PLoS One. 2017 Aug 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.
Cociña JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, CV de Nania1, Morikawa H1,3.
Abstracto
Do mesmo xeito que as drogas de abuso, o valor hedónico dos alimentos está mediado, polo menos en parte, polo sistema de dopamina mesostriatal (DA). A inxestión prolongada de dietas altas en calorías ou drogas de abuso conducen a un embotado do sistema DA. A maioría dos estudos centráronse en alteracións daérxicas no estriado, pero sábese pouco sobre os efectos das dietas altas en calorías nas neuronas da área tegmental ventral (VTA) DA. Dado que as dietas altas en calorías producen adaptacións DAergic semellantes á adicción, é posible que estas dietas poidan aumentar a susceptibilidade á dependencia. Non obstante, as dietas altas en calorías reducen constantemente a inxestión de psicoestimulantes e as condicións de preferencia dos roedores. En cambio, as dietas altas en calorías poden aumentar ou diminuír o consumo de etanol, pero non se sabe como unha dieta de comida lixo (dieta da cafetería) afecta ao consumo de etanol. No estudo actual, administramos unha dieta de cafetería composta por touciño, patacas fritas, tarta de queixo, galletas, cereais de almorzo, malvaviscos e doces de chocolate a ratas Wistar masculinas para semanas 3-4, producindo un fenotipo obeso. A dieta previa á alimentación da cafetería reduciu o consumo de etanol en ordeiro durante unhas semanas de proba 2 e unha inxestión transitoria de sacarosa e chow reducida. É importante destacar que a dieta da cafetería non tivo ningún efecto sobre a taxa de metabolismo do etanol ou as concentracións de etanol en sangue despois da administración de etanol 2g / kg. Eun franxas de medianose, demostramos que a alimentación da dieta da cafetería aumenta a autoinhibición do receptor DA D2 (D2R) en neuronas VTA DA. Estes resultados mostran que a obesidade inducida pola dieta de comida chatarra reduce o consumo de etanol e suxire que o aumento da autoinhibición do D2R na VTA pode contribuír ao déficit da sinalización daérgica e premiar a hipofunción observada coa obesidade.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
A obesidade inducida pola comida chatarra aumenta a autoinhibición do receptor D2 na área tegmental ventral e reduce o consumo de etanol.
PLoS One. 2017 agosto 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.
Cociña JB1,2, Hendrickson LM1,3, Garwood GM3, Toungate KM3, CV de Nania1, Morikawa H1,3.
Abstracto
Do mesmo xeito que as drogas de abuso, o valor hedónico dos alimentos está mediado, polo menos en parte, polo sistema de dopamina mesostriatal (DA). A inxestión prolongada de dietas altas en calorías ou drogas de abuso conducen a un embotado do sistema DA. A maioría dos estudos centráronse en alteracións daérxicas no estriado, pero sábese pouco sobre os efectos das dietas altas en calorías nas neuronas da área tegmental ventral (VTA) DA. Dado que as dietas altas en calorías producen adaptacións DAergic semellantes á adicción, é posible que estas dietas poidan aumentar a susceptibilidade á dependencia. Non obstante, as dietas altas en calorías reducen constantemente a inxestión de psicoestimulantes e as condicións de preferencia dos roedores. En cambio, as dietas altas en calorías poden aumentar ou diminuír o consumo de etanol, pero non se sabe como unha dieta de comida lixo (dieta da cafetería) afecta ao consumo de etanol. No estudo actual, administramos unha dieta de cafetería composta por touciño, patacas fritas, tarta de queixo, galletas, cereais de almorzo, malvaviscos e doces de chocolate a ratas Wistar masculinas para semanas 3-4, producindo un fenotipo obeso. A dieta previa á alimentación da cafetería reduciu o consumo de etanol en ordeiro durante unhas semanas de proba 2 e unha inxestión transitoria de sacarosa e chow reducida. É importante destacar que a dieta da cafetería non tivo ningún efecto sobre a taxa de metabolismo do etanol ou as concentracións de etanol en sangue despois da administración de etanol 2g / kg. Nas franxas do cerebro medio mostramos que a alimentación da dieta da cafetería aumenta a autoinhibición do receptor DA D2 (D2R) en neuronas VTA DA. Estes resultados mostran que a obesidade inducida pola dieta de comida chatarra reduce o consumo de etanol e suxire que o aumento da autoinhibición do D2R na VTA pode contribuír ao déficit da sinalización daérgica e premiar a hipofunción observada coa obesidade.
PMID: 28859110
DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685
Cita: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017). A obesidade inducida por alimentos de chatarra aumenta a autoinhibición do receptor D2 na área tegmental ventral e reduce o consumo de etanol. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685
Editor: James Edgar McCutcheon, Universidade de Leicester, REINO UNIDO
Recibido: 24, 2017; Aceptada: Agosto 9, 2017; Publicado en: Agosto 31, 2017
Copyright: © 2017 Cook et al. Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo os termos da Licenza de recoñecemento de Creative Commons, que permite o uso, distribución e reprodución sen restricións en calquera medio, sempre que o autor e a orixe orixinais se acrediten.
Dispoñibilidade de datos: Todos os datos relevantes están dentro do ficheiro e os seus ficheiros de información de soporte.
Financiamento: Este traballo foi apoiado por RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) e T32-AA007471 (Universidade de Texas en Austin, División de Farmacoloxía e Toxicoloxía, College of Pharmacy). Estes subsidios foron ou son financiados polo Instituto Nacional de Abuso de Alcohol e Alcoholismo. https://www.niaaa.nih.gov/. Os financiadores non tiñan ningún papel no deseño do estudo, na recollida e análise de datos, na decisión de publicar ou na preparación do manuscrito.
Intereses competidores: Os autores declararon que non existen intereses en competencia.
introdución
As propiedades de reforzo de drogas adictivas e alimentos apetecibles están mediadas, en parte, polo sistema de dopamina mesostriatal (DA)1]. Ademais, a exposición prolongada a drogas de abuso, incluído o etanol ou os alimentos densos e densos de enerxía producen neuroadaptacións DAergic similares. Por exemplo, a exposición crónica a etanol e outras drogas de abuso reduce os receptores D2 (D2Rs) e os niveis basais de DA no estriado [2-4], que tamén se observa con consumo de alimentos densos de enerxía [5-7]. Os humanos obesos tamén reduciron a expresión D2R no estriado8] e reduciu a activación estriatal en resposta a un alimento agradable9]. Polo tanto, dado que as neuroadaptacións seguindo alimentos densos ou exposicións crónicas a medicamentos son similares, o consumo excesivo de alimentos densos en enerxía pode aumentar a susceptibilidade á adicción ás drogas. Curiosamente, os estudos de roedores demostraron que o alto consumo de graxa ou azucre reduce a inxestión de psicoestimulantes e as preferencias de lugar condicionado [10-13]. En cambio, o consumo previo de graxa alta ou azucre / carbohidratos pode aumentar14, 15] ou diminúe [16, 17] beber etanol en roedores. Non obstante, non se sabe como o consumo de produtos de comida lixo consumido regularmente polos humanos afecta ao consumo de etanol.
En EE. UU. Aproximadamente o 35% dos adultos e 17% dos nenos e adolescentes son obesos18]. A crecente prevalencia da obesidade asociouse cun aumento da accesibilidade ás "comidas lixo" ricas en graxa, azucre e outros hidratos de carbono [19], e o consumo destas dietas é especialmente importante durante a adolescencia [20-22]. Nun intento de modelar este tipo de dieta densa enerxética que contribúe á obesidade, os investigadores deron acceso ás ratas aos alimentos de chatarra, chamados dieta da cafetería [5, 6, 23]. Demostrouse que a alimentación da dieta da cafetería reduce os niveis de D2Rs e os niveis de DA basais no estriado, reduce a sensibilidade dos circuítos de recompensa mediante a autoestimulación intracraniana e produce un consumo de alimentos compulsivos.5, 6]. Non obstante, non se sabe se a alimentación da dieta da cafetería altera as propiedades electrofisiolóxicas das neuronas DA na área tegmental ventral (VTA) ou inflúe na bebida de etanol.
A liberación do DA somatodendrítico activa D2Rs no somata e nas dendritas das neuronas DA que resultan na autoinhibición in vivo [24, 25] e in vitro [26, 27] mediante a activación de canles de potasio rectificadas pola proteína G cara ao interior (GIRK) a través de Gi / o sinalización. Deste xeito, a activación de D2R de GIRK resulta en hiperpolarización e redución da excitabilidade neuronal.28]. Nas neuronas VTA DA, a administración repetida de etanol ou administración aguda de cocaína aumenta a autoinhibición mediada por D2R29, 30]. Ademais, tras a repetida administración de etanol nos ratos, o aumento da autoinhibición de D2R asociouse a un aumento do consumo de etanol en ortografía.29]. Aínda que é evidente que as dietas altas en calorías producen adaptacións DAergic semellantes á adicción no estriado, os efectos das dietas de alto contido calórico na autoinhibición de D2R en neuronas VTA DA non se caracterizaron.
No estudo actual, investigamos os efectos da dieta da cafetería no consumo de etanol ou sacarosa, a frecuencia de disparo da neurona VTA DA e autoinhibición mediada por D2R de neuronas VTA DA. A alimentación da dieta da cafetería durante a adolescencia deu lugar a un fenotipo de tipo obeso e unha redución duradeira do consumo de etanol usando unha presentación de etanol 2 hr no escuro (DID) que produce un consumo moderado de etanol. É importante destacar que a alimentación da dieta da cafetería non tivo ningún efecto sobre as concentracións de etanol en sangue (BECs) ou a taxa de metabolismo do etanol tras unha inxección intraperitoneal (ip) de etanol 2 g / kg. Ademais, a dieta da cafetería alimentaba a autoinhibición mediada por D2R de neuronas VTA DA.
Métodos e materiais
Temas As ratas de Wistar de masas obtivéronse nos laboratorios de Harlan (Indianápolis, IN) en 3 semanas de idade. As ratas eran solteiras aloxadas en gaiolas de plexiglás, que nun lado da gaiola tiñan unha plataforma de plexiglás que mide 7 "x 4" x 1.25 "fixada no chan para a colocación da dieta da cafetería. Todos os ratos dispoñían de un laboratorio estándar ad libitum e en todo momento estivo dispoñible auga excepto durante as bebidas con etanol ou sacarosa. O vivário mantívose nun ciclo de luz-escuridade 12 hr inversa (aparición de luz a 0100 hr), temperatura constante de 22 ± 2 ° C e humidade relativa 65%. Os procedementos de coidados e manipulación de animais seguiron as instrucións dos Institutos Nacionais de Saúde baixo a aprobación dos protocolos da Comisión de uso e xestión institucional de animais da Universidade de Texas en Austin.
Alimentación de cafetaría
Unha vez ao día (1 hora no ciclo escuro) unha dieta de cafetería que consiste en alimentos lixo ricos en calorías, incluíndo queixo (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), touciño (HEB, San Antonio, TX), galletas (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; oblea de azucre, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), patacas fritas (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) cereais de almorzo ricos en azucre (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), malvaviscos (Kraft, Northfield, IL) ou doces de chocolate (M&M, MARS, McLean, VA) proporcionáronse ao grupo de dietas da cafetería. Catro dos alimentos da dieta da cafetería administráronse ao día e mantívose a variedade da dieta alternando os alimentos a diario. O grupo de chow only recibiu só chow de laboratorio (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), que tamén estaba dispoñible para o grupo de dieta da cafetería ad libitum. O contido de macronutrientes (baseado nas calorías proporcionadas) da dieta do chow só consistía nun 14% de graxa, un 65% de hidratos de carbono e un 21% de proteínas e, de media, a dieta da cafetería consistía nun 42% de graxa, un 52% de hidratos de carbono e un 6% de proteínas. A dieta de cafetería administrouse durante 3 semanas para a inxestión calórica e os experimentos actuais de D2R (a partir de aproximadamente 3-4 semanas) e durante 4 semanas para todos os outros experimentos (a partir de aproximadamente 5 semanas). Para as medicións de inxestión calórica, a dieta da cafetería e o chow só se pesaban a comida diariamente e a inxestión calórica calculouse utilizando a información dos macronutrientes proporcionada polo fabricante.
Consumo de etanol ou sacarosa
Unha semana despois da habituación, as ratas recibiron acceso limitado 2 hr / día a unha solución de etanol (10% v / v) ou sacarosa (5% w / v) para avaliar o consumo de base. Durante todas as sesións de consumo de etanol ou sacarosa, a botella de auga de homecage foi substituída por unha botella que contén a solución de etanol ou sacarosa en 1 hr no ciclo escuro. Despois do consumo básico de etanol ou de sacarosa (días 7), as ratas foron asignadas aleatoriamente á dieta da cafetería ou ao grupo de chow only. A continuación, as ratas foron alimentadas con cafetería ou chow só para 4 semanas. Vinte e catro horas despois da última administración da dieta da cafetería, as ratas comezaron as sesións diarias de consumo de etanol ou sacarosa.
Concentración de etanol en sangue (BEC)
Despois de que 4 semanas de dieta ou cafetería só se alimentaban, administráronse ratas de etanol (2g / kg, 15% v / v en solución salina, ip) 24 h despois da última administración de dieta da cafetería. As mostras de sangue enteiro (10 μL) recolléronse a través de cola en 30, 60 e 120 despois da inxección de etanol e engadíronse a frascos de cromatografía de gas de vidro (GC) que conteñen 90 μL de cloruro de sodio 5M. As concentracións de etanol de mostra analizáronse o mesmo día que a recolección de sangue con GC usando un Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) equipado cun detector de ionización de chama e un autosampler Combi PAL. Resumidamente, cada mostra foi quentada a 65 ° C para 3 min antes de que a fibra de microextracción en fase sólida (SPME; 75 μm CAR / PDMS, sílice fundida; Supelco) absorbía o vapor de etanol para 3 min. A fibra SPME desorbitou entón a mostra no porto de inxección GC para 1 min a 220 ° C. O helio (velocidade de fluxo 8.5 mL / min) foi usado como gas portador e unha columna capilar HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 μm espesor da película; Agilent Technologies, Santa Clara, CA) foi usada para a separación. Os estándares externos de etanol (25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg / dL) foron analizados para calcular unha curva estándar. Os cromatogramas analizáronse utilizando o software CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), e as alturas de pico para o etanol (~ 2 tempo de retención mínima) foron usadas para construír unha curva estándar e interpolar as concentracións de mostra de etanol.
Electrofisioloxía
As ratas foron anestesiadas con isoflurano eo cerebro foi retirado e disecado en solución de corte en frío que contén (en mM) 205 sacarosa, 2.5 KCl, 1.25 NaH2PO4, 7.5 MgCl2, 0.5 CaCl2, 10 glicosa e 25 NaHCO3, saturado con 95% O2, e 5% CO2 (~ 300mOsm / kg). As franxas horizontais do cerebro medio (200 μm) foron seccionadas nun vibratome e permitíronse recuperar por 1 hr no líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF) a 34 ° C. As gravacións realizáronse no VTA lateral 50 – 150 μm desde o bordo medial do núcleo terminal medial do tracto óptico accesorio. Durante a gravación, as rebanadas foron perfundidas con oxigenado, quente (34 ° C) aCSF (en mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH2PO4, 1.2 MgCl2, 2.4 CaCl2, 11 glicosa, 21.4 NaHCO3. Realizáronse gravacións de parche soltas unidas a células (selo ~ 20 MΩ) con pipetas que conteñen 150mM NaCl. Realizáronse gravacións de células enteiras con pipetas que conteñen unha solución intracelular consistente en (en mM) 115 K-metilsulfato ou K-gluconato, 20 KCl, 1.5 MgCl210 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na2-GTP e 10 Na2-fosfocreatina (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg-1). As neuronas DA putativas identificáronse polo seu disparo espontáneo de marcapasos de baixa frecuencia (1-5 Hz) e os seus amplos potenciais de acción (> 1.2 ms) na configuración conectada ás células e o I grandeh (> 200 pA) en resposta a un paso de tensión de 1.5 s de -62mV a -112 mV en modo pinza de tensión de célula enteira. As gravacións de tensión-pinza fixéronse cun potencial de retención de -62mV, corrixido por un potencial de unión de líquido de -7 mV. As gravacións de celas enteiras descartáronse se a resistencia en serie aumentou por riba de 20 MΩ ou a resistencia de entrada baixou de 200 MΩ. Os datos filtráronse a 1-5 kHz e dixitalizáronse a 2-10 kHz.
Análise de datos
Os datos exprésanse como media ± SEM. A importancia estatística foi determinada pola proba t de Student ou pola ANOVA de dúas vías seguida da proba post hoc de Bonferroni.
Resultados
O acceso á dieta da cafetería resulta nunha ingesta calórica elevada e nun fenotipo de tipo obeso
A inxestión calórica para a dieta da cafetería e os grupos únicos, así como a fonte de calorías para o grupo da dieta da cafetería, foron avaliadas en semanas 3. O grupo de dieta da cafetería consumiu máis calorías que o grupo de chow só durante as semanas 3 de alimentación (interacción: F.)(2,62) = 22.43, p <0.0001; dieta: F(1,62) = 17.41, p <0.001; tempo F.(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). O grupo de dieta da cafetería consumiu significativamente máis calorías dos produtos alimenticios da cafetería que a partir dos gránulos de chow ao longo das semanas de alimentación 3 (interacción: F(2,72) = 57.22, p <0.0001; dieta: F(1,72) = 117.2, p <0.0001; tempo F.(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). As calorías derivadas de chow pellets foron significativamente maiores para o grupo chow só durante a avaliación da semana 3 (interacción: F.)(2,62) = 28.80, p <0.0001; dieta: F(1,62) = 196.3, p <0.0001; tempo F.(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). En última instancia, o grupo de dieta da cafetería mostrou un maior grao de ganancia de peso durante as semanas 3 de alimentación (interacción: F)(2,62) = 8.188, p <0.001; dieta: F(1,62) = 10.62, p <0.005; tempo F.(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Catro semanas de alimentación da dieta da cafetería deu lugar a un fenotipo de tipo obeso con pesos corporais significativamente máis pesados que o grupo só de chow (interacción: F(27,2376) = 44.48, p <0.0001; dieta: F(1,2376) = 14.89, p <0.001; tempo F.(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Ademais, nun grupo diferente de animais demostramos que o grupo da dieta da cafetería come moi pouco durante as semanas de alimentación da dieta da cafetería 4 en comparación cos controis (interacción: F(27,486) = 3.039, p <0.0001; dieta: F(1,486) = 601.7, p <0.0001; tempo F.(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Estes resultados mostran que o acceso á dieta da cafetería deu lugar a comer de chatarra moi saborosa e a consecuente perda de equilibrio enerxético homeostático.
A inxestión calórica e a fonte de calorías avaliáronse durante 3 semanas. (A) As ratas con acceso diario á dieta da cafetería consumiron significativamente máis calorías durante as 3 semanas de alimentación que o grupo só chow (n = 14-19 / grupo). (B) O grupo da dieta da cafetería consumiu significativamente máis calorías dos alimentos da dieta da cafetería que dos gránulos de chow (n = 19). (C) O grupo de chow só consumiu máis calorías de pellets de chow que o grupo de dieta da cafetería (n = 14-19 / grupo). (D) O acceso á dieta da cafetería resultou nun aumento de peso durante as 3 semanas de alimentación (n = 14-19 / grupo). (E) Catro semanas de alimentación na dieta da cafetería aumentaron significativamente o peso corporal, en comparación cos controis alimentados con chow (efecto principal da dieta, p <0.001, ANOVA bidireccional, n = 44-46 / grupo). (F) Ao longo das 4 semanas de acceso á dieta da cafetería, o grupo da dieta da cafetería consume significativamente menos chow que o grupo chow only (efecto principal da dieta, p <0.0001, ANOVA bidireccional, n = 10-11 / grupo). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, proba post hoc de Bonferroni.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001
A dieta previa á cafetería alimentaba a redución do consumo de etanol sen repercusión na taxa de metabolismo do etanol ou BEC
Para determinar os efectos da alimentación previa da alimentación con etanol, utilizamos un procedemento de consumo de etanol (unha botella, 2% v / v) de acceso limitado DID 10hr que produce niveis moderados de inxestión de etanol. O consumo de etanol de referencia (g / kg) promedio nos días 7 anteriores ao acceso á dieta da cafetería foi similar entre os grupos (t(11) = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Non obstante, tras unha semana de alimentación da dieta da cafetería 4, o volume total de etanol consumido reduciuse durante as semanas 2 de probas (dieta: F(1,143) = 5.635, p <0.05; tempo F.(13, 143) = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). A magnitude da redución do consumo de etanol foi maior cando o consumo de etanol se representou en g / kg xa que os pesos corporais para a dieta da cafetería e os grupos só eran moi diferentes. A inxestión de etanol en g / kg promedio durante as semanas 2 de proba foi 0.67 ± 0.11 g / kg para o grupo chow só e 0.25 ± 0.06 g / kg para o grupo de dieta da cafetería. O consumo de auga durante as semanas 2 de probas non foi diferente entre os grupos (dieta: F.)(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).
(A) O consumo medio de etanol basal (g / kg) durante os 7 días anteriores á alimentación da dieta da cafetería foi similar entre os grupos (p = 0.7480, proba t de Student, n = 6-7 / grupo). (B) A alimentación previa á dieta da cafetería (4 semanas) reduciu o volume total de etanol (10%, v / v, 2 horas / día) consumido durante as 2 semanas de proba (efecto principal da dieta, p <0.05, ANOVA bidireccional , n = 6-7 / grupo), (C) sen efecto sobre o consumo total de auga (n = 6-7 / grupo). (D) Non houbo diferenzas nas pendentes dos BEC (30-120 min despois dunha administración de 2g / kg, ip) entre grupos (p = 0.6535, regresión lineal, n = 4-5 / grupo). Os BEC foron similares entre os grupos aos 30, 60 e 120 minutos de administración post-etanol. BEC, concentración de etanol no sangue; ip, intraperitoneal.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002
Dado que a alimentación da dieta da cafetería pode cambiar os procesos metabólicos, incluído o metabolismo do etanol, administramos etanol (2g / kg, ip) e medimos BECs en 30, 60 e 120 despois da inxección despois da dieta da cafetería ou chow alimentándose só. Usando a regresión lineal para comparar as pendentes BEC (30-120 min post-inxección) entre grupos, a alimentación da dieta da cafetería non tivo ningún efecto sobre a taxa de metabolismo do etanol (p = 0.6535; Fig 2D). Ademais, non houbo diferenza nos BEC entre grupos (dieta: F.)(1,14) = 2.056). Polo tanto, os cambios na taxa de metabolismo do etanol ou a absorción de etanol na corrente sanguínea non poden explicar o consumo reducido de etanol despois da alimentación da dieta da cafetería.
A dieta previa á cafetería alimentaba a modificación transitoria de bebidas de sacarosa e inxestión de chow
Para determinar se a dieta da cafetería modifica o consumo doutras solucións de reforzo, probamos os efectos da dieta previa á cafetería alimentándose da bebida de sacarosa. Empregando un procedemento de bebida de acceso limitado de sacarosa (unha botella, 2% w / v) de acceso DID 5hr similar, o consumo base de sacarosa (ml / kg) foi similar entre os grupos (t(29) = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). A dieta previa á cafetería alimentaba unha redución transitoria do consumo de sacarosa (interacción x de dieta: F.)(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Aínda que houbo unha interacción temporal significativa na dieta, a análise post hoc non alcanzou importancia en ningún punto de tempo. Con todo, en base aos datos (Fig 3B), a interacción entre o grupo de dieta e o tempo pode explicarse por unha redución transitoria da bebida de sacarosa despois da alimentación da dieta da cafetería. Na segunda semana de probas, con todo, o consumo de sacarosa era semellante ao grupo só do chow. O consumo de auga durante as semanas 2 de probas non foi diferente entre os grupos (dieta: F.)(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Similar a un estudo anterior [31], a dieta da cafetería alimentando unha inxestión de chow reducida de forma transitoria (interacción F(6,110) = 12.46, p <0.0001; dieta: F(1,110) = 15.46, p <0.005; tempo F.(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) durante 2 días despois da alimentación da dieta da cafetería (proba posthoc de Bonferroni, p <0.001; Fig 3D). Polo tanto, a exposición á dieta da cafetería produce unha redución de longa duración no consumo de etanol e reducións transitorias no consumo de sacarosa e na inxestión de chow.
(A) O consumo medio de sacarosa inicial (ml / kg) durante os 7 días anteriores á alimentación da dieta da cafetería foi similar entre os grupos (p = 0.6489, proba t de Student, n = 15-16 / grupo). (B) Consumo de dieta previa na cafetería (4 semanas) consumo de sacarosa alterada transitoriamente (5%, p / v, 2 horas / día) (interacción dieta x tempo, p <0.005, ANOVA bidireccional, n = 15-16 / grupo) . (C) Non houbo diferenza no consumo de auga entre grupos (n = 15-16 / grupo). (D) A dieta previa na cafetería alimentou de xeito transitorio a inxestión de chow (n = 10 / grupo). *** p <0.001, proba post hoc de Bonferroni.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003
A dieta de cafetería aumenta a autoinhibición de D2R en neuronas VTA DA
A electrofisioloxía da porción cerebral utilizouse para examinar os efectos da dieta da cafetería na frecuencia de disparo basal e na autoinhibición mediada por D2R de neuronas VTA DA. A alimentación da dieta de cafetería non tivo ningún efecto sobre a frecuencia de disparo do marcapasos tónico basal das neuronas VTA DA (t(72) = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A e 4B). A continuación probamos os efectos da dieta da cafetería nas correntes externas mediadas por D2R usando o agonista D2R quinpirole. Alimentación da dieta da cafetería aumentou a media de amplitude máxima das correntes inhibidoras externas mediadas por quinpirole (100nM)(39) = 3.167, p <0.005; Fig 5A) en comparación cos controis. Ademais, a dieta de cafetería aumentou os efectos inhibidores da quinpirola de 10nM na frecuencia de disparo das neuronas VTA DA durante 10 min de administración de quinpirol (interacción: F(19,513) = 5.425, p <0.0001; dieta: F(1,513) = 16.40, p <0.0005; tempo F.(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), e por cento de inhibición da frecuencia de disparo producida por quinpirol (t.)(27) = 3.824, p <0.001; Fig 5C). A unha maior concentración de quinpirol (30nM) non houbo diferenzas na inhibición da frecuencia de disparo durante 10 min de administración de quinpirol (dieta: F(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) ou por cento inhibición do disparo entre grupos (t(16) = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Por tanto, a exposición á dieta da cafetería aumentou as correntes exteriores mediadas por quinpiroles (100nM) e aumentou a sensibilidade da inhibición da frecuencia de disparo mediada por quinpiroles.
(A) A frecuencia de disparo tónico basal das neuronas DA VTA foi similar entre os grupos (p = 0.4681, proba de t do estudante, n = 36-38 / grupo). (B) Rastros representativos do disparo de neuronas VTA DA despois de 4 semanas de alimentación só con chow (azul) ou dieta de cafetería (vermello). DA, dopamina; VTA; área tegmental ventral.
(A) A dieta de cafetería aumentou a amplitude media máxima das correntes GIRK externas inhibidoras de quinpiroles (100 nM) en comparación cos controis só con chow. Quinpirol foi aplicado ao baño para 10 min e a sulpirida (1 μM) invertiu rapidamente a corrente mediada por quinpirol. Exemplos de correntes externas mediadas por quinpirolos (Vh = -62 mV) só para ratas chow (azuis) ou para dieta de cafetería (vermellas) alimentadas (n = 16-25 / grupo). (B) A alimentación da dieta da cafetería aumentou os efectos inhibitorios de quinpirol 10 nM sobre a frecuencia de disparo da neurona VTA DA durante 10 minutos de aplicación de baño de quinpirol (efecto principal da dieta, p <0.0005, ANOVA bidireccional, n = 13-16 / grupo) e (C) inhibición porcentual da frecuencia de disparo mediada por quinpirol (p <0.001, proba t de Student). Rastros representativos da frecuencia de disparo de neuronas DA durante a aplicación inicial de quinpirol basal ou 10 nM despois da alimentación de chow (azul) ou da dieta da cafetería (vermella). (DE) A inhibición da frecuencia de disparo de neuronas DA por quinpirol 30 nM foi similar entre os grupos (n = 9 / grupo). Despois de 10 minutos de aplicación de baño de quinpirol a 30 nM, aplicouse sulpirida (1 μM) ao baño para inhibir rapidamente a frecuencia de disparo mediada por quinpirol. Rastros representativos da frecuencia de disparo de neuronas DA durante a aplicación basal ou quinm de 30 nM despois da alimentación de chow (azul) ou da dieta da cafetería (vermella). *** p <0.001, proba t do alumno. DA, dopamina; D2R, receptor D2 de dopamina; GIRK, canles de potasio rectificadas interiormente con proteína G; VTA; área tegmental ventral.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005
Conversa
O obxectivo do estudo actual foi examinar os efectos da alimentación da dieta da cafetería na bebida con etanol domiciliario e na fisioloxía da neurona VTA DA. A alimentación previa da dieta de cafetaría reduciu a bebida de etanol durante 2 semanas de proba, pero non tivo ningún efecto sobre a taxa de metabolismo de etanol ou BEC despois dunha administración de etanol 2g / kg (ip). Está ben documentado que as dietas altas calóricas e a obesidade inducida pola dieta conducen á sinalización DAERGICA contundente no estriato, que se postulou para contribuír a déficits de recompensa [32-34]. Non obstante, os efectos da obesidade inducida na dieta sobre as neuronas DA de cerebro medio non se caracterizaron. Aquí, demostramos que un acceso máis amplio á dieta de cafetería aumenta a autoinhibición de D2R nas neuronas VTA DA, sen ningún efecto sobre a frecuencia de disparo de marcapasos tónico basal na porción. Non está claro se o aumento da autoinhibición de D2R tras a dieta da cafetería contribúe a reducir o consumo de etanol, non obstante, o aumento da autoinhibición da neurona DA pode contribuír a recompensar a hipofunción observada con obesidade.
Efectos da dieta da cafetería na bebida de etanol
A alimentación previa da dieta da cafetería provocou unha prolongada redución do consumo de etanol na casa. O volume total de etanol consumido reduciuse durante 2 semanas despois da exposición á dieta da cafetería. Ademais, a alimentación na dieta da cafetería non tivo ningún efecto na taxa de metabolismo do BEC ou do etanol despois da administración de 2g / kg etanol. Polo tanto, o consumo de etanol reducido non se pode explicar pola dieta ou por cambios no índice de metabolismo de etanol ou na absorción de etanol inducidos por peso corporal. En contraste coa bebida con etanol, reduciuse transitoriamente o consumo de sacarosa e o ceo. En última instancia, a exposición previa á dieta da cafetería produciu unha redución duradeira da inxestión de etanol en comparación coa inxestión natural de recompensa.
Non está claro como a composición da dieta afecta ao consumo de etanol en roedores. Polo tanto, no estudo actual, as ratas alimentábanse unha dieta consistente en alimentos de lixo consumidos regularmente polos humanos. Os resultados actuais están de acordo cun estudo recente que demostra que a obesidade inducida na dieta alta ou os ratos non obesos con dieta alta en graxa mostran unha preferencia reducida polo etanol [16]. Tamén se demostrou que unha dieta rica en proteínas con poucos carbohidratos reduce o consumo de etanol nas ratas [17] Non obstante, a inxestión de etanol foi medida durante a exposición á dieta. Polo tanto, o consumo de etanol pode ser reducido en función da necesidade calórica en vez dunha redución das propiedades reforzantes do etanol. En contraste, demostrouse que o consumo previo de sacarosa (21 días) ou unha dieta rica en graxa (7 días) aumenta o consumo de etanol na casa [14, 15]. Ambos os estudos utilizaron 12 hr presentación de 4-5 concentracións aumentando de etanol (1,2,4,7 ou 9%) durante 4 días cada un, que é moi diferente do acceso 2 hr ao 10% etanol usado no presente estudo. As discrepancias nos efectos das dietas altas calóricas sobre o consumo de etanol poden deberse a diferenzas no contido en nutrientes da dieta, duración e calendario da exposición á dieta, o paradigma de consumo de etanol ou efectos específicos de especie / cepa.
Efectos da dieta da cafetería na autoinhibición de D2R
A alimentación da dieta de cafetería aumenta a autoinhibición de D2R, que tamén se observa despois da administración repetida de etanol. O noso laboratorio demostrou anteriormente que a administración repetida de etanol en ratos aumenta a potencia das correntes externas mediadas por D2R no VTA e reduce un Ca2+ desensibilización dependente destas correntes [29]. En ese estudo, a exposición repetida ao etanol aumentou os efectos inhibidores do quinpirol na frecuencia de disparo tanto en concentracións de 10 nM como en 30 nM. Non obstante, a exposición á dieta da cafetería aumentou o efecto inhibidor do quinpirol na frecuencia de disparo só á concentración de 10 nM (Fig 5B e 5C). Aínda que non determinamos se a potencia / eficacia do quinpirol foi alterada pola dieta da cafetería, estes resultados suxiren que a dieta da cafetería aumentou a sensibilidade do quinpirol ao inhibir o disparo da neurona DA. Tamén se demostrou que a administración de cocaína aguda (20 mg / kg) aumenta as correntes externas mediadas por D2R na substancia nigra pars compacta de ratos [30]. En contraste, demostrouse que a autoadministración de metanfetamina reduce as correntes mediadas por D2R no VTA, que tamén foi Ca2+ dependente [35]. Polo tanto, en contraste coas neuroadaptacións no estriatón, onde a exposición a drogas de abuso ou dietas ricas en calorías xeralmente reduce a expresión de D2R, as drogas específicas de abuso teñen efectos diverxentes sobre as correntes mediadas por D2R / GIRK. Cómpre salientar que a restrición de alimentos aumenta o consumo de drogas [36], incluído etanol [37] e diminúe a autoinhibición de D2R [38]. Dado que a exposición á dieta da cafetería aumenta a autoinhibición de D2R e reduce a inxestión de etanol, será importante determinar a relación entre a inxestión de alimentos, os cambios na autoinhibición de D2R e a bebida de etanol. Segundo sabemos, só hai outro estudo que examinou os efectos da obesidade inducida pola dieta na autoinhibición de D2R. En ese estudo, a obesidade inducida na dieta elevada en graxas non alterou os efectos inhibidores dunha única dose de quinpirol (3-100 nM) na taxa de disparo de neuronas VTA DA en ratones [39]. Non obstante, a aplicación paulatina de quinpirol (3, 10, 30 e 100 nM) deu como resultado efectos inhibidores do quinpirol reducidos ao disparo, o que levou aos autores a suxerir que os ratos obesos mostraron unha desensibilización D2R acelerada en comparación cos ratos magros controlados. Non está claro que subxace estas discrepancias nos efectos da dieta da cafetería nas ratas fronte á dieta rica en graxa nos ratos na autoinhibición de D2R. Outros estudos están xustificados para determinar os efectos das dietas densas en enerxía e a obesidade inducida pola dieta sobre neuronas DA VTA e autoinhibición D2R.
Non está claro se o consumo de etanol reducido ou os resultados electrofisiolóxicos foron influenciados polo aumento do peso corporal no estudo actual. Non obstante, as dietas altas en calor poden amortecer o sistema DA [13] e reducir o consumo de etanol [16] a falta de obesidade. O aumento da adiposidade está asociado a cambios na leptina, a insulina e a grelina, que poden modular a actividade do sistema DA [40-42]. Polo tanto, non podemos descartar que os cambios nos mecanismos de alimentación homeostática poidan influír nos resultados. Tampouco podemos descartar a posibilidade de que a alimentación na dieta da cafetería poida ter alterado os patróns circadianos de comportamento inxestivo xa que o consumo de etanol e sacarosa só se mediu durante un período de acceso de 2 h.
O estudo actual difire dos estudos anteriores [5, 6] que examinaron os efectos da dieta da cafetería no sistema DA proporcionando alimentación na dieta da cafetería durante a adolescencia en vez da idade adulta. En conxunto, os datos suxiren que a alimentación na dieta de cafetaría tanto para adolescentes como para adultos produce neuroadaptacións que amortecen o sistema DA e contribúen a recompensar a hipofunción. Aínda que non se sabe como a alimentación da dieta de cafetería durante a idade adulta afecta á autoinhibición de D2R, a administración de drogas de abuso pode aumentar a autoinhibición de D2R cando se administra durante a adolescencia [29] ou durante a idade adulta [30].
Significación dun aumento da autoinhibición de D2R e dun estado hipodopaminérxico despois da dieta de cafetería en consumo de etanol e comportamento consumador
In vivoO aumento da autoinhibición de D2R pode reducir a frecuencia de disparo da neurona DA basal, así, amortecer o sistema DA e contribuír a un estado hipodopaminérxico. No estudo actual e nun estudo anterior do noso laboratorio [29], non detectamos o ton DAERGIC basal na porción xa que a sulpirida non altera a frecuencia de disparo da neurona DA. Non obstante, in vivo a actividade das neuronas DA está continuamente influenciada pola autoinhibición DA e D2R locais. Polo tanto, o aumento da autoinhibición de D2R tras a dieta da cafetería debería levar a unha taxa de disparo basal das neuronas DA no animal intacto e contribuír a un estado hipodopaminérxico pensado para conducir a inxestión excesiva de alimentos [19]. Do mesmo xeito, unha ampla evidencia de estudos preclínicos e humanos levou á hipótese de que un estado hipodopaminérxico contribúe á inxestión e recaída compulsiva de etanol [43, 44]. Os resultados actuais súmanse á crecente literatura que suxire que a alimentación na dieta da cafetería produce cambios adicionais de tipo periódico consistentes nun estado hipodopaminérxico [5, 6]. Aínda que hai moito tempo que se hipotopaminérxica hipótesis contribúe á bebida excesiva de etanol, a hipodopaminergia inducida pola dieta non se traduce nun aumento de consumo de etanol. Traballos previos no noso laboratorio demostraron que a administración repetida de etanol aumentou a autoinhibición de D2R, que estaba asociada ao aumento de bebidas de etanol domiciliario en ratones [29]. En ese estudo, concluímos que o aumento da autoinhibición de D2R tras a administración repetida de etanol contribuíu ao estado hipodopaminérxico normalmente observado con exposición crónica a etanol. En conxunto, parece plausible que a expresión dun estado hipodopaminérxico producido polo consumo crónico de comida lixo densa de enerxía leve a un comportamento consumador excesivo / compulsivo específico do reforzador. De feito, o consumo excesivo de alimentos densos en enerxía non se traduce normalmente nun consumo excesivo de drogas de abuso, senón que normalmente reduce a inxestión de drogas. As evidencias anteriores e os resultados actuais avalan isto xa que o acceso prolongado á dieta da cafetería produce unha inxestión compulsiva de alimentos saborosos [6], pero reduce o consumo de etanol e sacarosa como mostramos aquí. Ademais, a inxestión de chow reduciuse de forma transitoria despois da alimentación da dieta da cafetería. Ademais, demostrouse que unha dieta rica en graxa ou administración de azucre reduce a inxestión psicostimulante e condicionou a preferencia do lugar nas ratas [10-13]. Varios grandes estudos epidemiolóxicos tamén demostran que a obesidade humana xeralmente non está asociada a trastornos no consumo de alcol ou substancias [45-48]. En contraste, hai estudos limitados que indican que a dieta anterior rica en graxas ou a administración de sacarosa aumenta o consumo de etanol en ratas [14, 15] ou que a obesidade está asociada a trastornos no consumo de alcol en humanos [49]. A administración crónica de etanol tamén pode producir efectos específicos do reforzador no consumo de drogas. Por exemplo, a exposición previa ao etanol crónica aumenta a autoadministración ao etanol [50], pero non ten ningún efecto na autoadministración da cocaína [51], aínda que a administración crónica de etanol ou cocaína ambas producen adaptacións similares no sistema DA. Ademais, en canto a un estado hipodopaminérgico afecta ao consumo de etanol e á recaída, un estudo recente examinou os cambios no sistema DA ao longo do ciclo de adicción en ratas e humanos, e demostrou que a abstinencia caracterízase por hipodopaminergia precoz seguida de hiperdopaminergia durante a abstinencia prolongada, tanto dos cales pode contribuír a recaer a vulnerabilidade [52]. Polo tanto, as desviacións na sinalización DAérxica están asociadas a trastornos de consumo de etanol e consumo de alcol, pero a relación precisa entre a sinalización DA e a bebida de etanol ou a recaída segue sen estar clara.
Significado aumento da autoinhibición de D2R na obesidade inducida pola dieta
A autoinhibición aumentada de D2R pode contribuír a déficits na transmisión DA estriatal e recompensar a hipofunción observada con obesidade inducida pola dieta. A obesidade está asociada a déficits de recompensa, así como deficiencias motivacionais e emocionais a miúdo atribuídas en parte á sinalización reducida de DA no estriato [32, 33, 53]. A alimentación da dieta de cafetería demostrou que reduce os niveis de DA basais así como os niveis de ácido 3,4-dihidroxifenilacético (metabolitos DA) e ácido homovanílico (HVA) no NAc [5]. Ademais, outro estudo demostrou que as ratas propensas á obesidade mostraron 50% menos de DA basal no NAc en comparación cos controis [54]. Estes dous estudos proporcionan evidencias de que a dieta da cafetería alimentada e as ratas propensas á obesidade teñen déficits presinápticos na liberación de DA empregando preparados coronais de NAc. Por exemplo, as ratas propensas á obesidade tiveron reducións na enzima biosintética DA tirosina hidroxilase e transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2) que poden reducir a liberación de síntese de DA [54]. Non obstante, un aspecto esquecido no campo é a implicación de procesos fisiolóxicos no VTA onde teñen orixe moitas destas neuronas DA. Os resultados actuais suxiren que un aumento da autoinhibición de D2R pode contribuír a déficits DAERICOS observados con obesidade inducida pola dieta. Polo tanto, os estudos que examinan mecanismos mesolímbicos presinápticos no NAc e VTA poden proporcionar información sobre mecanismos neurobiolóxicos que contribúen á obesidade.
Conclusións
A transmisión de DA reducida no estriato de humanos e ratas obesas foi ben documentada [6, 8, 19]. O presente estudo suxire que o aumento da autoinhibición de D2R no VTA tamén pode contribuír a déficits de sinalización DA inducidos na dieta e recompensar a hipofunción observada con obesidade. Aínda que as dietas altas en calor e drogas de abuso producen cambios similares no sistema DA mesolímbico, demostramos que a alimentación da dieta de cafetería reduce o consumo de etanol nas ratas. En xeral, parece que os cambios no sistema adicionais inducidos pola dieta de cafetería poden impulsar específicamente o consumo de dieta de cafetería [6], mentres que a retirada da dieta da cafetería produce unha supresión prolongada do consumo de etanol e suprime transitoriamente o consumo de recompensas naturais (é dicir, pastillas de sacarosa e chow). Estes resultados súmanse á crecente literatura que demostra que a obesidade inducida pola dieta e a dependencia de drogas producen neuroadaptacións similares nos circuítos de recompensa. As investigacións posteriores sobre as adaptacións daérgicas do cerebro medio despois dun consumo excesivo de enerxía ou de drogas densas en enerxía pode levar a visións importantes sobre os mecanismos que contribúen a estes grandes problemas de saúde pública.
Información de apoio
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | 47 | 48 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | Figura 1A. Calorías por semana | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | Só chow (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | Semana 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | Semana 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | Semana 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | Dieta de cafetería (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
10 | Semana 1 | 810.11 | 783.9116 | 813.6035 | 857.5615 | 705.5117 | 780.7995 | 354.83 | 414.8343 | 354.5233 | 515.7778 | 386.4445 | 393.1111 | 466.1111 | 489.3333 | 337.5555 | 466.4445 | 398.8889 | 440.5555 | 320.2222 | ||||||||||||||||||||||||||||
11 | Semana 2 | 971.8041 | 1003.042 | 946.6136 | 1012.289 | 946.2327 | 926.5184 | 569.1601 | 530.6304 | 546.8109 | 788.8925 | 740.2822 | 916.6797 | 680.6889 | 857.7944 | 756.5599 | 805.8618 | 796.4995 | 834.9358 | 687.0909 | ||||||||||||||||||||||||||||
12 | Semana 3 | 1258.863 | 1219.169 | 1219.993 | 1210.393 | 1121.678 | 1124.869 | 631.8867 | 656.8687 | 587.3893 | 897.3823 | 882.5435 | 936.5898 | 860.3552 | 1045.424 | 864.0526 | 990.0101 | 867.4072 | 941.0391 | 893.0363 | ||||||||||||||||||||||||||||
13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
14 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
15 | Figura 1B. Fonte de calorías (grupo de dieta de cafetería) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
16 | Chow gránulos | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
17 | Semana 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
18 | Semana 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
19 | Semana 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
20 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
21 | Dieta de cafetería | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
22 | Semana 1 | 694.11 | 639.9116 | 685.6035 | 745.5615 | 645.5117 | 624.7995 | 290.83 | 282.8343 | 250.5233 | 326 | 290 | 334 | 267 | 256 | 322 | 258 | 318 | 369 | 286 | ||||||||||||||||||||||||||||
23 | Semana 2 | 659.8041 | 683.0422 | 678.6136 | 720.2889 | 722.2327 | 642.5184 | 421.1601 | 454.6304 | 358.8108 | 545.2925 | 533.0823 | 673.0798 | 479.0889 | 490.9944 | 535.3599 | 481.0618 | 583.6995 | 652.9358 | 485.4909 | ||||||||||||||||||||||||||||
24 | Semana 3 | 997.5293 | 1037.169 | 1037.993 | 1061.059 | 1019.012 | 928.8688 | 447.8867 | 588.8687 | 383.3893 | 689.7157 | 737.8768 | 698.5898 | 704.0219 | 760.7576 | 700.7192 | 745.0101 | 645.7406 | 712.3724 | 750.7029 | ||||||||||||||||||||||||||||
25 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
26 | Figura 1C. Calorías de Chow | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
27 | Só chow (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
28 | Semana 1 | 464 | 484 | 504 | 456 | 492 | 176 | 276 | 284 | 376.4445 | 463.5555 | 438.6667 | 392 | 283.1111 | 301.7778 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
29 | Semana 2 | 712 | 700 | 788 | 680 | 728 | 452 | 492 | 452 | 660.8 | 705.6 | 733.6 | 672 | 621.6 | 571.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
30 | Semana 3 | 662.6667 | 653.3333 | 802.6667 | 634.6667 | 630 | 512 | 484 | 488 | 700 | 728 | 777 | 452.6667 | 616 | 576.3333 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
31 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
32 | Dieta de cafetería (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
33 | Semana 1 | 144 | 128 | 112 | 60 | 156 | 64 | 132 | 104 | 189.7778 | 96.44444 | 59.11111 | 199.1111 | 233.3333 | 15.55556 | 208.4444 | 80.88889 | 71.55556 | 34.22222 | 116 | ||||||||||||||||||||||||||||
34 | Semana 2 | 320 | 268 | 292 | 224 | 284 | 148 | 76 | 188 | 243.6 | 207.2 | 243.6 | 201.6 | 366.8 | 221.2 | 324.8 | 212.8 | 182 | 201.6 | 312 | ||||||||||||||||||||||||||||
35 | Semana 3 | 182 | 182 | 149.3333 | 102.6667 | 196 | 184 | 68 | 204 | 207.6667 | 144.6667 | 238 | 156.3333 | 284.6667 | 163.3333 | 245 | 221.6667 | 228.6667 | 142.3333 | 261.3333 | ||||||||||||||||||||||||||||
36 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
37 | Figura 1D. Aumento de peso por semana (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
38 | Só chow (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
39 | Semana 1 | 55 | 57 | 61 | 50 | 52 | 35 | 39 | 36 | 45.5 | 49.7 | 52.5 | 46.9 | 40.6 | 39.2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
40 | Semana 2 | 64 | 58 | 63 | 52 | 67 | 52 | 51 | 48 | 48.5 | 51.3 | 54.25 | 51.35 | 44.9 | 42.3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
41 | Semana 3 | 43 | 51 | 57 | 49 | 39 | 32 | 43 | 40 | 50.75 | 52.5 | 55.5625 | 54.6875 | 48.125 | 44.625 | |||||||||||||||||||||||||||||||||
42 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
43 | Dieta de cafetería (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | ||||||||||||||||||||||||||||
44 | Semana 1 | 61 | 63 | 62 | 70 | 60 | 58 | 33 | 37 | 37 | 51.8 | 42 | 53.2 | 42.7 | 55.3 | 49.7 | 47.6 | 48.3 | 49.7 | 46.2 | ||||||||||||||||||||||||||||
45 | Semana 2 | 67 | 72 | 70 | 69 | 59 | 59 | 52 | 58 | 59 | 58.95 | 50 | 59.55 | 50.05 | 66.7 | 57.3 | 56.15 | 58.2 | 52.55 | 55.8 | ||||||||||||||||||||||||||||
46 | Semana 3 | 68 | 63 | 66 | 66 | 61 | 59 | 43 | 54 | 47 | 64.3125 | 56 | 64.3125 | 55.5625 | 75.25 | 63 | 62.5625 | 65.625 | 54.6875 | 63 | ||||||||||||||||||||||||||||
47 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
48 | Figura 1E. Peso corporal (g) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
49 | Só chow (ID) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 | |
50 | día | 1 | 180 | 183 | 190 | 217 | 226 | 193 | 181 | 203 | 197 | 223 | 211 | 134 | 207 | 195 | 206 | 208 | 182 | 148 | 147 | 183 | 167 | 174 | 199 | 159 | 184 | 157 | 174 | 178 | 185 | 145 | 186 | 228 | 222 | 208 | 224 | 222 | 211 | 216 | 150 | 169 | 150 | 147 | 159 | 163 | 172 | 165 |
1 / 5
Datos brutos para Fig 1.
(XLSX)
Datos S1 Datos brutos para Fig 1.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001
(XLSX)
Datos S2 Datos brutos para Fig 2.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002
(XLSX)
Datos S3 Datos brutos para Fig 3.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003
(XLSX)
Datos S4 Datos brutos para Fig 4.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004
(XLSX)
Datos S5 Datos brutos para Fig 5.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005
(XLSX)
Grazas
Queremos recoñecer a Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling e Trevor Hadley pola súa asistencia técnica. Queremos agradecer tamén a Michela Marinelli as valiosas discusións científicas e a Christopher Mazzone pola axuda para a edición do manuscrito.
References
1 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Recompensa de alimentos e drogas: circuítos superpostos en obesidade e adicción humana. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.
2 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Diminución dos receptores de dopamina pero non nos transportadores de dopamina en alcohólicos. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.
3 Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efecto da autoadministración da cocaína sobre os receptores da dopamina D2 en monos rhesus. Sinapsis. 1998; 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.
4 Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Inhibición marcada da liberación de dopamina mesolímbica: unha característica común do etanol, a morfina, a cocaína e a abstinencia da anfetamina nas ratas. Eurob Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.
5 Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Déficits de neurotransmisión de dopamina mesolimbica na obesidade dietética de rata. Neurociéncia. 2009; 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;
6 Johnson PM, Kenny PJ. Os receptores de Dopamina D2 en disfunción de recompensa como a adicción e alimentación compulsiva en ratas obesas. Neurosci Nat. 2010; 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;
7 Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. A dopamina reducida de acumbens en ratas Sprague-Dawley propensas a alimentar unha dieta rica en graxas. Comportamento do fisiol. 2010; 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;
8 Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Dopamina cerebral e obesidade. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.
9 Stice E, Spoor S, Bohon C, DM pequeno. A relación entre a obesidade ea resposta estriatal desenfocada dos alimentos está moderada polo alelo TaqIA A1. Ciencia. 2008; 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;
10 Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Deterioración da adquisición da autoadministración de cocaína en ratas mantida nunha dieta rica en graxas. Farmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;
11 Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. A inxestión de sacarosa ou graxa na dieta reduce a bebida de anfetamina nas ratas. Farmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.
12 Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. A exposición a niveis elevados de graxa na dieta atenúa a recompensa psicostimulante e a rotación de dopamina mesolímbica na rata. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;
13 Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Función e señalización mesolímbica amortecida por lípidos dietéticos saturados pero non monoinsaturados. Neuropsicofarmacoloxía. 2016; 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;
14 Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. As ratas dependentes do azucre mostran unha maior inxestión de etanol sen edulcar. Alcohol. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.
15 Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Unha comida rica en graxa ou inxección de lípidos estimula a inxestión de etanol. Alcohol. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.
16 Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. A alimentación rica en graxa altera comportamentos olfactivos, sociais e de recompensa de ratos independentes da obesidade. Obesidade (Primavera de prata). 2016; 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.
17 Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Cambios inducidos dietéticamente no consumo voluntario de etanol e metabolismo de etanol na rata. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.
18 Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, Flegal KM. Prevalencia da obesidade infantil e adulta nos Estados Unidos, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.
19 Volkow ND, Wise RA. Como a dependencia das drogas pode axudarnos a comprender a obesidade? Neurosci Nat. 2005; 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.
20 Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Aumento da contribución calórica de bebidas edulcoradas con azucre e 100% zumes de froitas entre nenos e adolescentes estadounidenses, 1988 – 2004. Pediatría. 2008; 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.
21 Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Saúde pública: A verdade tóxica sobre o azucre. Natureza. 2012; 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.
22 Vikraman S, CD Fryar, Ogden CL. A inxestión calórica de comida rápida entre nenos e adolescentes nos Estados Unidos, 2011 – 2012. Breve información de NCHS. 2015; (213): 1 – 8. pmid: 26375457.
23 Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Un modelo animal de comportamento compulsivo na toma de alimentos. Addict Biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.
24. Pucak ML, Grace AA. Evidencia de que os antagonistas de dopamina administrados de forma sistemática activan a neurona dopamina disparando principalmente por bloqueo dos autoreceptores somatodendríticos. J Pharmacol Exp. 1994; 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.
25. White FJ, Wang RY. Neuronas de dopamina A10: papel dos autoréceptores na determinación da taxa de disparo e sensibilidade aos agonistas da dopamina. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.
26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. A dopamina actúa sobre os receptores D2 para aumentar a conductancia potásica nas neuronas da substancia nigra zona compacta da rata. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;
27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. A liberación de dopamina vesicular provoca unha corrente postsináptica inhibitoria nas neuronas de dopamina do cerebro medio. Neurona. 2004; 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.
28. Luscher C, Slesinger PA. Roles emerxentes para as canles de potasio (GIRK) rectificadas dentro da proteína G na saúde e enfermidades. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;
29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. A experiencia de etanol in vivo aumenta a autoinhibición de D (2) na área tegmental ventral. Neuropsicofarmacoloxía. 2011; 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;
30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Regulación distinta da sinalización por calcio da dopamina D2S e D2L por autoreceptor. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;
31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Obesidade persistente nas ratas despois dun período de consumo dunha dieta mixta e de alta enerxía. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;
32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. O papel da dopamina na motivación dos alimentos nos seres humanos: implicacións na obesidade. Obxectivos expertos. 2002; 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.
33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Sensibilidade á recompensa: implicacións para o exceso de peso e sobrepeso. Apetito. 2004; 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.
34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Síndrome de dopamina e glicosa, obesidade e deficiencia de recompensa. Front Psychol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;
35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. A autoadministración de metanfetamina nos ratos diminúe as correntes mediadas polo canal GIRK nas neuronas de dopamina do cerebro medio. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;
36. Carroll ME, France CP, Meisch RA. A privación de alimentos aumenta a ingesta oral e intravenosa de ratas. Ciencia. 1979; 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665
37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Consumo de etanol por rato C57BL / 6: influencia do xénero e variables procedimentais. Alcohol. 1999; 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.
38. Branch SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. A restrición dos alimentos aumenta a explosión de neuronas de dopamina na mediación dos receptores do glutamato. J Neurosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;
39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. A obesidade atenúa a inhibición mediada polo autoreceptor de D2 das neuronas dopaminérxicas da área ventral tegmental suposta. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;
40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Regulación da leptina da vía de dopamina de mesoaccumbens. Neurona. 2006; 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.
41. Labouebe G, Liu S, Días C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. A insulina induce a depresión a longo prazo das neuronas dopaminérgicas da área ventral tegmental a través de endocannabinoides. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;
42. Abizaid A, Liu ZW, ZB Andrews, M Shanabrough, Borok E, JD Elsworth et al. A ghrelin modula a actividade e a organización de entrada sináptica das neuronas de dopamina do cerebro medio mentres promove o apetito. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;
43. Koob GF, Volkow ND. Neurocircuíto da adicción. Neuropsicofarmacoloxía. 2010; 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;
44. Diana M. A hipótese de dopamina da adicción ás drogas eo seu potencial valor terapéutico. Psiquiatría dianteira. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;
45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. ¿Os sobrepeso, a obesidade e a obesidade extrema están asociadas coa psicopatoloxía? Resultados da enquisa epidemiolóxica nacional sobre alcohol e condicións afíns. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.
46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Asociación entre obesidade e trastornos psiquiátricos na poboación adulta de Estados Unidos Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;
47. Scott KM, MA McGee, Wells JE, MA de Oakley Browne. Obesidade e trastornos mentais na poboación xeral adulta. J Psychosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.
48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Obesidade e trastornos mentais na poboación xeral: resultados das enquisas mundiais de saúde mental. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;
49. Barry D, Petry NM. As asociacións entre o índice de masa corporal e os trastornos do uso de substancias varían segundo o xénero: os resultados da Enquisa Epidemiolóxica Nacional sobre o alcohol e as condicións relacionadas. Addict Behav. 2009; 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;
50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Beber excesivo de etanol tras unha historia de dependencia de etanol: modelo animal de alostase. Neuropsicofarmacoloxía. 2000; 22: 581-94. pmid: 10788758
51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. A exposición previa ao alcohol non ten ningún efecto sobre a auto-administración da cocaína ea recaída nas ratas: evidencias dun modelo de rato que non soporta a hipótese da pasarela. Neuropsicofarmacoloxía. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.
52. Hirth N, Meinhardt MW, HR de Noori, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Evidencia converxente de humanos e ratos dependentes do alcohol para un estado hiperdopaminérgico en abstinencia prolongada. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;
53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. A activación dopaminérxica dos circuítos de recompensa regula o comportamento dos alimentos e os desexos de drogas. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.
54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, MC Beinfeld, EG Kokkotou, et al. Evidencia de exocitosis de dopamina mesolímbica defectuosa en ratas propensas á obesidade. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;
;