Naloxone atenúa o desexo de sacarosa incubado nas ratas (2007)

. Manuscrito de autor; dispoñible en PMC 2010 Xuño 5.

Publicado en forma definitiva editada como:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstracto

análise racional

O desexo inducido precede á recaída de drogas e contribúe aos trastornos da alimentación. Os antagonistas dos opiáceos demostraron ser eficaces para reducir os desexos de drogas e alimentos. Desexo, como se responde a un estímulo anteriormente asociado a unha recompensa, aumenta ou incuba sobre a abstinencia forzada nun modelo animal de recaída.

Obxectivos

Este traballo ten como obxectivo determinar os efectos anticraving do antagonista de opiáceos, a naloxona, na incubación do desexo de sacarosa.

Methods

A palanca de ratas 106 Long-Evans presionada para a solución 10% de sacarosa 2 h / day para os días 10. En calquera dos días 1 ou 30 de abstinencia forzada, as ratas responderon en extinción a 6 h e despois foron inxectadas (ip) con solución salina ou naloxona (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg). A continuación, as ratas responderon por 1 h para a presentación dun tono + luz previamente presentado con cada entrega de sacarosa durante o adestramento de auto-administración.

Resultados

As ratas responderon máis en extinción e seguiron salina o día 30 vs día 1 (unha incubación do desexo). Excepto unha tendencia a unha diminución na resposta a 10 mg / kg ao día 1, a naloxona foi principalmente efectiva o día 30. O día 30, a naloxona reduciu significativamente a resposta en todas as doses, excepto 0.1 mg / kg.

Conclusións

O incremento dependente do tempo de sensibilidade a un antagonista de opiáceos é consistente cos cambios dependentes do tempo no sistema opiáceo tras a abstinencia forzada de sacarosa. Estes cambios poden estar en parte subxacentes á incubación do desexo de sacarosa. Ademais, estes resultados poderían utilizarse para apoiar o uso de naloxona como medicamento anticraving en abstinencia prolongada.

Palabras clave: Adicción, alimentación, naltrexona, obesidade, reforzo, recaída

introdución

A adicción ás drogas e os comportamentos adictivos asociados aos alimentos prevalecen; ; ). A obesidade, en moitos casos o resultado de comer en exceso, é unha crise de saúde pública especialmente destacada xa que as taxas en Estados Unidos duplicáronse nos últimos anos 20 (CDC). Para aliviar estes problemas relacionados coa adicción, é crítico comprender os procesos que contribúen ao consumo excesivo de drogas e alimentos.

As recompensas de alimentos e drogas están mediadas por circuítos neuronais similares (). Aínda que as consecuencias a longo prazo do abuso de drogas probablemente difiren dos hábitos alimentarios inadaptados en canto aos cambios cerebrais ultraestructurales), as adaptacións neuronais que median a aprendizaxe de recompensas de distintas clases (por exemplo, alimentos contra drogas) son probablemente similares). Tales adaptacións, e os cambios de comportamento (aprendizaxe) aos que se corresponden, adoitan ser estudados utilizando modelos animais de comportamento por adicción.).

A recaída inducida por cue para recompensar a procura é un modelo que deu información sobre a neurobioloxía da busca de drogas () e máis recientemente comprende a procura de alimentos (, ; ). Neste modelo animal, as ratas responden á presentación dun estímulo (ton + luz) que anteriormente estaba asociado coa auto-administración dunha recompensa. A magnitude da resposta é tomada como unha medida de busca de recompensas e serve como medida de "ansia". Usando este modelo, nós e outros identificamos e caracterizamos un incremento dependente do tempo na resposta por sinais de drogas e alimentos durante a abstinencia da auto-administración (; para comentarios). Ademais do descubrimento de que a “incubación” do desexo de sacarosa é resistente ás manipulacións deseñadas para reducila (por exemplo, saciar coa sacarosa; ), descubrimos que as ratas son menos sensibles aos efectos potenciadores da resposta da cocaína no mes de 1 de abstinencia forzada fronte ao día 1 (). Este descubrimento suxire cambios no tempo dependentes da sensibilidade dos sistemas de recompensa do cerebro e levounos a considerar como estes sistemas transmisores poden verse afectados ou contribuír á incubación do desexo de sacarosa.

Os opiáceos son un sistema candidato. Atopáronse antagonistas de opiáceos (normalmente naloxona ou naltrexona) que diminúen o desexo de alimentos e a inxestión de alimentos por bingers e / ou por individuos obesos.; ). Tamén diminúen o desexo de cigarros e alcohol (; ). Nos estudos con ratas, a naltrexona diminúe respondendo por sinais de cocaína), alcohol despois da exposición ao alcohol), e respondendo en presenza dun estímulo discriminativo emparellado con alcohol (). Ademais, en ratas adiestradas con cocaína, descubriu que a heroína tivo máis efectos posteriores na abstinencia contra os primeiros en restablecer o comportamento en busca de cocaína: unha sensibilidade cruzada que suxire que o DA ou o sistema opiáceo (ou ambos) vese alterado pola incubación do desexo. A liberación DA no núcleo accumbens (NAcc) é aumentada / diminuída por microinxección dun agonista / antagonista opiáceo na área tegmental ventral (VTA; ; ) e os opiáceos endóxenos meden a inxestión de alimentos en ratas) incluída a motivación para consumir alimentos (). Polo tanto, como observamos un efecto de abstinencia forzada na sensibilidade da DA relacionada con responder a unha toma de sacarosa (), hipotetizamos que tamén veríamos un efecto dependente do tempo dunha manipulación que afecta o sistema de opiáceos ao responder a unha toma de sacarosa.

No presente estudo, avaliáronse os efectos do naloxona antagonista de opiáceos na incubación da ansia de sacarosa. Como os efectos do antagonismo de opiáceos sobre a recompensa condicionada, e moito menos a incubación da ansia de recompensa, aínda non se caracterizaron de xeito extensivo, seleccionamos un amplo rango de dose para o noso estudo. Investigadores anteriores (; ; ; ; ; ; ; ) describiron efectos relevantes comportamentalmente da naloxona e da similar naltrexona no ultralow (ata 1 pg / kg), moi baixo (30 ng / kg) e moderado (1-5 mg / kg) ata un rango de dose relativamente alto (ata a 20 mg / kg). Escollemos as doses no rango de submoderado a alta xa que as doses no rango moi baixo / ultralow poden antagonizarse mediante mecanismos non clásicos (non bloqueadores dos receptores) ().

Materiais e métodos

animais

Os suxeitos eran ratas Long-Evans (106-350 g) machos 450 criados no vivarium do departamento de psicoloxía da Universidade de Washington Western. As ratas pesábanse todos os luns, mércores e venres durante a duración do experimento. As ratas mantivéronse en Pellets de Rodent Mazuri e a auga subministrouse ad libitum, agás o indicado nos procedementos xerais. As pelotas e auga tamén estaban dispoñibles ad libitum nas cámaras de autoadministración, agás o indicado nos procedementos xerais. Todas as ratas permanecían aloxadas no vivarium, excepto durante os adestramentos diarios ou sesións de proba cando foron levadas ás cámaras de autoadministración. As ratas mantivéronse nun ciclo 12: 12 h invertido e luz escura con luces apagadas en 7 AM Todos os procedementos realizados nas ratas seguiron as directrices NIH para o coidado dos animais e foron aprobados polo Comité de Coidados e Uso de Animais da Universidade de Washington.

Aparello

As cámaras de autoadministración, controladas por un sistema Med Associates (Xeorxia, VT), tiñan dúas palancas, pero só unha palanca (unha palanca activa e retráctil) activou a bomba de infusión. Tamén se rexistraron prensas na outra palanca (unha panca inactiva e estacionaria). A solución de sacarosa 10% entregouse nun recipiente de pinga líquida para consumo oral (Med Associates). As cámaras tiñan catro emisores e detectores de infravermellos (Med Associates) aliñados nun patrón tic-tac-toe (vigas dianteiras cada 10.5 cm da parede; vigas laterais cada 6 cm da parede) a través da cámara de autoadministración, cada 4.5 cm arriba. o chan de barra de aceiro inoxidable. Os emisores / detectores colocáronse no plexiglás da porta ou da parede traseira ou sobre insercións de plexiglás nas paredes laterais. Os feixes foron contados para contar o número de paradas completas. O sistema de actividade locomotora integrouse no sistema de recollida de datos de Med Associates.

Procedementos xerais

As ratas foron privadas de auga nas súas gaiolas 17 horas antes da primeira sesión de adestramento. A auga non estaba dispoñible nas cámaras de autoadministración inicialmente, pero foi devolta ás cámaras de autoadministración cando as ratas aprenderon a responder de forma fiable por sacarosa (> 20 entregas de sacarosa / día), ou despois de 3 días de adestramento sobre autoadministración para ratas que tardaron en aprender a presionar sacarosa. A auga foi devolta ás gaiolas do fogar despois de 48 horas de privación. O experimento incluíu tres fases: adestramento, abstinencia e probas. Como se describe na introdución, responder na fase de probas (condicións de reintegración) tómase como un índice de ansia. As prensas de palanca durante as probas nunca foron reforzadas con sacarosa. O adestramento e as probas comezaron ás 8:30 da mañá

Fase de adestramento

Adestráronse as ratas para auto-administrar sacarosa (0.2 ml) entregadas nun receptáculo de gota de líquido. O adestramento realizouse en sesións 10-2-h diarias baixo un programa de reforzo continuo (reforzouse cada prensa da palanca) cun tempo de espera 40-s despois de cada recompensa gañada. As prensas de palanca contabilizáronse durante o tempo de espera pero foron sen consecuencia. Cada sesión comezou coa inserción da panca activa e a iluminación dun soporte vermello que quedou encendido durante toda a sesión. Un ton 5-s (2,900 Hz, 20 dB por riba do fondo) + luz (luz branca 7.5 W por riba da panca activa) indicaron un claro disco composto acompañado de cada entrega de recompensa. Ao final de cada sesión, apagouse a luz interior e a palanca activa retractouse. Non había límite no número de recompensas obtidas.

Fase de abstinencia forzada

Ao final da fase de adestramento, as ratas (n= 8-11 ratas / grupo) foron asignados aleatoriamente a un dos períodos de abstinencia forzada (1 ou 30 días). Os comportamentos de adestramento (inxestión de sacarosa, palanca activa e inactiva que respondeu) foron comparados entre grupos para asegurarse que os grupos non difiren significativamente uns dos outros durante o adestramento. As ratas vivían no vivarium durante a duración da abstinencia forzada. A salina administrouse polas tardes do 2 días antes de probar para aclimatar os animais a inxeccións.

Fase de proba: resposta a extinción

O día da proba, todas as ratas obtivéronse sesións de extinción 6, 1-h que foron separadas por 5 min ata que alcanzaron un criterio de extinción inferior a 15 respostas / 1 h na panca anteriormente activa. O ton + light discreto cue non estivo presente nestas sesións. Cada sesión 1-h comezou coa introdución da panca activa e a iluminación da luz interior. Ao final de cada sesión, apagouse a luz interior e a palanca activa retractouse. Dous ratos obtivéronse unha sesión de extinción 1-h adicional para alcanzar o criterio 15-responses / 1 h.

Fase de proba: resposta a pista

Esta sesión comezou 5 min despois da última sesión de extinción 1-h. Injección intraperitoneal de solución salina ou naloxona (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg) produciuse inmediatamente antes desta sesión. A proba de ansia de sacarosa inducida polo cu consistiu nunha sesión 1-h na que as respostas na panca anteriormente activa levaron á presentación do ton + luz con un programa de reforzo continuo cun tempo de espera de 40-s.

Fase de proba: actividade locomotora

A actividade locomotora recolleuse ao longo da fase de proba.

Análise de datos

Fase de adestramento

As presentacións diarias de sacarosa (infusións), as respostas activas da panca e as respostas inactivas da palanca analizáronse con ANOVAs repetidas (ANOVAs RM) de medidas repetidas usando o tempo (días 1-10 de adestramento) e os factores adicionais entre grupos do día (1 ou 30) e Dose (solución salina, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou 10 mg / kg de naloxona) para comprobar que as ratas probadas en diferentes momentos e con diferentes doses de naloxona recibiron adestramento equivalente.

Fase de proba

Os datos das sesións de extinción (Extinction responding) e ensaios para a procura de sacarosa inducida polo cu (Responding for cue) analizáronse por separado para obter respostas totais non reforzadas na panca anteriormente activa e respostas na panca inactiva. Estes datos analizáronse mediante ANOVA cos factores entre grupos do día (1 ou 30) e Dose (solución salina, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ou naloxona 10 mg / kg). Unha posterior RM ANOVA foi realizada na palanca activa de extinción que respondeu para confirmar que os grupos que se probaron con solución salina ou naloxona non difiren antes da manipulación do medicamento. Nesta ANOVA, o Tempo foi a sesión de extinción 6, 1 h. Tamén se analizaron con ANOVAs independentes utilizando os factores de Día e Dose as respostas totais de locomotoras de Extinción que respondeu e que responderon para sesións de atención. Mostras parellas t realizáronse probas entre a palanca activa que respondeu na sexta hora de extinción e a sesión de resposta para os grupos tratados con solución salina para comprobar que o procedemento de reinstalación produciu unha resposta robusta inducida por cue nos dous momentos de abstinencia forzada. Unha mostra independente t realizouse a proba con palanca activa que respondeu na sesión de respostas entre o grupo 1 do día tratado con solución salina e o grupo 30 tratado con solución salina para comprobar a incubación da ansia de sacarosa.

Todas as comparacións estatísticas fixéronse usando a versión SPSS 12.0. As comparacións post hoc despois de ANOVA fixéronse usando o test LSD. Os datos do grupo preséntanse como a media ± SEM no texto e as cifras.

Resultados

Fase de adestramento

Elimináronse do estudo as cinco ratas que non demostraron un comportamento de autoadministración consistente (as infusións medias durante o adestramento foron maiores que as desviacións estándar de 2 por baixo da media). Dos que adquiriron a autoadministración (N= 106), o número de entregas de sacarosa aumentou durante as dez sesións de adestramento diarias [efecto do tempo, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Ademais, a resposta sobre a panca activa aumentou ao longo do adestramento [efecto do tempo, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] mentres respondía sobre a panca inactiva diminuíu [efecto do tempo, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] indicando unha forte discriminación entre as pancas. As ratas presionaron unha media de 167 ± 11.4 veces na panca activa e 3.4 ± 0.5 veces na panca inactiva o último día de adestramento. Non houbo efectos principais significativos nin interaccións de día ou dose para ningunha das medidas que indicasen que todos os grupos eran equivalentes antes das manipulacións reais de día e dose para probar.

Fase de proba: resposta a extinción

As ratas probadas para a extinción o día 30 de abstinencia forzada responderon máis na panca activa que as ratas probadas o día 1 [efecto do día, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], demostrando unha incubación do desexo de sacarosa. A panca activa que respondeu o día 1 promedió 63.3 ± 5.2 respostas durante 6 h fronte ás 135 ± 8.9 respostas durante 6 h o día 30. Como se indica nos Materiais e métodos, un RM ANOVA posterior de panca que respondeu durante as 6 h de resposta de Extinción ( 6, sesións de 1 h) confirmou un aumento dependente do tempo na resposta global cun efecto principal de Día, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 e unha interacción significativa Día a Tempo, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Esta interacción xunto cun efecto principal significativo do tempo, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 confirmou unha diminución significativa na resposta durante as 6 h de resposta de extinción. Non houbo efectos significativos da Dose, nin interaccións significativas que non fosen a interacción Día por Tempo, o que indica que os grupos do día 1 ou do día 30 inxectados posteriormente con solución salina ou naloxona eran estatísticamente similares antes da manipulación do medicamento. Nos dous días, o tempo transcorrido da resposta de extinción de 6 h foi unha diminución dramática da taxa de resposta na hora 1 (36.6 ± 3.5 vs 64.6 ± 4.9 respostas, día 1 vs día 30) moito maior que na hora 6 ( Respostas 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1, día 1 contra día 30).

A resposta inactiva da palanca tamén foi lixeiramente superior o día 30 cunha media de 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 respostas durante 6 h, días 1 e 30, respectivamente. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Tamén houbo máis roturas de rayos fotográficos durante as probas de resposta de extinción o día 30 fronte ao día 1 cunha media de 3,154.4 ± 113.1 fronte a 3,932.8 ± 111.4 roturas de rayos fotográficos durante 6 h, días 1 e 30, respectivamente, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Non houbo efectos significativos de DOSE e non houbo interaccións significativas para a resposta inactiva da panca nin para o comportamento locomotor (p valores que oscilan entre 0.2 e 0.8) demostran ademais que os grupos de tratamento non difiren antes da inxección salina ou de naloxona.

Fase de proba: resposta a pista

Para os grupos tratados con solución salina, a palanca activa que respondeu foi maior na sesión Responding para cue vs a sexta hora de extinción nos dous días 1 e 30 de abstinencia forzada. O t valores foron t (10) = - 2.6, p<0.05 para o día 1 e t (6) = −5.8, p<0.001 para o día 30 (datos non mostrados). Polo tanto, as ratas en estado salino responderon de xeito fiable para o sinal de parella de sacarosa. ANOVA da panca activa que respondía durante as respostas por sesións de indicación revelou un efecto significativo do día, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Dose, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 e unha interacción Día por Dose, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Isto, xunto coa identificación dunha diferenza significativa entre o día 1 salino e o día 30 salino respondendo, t (16) = - 6.1, p<0.001 e inspección dos datos (Fig 1) indicou unha incubación de ansia polo cue emparejado con sacarosa. Como se indica nos Materiais e métodos, este sinxelo t A proba fíxose un control de manipulación que verificou que se observou incubación de ansia en ratas tratadas con solución salina. Foi entón necesario eliminar os efectos da incubación para examinar os efectos da naloxona en cada momento. Fixemos isto usando dous métodos. Primeiro, simplemente examinamos os datos dos días 1 e 30 de forma independente. ANOVA de palanca activa que respondeu o día 1 non revelou ningún efecto principal da naloxona, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2 Non obstante, unha comparación entre o grupo salino e o grupo 10 mg / kg indicou unha tendencia cara á resposta atenuante da naloxona (p= 0.06). ANOVA de palanca activa que respondeu o día 30 revelou un efecto principal significativo da naloxona, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Indícanse diferenzas significativas post hoc en Fig 1. En segundo lugar, para intentar comparar explícitamente a eficacia da naloxona o día 1 vs o día 30, eliminamos os efectos da incubación transformando os datos nun por cento da resposta salina media (o día 1 responde como un por cento do día 1 salino e o día 30 respondendo como un por cento da solución salina 30 do día). A continuación, ANOVA realizouse con estes datos transformados empregando os factores entre grupos do día (1 ou 30) e Dose (0.001, 0.01, 0.1, 1 ou naloxona 10 mg / kg). ANOVA revelou un efecto significativo do día, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Dose, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 e unha interacción case significativa de Day by Dose, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05 Ao tratarse dun deseño entre suxeitos, este enfoque non proporciona tanto poder estatístico como comparar o comportamento afectado por drogas dun suxeito coa súa liña base (deseño dentro de suxeitos); con todo, proporciona un método estatístico para comparar os efectos das drogas en grupos que xa difiren debido aos efectos doutra variable. Como se indica en Fig 2, a naloxona foi máis eficaz o día 30 contra o día 1 nas doses máis baixas de 2 probadas (0.001 e 0.01 mg / kg). figura 2 presenta por cento de datos salinos subtraídos de 100 para transmitir a eficacia da naloxona ao atenuar Responding para palanca activa que responde (100% sería unha eliminación completa de responder).

Fig 1 

Efectos da naloxona en Responder a toma de sacarosa o día 1 vs o día 30. Medios ± SEMs están indicados para responder a panca activa. O asterisco indica diferencias significativas respecto ao día 1 (indicado só para grupos salinos para destacar a incubación ...
Fig 2 

Efectividade da naloxona na resposta ao Cue emparejado con sacarosa o día 1 vs o día 30. Medios ± SEMs están indicados para 100 menos por cento de salina que responde (por cento de solución salina calculada para cada grupo como resposta a teta dividida por solución salina ...

A resposta da palanca inactiva foi maior o día 30 fronte ao día 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, pero non houbo efecto de Dose e non houbo interacción significativa. A "incubación" da resposta de panca inactiva foi en realidade bastante pequena, cunha media de respostas de 0.8 ± 0.4 o día 1 e respostas de 2.4 ± 0.4 o día 30.

A actividade locomotora durante a resposta ao paso, do mesmo xeito que a panca inactiva foi a maior durante o día 30 fronte ao día 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Do mesmo xeito, non houbo efecto de DOSE e non houbo interacción significativa. A actividade locomotora promedió 516 ± 53.3 pausas de luz fotográfica o primeiro día fronte a 1 ± 672 pausas de luz fotográfica o día 52.5.

Conversa

O presente estudo examinou a eficacia do antagonista de opiáceos, a naloxona, ao atender a responder a unha toma de sacarosa ao mesmo tempo e posteriormente na abstinencia forzada. A Naloxona atopouse atenuando respondendo case exclusivamente no mes 1 vs 1 día de abstinencia forzada (Fig 1). Ademais, observouse unha relación dose-efecto o día 30 onde a naloxona atenuou respondendo a doses bastante baixas (0.001 e 0.01 mg / kg) e doses máis altas (1 e 10 mg / kg), pero non a unha dose intermedia (0.1 mg /kg; Fig 1). Estes resultados apoian a nosa hipótese de que a naloxona sería eficaz á hora de reducir a resposta a un par de alimentos. Isto lévanos a considerar que existe un cambio dependente do tempo nalgúns aspectos do sistema de opiáceos ao longo de varias semanas de abstinencia forzada da autoadministración de sacarosa que paralela a incubación da ansia de sacarosa. En xeral, xa que as ratas foron máis sensibles ás doses baixas de naloxona o día 30 (Fig 2), concluímos que algún aspecto do sistema de opiáceos faise cada vez máis sensible ao longo de 1 mes de abstinencia forzada da autoadministración de sacarosa.

A diminución da ansia por naloxona neste modelo de ratas de paralelos de recaída describiu os efectos anticuetos da naloxona ao expor o cigarro, o alcol e a comida nos humanos (; ; ; ). En efecto, o modelo animal está validado. Non obstante, un estudo recente do efecto dunha única dose de naltrexona ao responder en presenza dun estímulo discriminatorio, indicando previamente a dispoñibilidade de sacarosa, non atopou ningún efecto da naltrexona na resposta condicionada (). Esta inconsistencia é probable debido a varias cuestións metodolóxicas. En primeiro lugar, estamos estudando a recaída debido á presentación continxente dun discreto cue anteriormente emparejado con sacarosa, mentres evaluou os efectos dun estímulo discriminatorio. O procesamento destes diferentes tipos de manchas parece requirir diferentes substratos neuronais (; ). En segundo lugar, observamos os efectos máis fiables da naloxona no día 30 de abstinencia forzada mentres probado respondendo despois de aproximadamente 15 días de extinción. Hai tamén a consideración de diferenzas de eficacia para explicar a discrepancia entre a naloxona e a naltrexona; Non obstante, é improbable que a dose de naltrexona (2.5 mg / kg) foi similar ás nosas doses máis altas. Ademais da vida media máis longa de naltrexona, as doses de naloxona e naltrexona son comparables entre si ().

Non cremos que os efectos da naloxona no presente estudo se debesen á supresión do comportamento ao precipitar síntomas de retirada somática. As nosas ratas non mostraron signos somáticos evidentes de dependencia de opiáceos nin antes nin despois da administración de naloxona. Aínda que non se avaliou sistematicamente, non se observou a retirada clásica de opiáceos (piloerección, diarrea, charra dos dentes ou outro tremor / axitación) nin durante a abstinencia forzada nin nos días de proba. Ademais, o peso corporal aumentou por mor da abstinencia forzada e a actividade locomotora non foi afectada pola naloxona (datos non mostrados). Tales signos somáticos de retirada precipitada por naloxona foron descritos despois dun réxime de inxestión de glicosa (). Non obstante, ese réxime (12 h 25% de glicosa en chow alternando 12 h xexún forzado diariamente durante días 8) difería substancialmente do presente estudo tanto en canto á cantidade de azucre como ás condicións privativas de alimentos (as nosas ratas obtiveron menos azucre e nunca foron comida. privado). Ademáis, Usou unha dose de naloxona o dobre de 20 mg / kg como a maior dose.

Unha limitación do presente estudo para interpretar os efectos dependentes do tempo da naloxona foi a resposta relativamente baixa para o cu con pares de sacarosa o día 1. Aínda que isto resalta a incubación do efecto ansioso ao comparalo co día 30, deixa aberta a posibilidade de que unha falta xeral de efecto sobre a naloxona o día que respondía 1 debese a unha dependencia da eficacia da naloxona en relación coa taxa de resposta e / ou un "chan" efecto. Ambas as dúas hipóteses alternativas fan que prestemos precaución á nosa interpretación da eficacia da naloxona no presente estudo; Non obstante, os estudos sobre dependencia da taxa apoian a xeneralización de que as taxas máis baixas de resposta deberían ser máis susceptibles de interrupción (; ). Ademais, aínda que non era estatísticamente significativa, houbo unha tendencia para a alta dose de naloxona para reducir a resposta a Xeum por día.p= 0.06, 10 mg / kg vs solución salina, ANOVA ns global; Ver Fig 1). Isto indica a falta dun efecto no chan.

A curva do efecto da dose para naloxona en Responder a teta o día 30 foi peculiar. O feito de que o fármaco fose eficaz a doses moi baixas e a doses máis altas, pero non a unha dose media, podería indicar múltiples mecanismos para atenuar a resposta para a tinta combinada con sacarosa.

Un mecanismo para o efecto bifásico pode ser a eficacia rexional do antagonista sobre as doses probadas. Por exemplo, hai máis receptores de opiáceos no NAcc fronte ao VTA (; ) e estudos de microinxección dirixindo agonistas opiáceos (; ) en NAcc e VTA observaron un subtipo de receptor opiáceo específico para o sitio e diferenzas xerais de eficacia da dose. Podería ser menor dose de naloxona máis eficaz nunha desas rexións, mentres que nas doses máis altas ambas as rexións están afectadas. A dose media podería producir un "desequilibrio" na inhibición global do sistema DA que conecta estas rexións cerebrais. En efecto, isto podería producir un aumento na variabilidade da resposta motivada. Isto foi o que observamos despois da dose de 0.1 mg / kg. Inspección dos datos de resposta revelados, dos dez ratas do grupo, tres ratas do grupo 0.1 mg / kg fixeron 70 ou máis respostas (70, 70, 72) mentres que tres ratas fixeron menos que as respostas 25 (15, 18, 24) . Os restantes ratos dese grupo responderon ás veces 29-41 (29, 32, 38, 41), mentres que a media salina era 46.4. Polo tanto, en xeral, a tendencia de inspección de datos de ratas individuais foi a de diminuír a resposta fronte a solución salina tras 0.1 mg / kg mentres que algunhas ratas demostraron unha potenciación da resposta.

Finalmente, aínda que a naloxona atenuou as respostas inducidas de xeito moi selectivo o día 30, non diminuíu o día 30 respondendo aos niveis do día 1 (Fig 1). Polo tanto, é posible que observamos só unha atenuación parcial de todas as neuroadaptacións xerais subxacentes á incubación do desexo de sacarosa. Outros sistemas de transmisores como moduladores da incubación do desexo son candidatos a estudos posteriores. A glutamato é unha elección probable descubriu recentemente que a inhibición da liberación do glutamato co agonista do glutamato autoreceptor LY379268 atenúa a incubación do desexo de sacarosa cando se administra de forma sistémica ou dirixida ao núcleo central da amígdala (). O GABA é outro obxectivo posible xa que as neuronas VTA GABA probablemente inhiben as neuronas DA mesolímbicas (; ); polo tanto, os receptores GABA serían un obxectivo para afectar o comportamento motivado. Finalmente, a DA mesma sería un bo candidato, especialmente tendo en conta a nosa observación previa dunha diminución dependente do tempo dos efectos da resposta potenciada pola cocaína para unha suxestión parella de sacarosa.).

Conclusións

Como a naloxona foi máis efectiva máis tarde en abstinencia forzada, pode ser unha opción de tratamento potencial desexable para reducir a ansia dos alimentos. Por exemplo, máis de 90% de dieters non logran alcanzar obxectivos de redución de peso (). Os resultados actuais tamén complementan estudos clínicos empregando naloxona e naltrexona para reducir a recaída cara ao desexo de alimentos e á bulimia, a inxestión de alcohol e ao tabaquismo.; ; ; ). Estes resultados apoian un papel xeral do sistema de opiáceos na recaída, incluídos os comportamentos de ansia, relacionados con varias clases de recompensa.

Grazas

Esta investigación contou co apoio da concesión NIDA / NIH DA016285-01 e un premio de suplemento para estudantes minoritarios pouco representado (DA016285-01-S2).

References

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobioloxía da recaída á procura de heroína e cocaína: actualización e implicacións clínicas. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efectos da naltrexona no comportamento que busca a cocaína e sacarosa en resposta a estímulos asociados nas ratas. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (en prensa) [PubMed]
  • Centros para o Control e Prevención de Enfermidades (CDC) Sobrepeso e obesidade: tendencias. 2007. Febreiro, recuperado en abril de 18, 2007, de centros para o control e prevención de enfermidades: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Efecto do bloqueo selectivo de receptores de opioides mu (1) ou delta en reintegración do comportamento que busca o alcohol por estímulos asociados a drogas en ratas. Neuropsicofarmacoloxía. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadete JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. A inxestión excesiva de azucre modifica a unión aos receptores de dopamina e mu-opioides no cerebro. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avenida NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Proba que a inxestión de azucre excesiva e intermitente causa dependencia de opioides endóxenos. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Efectos opostos da experiencia de autoadministración de anfetaminas en espiñas dendríticas na cortiza prefrontal medial e orbital. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Antagonismo da naltrexona da antinocicepción da morfina en ratas alimentarias de sacarosa e chow. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, RA sabio. Implicación diferencial dos receptores opiáceos tegmentais mu, delta e kappa ventral en modulación da liberación de dopamina mesolímbica basal: estudos de microdiálisis in vivo. J Pharmacol Exp. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, MA de Demitrack, Nairn K, Gosnell BA. A naloxona, un bloqueador de opiáceos, reduce o consumo de alimentos doces con alto contido de graxa en comensais obesos e delgados. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, King AC. A naltrexona atenúa o comportamento agudo do tabaquismo. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. O efecto da naloxona sobre o comportamento motivado polos alimentos na rata obesa de Zucker. Psicofarmacoloxía (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efectos da cocaína e da d-anfetamina no comportamento mantido baixo varios horarios de presentación de alimentos en monos de ardilla. J Pharmacol Exp. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Incubación do desexo de sacarosa: efectos dunha formación reducida e pre-carga de sacarosa. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Disociación dependente do tempo de efectos de dose-resposta de cocaína no desexo da sacarosa e na locomoción. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Seguimento de tres anos dos participantes nun programa de perda de peso comercial. Pódelo manter? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hipocampo e contexto no condicionamento clásico. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Unha cartilla de acción da droga: unha guía concisa e non técnica das accións, usos e efectos secundarios das drogas psicoactivas. 9. Worth Publishers; Nova York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. A naltrexona con dose moi baixa reduce a gratificante potencia da oxicodona e a vulnerabilidade das recaídas nas ratas. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Procurando a cocaína durante períodos prolongados de retirada en ratas: aumentos dependentes do tempo de resposta inducidos polo cebado de heroína nos primeiros meses 3. Psicofarmacoloxía (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Incubación do desexo de cocaína despois da retirada: revisión de datos preclínicos. Neurofarmacoloxía. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efectos do antagonista do opioide naltrexona na alimentación inducida por DAMGO na área tegmental ventral e no núcleo accumbens na rexión da casca da rata. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Diferenciación autoradiográfica dos receptores opioides mu, delta e kappa no cerebro e cervelo medio da rata. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Trastorno por atracón: resposta á naltrexona. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, TK Li. Autoradiografía cuantitativa de receptores opioides mu no sistema nervioso central de ratas NP que prefiren o alcohol e que non prefiren alcohol. Alcohol. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. A investigación avanza na comprensión e tratamento da adicción. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. A naltrexona de dose moi baixa suprime os efectos gratificantes dos opiáceos e os efectos aversivos da retirada de opiáceos nas ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • Ou'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. A naltrexona diminúe o desexo ea autoadministración do alcohol en temas dependentes do alcohol e activa o eixe hipotalamo-hipofisario-adrenocortical. Psicofarmacoloxía (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Contribución diferencial da amígdala e do hipocampo para o condicionamento do medo baseado no contexto. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Efectos dependentes do tempo, do horario e do reforzo da pimozida e da anfetamina. Psicofarmacoloxía (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Activación comportamental inducida por Cue: un novo modelo de desexo de alcohol? Psicofarmacoloxía (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Efectos paradoxais do antagonista do opioide naltrexona na analxésia de morfina, tolerancia e recompensa en ratas. J Pharmacol Exp. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Péptidos opioides endóxenos e regulación do consumo e alimentación. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobioloxía da recaída á procura de heroína e cocaína: unha revisión. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Desexo de comida provocado por Cue: un novo enfoque para o estudo da compulsión alimentaria. Apetito. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Os sistemas opioides endógenos tónicamente activos modulan a vía dopaminérgica mesolímbica. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, polacos GC, Lu L. As inxeccións de amígdala central e central da agonista mGluR (2 / 3) LY379268 atenúan a expresión de incubación do desexo de sacarosa en ratas. Behav Brain Res. 2007 (Maio 1, Epub antes da impresión) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Como a dependencia das drogas pode axudarnos a comprender a obesidade? Neurosci Nat. 2005; 8: 555 – 560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Os agonistas opiáceos microinxetados no núcleo accumbens potencian a bebida con sacarosa en ratas. Psicofarmacoloxía (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]