou a recaída provocada pola nicotina ao comportamento que busca a nicotina.51 Tamén atenuou o comportamento de busca de sacarosa inducido pola reintroducción de sosa asociada a sacarosa no roedor.52 Tamén demostramos que os antagonistas do receptor D3 reducen a inxestión de alimentos nas ratas.53 Desenvolvéronse varios radioligandos PET selectivos para o receptor D354-56 pero ningún ao que coñecemos foi empregado para investigar o comportamento alimentario e a obesidade en humanos. Os receptores D4 están localizados principalmente en rexións corticais tanto en células piramidales como en GABAergic,57 nas neuronas estriais e no hipotálamo.58 Crese que actúa como un receptor postsináptico inhibidor que controla as neuronas da córtex frontal e do estriato.59 Estes receptores poden xogar un papel que inflúe na saciedade.60
DOPAMINA E A EXPERIENCIA SENSORIAL DA ALIMENTACIÓN
O procesamento sensorial de alimentos e as indicacións relacionadas cos alimentos xoga un papel importante na motivación dos alimentos e é especialmente importante na selección dunha dieta variada. As entradas sensoriais de gusto, visión, olfacción, temperatura e textura envíanse primeiro ás córtexas sensoriais primarias (é dicir, insula, córtex visual primaria, piriforma, córtex somatosensorial primario) e logo ao OFC e á amígdala.61 O valor de recompensa hedonica dos alimentos está intimamente ligado á percepción sensorial do alimento. Discutirase a relación de DA nestas rexións cerebrais durante a percepción sensorial dos alimentos.
A cortiza insular está implicada no sentido interceptivo do corpo e na conciencia emocional.62 O noso estudo de imaxe no que utilizamos a extensión do globo para imitar a distensión gástrica que se produce durante a inxesta normal de alimentos mostrou a activación da insula posterior, o que implica o seu papel na conciencia do estado corporal.63 De feito, nos fumadores, o dano á insula perturba o seu desexo fisiolóxico de fumar.64 A insula é a zona gustativa principal, que participa en moitos aspectos do comportamento alimentario como o sabor. A DA xoga un papel importante na degustación de alimentos saborosos, que se media a través da insula.65 Estudos en animais demostraron que a degustación de sacarosa aumenta a liberación de DA no NAc.66 As lesións na zona tegmental ventral reduciron o consumo dunha solución de sacarosa preferida.67 Estudos de imaxe humana demostraron que a degustación de alimentos saborosos activaba as áreas de insula e cerebro.68,69 Non obstante, o cerebro humano pode distinguir inconscientemente o contido calórico da solución doce. Por exemplo, cando as mulleres de peso normal probaban edulcorantes con calorías (sacarosa), activáronse tanto as zonas de insula como as de DAnérgico, mentres que cando probaban edulcorantes sen calorías (sucralosa), só activaban a insula.69 Os suxeitos obesos teñen unha maior activación na insula que os controis normais ao degustar unha comida líquida que consta de azucre e graxa.68 En contraste, os suxeitos que se recuperaron da anorexia nerviosa mostran menos activación na insula ao degustar sacarosa e ningunha asociación de sentimentos de agradabilidade coa activación insular como se observa nos controis normais.70 É probable que a desregulación da insula en resposta ao gusto poida estar implicada en perturbacións na regulación do apetito.
Existe unha literatura limitada que aborda o papel da córtex somatosensorial primaria na inxestión e obesidade de alimentos. A activación da córtex somatosensorial foi informada nun estudo de imaxes de mulleres de peso normal durante a visualización de imaxes de alimentos con baixo contido calórico.71 Usando PET e18F] fluoro-desoxiglucosa (FDG) para medir o metabolismo rexional da glicosa cerebral (marcador da función cerebral), demostramos que os pacientes obesos con morbilidade tiñan un metabolismo base superior ao normal na córtex somatosensorial (Fig 2).72 Existen evidencias de que a córtex somatosensorial inflúe na actividade DA do cerebro73,74 incluíndo a regulación da liberación de DA estriatal inducida pola anfetamina.75 A DA tamén modula a córtex somatosensorial no cerebro humano.76 Ademais, recentemente mostramos unha asociación entre a dispoñibilidade de receptores estriais D2 e o metabolismo da glicosa no córtex somatosensorial de suxeitos obesos.77 Dado que a estimulación da DA indica unha deficiencia e facilita o acondicionamento,78 A modulación de DA do córtex somatosensorial aos estímulos alimentarios pode aumentar a súa carencia, o que é probable que desempeñe un papel na formación de asociacións condicionadas entre os alimentos e as indicacións ambientais relacionadas cos alimentos.
O OFC, que está en parte regulado pola actividade DA, é unha rexión cerebral clave para controlar os comportamentos e para a atribución de salencia, incluído o valor dos alimentos.79,80 Así, determina a agradable e palatabilidade dos alimentos en función do seu contexto. Empregando PET e FDG en individuos de peso normal, demostramos que a exposición a manchas de alimentos (o mesmo paradigma que aquel con o que nos zapateamos que aumenta o DA no estriato) aumentou o metabolismo en OFC e que estes aumentos estaban asociados coa percepción da fame. e o desexo de comida.81 É probable que o aumento da activación de OFC pola estimulación dos alimentos reflicta os efectos daérgicos descendentes e é probable que participe na participación de DA no impulso do consumo de alimentos. O OFC participa en aprender asociacións de reforzo de estímulo e acondicionamento.82,83 Tamén participa na alimentación provocada.84 Así, a súa activación secundaria á estimulación de DA inducida por alimentos podería producir unha intensa motivación para consumir alimentos. A disfunción do OFC está asociada a comportamentos compulsivos, incluíndo alimentación excesiva.85 Isto é relevante porque as respostas condicionadas inducidas polos alimentos probablemente contribúan a alimentar independentemente dos sinais de fame.86
A amígdala é outra rexión cerebral implicada no comportamento alimentario. Máis concretamente, hai evidencias de que está implicado coa aprendizaxe e o recoñecemento da importancia biolóxica dos obxectos durante a adquisición de alimentos.87 Os niveis extracelulares de DA na amígdala aumentáronse nun estudo preclínico da inxestión de alimentos despois dun breve período de xaxún.88 Estudos de neuroimaginación funcional empregando PET e resonancia magnética funcional (IRMM) demostraron a activación da amígdala con estímulos, gustos e cheiros relacionados cos alimentos.89-91 A amígdala tamén está relacionada co compoñente emocional da inxestión de alimentos. A activación da amígdala inducida polo estrés pode verse amortecida pola inxestión de alimentos densos en enerxía.18 A amígdala recibe sinais interoceptivos dos órganos viscerais. Nun estudo no que evaluamos con RMN a resposta de activación cerebral á distensión gástrica, mostramos unha asociación entre a activación na amígdala e os sentimentos subxectivos de plenitude.63 Tamén descubrimos que os suxeitos con maior índice de masa corporal (IMC) tiñan menos activación na amígdala durante a distensión gástrica. É probable que a percepción mediada pola amígdala poida influír no contido e os volumes de alimentos consumidos nunha determinada comida.
INTERACCIÓN ENTRE SINALES METABOLICOS PERIFÉRICOS E SISTEMA DE CERREIRA DA DA
Moitos sinais metabólicos periféricos interactúan directa ou indirectamente coas vías DA. Os alimentos altamente agradables poden anular mecanismos homeostáticos internos mediante a acción sobre as vías DA do cerebro e levar a unha alimentación excesiva e obesidade.17 Os hidratos de carbono simples, como o azucre, son unha fonte nutricional principal e contribúen a aproximadamente unha cuarta parte da inxestión total de enerxía. Estudos en animais demostraron que a glicosa modula a actividade neuronal de DA na área tegmental ventral e na subestantia nigra directamente. As neuronas DA de cerebro medio tamén interactúan coa insulina, a leptina e a grelina.11,92,93 Ghrelin activa as neuronas DA; mentres que a leptina e a insulina os inhiben (Fig. 1B). A restricción alimentaria aumenta a grelina circulante liberada do estómago e activa o sistema mesolímbico aumentando a liberación de DA no NAc.93 Un estudo de resonancia magnética mostrou que a infusión de grelina a suxeitos saudables aumentou a activación de indicios de alimentos nas rexións cerebrais implicadas en respostas hedonicas e de incentivos.94 A insulina estimula directamente o metabolismo da glicosa, funcionando como neurotransmisor ou indirectamente estimulando a captación de glucosa. Existen evidencias de que a insulina cerebral xoga un papel na alimentación, no procesamento sensorial e na función cognitiva.95-97 Os animais de laboratorio con interrupción dos receptores de insulina cerebral mostran unha alimentación mellorada.98 Un recente estudo humano empregado con PET-FDG demostrou que a resistencia á insulina cerebral convive en suxeitos con resistencia á insulina periférica, especialmente no estriato e na insula (rexións relacionadas co apetito e a recompensa).99 A resistencia á insulina nestas rexións cerebrais en suxeitos con resistencia á insulina pode requirir niveis moito máis altos de insulina para experimentar a recompensa e as sensacións interoceptivas de comer. A leptina tamén xoga un papel na regulación do comportamento alimentario en parte a través da regulación da vía DA (pero tamén do sistema cannabinoide). Un estudo fMRI demostrou que a leptina podería diminuír a recompensa dos alimentos e aumentar a resposta aos sinais de saciedade xerados durante o consumo de alimentos mediante a modulación da actividade neuronal no estriato en suxeitos humanos con deficiencia de leptina.100 Así, a insulina e a leptina poden actuar complementariamente para modificar a vía DA e alterar os comportamentos alimentarios. A resistencia á leptina e á insulina nas vías DA do cerebro fai que a inxestión de alimentos sexa unha recompensa máis potente e favorece a inxestión de alimentos agradables.101
BRAIN DA E OBESIDADE
Tamén se informou da implicación de DA na alimentación excesiva e obesidade nos modelos de roedores de obesidade.102-105 O tratamento con agonistas de DA en roedores obesos inducía a perda de peso, probablemente a través de activacións do receptor do tipo DA D2 e DA D1.106 Os humanos, tratados crónicamente con fármacos antipsicóticos (antagonistas de D2R) teñen un maior risco de aumento de peso e obesidade, que está mediado en parte polo bloqueo de D2R.30 A administración de agonistas de DA en ratos obesos normaliza a súa hiperfagia.105 Os nosos estudos de PET con [11O raclopride documentou unha redución da dispoñibilidade do receptor estriatal D2 / D3 en suxeitos obesos.107 O IMC dos pacientes obesos estivo entre 42 e 60 (peso corporal: 274 – 416 lb) e o seu peso corporal mantívose estable antes do estudo. As exploracións fixéronse despois de que os suxeitos fixeron o xexo durante horas 17-19 e en condicións de repouso (sen estimulación, abrir os ollos e exposición ao ruído mínima). En suxeitos obesos pero non en controles, a dispoñibilidade do receptor D2 / D3 estaba inversamente relacionada coa IMC (Fig 3). Para avaliar se os baixos receptores de D2 / D3 en obesidade reflectían as consecuencias do exceso de consumo de alimentos en oposición a unha vulnerabilidade que precedeu á obesidade, evaluamos o efecto da inxestión de alimentos sobre o receptor D2 / D3 en ratas Zucker (un modelo de roedor deficiente xeneticamente de leptina de obesidade) mediante autoradiografía.108 Os animais tiveron unha avaliación gratuíta de alimentos durante meses 3 e os niveis de receptores D2 / D3 foron avaliados aos meses de idade 4. Os resultados demostraron que as ratas obesas (fa / fa) de Zucker tiñan niveis máis baixos dos receptores D2 / D3 que as ratas magras (Fa / Fa ou Fa / fa) e que a restrición alimentaria aumentou os receptores D2 / D3 tanto nas ratas magras como nas obesas indicando que D2 baixo / D3 baixo reflicte en parte as consecuencias do exceso de consumo de alimentos. De xeito similar ao estudo humano, tamén atopamos unha correlación inversa dos niveis de receptores D2 / D3 e do peso corporal nestas ratas obesas. Tamén se investigou a relación entre os niveis de BMI e transportador de DA cerebral (DAT). Os estudos de roedores demostraron descensos significativos na densidade de DAT no estriato de ratos obesos.104,109 En humanos, un estudo recente empregando tomografía de emisión dun só fotón e [99mTc] TRODAT-1 para estudar 50 asiáticos (IMC: 18.7-30.6) en estado de repouso demostrou que o IMC estaba asociado inversamente á dispoñibilidade DAT estriatal.110 Estes estudos suxiren a implicación dun sistema pouco estimulado de DA nun aumento excesivo de peso. Dado que as vías DA foron implicadas en recompensa (predicir recompensa) e motivación, estes estudos suxiren que a deficiencia nas vías DA pode levar a comer patolóxico como medio para compensar un sistema de recompensas pouco estimulado.
CONTROL INHIBITORIO E OBESIDADE
Ademais das respostas hedonicas de recompensa, a DA tamén xoga un papel importante no control inhibidor. A interrupción do control inhibidor pode contribuír a trastornos do comportamento como a adicción. Hai varios xenes relacionados coa transmisión de DA que desempeñan importantes roles na recompensa de drogas e no control inhibitorio.111 Por exemplo, os polimorfismos no xene receptor D2 en suxeitos sans están asociados a medidas de comportamento de control inhibidor. Os individuos coa variante xénica que está ligada a menor expresión do receptor D2 tiñan menor control inhibidor que os individuos coa variante xénica asociada a expresión do receptor D2 máis alta.112 Estas respostas comportamentais están asociadas a diferenzas na activación do cyrule gyrus e da cortiza prefrontal dorsolateral, que son rexións cerebrais implicadas en varios compoñentes do control inhibidor.113 As rexións prefrontais tamén participan na inhibición de tendencias para respostas de comportamento inapropiadas.114 A asociación significativa entre a dispoñibilidade de D2R e o metabolismo en rexións prefrontal obsérvase nos nosos estudos en suxeitos drogodependentes (cocaína, metanfetamina e alcol).115-117 Descubrimos que a redución da dispoñibilidade de D2R nestes suxeitos estaba asociada á diminución do metabolismo nas rexións corticais prefrontales,118 que están implicados na regulación de control de impulsos, auto-seguimento e comportamentos dirixidos a obxectivos.119,120 Unha observación similar foi documentada en individuos con alto risco familiar de alcoholismo.121 Estes comportamentos poden influír na capacidade dun individuo para autorregularse o seu comportamento alimentario. Traballo anterior con PET usando [11C] raclopride, [11C] d-treo-metilfenidato (para medir a dispoñibilidade de DAT) e FDG para avaliar a asociación entre a actividade DA e o metabolismo cerebral en suxeitos con obesidade mórbida (IMC> 40 kg / m2)77 descubriron que o receptor D2 / D3 pero non o DAT estaban asociados co metabolismo da glicosa en cortiza dorsolateral prefrontal, orbitofrontal e cingulado. Os resultados suxeriron que a desregulación mediada polos receptores de D2 / D3 de rexións implicadas no control inhibitorio nos suxestos obesos pode debilitar a súa incapacidade de controlar a inxestión de alimentos a pesar dos intentos conscientes de facelo. Isto levounos a considerar a posibilidade de que a baixa modulación do receptor D2 / D3 do risco de alimentación excesiva nos suxeitos obesos tamén se poida impulsar pola súa regulación da córtex prefrontal.
MEMORIA E OBESIDADE
A susceptibilidade de aumentar de peso débese en parte á variabilidade das respostas individuais aos desencadeantes ambientais como o contido calórico dos alimentos. O desexo intenso de comer un alimento específico ou ansia de alimentos é un factor importante que inflúe no control do apetito. A ansia de alimentos é un apetito aprendido pola enerxía polos efectos reforzantes de comer un alimento específico cando ten fame.79 É un evento común que se informa con frecuencia en todas as idades. Non obstante, a ansia de alimentos tamén se pode inducir por sinais e estimulación sensorial independentemente do estado de saciedade que indique que o condicionamento é independente da necesidade metabólica de alimentos.122 Os estudos funcionais de imaxe cerebral demostraron que o desexo de comer un alimento específico estaba asociado coa activación do hipocampo, o que é probable que reflicta a súa implicación almacenando e recuperando os recordos do alimento desexado.123,124 O hipocampo conecta con rexións cerebrais implicadas na saciedade e sinais de fame incluíndo o hipotálamo e a insula. Nos nosos estudos empregando estimulación gástrica e distensión gástrica, demostramos a activación do hipocampo presumiblemente por estimulación descendente do nervio vago e do núcleo solitario.63,125 Nestes estudos, demostramos que a activación do hipocampo estaba asociada a unha sensación de plenitude. Estes resultados suxiren unha conexión funcional entre o hipocampo e órganos periféricos como o estómago na regulación da inxesta de alimentos. O hipocampo tamén modula a falta de estímulos mediante a regulación da liberación de DA no NAc126 e está implicado na motivación de incentivos.127 Tamén regula a actividade en rexións prefrontais implicadas con control inhibidor.128 Un estudo de imaxe demostrou que a degustación dunha comida líquida resultou na diminución da actividade no hipocampo posterior en obesos e previamente obesos pero non en suxeitos magros. A persistencia de resposta neuronal anormal no hipocampo na obesidade anteriormente asociouse coa súa susceptibilidade a recaer. Estes descubrimentos implican o hipocampo na neurobioloxía da obesidade.129 Os suxeitos obesos teñen ganas de alimentos densos en enerxía que os fagan susceptibles de aumentar de peso.130
IMPLICACIÓNS PARA O TRATAMENTO
Dado que o desenvolvemento da obesidade implica múltiples circuítos cerebrais (é dicir, recompensa, motivación, aprendizaxe, memoria, control inhibitorio),15 a prevención e o tratamento da obesidade deberían ser comprensivos e empregar un enfoque multimodal. A modificación do estilo de vida (é dicir, a educación sobre nutrición, exercicio aeróbico, redución de estrés efectiva) debería iniciarse na primeira infancia e idealmente as intervencións de prevención deberían comezar durante o embarazo. A inxestión crónica reducida de alimentos ten beneficios para a saúde, que inclúen a modulación do sistema DA de cerebro. O noso estudo recente en ratas Zucker que foron restrinxidas crónicamente durante meses 3 tiña niveis de receptores D2 / D3 máis altos que as ratas con acceso alimentario sen restricións. A restrición crónica de alimentos tamén pode atenuar a perda inducida pola idade do receptor D2 / D3.108 Estes resultados son consistentes con estudos preclínicos que informan que a restrición crónica de alimentos afecta ao comportamento, motor, recompensa e retarda o proceso de envellecemento.43,131,132 As modificacións dietéticas que reducen o consumo de enerxía seguen sendo fundamentais para calquera estratexia de perda de peso. Un estudo que comparou a eficacia dos programas de dieta populares no mercado atopou unha tendencia ao uso de hidratos de carbono baixos, graxa saturada, graxa insaturada moderada e proteínas altas como estratexia eficaz para a dieta.133,134 Non obstante, moitas persoas perden peso inicialmente, pero comezan a gañar peso despois dun período de perda de peso.135 A industria alimentaria debería dar incentivos para desenvolver alimentos con poucas calorías que sexan máis atractivos, agradables e accesibles para que a xente poida adherirse aos programas de dieta durante moito tempo.136 As estratexias dietéticas que enfatizan o apoio social e o asesoramento en base ás familias tamén son importantes para ter un exitoso programa de mantemento do peso.137
A actividade física aumentada, incluso con exercicio de impacto mínimo, demostrou que produce melloras medibles na condición física. O exercicio xera unha serie de sinais metabólicos, hormonais e neuronais que chegan ao cerebro. Un alto nivel de fitness está asociado a diminución de todas as causas de mortalidade tanto no peso normal coma nos individuos obesos. O exercicio sobre unha fita aumenta significativamente a liberación de DA no estriato de rata.138 Os animais de laboratorio sometidos a un adestramento de resistencia (correr a fita, 1 hora ao día, 5 días á semana durante 12 semanas) aumentan o metabolismo DA e os niveis de receptores DA D2 no estriato.139 Os animais exercidos voluntariamente nas súas gaiolas usando unha roda de correr durante días 10 mostraron unha neuroxénese reforzada no hipocampo.140 Os efectos do exercicio físico para a función cerebral humana foron reportados nun estudo de resonancia magnética cerebral que comparou o volume do cerebro nun grupo de individuos maiores pero sans sedentarios (60-79 anos) despois de 6 meses de adestramento aeróbico.141 A intervención mellorou a súa forma cardiorrespiratoria. Tamén aumentou o seu volume cerebral en rexións de materia gris e branca. Os participantes con maior actividade aeróbica diaria tiveron maiores volumes en cortizas prefrontales que normalmente mostran un deterioro substancial relacionado coa idade. Non se observaron estes cambios nos suxeitos control que participaron no exercicio non aeróbico (é dicir, estiramento, tonificación). É probable que a actividade de fitness aeróbico beneficie a función DA e a cognición. De feito, estudos realizados en individuos maiores documentaron que a actividade física mellorou a función cognitiva.142-145 O adestramento de fitness ten efectos selectivos sobre as funcións cognitivas que son máis importantes nos procesos de control executivo (é dicir, planificación, memoria de traballo, control inhibidor), que normalmente diminúe coa idade.146 Moitos individuos obesos que manteñen con éxito a perda de peso a longo prazo informan activamente de actividade física.147 A súa taxa de éxito pode deberse en parte ao feito de que o exercicio impide a redución da taxa metabólica, que adoita acompañar a perda de peso crónica.148 Un programa de exercicios aeróbicos ben deseñado pode modular a motivación, reducir o estrés psicolóxico e potenciar a función cognitiva que pode axudar a un individuo a controlar o peso.149
As terapias farmacéuticas, ademais dos cambios no estilo de vida, están a desenvolverse para axudar na perda de peso en combinación coa xestión do estilo de vida para mellorar o mantemento da perda de peso e reducir as consecuencias médicas relacionadas coa obesidade. Hai unha serie de obxectivos para as terapias farmacéuticas. Informouse que moitas moléculas pequenas e péptidos que teñen como obxectivo o hipotálamo aumentan a saciedade, reducen a inxestión de alimentos e equilibran a homeostase enerxética nos modelos de roedores.150,151 Non obstante, algunhas destas moléculas cando se probaron en ensaios clínicos non mostraron unha perda de peso significativa.152 Peptide YY3-36 (PYY), un sinal fisiolóxico de saciedade derivado do intestino demostrou resultados prometedores para aumentar a saciedade e reducir o consumo de alimentos nos humanos.153 Un estudo de imaxe demostrou que a infusión de PYY modula a actividade neuronal en rexións cerebrais corticolímbicas, cognitivas e homeostáticas.17 Neste estudo, os participantes do xaxún foron infundidos con PYY ou solución salina durante 90 minutos de dixitalización IRMM. Os cambios do sinal de resonancia magnética no hipotálamo e OFC extraídos dos datos das series temporais foron comparados coa achega calórica posterior para cada suxeito nos días de PYY e solución salina. O día salino, os suxeitos estaban en xaxún e tiñan niveis plasmáticos máis baixos de PYY, o cambio no hipotálamo correlacionouse coa achega calórica posterior. En contraste, o día de PYY, que os altos niveis plasmáticos de PYY imitaron o estado de alimentación, os cambios na OFC predicían a inxestión calórica independentemente da experiencia sensorial relacionada coa comida; mentres que o cambio de sinal hipotálamo non. Así, a regulación dos comportamentos alimentarios pódese cambiar facilmente dun estado homeostático a un estado corticolímbico hedonico. Polo tanto, a estratexia para tratar a obesidade debe incluír axentes que modulen o estado hedónico da inxestión de alimentos. De feito, reportáronse varios medicamentos con propiedades do inhibidor da recaptación de DA (ou sexa, Bupropion), antagonista de opioides (ou sexa, Naltrexona) ou combinación doutros fármacos que modulan a actividade DA (ou sexa, Zonisamida, Topiramato) para promover a perda de peso en obesos. asuntos.154-156 A eficacia destes medicamentos no mantemento do peso a longo prazo precisa dunha avaliación adicional.
CONCLUSIÓN
A obesidade reflicte un desequilibrio entre a inxestión de enerxía e o gasto que está mediado pola interacción da homeostase enerxética e o comportamento hedonico de consumo de alimentos. A DA xoga un papel importante nos circuítos (é dicir, motivación, recompensa, aprendizaxe, control das inhibicións) que regulan o comportamento alimentario anormal. Os estudos de imaxe cerebral demostran que os individuos obesos teñen niveis de receptores D2 / D3 significativamente máis baixos, o que os fai menos sensibles aos estímulos de recompensa, o que á súa vez os faría máis vulnerables á inxestión de alimentos como medio para compensar temporalmente este déficit. A diminución dos niveis de receptores de D2 / D3 tamén está asociada á diminución do metabolismo nas rexións cerebrais implicadas no control inhibitorio e na procesación da palatabilidade dos alimentos. Isto pode debilitar a incapacidade de controlar a inxestión de alimentos nos individuos obesos mentres se enfrenta a un saliente incentivo como a exposición a alimentos altamente agradables. Os resultados destes estudos teñen consecuencias para o tratamento da obesidade, xa que suxiren que as estratexias dirixidas a mellorar a función DA cerebral poden ser beneficiosas no tratamento e na prevención da obesidade.
Grazas
Os autores agradecen tamén ao persoal científico e técnico do Brookhaven Center for Neuroimaging Translacional polo seu apoio a estes estudos de investigación, así como ás persoas que se presentaron voluntarias para estes estudos.
Apoiado en parte por subvencións do Departamento de Enerxía dos Estados Unidos OBER (DE-ACO2-76CH00016), o Instituto Nacional de Abuso de Drogas (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), o Instituto Nacional de Abuso de Alcohol e Alcoholismo (RO1AA9481-11 e Y1AA3009), e polo Centro de Investigación Clínica Xeral do Hospital Universitario Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
;