Comentarios: As ratas preferían a intensa dozura tanto de azucre como de sacarina que a cocaína. Esta preferencia continuou incluso cando se aumentou a dose de cocaína e cando as ratas tiveron que traballar máis para recibir a súa doce recompensa. O aproveitamento é que as ratas preferían un reforzador natural (azucre) que unha droga adictiva. O porno en internet é un substituto superstimulante dun reforzador natural (sexo real), algo así como a sacarina é un substituto do azucre.
RESUMO
Fondo
Os azucres refinados (por exemplo, sacarosa, frutosa) estiveron ausentes na dieta da maioría da xente ata hai moi pouco na historia humana. Hoxe a sobreconsumo de dietas ricas en azucres contribúe xunto con outros factores a impulsar a actual epidemia de obesidade. O exceso de consumo de alimentos ou bebidas densos con azucre está motivado inicialmente polo pracer do sabor doce e é a miúdo comparado coa adicción ás drogas. Aínda que hai moitas comúns biolóxicas entre as dietas azucaradas e as drogas de abuso, o potencial adictivo do primeiro relativo a este último é descoñecido.
Metodoloxía / Principais resultados
Aquí informamos que cando se lles permitía ás ratas escoller mutuamente exclusivamente entre auga edulcorada con sacarina, un edulcorante intenso sen calorías e cocaína intravenosa, unha sustancia altamente adictiva e nociva, a gran maioría dos animais (94%) preferían o sabor doce. de sacarina. A preferencia pola sacarina non se atribuía á súa capacidade natural de inducir a dozura sen calorías porque a mesma preferencia tamén se observaba con sacarosa, un azucre natural. Finalmente, a preferencia pola sacarina non se superaba ao aumentar as doses de cocaína e observouse a pesar da intoxicación con cocaína, da sensibilización ou da escalada de inxestión, sendo este último un distintivo da drogodependencia.
Conclusións
Os nosos achados demostran claramente que a dozura intensa pode superar a recompensa de cocaína, mesmo en persoas con sensibilización e drogas. Especulamos que o potencial adictivo da intensa dozura resulta dunha hipersensibilidade innata aos sabores doces. Na maioría dos mamíferos, incluídos ratos e humanos, os receptores doces evolucionaron en ambientes ancestrales pobres en azucres e, polo tanto, non están adaptados a altas concentracións de sabores doces. A estimulación supranormal destes receptores por dietas ricas en azucre, como as que agora están amplamente dispoñibles nas sociedades modernas, xeraría no cerebro un sinal de recompensa supranormal, co potencial de anular os mecanismos de autocontrol e, así, levar á adicción.
Financiamento: Este traballo contou co apoio de axudas da Université Victor-Segalen Bordeaux 2, do Consello de Investigación Francés (CNRS), do Conseil Régional Aquitania, da Axencia Nacional de Investigación (ANR) e da Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Editor académico: Bernhard Baune, James Cook University, Australia
Citación: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intensidade doce supera a recompensa de cocaína. PLOS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
A percepción do sabor doce é unha capacidade innata que depende de dous receptores de subunidade acoplados á proteína G, T1R2 e T1R3, localizados na lingua [1], [2]. A estimulación destes receptores por dietas ricas en sabores doces, como, por exemplo, bebidas edulcoradas con azucre (refrescos, centolas, bebidas de froitas), xera unha sensación de que a maioría dos humanos e outros mamíferos, incluídos os roedores, resultan intensamente gratificantes [3 ] - [6]. Unha vez reservado a unha pequena elite, o consumo de dietas altamente edulcoradas é agora moi prevalente nos países desenvolvidos e está a aumentar noutros países [7], [8]. Aínda que son difíciles de estimar, as sensacións doces evocadas por alimentos e bebidas edulcoradas con azucre son probablemente un dos praceres sensoriais máis precoz, frecuentes e intensos dos humanos modernos [7], [9]. Non obstante, a procura actual de sensacións doces supera amplamente as necesidades metabólicas e crese que contribúe, xunto a outros moitos factores [10] - [13], a impulsar a epidemia de obesidade actual [7], [14].
O consumo excesivo pasivo de dietas edulcoradas con frecuencia foi comparado coa adicción ás drogas, aínda que este paralelo se baseou ata hai pouco máis en evidencias anecdóticas que en motivos científicos sólidos. Máis recentemente, a evidencia de investigacións experimentais en animais, especialmente ratas, descubriu profundas comunidades entre o consumo excesivo de azucres e a adicción a drogas [15] - [17]. En primeiro lugar, os dous gustantes doces [18], [19] e as drogas de abuso [20], [21] estimulan a sinalización de dopamina no estriato ventral, unha vía de sinalización cerebral implicada de xeito crítico no procesamento e aprendizaxe de recompensas [22], [23]. En segundo lugar, tanto a tolerancia cruzada [24], [25] como a dependencia cruzada [26] - [28] foron observadas entre azucres e drogas de abuso. Por exemplo, os animais cunha longa historia de consumo de sacarosa fanse tolerantes aos efectos analxésicos da morfina [25]. Ademais, a naloxona -un antagonista de opiáceos- precipita en ratas con un consumo excesivo de azucre algúns dos signos comportamentais e neuroquímicos de retirada de opiáceos [28]. Esta última observación é importante porque demostra que o consumo excesivo de bebidas edulcoradas con azucre pode inducir un estado de dependencia. Finalmente, a neuroimaginación recente [29], [30].
En xeral, hai moitas características comúns e de comportamento entre as bebidas edulcoradas con azucre e as drogas de abuso. Non obstante, o potencial adictivo do primeiro en relación ao segundo é moito menos claro. Investigacións anteriores demostraron que o acceso simultáneo a auga altamente edulcorada (sacarina máis glicosa) pode reducir a autoadministración de doses baixas de cocaína en ratas non dependentes [31], [32], suxerindo que a auga edulcorada pode superar a recompensa de cocaína. substancia máis adictiva e nociva coñecida actualmente [33]. Non obstante, aínda non se estableceu que este efecto sexa unha preferencia xenuína por unha doce intensidade ou outros factores (por exemplo, o uso dunha dose subóptima de cocaína e / ou a falta de dependencia de cocaína). A presente serie de experimentos foi deseñada para tratar directamente esta cuestión. Desenvolvemos un procedemento de elección de ensaios discretos para medir o valor de recompensa dun sabor doce intenso en relación á cocaína intravenosa. Este procedemento probouse por primeira vez en ratas inxenuas non restrinxidas para determinar como, sen ningunha experiencia previa con cocaína ou dozura intensa, os animais aprenden a valorar de xeito diferente os dous tipos de recompensa. Entón, o mesmo procedemento aplicouse ás ratas despois dun acceso prolongado á autoadministración da cocaína. Investigacións anteriores demostraron que, con acceso prolongado á cocaína, a maioría das ratas desenvolven os principais signos de adicción, incluída a escalada de inxestión de drogas [34], o procesamento de recompensas cerebrais comprometidas [35] e a dificultade para deixar a procura de drogas a pesar de consecuencias negativas [36].
Resultados
As ratas inxenuas con drogas sen experiencia previa con azucre refinado ou edulcorantes artificial permitíronse escoller 8 veces ao día entre dúas palancas mutuamente excluíntes (Fig. 1a): a resposta nunha palanca (palanca C) foi recompensada por unha dose eficaz comportamentalmente de cocaína. (0.25 mg, iv) ao responder na outra palanca (palanca S) foi recompensado por un acceso 20-s ao auga edulcorado con sacarina (0.2%) (ver Materiais e métodos). É importante, cada día antes de tomar as súas eleccións, ás ratas déuselles probar alternativamente cada palanca 2 veces para aprender o seu valor de recompensa (Fig. 1a). Diferentes grupos de animais foron probados en condicións de recompensa 3. Baixo a condición S- / C + (N = 30), só responder na panca C foi recompensado (+) mediante entrega de cocaína; responder na palanca S non foi recompensado (-). Baixo a condición de S + / C- (N = 9), só responder na palanca S foi recompensado con acceso a sacarina; responder na panca C non foi recompensado. Finalmente, baixo a condición S + / C + (N = 43), ambas palancas foron recompensadas coas súas correspondentes recompensas. Houbo máis ratas na condición S- / C + ou S + / C + que na condición S + / C porque se realizaron máis experimentos nestas condicións anteriores para avaliar os determinantes da elección entre sacarina e cocaína (dose, atraso, esforzo, reversión , entrada de calorías, sede).
O día 1 e calquera que fosen as condicións de recompensa, as ratas foron indiferentes a ambas as dúas palancas, mostrando que non había prejuicio ou preferencia preexistente no noso entorno. Con todo, como se esperaba, con probas repetidas, as condicións de recompensa influíron considerablemente na evolución da elección da panca [Condición × Día: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig.1b). Baixo a condición S- / C +, as ratas non mostraron ningunha preferencia ata o día 9, cando se desprazaron cara a panca preferente C. Esta preferencia fíxose estatisticamente fiable o día 11. Do mesmo xeito, baixo a condición S + / C-, as ratas adquiriron rapidamente unha preferencia pola panca. S que se volveu estatisticamente fiable o día 7. Máis sorprendentemente, baixo a condición de S + / C +, as ratas desenvolveron inmediatamente unha forte e estable preferencia pola panca S que se volveu estatisticamente significativa o día 2. Esta preferencia non se distinguía da que mostraban as ratas no S + / C- condición [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Ademais, despois da estabilización do comportamento, a latencia para seleccionar a panca S na condición S + / C + (14.5 ± 5.0 s, significa ± SEM dos últimos 3 días estables) foi similar á da condición S + / C- (6.5 ± 2.4 s) [t (50) <1], mostrando que as ratas escolleron a sacarina sobre a cocaína sen dubidalo, coma se a panca C non fose recompensada pola cocaína.
A forte preferencia pola sacarina baixo a condición de S + / C + non se debeu a que non se aprendeu o valor da panca C. De feito, a partir do día 7, as ratas tomaron a mostra da panca C case ao máximo, aínda que lixeiramente inferior á panca S, antes de permitir facer as súas eleccións (Fig. 1c). Así, a pesar da mostraxe de cocaína case máxima, as ratas baixo a condición de S + / C + adquiriron unha preferencia pola panca S tan rápido como as ratas baixo a condición de S + / C-. Este descubrimento tamén mostra que a cocaína non tivo ningunha influencia positiva ou negativa na aceptación e / ou preferencia da sacarina no contexto de elección actual. Finalmente, despois da estabilización do comportamento, a latencia á panca de mostra C (48.5 ± 10.2 s, media ± SEM dos últimos 3 días estables) foi significativamente maior que a latencia á panca de mostra S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Esta diferenza demostra que os animais aprenderon efectivamente que cada panca está asociada a un resultado diferente.
É importante ter en conta que a preferencia pola sacarina non se atribuía á sede ou ao comportamento de beber en si porque as ratas preferían a cocaína sobre a simple auga (Fig.2). Finalmente, a preferencia pola sacarina non se debeu á súa capacidade natural de inducir a dozura sen calorías porque tamén se observou a mesma preferencia cunha concentración equipotente de sacarosa (4%) (Fig.2).
Para avaliar directamente a eficacia comportamental da cocaína no procedemento de elección de ensaios discretos, medimos a capacidade da primeira autoinxección de cocaína do día para inducir a locomoción os días 1, 5 e 15. Como era de esperar, en ratas que adquiriron preferencia para a panca C baixo a condición S- / C +, a cocaína induciu un rápido aumento da locomoción que alcanzou o seu máximo 1 min despois da inxección e logo volveu gradualmente á liña base dentro do intervalo de 10 minutos entre xuízos (Fig. 3a). Este efecto psicomotor aumentou aínda máis despois de repetidas exposicións á cocaína [Día × Intervalos: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], un fenómeno ben establecido, chamado sensibilización do comportamento.
A sensibilización á cocaína foi máxima no día 5 e mantívose estable ata o final do experimento, a pesar da exposición adicional á cocaína (Fig. 3a). É importante destacar que tamén se observou unha sensibilización do comportamento dunha magnitude similar en ratas que adquiriron unha forte preferencia pola panca S baixo a condición de S + / C + [Día × Intervalos: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ). Para probar a contribución específica do consumo de sacarina á indución da sensibilización na condición de S + / C +, as ratas probadas inicialmente baixo a condición de S + / C- probáronse na condición de S + / C + o día 16. Estas ratas eran moito menos sensibles á cocaína que as ratas adestradas inicialmente baixo a condición de S + / C + [Grupo × Intervalos: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Esta observación mostra claramente que o consumo de sacarina per se ten pouco impacto na sensibilización na condición de S + / C + e, polo tanto, que as poucas doses de cocaína consumidas na condición de S + / C + (principalmente durante a toma de mostras) foron suficientes por si mesmas para inducir a resposta sensibilizada. Así, as ratas preferiron a sacarina antes que a cocaína a pesar de ser plenamente sensibles e sensibilizadas á (e por) cocaína.
É posible que, aínda que sexa eficaz para inducir locomoción e sensibilización, a dose de cocaína non obstante sexa demasiado baixa para superar os beneficios da sacarina. Para abordar esta cuestión, probouse un subgrupo de ratas (N = 11) adestradas baixo a condición de S + / C + con doses iv crecentes de cocaína (0.25-1.5 mg). A dose máis alta foi próxima pero inferior á dose convulsiva (é dicir, 3 mg) nas nosas condicións. Como era de esperar, o aumento da dose de cocaína induciu un aumento da locomoción dependente da dose, medida durante 10 minutos despois da primeira autoinxección de cocaína do primeiro día de cada substitución de dose [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Non obstante, independentemente da dose dispoñible, as ratas seguiron preferindo a panca S fronte á panca C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Así, as ratas preferiron a sacarina a pesar dun nivel case máximo de estimulación da cocaína. Aínda que a vía de administración intravenosa permite efectos rápidos e intensos de drogas, o que explica por que esta vía a miúdo é seleccionada por consumidores de drogas, aínda existe un breve e incompresible atraso entre a presión da palanca e o inicio dos efectos da cocaína. Este atraso na acción estimouse en 6.2 ± 0.2 s no presente estudo (ver Materiais e métodos). Do mesmo xeito, os efectos neuroquímicos da cocaína alcanzan un pico entre 4 e 20 s despois do inicio dunha inxección intravenosa [37]. Pola contra, o atraso entre a resposta e o inicio do consumo de sacarina foi inferior a 2 s. Esta diferenza de atraso, aínda que pequena, podería explicar a preferencia pola sacarina cuxos efectos gratificantes son máis inmediatos que os da cocaína. Para probar a contribución deste factor, a entrega de sacarina atrasouse sistematicamente despois da selección da panca S (0-18 s) nun subgrupo de ratas (N = 11) mentres que a demora na entrega de cocaína se mantivo constante. Aumentar o atraso na entrega de sacarina induciu unha lixeira diminución na selección da panca S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Non obstante, este aumento non foi suficiente para reverter a preferencia pola palanca S en favor da palanca C. Así, as ratas preferiron a sacarina incluso cando o seu atraso era igual ou superior ao atraso dos efectos da cocaína. Finalmente, valoramos noutro subgrupo de ratas (N = 10) os efectos do prezo da recompensa (é dicir, o número de pulsacións de panca necesarias para obter unha recompensa) na elección. Nalgúns casos, o aumento do prezo da recompensa pode inducir un cambio na preferencia [38]. Non obstante, o aumento do prezo da recompensa de 2 a 8 respostas / recompensa non se reverteu, senón que aumentou a preferencia pola panca S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Así, independentemente do prezo, as ratas preferían a sacarina á cocaína.
A serie anterior de experimentos implicaba inicialmente a persoas sen drogas sen antecedentes de autoadministración de cocaína. Para determinar se a historia da droga inflúe na elección entre a sacarina e a cocaína, un subgrupo de ratas (N = 24) que adquirira unha preferencia estable pola panca C baixo a condición S- / C + probáronse posteriormente baixo S + / C + durante 10 días. A pesar dunha preferencia inicial e estable pola panca C, as ratas invertiron rapidamente a súa preferencia en favor da panca S cando se premiaron as dúas panca (Fig. 5a). A proporción de ratas que preferiron a panca C (é dicir, a selección media da panca C dos últimos 3 días> 60%) despois da reversión da preferencia non diferiu significativamente da rexistrada en ratas inicialmente sen drogas (8.3 fronte a 2.3%, z <1.96 ). Ademais, a preferencia pola sacarina desenvolveuse incluso en ratas (N = 11) cunha longa historia de autoadministración de cocaína (6 h ao día, durante 3 semanas). No presente estudo, a pesar de 3 semanas de acceso prolongado á autoadministración de cocaína e unha gran escalada do consumo de cocaína [de 7.34 ± 2.50 a 26.04 ± 1.21 mg / día; F (16,160) = 15.98, P <0.01], as ratas adquiriron rapidamente unha forte e estable preferencia pola panca S sobre a panca C (Fig. 5b). A proporción de ratas con acceso prolongado á cocaína que preferiu a panca C despois de 10 días de elección non diferiu da rexistrada en ratas inicialmente inxenuas por drogas (0.0 fronte a 2.3%, z <1.96). A pesar dunha pequena diminución na selección da panca S na dose máis alta, a preferencia pola panca S en ratas pre-expostas a unha administración prolongada de cocaína non foi superable ao aumentar as doses de cocaína (Fig. 5b, inserción). Finalmente, a preferencia pola panca S foi tan forte que tamén apareceu en ratas baixo a influencia da cocaína durante a elección (N = 10). Neste experimento, as ratas tiveron acceso continuo só á panca C durante 3 h ao día. Despois da adquisición da panca de presión (> 20 respostas / sesión), probáronse nun procedemento de elección discreta modificado que consistía nun acceso continuo á panca C só durante 1 hora, seguido de 8 ensaios de elección discreta baixo a condición S + / C +. Aínda que as ratas respondían cada día na panca C para autoadministrarse cocaína durante a hora anterior á elección (Fig. 5c), con todo adquiriron rapidamente unha forte preferencia pola panca S (Fig. 5d). Como se mostra en 3 individuos representativos, houbo un cambio brusco dentro da sesión no comportamento da panca C á panca S durante a elección (Fig. 5e).
Conversa
Practicamente todas as ratas preferían a sacarina que a cocaína intravenosa, un medicamento altamente adictivo. A preferencia pola sacarina non se pode atribuír á súa antinatural capacidade de inducir a dozura sen unha achega calórica posterior porque tamén se observou a mesma preferencia cunha concentración equipotente de sacarosa, un azucre natural. É importante destacar que a preferencia polo sabor doce a sacarina non se superaba ao aumentar as doses de cocaína e observouse a pesar da intoxicación por cocaína, da sensibilización ou da escalada de inxestión; este último é un distintivo da drogodependencia [22], [34].
Ademais, en varios casos, a preferencia pola sacarina xurdiu nas ratas que orixinalmente desenvolveron unha forte preferencia pola panca recompensada pola cocaína.
Estas inversións de preferencia amosan claramente que na nosa situación, os animais non están atrapados coas súas preferencias iniciais e poden cambialos segundo as novas continxencias de recompensa. Finalmente, a preferencia pola sacarina mantívose fronte ao aumento do prezo ou do custo da recompensa, o que suxire que as ratas non só preferían a sacarina pola cocaína ("gusto"), senón que tamén estaban máis dispostos a traballar por ela que á cocaína ("querer" ). No seu conxunto, estes descubrimentos estenden investigacións anteriores [31], [32] ao demostrar que unha intensa sensación de dozura supera a estimulación máxima da cocaína, incluso en usuarios sensibles a drogas. A preferencia absoluta pola dozura gustativa pode levar a unha reordenación na xerarquía de estímulos potencialmente adictivos, con dietas edulcoradas (é dicir, que conteñen azucres naturais ou edulcorantes artificiais) primando a cocaína e posiblemente outras drogas de abuso.
Aínda que moi pronunciada, a preferencia pola sacarina na condición S + / C + non era exclusiva. En media, as ratas seleccionaron a panca C aproximadamente 15.6% das ocasións (rango entre experimentos: 7 a 23%) que, xunto con doses de mostraxe, representan un total de doses de cocaína intravenosa 3 ao día. Esta cantidade diaria de autoadministración de cocaína é moi baixa en comparación co que as ratas se auto-administrarán espontaneamente durante o mesmo período de tempo (ou sexa, aproximadamente as doses de 30). Curiosamente, esta cantidade moi baixa de inxestión de cocaína era, con todo, suficiente en si mesma para inducir unha sensibilización rápida e forte de drogas (ver máis abaixo). De feito, incluso na condición S + / C-, as ratas responderon ocasionalmente na panca C (8.3% do tempo) que non foi recompensada pola cocaína nesta condición. Este nivel residual de resposta na panca C non é sorprendente e está previsto pola lei correspondente que fai referencia á tendencia ben documentada de animais ou humanos para distribuír o seu comportamento en proporción ao valor de recompensa das opcións dispoñibles [39]. Esta interpretación suxire que incluso na condición S + / C, responder na panca C ten algún valor, aínda que relativamente débil, de recompensa. No presente estudo, o valor de recompensa da panca C na condición S + / C probablemente se deriva dalgunha xeneralización parcial de estímulo entre a panca S e a panca C mentres que, na condición S + / C +, probablemente resulta en gran parte da cocaína en si. Independentemente desta tendencia residual á elección da panca C, o presente estudo demostra con todo claramente que as ratas prefiren en gran parte a panca S cando se recompensa pola dozura do sabor.
A primeira vista, o descubrimento de que a doce intensidade supera a cocaína intravenosa é difícil de conciliar con investigacións empíricas e teóricas previas sobre a adicción á cocaína. En primeiro lugar, os nosos resultados parecen ir en contra da investigación seminal en monos mostrando que a gran maioría dos individuos prefiren altas doses de cocaína intravenosa que os alimentos secos, independentemente da cantidade de alimento dispoñible [40], [41] e incluso a pesar da perda de peso grave. [42] Non obstante, na maioría de estudos anteriores, excepto un [43], a opción alimentaria non contiña ou só concentracións modestas de sabores doces, o que explica probablemente por que se descoidou a favor de altas doses de cocaína. Ademais, naqueles estudos que empregaron pastillas lixeiramente edulcoradas [41], a cantidade de esforzos necesarios para obter a opción de comida foi dez veces maior que para obter cocaína, favorecendo así as opcións de drogas. Non obstante, nun estudo de elección, todos os monos preferían claramente, ceteris paribus, a maior dose de cocaína sobre unha pílula de sacarosa 1-g [43]. A discrepancia entre este último estudo e o presente estudo pode suxerir que as bebidas edulcoradas son máis gratificantes que as comidas secas edulcoradas (que poden inducir sede ademais de recompensar) e / ou que unha graneta de sacarosa 1-g non é suficiente para superar a efectos gratificantes das maiores doses de cocaína. Finalmente, non se pode descartar a posibilidade de que esta discrepancia tamén poida reflectir unha brecha interespecífica entre roedores e primates, sendo este último hipotéticamente máis susceptible á recompensa da cocaína que o primeiro. As investigacións futuras son necesarias para eliminar esas diferentes hipóteses. Non obstante, o presente estudo demostra claramente nas ratas: unha especie animal que se auto-administra cocaína e que desenvolve a maioría dos signos de adicción tras o acceso prolongado ás drogas [34] - [36] - que o valor recompensa da cocaína está limitado. non superar a dozura do sabor: unha recompensa impulsada polos sentidos.
Os nosos descubrimentos tamén son difíciles de prever na actual teorización sobre neurobioloxía da adicción á cocaína. A pesar de diverxencias considerables, as teorías máis influentes sobre a adicción á cocaína (incluíndo modelos neurocomputacionais recentes [44], [45]) postulan que a cocaína é inicialmente adictiva a través da súa estimulación directa e supranormal da sinalización de dopamina no estriatum ventral [15], [22], [46] - [49]. A repetición desta activación supranormal con consumo de cocaína repetido aumentaría aínda máis o valor da cocaína por encima do resto de recompensas, independentemente do seu valor inicial, polo que se tendría que tomar unha decisión cara á elección excesiva de cocaína. Esta previsión é aparentemente contraditoria polo presente estudo. Unha metaanálise da literatura (ver Material e Métodos) demostrou que a autoadministración intravenosa de cocaína era moito máis potente que o consumo de sacarosa ou sacarina na indución de niveis de dopamina no estriat ventral en ratas (Fig. 6). Non obstante a súa potencia neurocúmica moito maior, atopamos que a recompensa de cocaína palía en comparación coa recompensa doce. Ademais, a preferencia pola sacarina desenvolveuse a pesar dunha sensibilización rápida e forte aos efectos estimulantes da cocaína, un fenómeno comportamental ben documentado que está asociado a cambios de longa duración na sinalización de dopamina estriatal [46], [47]. Así, a capacidade da cocaína para impulsar directamente as neuronas da dopamina cerebral e sensibilizalas duraderamente aparentemente non é suficiente para facer irresistible a cocaína. Esta conclusión pode dalgún xeito levar a unha revisión dalgúns dos presupostos básicos que subxacen aos modelos neurobiolóxicos actuais da adicción á cocaína.
En primeiro lugar, o noso estudo pode suxerir que, aínda que sexa moito menos eficaz para inducir niveis de dopamina presináptica no estriato ventral, o consumo doce pode con todo xerar un sinal de dopamina postsináptica global máis intenso que a cocaína. Os efectos postsinápticos dos niveis supranormais de dopamina inducidos pola cocaína están probablemente limitados por desensibilización dos receptores a curto prazo e / ou procesos opositores intra ou intracelulares [15], [22]. Así, os niveis absolutos de dopamina estriatal en resposta a diferentes tipos de recompensa poden non predecir con precisión o seu potencial adictivo. Precisaranse no futuro medidas máis directas de sinalización de dopamina postsináptica para probar esta hipótese. Alternativamente, a preferencia absoluta por unha doce intensidade tamén pode indicar a existencia de vías de sinalización cerebral máis poderosas que a vía dopamina mesostriatal no control do comportamento orientado ás recompensas e que a dozura gustativa activaría con máis forza que a cocaína. Os péptidos opioides estriatais son os mellores candidatos para exercer esta función. A expresión xénica estriatal de péptidos opioides está modulada por un consumo excesivo de auga edulcorada [50], [51] e a activación farmacolóxica de receptores opioides estriais ventrais, especialmente dos receptores mu, aumenta a inxestión e palatabilidade da auga edulcorada [52], [53]. Non obstante, o que menos está claro na actualidade é se a activación da sinalización opioide estriatal pode anular a sinalización de dopamina no control do comportamento. Un xeito de abordar esta cuestión sería permitir que os ratos poidan escoller entre cocaína e unha manipulación de medicamentos que aumenta selectivamente a sinalización opioide estriatal. Un enfoque máis xeral sería usar tecnoloxías de imaxe cerebral para buscar rexións ou redes que respondan máis ao sabor doce que á cocaína intravenosa. Finalmente, tamén é posible que a dozura do sabor supere a cocaína simplemente porque este último ten efectos secundarios máis negativos e polo tanto é máis conflitivo ou ambivalente que o primeiro [54]. De feito, ademais de activar a sinalización de dopamina estriatal, a cocaína tamén activa vías de estrés cerebral, como as vías do factor liberador de corticotropina extra-hipotálamas, que desempeñan un papel crítico no medo e a ansiedade [55]. A activación simultánea de vías de estrés cerebral por cocaína podería explicar por que as ratas inxenuas por parte do fármaco eran máis vacilantes na mostraxe da panca recompensada pola cocaína que a panca recompensada por sacarina no presente estudo. Ademais, os efectos ambivalentes da cocaína tamén poden contribuír a explicar por que as ratas na condición S + / C + desenvolveron unha preferencia fiable para a panca S máis rápido que as ratas na condición S + / C (día 2 fronte ao día 7).
Calquera que sexan os mecanismos implicados, o descubrimento de que a dozura intensa ten prioridade sobre a cocaína, unha das substancias máis adictivas e nocivas coñecidas actualmente [33], suxire que as bebidas altamente edulcoradas, como as que se atopan amplamente dispoñibles nas sociedades humanas modernas, poden funcionar como estímulos supernormais [56] Por definición, un estímulo sobrenormal é máis eficaz que os estímulos que se producen de forma natural no control do comportamento e, polo tanto, pode anular comportamentos normais (por exemplo, os pais da aves anfitriona que sucumben á súplica chamada implorante dun cuco insaciable que se sitúa en detrimento da súa propia descendencia [57] ). A percepción do sabor doce depende de dous receptores de subunidade acoplados á proteína G, T1R2 e T1R3 [1], [2]. Na maioría dos mamíferos, incluídos roedores e primates, estes receptores evolucionaron en ambientes ancestrais pobres en azucres e, polo tanto, non están adaptados a altas concentracións de sabores doces [1], [2]. Especulamos que a estimulación supranormal destes receptores por dietas altamente edulcoradas xera unha recompensa supranormal, con posibilidades de anular tanto os mecanismos homeostáticos como de autocontrol e conducir así á adicción [58]. Finalmente, o presente estudo tamén pode suxerir que a actual e ampla dispoñibilidade de dietas ricas en azucre nas sociedades humanas modernas pode proporcionar un escudo insospeitado, aínda que moi custoso, contra a maior propagación da drogodependencia. As futuras investigacións sobre animais criados en ambientes enriquecidos en azucre, para aproximar mellor a condición humana moderna, poden proporcionar importantes pistas para tratar este importante problema.
Materiais e Métodos
Temas
No presente estudo empregáronse inxenuos, adultos novos (221 – 276 g), machos, ratas Wistar (N = 132), macho (Río Charles, Francia). As ratas aloxáronse en grupos de dous ou tres e mantéñense nun vivario con luz lixeira (12-h ciclo-luz escura) e vivarium controlado pola temperatura (22 ° C). Todas as probas de comportamento producíronse durante a fase escura do ciclo escuro. Comidas e auga dispoñíanse libremente nas gaiolas do fogar. A comida consistía en chow estándar de rata A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francia) que contiña 60% de carbohidratos (en gran medida amidón de millo), 16% de proteínas, 12% de auga, 5% de minerais, 3% de graxa e 4% de celulosa. Non se engadiu azucre sintético ou refinado. Todos os experimentos realizáronse de acordo coas normas institucionais e internacionais de coidado e uso de animais de laboratorio [UK Animals (Procedementos científicos) Act, 1986; e pautas asociadas; a Directiva do Consello das Comunidades Europeas (86 / 609 / CEE, 24 novembro 1986) e as Directivas francesas sobre o uso de animais de laboratorio (decret 87-848, 19 outubro 1987)].
Aparello
Utilizáronse doce cámaras operantes idénticas (30 × 40 × 36 cm) para todos os adestramentos e probas de comportamento (Imétronic, Francia). Todas as cámaras estaban situadas lonxe da sala de colonias nunha habitación escasamente iluminada. Encerráronse individualmente en cubículos de madeira equipados cun altofalante de ruído branco (45 ± 6 dB) para atenuar o son e un ventilador de escape para a ventilación. Cada cámara tiña un chan de reixa de aceiro inoxidable que permitía a recollida de residuos nunha bandexa extraíble que contía serrado de millo. Cada cámara estaba constituída por dous paneis opacos opacos nos lados dereito e esquerdo e dúas paredes claras de Plexiglas nos lados traseiros e dianteiros (o lado dianteiro corresponde á entrada / saída da cámara). Cada panel operante contiña unha palanca retráctil automáticamente, montada na liña media e 7 cm por encima da cuadrícula. O panel operante esquerdo tamén estivo equipado cunha toma de bebé retráctil en forma de cilindro, 9.5 cm á esquerda da panca e 6 cm por riba da reixa. Un circuíto de licómetros permitía o seguimento e a gravación de lame. Montouse un diodo de luz branca (1.2 cm OD) 8.5 cm por encima de cada palanca (desde o centro do diodo). Cada cámara tamén estaba equipada con dúas bombas de xeringa colocadas fóra, na parte superior do cubículo. Unha bomba de xeringa foi controlada pola palanca esquerda e entregada auga ou solución de sacarina (ou sacarosa) no caudal de beber a través dun tubo silástico (Dow Corning Corporation, Michigan, EUA). A outra bomba foi controlada pola palanca dereita e entregada unha solución farmacéutica a través dun tubo de Tygon (Cole Parmer) conectado a través dun xiro líquido dunha única canle (Lomir biomedical inc., Quebec, Canadá) a un conector de cánula (Plastics One, Roanoke, VA) ) na parte traseira do animal. A tubería de Tygon estaba protexida por un resorte de aceiro inoxidable (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitania Ressort, Francia) que se suspendeu no centro da cámara do conector de xiro giratorio. Os movementos verticais do animal compensáronse mediante un dispositivo de contrapeso de polea de peso.
Cirurxía
Preparáronse ratas anestesiadas (hidrato de cloral, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Países Baixos) con catéteres silásticos (Dow Corning Corporation, Michigan, EE. UU.) Na vea jugular dereita que saía da pel no medio das costas aproximadamente 2 cm por baixo das escápulas. Tras a cirurxía, os catéteres foron lavados diariamente con 0.15 ml dunha solución antibiótica estéril que contén solución salina heparinizada (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francia) e ampicilina (Panpharma, Francia). Cando foi necesario, comprobouse a patencia do catéter administrando 0.15 ml do etomidato anestésico de non-barbitúrico de acción curta a través do catéter (Braun Medical, Francia). As probas de comportamento comezaron 7-10 días despois da cirurxía.
Procedemento de elección de probas discretos
Cada día, ás ratas déixase escoller entre unha palanca de cocaína (palanca C) e unha palanca de sacarina (palanca S) nun procedemento de elección de ensaios discretos. A recompensa de cocaína consistiu nunha dose iv de 0.25 mg entregada en 4 s. Esta dose é moi utilizada en ratas e usouse en todos os nosos estudos de autoadministración anteriores [34], [35]. A recompensa de sacarina consistiu nun acceso 20-s a un caudal potable que entregaba volumes discretos (0.02 ml) dunha solución de sacarina sódica a unha concentración case óptima de 0.2% [59], [60]. Os primeiros volumes 3 entregáronse libremente durante os primeiros 3 s para encher o goteo; os volumes posteriores obtivéronse lamendo (o volume 1 por 10 líquese en aproximadamente 1.4 s). Así, durante un acceso 20-s á solución de sacarina, poderíanse obter un máximo de volumes 15 que corresponden a 0.3 ml. As ratas aprenderon a beber esta cantidade máxima por acceso durante a primeira semana de proba.
Cada sesión de elección estivo constituída por ensaios discretos 12, espazados por 10 min, e divididos en dúas fases sucesivas, mostraxe (ensaios 4) e elección (ensaios 8). Durante a mostraxe, cada ensaio comezou coa presentación dunha única palanca nesta orde alternativa: C – S – C – S. A palanca C foi presentada en primeiro lugar para evitar un condicionamento da aversión gustativa inducida por drogas ou efectos de contraste afectivo negativos. Se as ratas responderon dentro de 5 min na palanca dispoñible, foron recompensadas coa recompensa correspondente. A entrega de recompensas foi sinalada por retracción da panca e unha iluminación 40-s da luz de luz por riba desta palanca. Se as ratas non responderon dentro de 5 min, a palanca retractouse e non se entregou ningunha luz ou recompensa. Así, durante a toma de mostras, ás ratas se lles permitía asociar por separado cada panca coa súa correspondente recompensa (panca C con cocaína, panca S con sacarina) antes de facer a súa elección. Durante a elección, cada proba comezou coa presentación simultánea de ambas palancas S e C. As ratas tiveron que seleccionar unha das dúas palancas. Durante a elección, a entrega de recompensas foi sinalada por retracción de ambas palancas e unha iluminación 40-s da luz túa por encima da panca seleccionada. Se as ratas non responderon a ningunha palanca dentro de 5 min, as dúas palancas retiráronse e non se entregou ningunha luz ou recompensa.
Adquisición da preferencia da panca
Para evaluar a adquisición dunha preferencia por calquera das palancas, opainas naivas, os animais non restrinxidos probáronse durante 15 días consecutivos nas condicións de recompensa 3 descritas no texto principal (un grupo de ratas por condición). Baixo cada condición de recompensa, o requisito de resposta de cada recompensa estableceuse inicialmente en resposta 1 (primeiros días 10) e logo incrementouse en 2 respostas consecutivas para evitar a eventual elección accidental (días restantes). Cando o requirimento de resposta era 2, unha resposta en calquera palanca restablece o requirimento de resposta na outra palanca. Non obstante, o restablecemento da resposta produciuse.
Efectos da cocaína na locomoción
Cada cámara de autoadministración tamén estaba equipada con dous pares de raios infravermellos 2 cm sobre o chan da rede (Imétronic, Francia). Os dous pares cruzaron a cámara no seu eixo de lonxitude e se separaron entre si por 16 cm, e pola parede dereita ou esquerda por 12 cm. Esta colocación permitiu contar o número de desprazamentos horizontais do animal para ir cara a adiante entre os dous extremos do eixe de lonxitude (cruzamentos da gaiola).
Efectos das doses de cocaína na elección
Despois da estabilización do comportamento baixo a condición de S + / C + (sen tendencias crecentes ou decrecentes durante 3 días consecutivos), probáronse un subgrupo de ratas (N = 11) con doses cada vez máis elevadas de cocaína (0.25, 0.75 e 1.5 mg). Cada dose obtívose aumentando a concentración de fármaco e entregouse por vía intravenosa por medio de 4 s. Durante a autoadministración continua da cocaína, o intervalo de inxección espontánea, que reflicte a duración dos efectos de cocaína, aumenta non linealmente coa dose unidade dispoñible. Nas nosas condicións, o intervalo entre inxección foi de media 4.3, 10.7 e 17.4 min para 0.25, 0.75 e 1.5 mg, respectivamente [61]. Así, para manter as mesmas condicións de elección entre as doses (é dicir, o mesmo atraso entre o final dos efectos dos fármacos e a seguinte elección) e evitar a acumulación de medicamentos, aumentouse o intervalo de proba entre a dose: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) e 23.1 (17.4 + 5.7) min para 0.25, 0.75 e 1.5 mg, respectivamente. Cada dose estaba en vigor durante polo menos 5 días consecutivos. O comportamento medio en cada dose considerouse estable cando non houbo tendencias crecentes ou decrecentes durante 3 días consecutivos.
Estimación do atraso na aparición de efectos de cocaína
Aínda que a vía de administración intravenosa permite unha acción rápida dos medicamentos, non obstante hai un atraso breve e incompresible entre a resposta e o inicio dos efectos dos medicamentos. Este atraso estímase aquí ao cronometrar a primeira reacción observable á cocaína despois do inicio do parto. Cada rata responde á cocaína iv dun xeito moi característico: corre frenéticamente pola gaiola mentres cepila rápidamente as súas vibras coas súas antepasas, a cabeza e o pescozo baixadas ao chan (Ahmed, observacións inéditas). Esta observación realizouse nun subgrupo de ratas (N = 12) antes e despois da proba baixo a condición de S + / C +. En ambas as ocasións, o atraso medio de aparición de efectos de cocaína foi 6.2 ± 0.2 s.
Efectos da demora da recompensa de sacarina na elección
Despois da estabilización do comportamento baixo a condición S + / C + (sen tendencias crecentes ou decrecentes durante 3 días consecutivos), probouse un subgrupo de ratas (N = 11) con retrasos crecentes entre o comportamento e a entrega de sacarina (0, 6, 12 e 18 s) . O atraso 6-s corresponde ao atraso de aparición de efectos de cocaína, medida segundo a observación directa (ver máis abaixo). Cada atraso estaba en vigor durante polo menos 5 días consecutivos. O comportamento medio en cada atraso considerouse estable cando non houbo tendencias crecentes ou decrecentes durante 3 días consecutivos.
Efectos do prezo de recompensa na elección
Despois da estabilización do comportamento baixo a condición S + / C + (sen tendencias crecentes ou decrecentes durante 3 días consecutivos), probouse un subgrupo de ratas (N = 10) con prezos de recompensa crecentes ou requirimentos de resposta (2, 4 e 8 respostas consecutivas). Cada requirimento de resposta foi probado durante polo menos 5 días consecutivos. En cada esixencia, unha resposta en calquera palanca restablece o requisito de resposta na outra palanca. O comportamento medio a cada prezo considerouse estable cando non houbo tendencias crecentes ou descendentes durante 3 días consecutivos.
Indución da escalada do consumo de cocaína
As ratas (N = 11) tiveron acceso prolongado á autoadministración da cocaína (é dicir, 6 h por día durante 18 días) antes de que se puidese escoller entre cocaína e sacarina. O acceso diario á cocaína estaba supeditado a un calendario de tempo de espera de relación fixa 40s, é dicir, un número fixo de respostas (ver máis abaixo) era necesario para gañar unha dose unidade cun intervalo mínimo entre dose entre 40s. A dose unitaria de cocaína foi de 0.25 mg durante a primeira hora e de 0.75 mg durante as últimas horas de 5. O aumento da dose unitaria de cocaína durante as últimas horas de 5 tiña como obxectivo acelerar e agravar a escalada da inxestión de cocaína. O requirimento de resposta inicialmente estableceuse en resposta / dose de 1 (primeiros 14 días) e logo incrementouse en respostas / dose 2 / días (días restantes). Ao día seguinte da escalada da inxestión de cocaína, ás ratas déixase escoller entre cocaína e sacarina durante 10 días consecutivos no procedemento de elección de ensaios discretos descrito anteriormente (condición S + / C +).
Elección durante a intoxicación con cocaína
As ratas (N = 10) foron primeiro adestradas para auto-administrar 3 horas de cocaína ao día durante a semana 1, baixo un calendario de reforzo de relación fixa, cun tempo de espera de 40 s. O requirimento de resposta inicialmente estableceuse en resposta / dose de 1 (primeiros 3 días) e logo incrementouse en respostas / dose 2 / días (días restantes). Despois, as ratas probáronse baixo un procedemento de elección de ensaios discretos modificado. O período de mostraxe do procedemento orixinal substituíuse por un acceso continuo 1-h á única palanca C durante a que as ratas puideron obter cocaína segundo o calendario de 2 de tempo de espera 40 de relación fixa. Excepto iso, o novo procedemento foi idéntico ao orixinal (descrito no texto principal). Así, cada día as ratas estaban baixo a influencia da cocaína (é dicir, intoxicada por cocaína) antes de tomar as súas opcións 8 entre a panca S e a palanca C (condición S + / C +).
Metaanálise: efectos do consumo de sacarina, sacarina ou cocaína sobre os niveis de dopamina estriatal
Realizouse unha busca Medline utilizando as seguintes palabras clave: rata, cocaína, sacarina, sacarosa, autoadministración, dopamina, microdiálise, estriatum, aglomerados. Comprobáronse e clasificáronse os artigos recuperados segundo o contido e a relevancia. Ao final, mantivéronse un total de documentos 18 [62] - [79] para a súa análise gráfica. En cada caso, estimáronse a partir das cifras os efectos do consumo de sacarina, sacarina ou cocaína sobre os niveis de dopamina extracelulares no estriato ventral.
Drogas
O clorhidrato de cocaína (Coopération Pharmaceutique Française, Francia) disolveuse en bolsas estériles de 250 ml ou 500 ml de NaCl ao 0.9% e mantívose a temperatura ambiente (21 ± 2 ° C). As doses de drogas expresáronse como o peso do sal. A sacarina de sodio (Sigma-Aldrich, Francia) disolveuse na auga da billa a temperatura ambiente (21 ± 2 ° C). A solución de sacarina renovábase cada día.
Análise de datos
Por comodidade, o nivel de indiferenza entre a panca S e a panca C estableceuse en 0. Os valores superiores a 0 indicaban unha preferencia para a panca S (é dicir, a selección da panca S> 50% dos ensaios de elección completados) mentres que os valores inferiores a 0 indicaban unha preferencia para a panca C (é dicir, selección da panca C> 50% dos ensaios de elección completados). Algunhas ratas tiveron que ser excluídas do estudo porque non adquiriron o comportamento operante (é dicir, 20 de 132 ratas cuxas 16 na condición S- / C + e 4 na condición S + / C +). En concreto, estas ratas completaron menos do 50% dos 8 ensaios diarios de elección despois de 15 días de proba, un rendemento de elección demasiado baixo para permitir unha medición fiable das súas preferencias. As análises estatísticas realizáronse usando Statistica, versión 7.1 (Statsoft, Inc Francia).
Grazas
Agradecemos a Anne Fayoux e Stephane Lelgouach o coidado dos animais, a Pierre Gonzalez pola asistencia técnica, a Marie-Hélène Bruyères pola asistencia administrativa, a Caroline Vouillac pola axuda loxística, a Christian Darrack pola súa axuda na extracción de datos, a Alain Labarriere para a asistencia domiciliaria e, finalmente, a Dra. Martine Cador, de xestión de laboratorio. Agradecemos tamén ao Dr Steve Negus a súa suxestión para probar a elección da cocaína en función do prezo da recompensa, o Dr Sallouha Aidoudi polos seus comentarios sobre unha versión anterior do manuscrito e os revisores polas súas críticas e suxestións.
Contribucións do autor
Concibiron e deseñaron os experimentos: SA. Realizaron os experimentos: ML FS LC. Analizados os datos: SA ML FS. Escribiu o artigo: SA. Outro: Axudou a deseñar os experimentos: ML. Comentarios críticos e materiais proporcionados para o artigo: ML LC FS.
References
1 Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Os receptores e células para o sabor dos mamíferos. Natureza 444: 288 – 94. Atopa este artigo en liña
2 Scott K. (2005) Recoñecemento do sabor: alimento para o pensamento. Neuron 48: 455 – 64. Atopa este artigo en liña
3 Steiner JE. (1979) Expresións faciais humanas en resposta á estimulación do sabor e o cheiro Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Atopa este artigo en liña
4 Drewnowski A. (1997) Preferencias gustativas e inxestión de alimentos. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Atopa este artigo en liña
5 Berridge KC. (1996) Recompensa alimentaria: substratos cerebrais de ganas e gustos. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Atopa este artigo en liña
6 Sclafani A. (2004) Determinantes orais e postorais da recompensa alimentaria. Physiol Behav 81: 773 – 9. Atopa este artigo en liña
7 Mintz SW (1985) Londres: Penguin Books. Doce e poder: o lugar do azucre na historia moderna .; 274 páx.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) O edulcorante da dieta mundial. Obes Res 11: 1325–32. Atopa este artigo en liña
9 Pelchat ML. (2002) De servidume humana: ansia de alimentos, obsesión, compulsión e adicción. Physiol Behav 76: 347 – 52. Atopa este artigo en liña
10 Blundell JE, Gillett A. (2001) Control da inxestión de alimentos nos obesos. Obes Res 4: 263S – 270S. Atopa este artigo en liña
11 Berthoud HR. (2004) Mentres fronte ao metabolismo no control da inxestión de alimentos e do equilibrio enerxético. Physiol Behav 81: 781 – 93. Atopa este artigo en liña
12 Hill JO, Peters JC. (1998) Contribucións ambientais á epidemia de obesidade. Ciencia 280: 1371 – 4. Atopa este artigo en liña
13 Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obesidade en perspectiva biocultural. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Atopa este artigo en liña
14 Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) A inxestión de bebidas edulcoradas con azucre e aumento de peso: unha revisión sistemática. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Atopa este artigo en liña
15 Volkow ND, Wise RA. (2005) Como nos pode axudar a dependencia de drogas a comprender a obesidade? Neurosci Nat 8: 555 – 60. Atopa este artigo en liña
16 Kelley AE. (2004) Memoria e adicción: circuítos neuronais compartidos e mecanismos moleculares. Neuron 44: 161 – 79. Atopa este artigo en liña
17 Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Azucres: aspectos hedónicos, neurorregulación e equilibrio enerxético. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Atopa este artigo en liña
18 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) A estimulación oral da sacarosa aumenta a dopamina en curva. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. Atopa este artigo en liña
19 Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Un estímulo condicionado diminúe a dopamina extracelular no núcleo accumbens despois do desenvolvemento dunha aversión gustativa aprendida. Res cerebro 551: 308 – 10. Atopa este artigo en liña
20 Di Chiara G, Imperato A. (1988) Os fármacos maltratados polos humanos aumentan preferentemente as concentracións de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratas en movemento libre. Proc Natl Acad Sci EUA 85: 5274 – 8. Atopa este artigo en liña
21 Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Efectos da nicotina no núcleo accumbens e semellanza cos medicamentos adictivos. Natureza 382: 255 – 7. Atopa este artigo en liña
22 Koob GF, Le Moal M. (2006) A neurobioloxía da adicción. San Diego: Prensa académica. 490 páx. Atopa este artigo en liña
23 RA sabio. (2004) Dopamina, aprendizaxe e motivación. Rev Rev Nurosci 5: 483 – 94. Atopa este artigo en liña
24 Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Tolerancia á morfina en ratas seleccionadas xeneticamente inducidas pola inxestión crónica de sacarina. Ciencia 221 871-3. Atopa este artigo en liña
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) A duración da dispoñibilidade de sacarosa altera diferencialmente a analgesia inducida pola morfina nas ratas. Pharmacol Biochem Comportamento 54: 693-7. Atopa este artigo en liña
26 Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Unha dieta de mantemento baseada en sacarosa aumenta a sensibilidade aos efectos supresores do apetito da naloxona. Farmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Atopa este artigo en liña
27 Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) A exposición previa a solucións agradables aumenta os efectos da naltrexona na inxesta de alimentos nas ratas. Farmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Atopa este artigo en liña
28 Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Evidencia de que a inxestión excesiva de azucre intermitente provoca unha dependencia opioide endóxena. Obes Res 10: 478 – 88. Atopa este artigo en liña
29 Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Semellanza entre a obesidade e a adicción a drogas segundo a avaliación da imaxe neurofuncional: unha revisión conceptual. J Addict Dis 23: 39 – 53. Atopa este artigo en liña
30 Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) A estimulación gástrica en suxeitos obesos activa o hipocampo e outras rexións implicadas nos circuítos de recompensa cerebral. Proc Natl Acad Sci EUA 103: 15641 – 5. Atopa este artigo en liña
31 Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Un reforzador de drogas non dispoñible simultaneamente impide a adquisición ou diminúe o mantemento do comportamento reforzado coa cocaína. Psicofarmacoloxía 97: 23 – 9. Atopa este artigo en liña
32 Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoadministración de cocaína iv autoshaping en ratas: efectos dos reforzadores alternativos non farmacéuticos na adquisición. Psicofarmacoloxía 110: 5 – 12. Atopa este artigo en liña
33 Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Desenvolvemento dunha escala racional para avaliar o dano das drogas de mal uso potencial. Lanceta 369: 1047 – 1053. Atopa este artigo en liña
34 Ahmed SH, Koob GF. (1998) Transición dun consumo de drogas moderado a excesivo: cambio no punto de ajuste hedonico. Ciencia 282: 298 – 300. Atopa este artigo en liña
35 Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Evidencia neurobiolóxica para alostasis hedonica asociada co uso de cocaína en aumento. Neurosci Nat 5: 625 – 6. Atopa este artigo en liña
36 Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) A procura de medicamentos vólvese compulsiva despois dunha autoadministración prolongada de cocaína. Ciencia 305: 1017 – 9. Atopa este artigo en liña
37 Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Inicio rápido da inhibición da absorción de dopamina por cocaína intravenosa. Eur J Neurosci 20: 2838 – 42. Atopa este artigo en liña
38 Williams KL, Woods JH. (2000) Unha análise económica do comportamento de resposta simultánea con etanol e reforzada con auga en diferentes condicións de preferencia. Alcohol Clin Exp Res 24: 980 – 6. Atopa este artigo en liña
39 Herrnstein RJ. (1970) Sobre a lei do efecto. J Exp Behav anal 13: 243 – 266. Atopa este artigo en liña
40 Nader MA, Woolverton WL. (1991) Efectos de aumentar a magnitude dun reforzador alternativo na elección de medicamentos nun procedemento de elección de ensaios discretos. Psicofarmacoloxía 105: 169 – 74. Atopa este artigo en liña
41 Negus SS. (2003) Valoración rápida da elección entre cocaína e alimentos en monos rhesus: efectos das manipulacións ambientais e tratamento con d-anfetamina e flupentixol. Neuropsicofarmacoloxía 28: 919 – 31. Atopa este artigo en liña
42 Aigner TG, Balster RL. (1978) Comportamento de elección en monos rhesus: cocaína fronte a comida. Ciencia 201: 534 – 5. Atopa este artigo en liña
43 Woolverton WL, Balster RL. (1979) Os efectos do litio na elección entre cocaína e comida no mono de rhesus. Psicofarmacol común 3: 309 – 18. Atopa este artigo en liña
44 Redish AD. (2004) A adicción como un proceso computacional caeu mal. Ciencia 306: 1944 – 7. Atopa este artigo en liña
45 Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Funcións computacionais para a dopamina no control do comportamento. Natureza 431: 760 – 7. Atopa este artigo en liña
46 Robinson TE, Berridge KC. (2003) Adicción. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Atopa este artigo en liña
47 Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Mecanismos neurais da adicción: o papel da aprendizaxe e da memoria relacionados coa recompensa. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Atopa este artigo en liña
48 Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Drogodependencia: súmanse malos hábitos. Natureza 398: 567 – 70. Atopa este artigo en liña
49 A dependencia das drogas como trastorno da aprendizaxe asociativa dependente da dopamina. Eurol Pharmacol 1999: 375 – 13. Atopa este artigo en liña
50 Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) O consumo diario restrinxido dun alimento altamente agradable (chocolate Assure (R)) altera a expresión xenética da encephalina estriatal. Eur J Neurosci 18: 2592 – 8. Atopa este artigo en liña
51 Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Efectos do azucre coma os opiáceos na expresión xénica en áreas de recompensa do cerebro de rata. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Atopa este artigo en liña
52 Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Modulación opioide dos hedonicos gustativos dentro do estriat ventral. Physiol Behav 76: 365 – 77. Atopa este artigo en liña
53 Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Puntos quentes hedónicos no cerebro. Neurocientífico 12: 500 – 11. Atopa este artigo en liña
54 Ettenberg A, Geist TD. (1991) Modelo animal para investigar os efectos ansióxenos da cocaína autoadministrada. Psicofarmacoloxía 103: 455 – 61. Atopa este artigo en liña
55 Koob GF. (1999) Estrés, factor liberador de corticotropinas e dependencia de drogas. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Atopa este artigo en liña
56 Tinbergen N (1951) Nova York: Oxford University Press. O estudo do instinto ..
57 Kilner RM, Dobre Noble, Davies NB. (1999) Sinais de necesidade na comunicación de fillos de pais e a súa explotación polo cuco común. Natureza 397: 667 – 72. Atopa este artigo en liña
58 Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Adaptación e selección natural; 307 páx.
59 Collier G, Novell K. (1967) Sacarina como sustituto de azucre. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Atopa este artigo en liña
60 Smith JC, Sclafani A. (2004) Sacarina como subrogada de azucre revisada. Apetito 38: 155 – 60. Atopa este artigo en liña
61 Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Unha transición crítica na autoadministración da cocaína: implicacións comportamentais e neurobiolóxicas. Psicofarmacoloxía 192: 337 – 46. Atopa este artigo en liña
62 Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) A alimentación con trébol de sacarosa que se atopa en horario de abaixo libera repetidamente a dopamina e elimina a resposta á saciedade da acetilcolina. Neurosci 139: 813 – 820. Atopa este artigo en liña
63 Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Comparación de cambios nas concentracións de dopamina extracelulares no núcleo accumbens durante a autoadministración intravenosa de cocaína ou d-anfetamina. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Atopa este artigo en liña
64 Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Concentración acumulativa de dopamina durante a autoadministración operante de sacarosa ou sacarosa nova con solución de etanol. Alcohol 34: 361 – 371. Atopa este artigo en liña
65 Hajnal A. Comunicación persoal a Serge Ahmed Atopa este artigo en liña
66 Hajnal A, Norgren R. (2001) Accumbens mecanismos de dopamina na inxestión de sacarosa. Res cerebro 904: 76 – 84. Atopa este artigo en liña
67 Hajnal A, Norgren R. (2002) O acceso repetido á sacarosa aumenta a facturación de dopamina no núcleo accumbens. Neurorreport 13: 2213 – 2216. Atopa este artigo en liña
68 Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) A sacarosa oral aumenta a dopamina que aumenta na rata. Revista americana de fisioloxía. Fisioloxía reguladora, integradora e comparativa 286: R31 – R37. Atopa este artigo en liña
69 Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Elevacións sinérxicas no núcleo acumbens concentracións de dopamina extracelulares durante a autoadministración de combinacións de cocaína / heroína (speedball) en ratas. J Pharmacol Exp Therap 288: 274 – 280. Atopa este artigo en liña
70 Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Diferenzas nas concentracións de dopamina extracelulares no núcleo accumbens durante a administración de cocaína dependente da resposta e independente da resposta na rata. Psicofarmacoloxía 133: 7 – 16. Atopa este artigo en liña
71 Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Un estímulo condicionado diminúe a dopamina extracelular no núcleo accumbens despois do desenvolvemento dunha aversión gustativa aprendida. Res cerebro 551: 308 – 310. Atopa este artigo en liña
72 Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Véxase RE. (1995) Atenuación tipo tolerancia á elevación de dopamina extracelular continxente e non contingente na dopamina extracelular no estriato ventral despois de 7 días de retirada do tratamento crónico. Psicofarmacoloxía 118: 338 – 346. Atopa este artigo en liña
73 Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Microdiálise de dopamina no núcleo acumbens de ratas preferidas polo alcohol (P) durante a anticipación e autoadministración operante de etanol. Alcohol Clin Exp Res 26: 318 – 325. Atopa este artigo en liña
74 Pettit HO, Justice JB. (1991) Efecto da dose sobre o comportamento de autoadministración da cocaína e os niveis de dopamina no núcleo accumbens. Res cerebro 539: 94 – 102. Atopa este artigo en liña
75 Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) A cocaína intravenosa, a morfina e a anfetamina aumentan preferentemente a dopamina extracelular na "cuncha" en comparación co "núcleo" do núcleo de rata acumbens. Proc Natl Acad Sci EUA 92: 12304 – 12308. Atopa este artigo en liña
76 Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) A inxección diaria de azucre libera repetidamente dopamina no núcleo accumbens. Neurosci 134: 737 – 744. Atopa este artigo en liña
77 Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Niveis de líquido extracelular ventral pálido de dopamina, serotonina, ácido gamma amino butírico e glutamato durante a autoadministración de cocaína en ratas. Psicofarmacoloxía 150: 391 – 398. Atopa este artigo en liña
78 Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) A autoadministración oral de alcol estimula a liberación de dopamina no núcleo acumbens de rata: determinantes xenéticos e motivacionais. J Pharmacol Exp Therap 267: 250 – 258. Atopa este artigo en liña
79 Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) As flutuacións no núcleo acumben a concentración de dopamina durante a autoadministración intravenosa de cocaína en ratas. Psicofarmacoloxía 120: 10 – 20. Atopa este artigo en liña
80 Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Recompensa gustativa e o núcleo accumbens. Physiol Behav 89: 531 – 5. Atopa este artigo en liña
;