Probas neuroxenéticas e de neuroimágenes para un modelo conceptual de contribucións dopaminérxicas á obesidade (2015)

. Manuscrito do autor; dispoñible en PMC 2016 xul 1.

Publicado en forma definitiva editada como:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, Doutorado, RN,1,2 Yvette Conley, Doutorado,3 Ann Cashion, Doutorado, RN, FAAN,4 Carol Thompson, PhD, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, Doutorado,6 Patricia Cowan, Doutorado, RN,2 Donna Hathaway, Doutorado, RN, FAAN2

Abstracto

A medida que a incidencia da obesidade segue aumentando, os médicos e investigadores buscan explicacións por que algunhas persoas se obesan mentres que outras non. Aínda que a achega calórica e a actividade física seguramente xogan un papel, algunhas persoas seguen gañando peso a pesar de ter unha atención atenta sobre estes factores. O aumento da evidencia suxire que a xenética pode desempeñar un papel, sendo unha posible explicación a variabilidade xenética dos xenes dentro da vía da dopamina neurotransmisora. Esta variabilidade pode levar a unha experiencia desordenada coas propiedades gratificantes dos alimentos. Esta revisión da literatura examina os coñecementos existentes sobre a relación entre a obesidade e as vías de recompensa dopaminérxicas no cerebro, con probas especialmente fortes proporcionadas a partir de datos neuroimagens e neuroxenéticos. Pubmed, Google Scholar e Índice acumulado de literatura de enfermaría e literatura aliada para a saúde realizáronse cos termos de busca dopamina, obesidade, aumento de peso, dependencia de alimentos, rexións cerebrais relevantes para as vías mesocorticales e mesolímbicas (recompensa) e xenes e receptores dopaminérxicos relevantes. Estes termos devolvéronse en artigos de 200. Ademais doutros artigos sentinela, publicáronse artigos entre 1993 e 2013. Estes datos suxiren un modelo conceptual para a obesidade que enfatiza as contribucións xenéticas dopaminérxicas, así como factores de risco máis tradicionais para a obesidade, como a demografía (idade, raza e xénero), actividade física, dieta e medicamentos. Para un tratamento clínico eficaz é imprescindible un maior coñecemento das variables que contribúen ao aumento de peso e á obesidade.

Palabras clave: dopamina, obesidade, IMC, xenética

A medida que a incidencia da obesidade segue aumentando, os médicos e investigadores buscan explicacións por que algunhas persoas se obesan mentres que outras non. Aínda que este problema foi estudado extensivamente, unha gran parte da variación queda por explicar. Aínda que a achega calórica e a actividade física seguramente xogan un papel, algunhas persoas seguen gañando peso a pesar de ter unha atención atenta sobre estes factores. O aumento da evidencia suxire que a xenética pode desempeñar un papel, sendo unha posible explicación a variabilidade dos xenes dentro da vía da dopamina do neurotransmisor. Os últimos anos viron unha explosión de literatura que examina a relación da dopamina coa obesidade. Esta relación foi confirmada por datos neuroxenéticos e neuroimagens e demostra similitudes biolóxicas ás relacións vistas con algúns tipos de adiccións como a cocaína, o alcol e o xogo.

Nesta revisión da literatura, examinamos os coñecementos existentes sobre a relación entre a obesidade e as vías de recompensa dopaminérxicas no cerebro, con probas especialmente fortes proporcionadas a partir de datos neuroimagens e neuroxenéticos. Empregamos PubMed, índice acumulativo de literatura de enfermaría e saúde aliada e na base de datos de Google Scholar, procuraron informes revisados ​​por pares de investigacións en humanos e animais publicados en inglés nos últimos anos 20, que é o período aproximado de tempo no que a neuroxenética e a neuroimaginación os campos cobraron protagonismo. Usamos os termos de busca dopamina, obesidade, aumento de peso, dependencia de alimentos, rexións cerebrais relevantes para as vías mesocorticales e mesolímbicas (recompensa) cortiza frontal, núcleo accumbens, área tegmental ventral e estriato) e xenes e receptores dopaminérxicos relevantes, que se describen posteriormente. Estes termos devolvéronse en artigos de 200. Ademais doutros artigos sentinela, publicáronse artigos entre 1993 e 2013. A partir destes resultados, suxerimos un modelo conceptual de obesidade que ten en conta os factores xenéticos e ambientais dopaminérxicos.

Fondo

O problema da obesidade

Segundo os Centros para o control de enfermidades, entre 2007 e 2009, a incidencia da obesidade en América aumentou un 1.1% (), marcando un número adicional de 2.4 millóns de estadounidenses que cumpriron o criterio de obesidade (índice de masa corporal [IMC] superior a 30 kg / m2). A obesidade é un factor de risco modificable que ten unha forte correlación con diversas comorbilidades, incluíndo enfermidades cardiovasculares e diabetes. Ademais, a obesidade (asociada a unha mala alimentación e falta de actividade física) é unha das principais causas de morte nos Estados Unidos (). Os factores culturais e sociais seguramente xogan un papel no desenvolvemento da obesidade, pero os elementos individuais determinan quen será ou non obeso nunha determinada situación.

Xeralmente, o aumento de peso que conduce á obesidade atribúese a unha inxestión de calorías superior ao que se usa no metabolismo e na actividade física. Os plans tradicionais de perda de peso implican unha redución da inxestión de alimentos e un aumento da cantidade de calorías gastadas no exercicio. Non obstante, estes plans de dieta non teñen éxito para moita xente. Nalgúns casos, as persoas experimentan un efecto "yo-yo", onde permanecen no plan durante un período de tempo e perden peso pero logo recuperanlo cando parten do plan, só para comezar o ciclo de novo. Algúns investigadores suxeriron que aqueles que teñen dificultade extrema na xestión do peso a longo prazo poden ser xeneticamente diferentes dos outros individuos. Aínda que a obesidade é considerada un trastorno polixénico, algunhas destas diferenzas xenéticas poden xirar arredor da dopamina neurotransmisora ​​de recompensa.

O papel da dopamina

Os investigadores consideraron que a dopamina foi relevante para o estudo da obesidade (). Aínda que moitos outros neurotransmisores (como o ácido gamma-aminobutírico, a glutamina, a serotonina e a noradrenalina) poden desempeñar un papel na inxestión de alimentos, a evidencia experimental indica que a dopamina é a máis frecuentemente directamente implicada na recompensa dos alimentos. primeiro demostrou que as ratas presionarán obsesivamente unha palanca para recibir estimulación aos centros de recompensa dopaminérxicos do seu cerebro. Estes achados constituíron a primeira suxestión de que a liberación de dopamina no cerebro está asociada a sentimentos agradables.

Os agradables sentimentos asociados á inxesta de alimentos tamén están asociados á liberación de dopamina (). En individuos cun funcionamento normal dos seus sistemas dopaminérxicos, incluso un breve sinal, como o cheiro ou a vista, dun alimento familiar pode comezar o proceso de liberación de dopamina. Unha vez que comeza a resposta a estas indicacións, a persoa normalmente dopaminerxicamente percibe toda a experiencia de comer como agradable. En particular, os alimentos altamente agradables, como os con maior contido de azucre e graxa, estimulan as vías dopaminérxicas máis que os alimentos menos saborosos ().

A liberación de dopamina tamén normalmente leva a unha sensación de saciedade despois de consumirse alimentos, como demostrou observación de que se a liberación de dopamina está bloqueada químicamente, os suxeitos informan dun aumento do apetito. Este bloque químico prodúcese clínicamente cando os pacientes están sometidos a medicamentos antipsicóticos, que adoitan asociarse a aumento de peso (). Alternativamente, cando aumentan os niveis de dopamina sináptica, o apetito diminúe. Este fenómeno tamén se produce clínicamente cando se pon a pacientes en certos medicamentos para un trastorno de hiperactividade con déficit de atención e se pensa que está relacionado co bloqueo do xene 1 transportador activo da dopamina (DAT1; ). Ademais, a investigación tamén revelou esta relación entre os niveis de dopamina e os cambios no comportamento alimentario nos modelos animais. As ratas "dietéticas", modeladas pola restricción sensible ao tempo da sacarosa, teñen alteracións nos niveis de dopamina, receptores de dopamina e mecanismos de transporte, en comparación con aqueles con acceso non restrinxido á sacarosa (; ; ).

Así, tanto nos modelos preclínicos como nos clínicos, calquera interrupción no equilibrio do sistema dopaminérxico pode producir patróns alimentarios desordenados. Por conseguinte, as persoas con alteracións nos seus sistemas dopaminérxicos poden alimentar excesivamente para aumentar os seus niveis de dopamina no intento de obter unha sensación pracenteira dos alimentos. Aínda que poida parecer contra-intuitivo, os investigadores teñen a hipótese de que alimentar excesivamente é un intento dun individuo de compensar unha resposta dopaminérxica reducida (). O consumo excesivo a longo prazo leva ao aumento de peso e ao desenvolvemento da obesidade.

Vías Dopaminérxicas

A dopamina está presente en todo o cerebro, pero concéntrase en catro vías principais: a vía nigrostriatal, a vía tuberoinfundibular, a vía mesolímbica e a vía mesocortical (). A vía nigrostriatal vai desde a substancia nigra ata o estriado, e é a máis responsable do movemento. Cando as porcións desta vía son disfuncionais, a perturbación orixina a enfermidade de Parkinson. A vía tuberoinfundibular inclúe proxeccións dopaminérxicas no hipotálamo e na glándula hipofisaria, e é importante para o desenvolvemento e regulación da hormona prolactina. Non obstante, a investigación non demostrou que ningunha destas vías estivese fortemente asociada coa obesidade. En contraste, as vías mesolímbicas e mesocorticas, coñecidas como "vías de recompensa", inclúen rexións dopaminérxicas relacionadas coa impulsividade, o autocontrol e os sentimentos agradables asociados a condutas adictivas e están fortemente asociadas á obesidade. Para obter unha visión máis detallada da funcionalidade das catro vías dopaminérxicas e un diagrama de proxeccións, consulte .

A asociación de dopamina coa obesidade atribúese á vía mesolímbica, que se orixina na área tegmental ventral e se proxecta ao núcleo accumbens. Estas áreas están no cerebro medio e están fóra do noso control consciente. En resposta a indicios de fame (parcialmente impulsados ​​por hormonas como a grelina, a leptina e a insulina), a actividade das neuronas dopaminérxicas na área tegmental ventral aumenta (). A vía mesocortical proxéctase desde a área tegmental ventral ata os centros de razoamento superiores da córtex cerebral que controlan a recompensa e a motivación. Normalmente, as dúas vías combínanse e denomínanse a vía mesolimbocortical debido á estreita interacción entre os mecanismos de recompensa e os sentimentos agradables. A investigación demostrou que a vía mesolimbocortical está asociada a moitos tipos de experiencias gratificantes, pero está máis asociada con praceres fundamentais como o sexo e a comida e menos fortemente asociada a praceres de orde superior como os praceres monetarios, altruístas e artísticos ().

Evidencia de neuroimagen para a relación entre a obesidade e as vías de recompensa dopaminérxicas

A neuroimagens proporciona unha importante ferramenta para estudar a obesidade debido á súa capacidade para localizar áreas cerebrais implicadas no comportamento alimentario. En particular, os datos de resonancia magnética funcional son valiosos porque mostran áreas de maior fluxo sanguíneo (é dicir, áreas que están activadas) durante tarefas particulares. Por exemplo, a insula e o estriato son comunmente activados durante a presentación de comestibles (). A amígdala actívase durante a comida, quizais debido ás emocións positivas asociadas. Ademais, os investigadores cren que o recordo de recordos e experiencias con alimentos activa o hipocampo (). A neuroimaginación tamén permite comparacións dos patróns de activación entre os individuos obesos e os de peso normal durante a presentación de indicios de alimentos. A partir destas comparacións, sabemos que os individuos obesos mostran unha maior activación na vía mesolimbocortical que os individuos de peso normal ().

Outro tipo de neuroimagens usa unha variación da tomografía de emisión de positrones (PET) tradicional para identificar a actividade dopaminérxica e os receptores de dopamina. Por exemplo, nun estudo que empregou esta tecnoloxía, os investigadores demostraron que a liberación de dopamina se correlaciona cos índices de placer experimentados durante o consumo de alimentos (). Outro estudo descubriu que cando os suxeitos se presentaron con indicios de alimentos, o aumento da dopamina estaba correlacionado co nivel de suxeitos de fame informados (). Estudos deste tipo confirman que hai niveis máis baixos de receptores de dopamina no estriato de pacientes obesos, de xeito que a magnitude da redución é proporcional ao aumento do IMC (; ). Esta observación pode indicar unha redución dos aspectos gratificantes da inxesta de alimentos, o que pode levar a un exceso de compensación. A redución dos receptores de dopamina tamén está relacionada coa diminución da actividade na córtex prefrontal, o que pode indicar unha redución do autocontrol con respecto á inxesta de alimentos para individuos obesos ().

A neuroimaginación tamén revelou unha superposición na actividade neuronal entre a obesidade e a adicción a substancias, o que provocou a hipótese de que a adicción aos alimentos pode ter un papel no desenvolvemento da obesidade. Este solapamento non é sorprendente, xa que moitas substancias maltratadas comúnmente actúan nas vías dopaminérxicas do mesmo xeito que os alimentos altamente agradables. Tamén se demostrou un solapamento nos patróns de activación das vías dopaminérxicas entre o desenvolvemento da obesidade e a adicción ao tabaquismo (), cocaína, heroína, alcohol e metanfetamina. Todas estas substancias prexudican o funcionamento dos receptores de dopamina e reducen a cantidade de dopamina liberada en persoas adictas (; ; ). Curiosamente, as persoas obesas son menos propensas ás persoas de peso normal a usar drogas ilícitas () e se o fan, teñen menos risco de sufrir un trastorno no consumo de substancias no futuro (). Estes descubrimentos poderían indicar que os individuos obesos están obtendo, por comer excesivamente, a recompensa que moitos usuarios de drogas buscan.

Evidencia xenética para a relación entre a obesidade e as vías de recompensa dopaminérxicas

Hai acumulación de evidencias para apoiar unha relación entre a obesidade e os xenes receptores da dopamina, os xenes de transporte de dopamina e os xenes implicados na degradación da dopamina. As alteracións de calquera destes xenes poden cambiar os niveis de estimulación dopaminérxica no cerebro (Táboa 1).

Táboa 1  

Evidencia neuroxenética para unha relación entre obesidade e dopamina.

Xenes do receptor de dopamina

Os xenes do receptor da dopamina máis implicados na obesidade son o receptor da dopamina D2 (DRD2), receptor de dopamina D3 (DRD3) e o receptor de dopamina D4 (DRD4). Todos estes receptores teñen sete dominios transmembrana e son receptores acoplados á proteína G. Estes tres receptores tamén se clasifican como receptores similares a D2, o que significa que inhiben a monofosfato de adenosina cíclico intracelular (CAMP) para suprimir esa vía de sinalización ().

DRD2

Os receptores D2 son o tipo de receptor de dopamina máis abundante no cerebro (). O alelo menor A1 para un polimorfismo funcional (rs1800497, Taq1A) de DRD2 está correlacionado cunha redución global do número de receptores D2 no cerebro (). Este polimorfismo asociouse cun "síndrome de déficit de recompensa" global, que se presenta como abuso de actividades de múltiples sustancias ou de risco alto en aqueles que carecen dunha función dopamina adecuada). Os datos de neimagens confirmaron a redución no procesamento de recompensas para as persoas con este xenotipo (), e, como se mencionou anteriormente, a magnitude da redución dos receptores D2 é proporcional ao aumento do IMC en individuos obesos co alelo A1 (). Ademais, o alelo menor está asociado a un aumento da porcentaxe de graxa corporal ().

Baixando DRD2 Xene por aproximadamente kilobases 17, outro sitio polimórfico chamado C957 T (rs6277) tamén afecta á función do receptor da dopamina. O alelo T (vs. C) está asociado a niveis reducidos de DRD2 ARNm global e tamén cunha tradución reducida dese ARNm en proteína do receptor (). As pescudas PET confirmaron que esta redución resulta en niveis máis baixos de receptores D2 no estriado de individuos con este alelo, e que os receptores presentes mostran unha menor afinidade de unión para a dopamina (). Cando este alelo se combina coa influencia do alelo Taq1A e a idade, explica o 40% da varianza no número de receptores D2 en todo o cerebro.

Outra kilobase 63 no xene, rs12364283 atópase nunha rexión supresora conservada (). Non en balde, cando esta zona se ve perturbada polo cambio no alelo T menor, o resultado é unha maior transcrición e densidade de receptores. Esta observación é especialmente interesante, xa que é compatible resultados. Para resumir ese estudo, asociaronse cambios de expresión de ARN en cinco xenes relacionados coa secreción de dopamina (p = .0004) con aumento de peso en 6 meses despois do trasplante de ril. Con base nestas dúas probas, é lóxico inferir que os cambios de expresión vistos no ARN poderían ser creados por variacións nas rexións reguladoras do ADN para eses xenes.

DRD3

O polimorfismo funcional Ser9Gly (rs6280), situado dentro do xene DRD3 no brazo longo do cromosoma 3, asociouse cun aumento da afinidade da dopamina. En concreto, o alelo de glicina fai que o receptor da dopamina teña unha afinidade para a dopamina que se aumenta 5 dobre en comparación co alelo ser (). A heterozosgosidade deste polimorfismo está asociada a maiores puntuacións da impulsividade (). Clínicamente, o alelo de glicina asociouse co tabaquismo (), abuso de cocaína () e esquizofrenia ().

DRD4

O xene 4 do receptor da dopamina é un xene relativamente curto (aproximadamente pares de bases 3,400) e gran parte da variabilidade deste xene pódese capturar a través dunha repetición en tándem de número variable de par de base 48 (VNTR) en Exon 3. Este VNTR pode ter entre 2 e 11 repeticións deste segmento 48-base-pair. A alelos refírese o número de segmentos repetidos. Normalmente, o alelo 7-repetido establécese como alelo de risco para moitos trastornos diferentes, incluído o trastorno con déficit de atención / hiperactividade e esquizofrenia. Nos nenos preescolares, os transportistas do alelo 7-repetidos consumiron máis graxa e proteína que os que posuían diferentes lonxitudes de repetición (), suxerindo que o tipo de alimento preferido podería depender do xenotipo dopaminérxico.

Estudos in vitro demostraron que o alelo 7-repetido únese con menos presión á dopamina debido a alteracións na actividade do cAMP (). O alelo 7-repetido reduce enormemente os niveis de cAMP; Non obstante, outro alelo, o alelo repetido 2, é case tan eficaz nesta redución. suxeriron que, debido a semellanzas evolutivas e bioquímicas, os alelos 2 e 7-repetidos deberían agruparse como alelos de risco. Estes autores atoparon unha diferenza significativa no grao de comportamento que buscan novidades cando os alelos se agruparon deste xeito en lugar da comparación de alelos máis curta ou de longa.

Xene transportador de dopamina

Os transportadores de neurotransmisores son portais de membrana celular que eliminan os neurotransmisores da sinapse e regulan a forza e a duración da neurotransmisión. No caso da dopamina, só hai un transportador, o transportador activo da dopamina, a familia de portadores de solutos 6 (transportador de neurotransmisores), o membro 3 (SLC6A3). A este mesmo xen tamén se lle chama DAT1.

Na rexión non traducida de 3 SLC6A3 / DAT1, hai un VNTR que afecta enormemente a eliminación de dopamina da sinapse. suxeriron que este VNTR altera a tradución do ARNm en proteína. Non obstante, as evidencias sobre as implicacións de cada variante son un pouco mixtas. Comprobouse que o alelo de nove repeticións aumenta a transcrición de SLC6A3 / DAT1obtendo máis transportistas. Como resultado, máis dopamina sofre unha recaptación polas neuronas presinápticas e hai menos dopamina dispoñible para unirse ás neuronas postsinápticas (). Non obstante, outros investigadores demostraron que os suxeitos con alelo 9-repetido teñen un número menor de transportadores de dopamina en comparación cos que teñen alelo 10-repetido ().

Xenes de degradación da dopamina

Outros xenes dopaminérxicos importantes asociados á recompensa inclúen catecolol-o-metiltransferase (COMT) e isómeros monoamidaxidasa A e B (MAOA MAOB). Estes xenes codifican as enzimas que descompoñen a dopamina e, xunto coa recaptación do neurotransmisor, reducen a cantidade de dopamina dispoñible na fenda sináptica. Cando estes mecanismos de degradación son alterados, os niveis de dopamina dispoñibles poden aumentar ou diminuír.

COMT

A catequol-o-metiltransferase está asociada á recompensa pola súa influencia na dispoñibilidade de dopamina no córtex. É a única enzima que pode actuar para a dopamina sináptica de metilato e iniciar o proceso de descomposición. O alelo met dun sitio polimórfico común (Val108 / 158Met, rs4680) no xen COMT fai que esta enzima teña unha actividade reducida (). Como resultado, as persoas con este alelo poderían buscar experiencias para inducir a recompensa "alta". Este polimorfismo foi suxerido como un marcador e como obxectivo potencial de drogas para a adicción (). Ademais, o alelo rs4680 met está asociado ao aumento da obesidade abdominal nos homes (). Non obstante, atopou un aumento no consumo de alimentos con alto contido de graxa e con alto contido de azucre para os que teñen alelo Val.

Aproximadamente 64 quilobases de rs4680 é unha variante G / C sinónima, rs4818 (Leu136Leu). Aínda que non hai ningún cambio funcional na proteína producida a partir deste xene, o alelo C deste polimorfismo asociouse cun aumento do IMC (). Parece probable que este polimorfismo actúe como un marcador no desequilibrio de vinculación con outra variante causal, talvez rs4818 sinalado anteriormente.

MAOA

A monoamina oxidasa A é unha enzima que desamina a dopamina, cambiando a biodisponibilidade global do neurotransmisor. El e o seu compañeiro MAOB sitúanse na mitocondria das neuronas e descompoñen a dopamina que xa foi eliminada da fenda sináptica. Un VNTR 30-base-par do MAOA a isoforma deste xen está na rexión promotora (). A rexión promotora dun xene é onde ten lugar a unión inicial das proteínas de transcrición, polo que os polimorfismos nesta área son especialmente influentes na dispoñibilidade do produto xénico. No caso deste VNTR, rexistráronse alelos repetidos de 2 a 5. Os alelos máis comúns son os alelos 3-, 3.5- e 4-repetidos, aínda que hai variacións nas frecuencias dentro de certos grupos étnicos e raciais (). Os individuos con alelos 3.5 e 4-repetidos mostran maior produción de ARNm que os dos outros alelos () e os nenos con repeticións máis longas teñen unha maior preferencia polos alimentos con alto contido de graxa e con azucre que os con repeticións máis curtas (). Ademais, os alelos máis curtos están en desequilibrio de transmisión en familias obesas ().

MAOB

O alelo dun polimorfismo único nucleótido (SNP) na isoforma MAOB deste xene (B-SNP13, rs1799836) está relacionado con niveis de dopamina máis altos no cerebro (). Aínda que é importante notar que MAOA e MAOB teñen diferentes distribucións nos tecidos, teñen actividade idéntica para a degradación da dopamina. Un aumento da actividade nunha isoforma podería compensar a actividade reducida na outra (). Débese ter en conta a actividade de ambas enzimas. Non obstante, o tecido adiposo tomado de suxeitos obesos ten niveis de expresión máis baixos para os dous tipos de monoamina oxidasas que o tecido tomado de suxeitos non obesos (), polo que un "dobre éxito" tanto en MAOA como en MAOB podería ter grandes efectos sobre o peso de forma aditiva. atopou un número significativamente maior de xenotipos de baixa actividade en obesos en comparación con suxeitos non obesos, aínda que o polimorfismo de baixa actividade MAOB non se asociaba significativamente ao peso ou ao IMC por si só.

Modelo conceptual

En resumo, hai fortes probas experimentais para a asociación entre xenes relacionados coa dopamina e cambios no peso. Esta evidencia indica que a asociación ocorre en varios lugares en vías de produción de dopamina e suxire que os cambios no peso poderían ser impulsados ​​xeneticamente en calquera destes puntos. Ademais, esta información encaixa no maior coñecemento sobre aumento de peso que conduce á obesidade, é dicir, que factores como a idade, a raza, o xénero, a actividade física, a inxestión dietética e os medicamentos tamén poden contribuír ao aumento do peso. Combinamos os factores xenéticos cos factores demográficos e comportamentais / ambientais para crear un modelo conceptual para o desenvolvemento da obesidade, como se ilustra en figura 1.

figura 1  

Un modelo conceptual de aumento de peso que conduce á obesidade. Os raios que dividen os factores que conducen á obesidade están compostos por liñas rotas para indicar a interacción entre eles, similar ao modelo proposto por . Nós ...

Na parte dereita da roda móstranse os factores ambientais da actividade física, a dieta e a medicación. Por certo, un aumento da actividade física e unha dieta sa reducen o peso e o risco de comorbilidades asociadas normalmente á obesidade para a maioría das persoas (para unha revisión excelente, ver ). Aínda que non se ilustra explicitamente por este modelo, o xenotipo (e expresión dese xenotipo) pode influír na resposta única dun individuo ante os cambios na actividade física e na dieta. Por exemplo, expresión do receptor da melanocortina 4 (MC4R) asociouse co cambio de peso () e tamén ten un xenotipo variado asociado á actividade física (). Aínda que as investigacións revelaron algunhas asociacións xenéticas prometedoras sobre as respostas dos individuos aos cambios na actividade física e na dieta, a maioría tivo pequenos tamaños de efectos, e o ruído inherente a este tipo de datos tamén tempera a promesa neste momento. Ademais, os investigadores están só comezando a comprender as vías bioquímicas influenciadas por algunhas destas asociacións xénicas. Independentemente, a actividade física e a dieta seguen sendo factores importantes a considerar para o aumento de peso que levan á obesidade.

Algúns medicamentos poden ter efectos secundarios relacionados cos cambios de peso. Por exemplo, algúns medicamentos para o trastorno de hiperactividade con déficit de atención están asociados ao cambio de peso (). As interaccións entre medicamentos tamén poden amplificar os efectos secundarios relacionados co peso. De novo, aínda que non o ilustra o modelo, a xenética desempeña un papel na resposta dun individuo aos medicamentos. O campo da farmacoxenómica mostra unha gran promesa de descubrir e reducir o impacto dalgunhas destas asociacións, pero polo momento, os medicamentos seguen sendo un factor influente no desenvolvemento de aumento de peso que conduce á obesidade.

A raza, o xénero e o avance tamén inflúen no aumento de peso. As percepcións culturais da beleza poden influír nas diferenzas raciais de risco para o desenvolvemento da obesidade, pero tamén son importantes as diferenzas xenéticas entre razas. Por exemplo, no que se refire aos SNP, diferentes razas derramaron frecuencias con alelos menores para diversos xenes relacionados coa obesidade. Esta inclinación podería facer que algunhas razas sexan máis ou menos propensas a gañar peso. O xénero desempeña un papel na distribución do peso gañado (é dicir, unha distribución de peso androide xinoides), que logo pode influír no risco de comorbilidades asociadas. E finalmente, grandes estudos epidemiolóxicos demostraron que a xente tende a aumentar de peso a medida que envellece, co peso alcanzando a idade media (). Así, non se poden ignorar os factores de raza, sexo e idade ao considerar a obesidade.

O cadro da esquerda do modelo ilustra as contribucións xenéticas dopaminérxicas á personalidade e ás rexións cerebrais de recompensa, que logo inflúen no aumento de peso e na obesidade, como discutimos neste artigo. Seleccionamos estes xenes particulares debido ás asociacións con aumento de peso ou obesidade anteriormente informadas na literatura, como se comentou anteriormente. As diferenzas no xenotipo destes xenes poden explicar parcialmente a variación individual na susceptibilidade ao aumento de peso. Cada xen representado ten polimorfismos que inflúen nos niveis de dopamina no cerebro afectando a biodisponibilidade global do neurotransmisor, alterando o transporte de dopamina ou regulando os receptores de dopamina. Como se mencionou anteriormente, a unión de dopamina aos sitios receptores induce unha sensación pracenteira, e esta unión é a responsable dalgunha experiencia gratificante que se produce cando un individuo come alimentos altamente agradables (). Ademais, as alteracións dentro do sistema de transporte poden causar alteracións na taxa de unión, segundo se é máis probable que a dopamina sexa transportada á neurona postsináptica ou a unha recaptación á neurona presináptica.

O modelo conceptual ten valor para a comprensión da obesidade e, o máis importante, para o tratamento da obesidade. É dicir, as vías dopaminérxicas convertéronse en obxectivos farmacéuticos para o desenvolvemento de medicamentos contra a obesidade. Pero, como mostra o modelo, as futuras investigacións sobre tratamentos para a obesidade deberían abordar tanto factores ambientais como xenéticos para dar a maior posibilidade de éxito a longo prazo dos tratamentos de perda de peso.

Grazas

Financiamento

O autor (a) revelou a recepción do seguinte apoio financeiro para a investigación, autoría e / ou publicación deste artigo: Este traballo foi apoiado pola subvención NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, patrocinadores: Hathaway e Conley; pola NIH / Subvención NINR T32 NR009759 (PI: Conley), e polo premio de divulgación de Southern Nursing Research Society Society (PI: Stanfill).

Notas ao pé

Contribucións do autor

AGS contribuíu á concepción e deseño contribuíu á adquisición, análise e interpretación; manuscrito redactado; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. YC contribuíu á concepción e deseño contribuíu á adquisición, análise e interpretación; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. A AC contribuíu á concepción e deseño; contribuíu á adquisición, análise e interpretación; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. CT contribuíu á concepción e deseño; contribuíu á adquisición, análise e interpretación; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. RH contribuíu á concepción e deseño contribuíu á adquisición, análise e interpretación; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. O PC contribuíu á concepción e deseño; contribuíu á adquisición, análise e interpretación; revisou criticamente o manuscrito; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión. DH contribuíu á concepción e deseño; contribuíu á adquisición, análise e interpretación; artigo revisado criticamente; deu a aprobación definitiva; e acepta responsabilizarse de todos os aspectos do traballo garantindo integridade e precisión.

 

Declaración de Intereses Conflictores

Os autores non declararon posibles conflitos de interese con respecto á investigación, autoría e / ou publicación deste artigo.

 

References

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Aumento de peso inducido por antipsicóticos: síntese de investigación completa. Revista americana de psiquiatría. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Catechol O-metiltransferase val158-met polimorfismo está asociado á obesidade abdominal e presión arterial nos homes. Metabolismo: clínico e experimental. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulación dos niveis de AMP cíclico intracelular por diferentes variantes do receptor da dopamina humana D4. Revista de Neuroquímica. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Sinalización de dopamina na adicción aos alimentos: Papel dos receptores de dopamina D2 Informes BMB. 2013; 46: 519 – 526. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Oreland L, Pettersson U, Jazin E. Investigación do efecto funcional dos polimorfismos de monoamina oxidasa no cerebro humano. Xenética humana. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. A obesidade e a súa relación coas adiccións: ¿Exerce unha alimentación excesiva? American Journal on Addictions. 2009; 18: 439 – 451. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. O acceso repetido á sacarosa inflúe na densidade do receptor D2 de dopamina no estriado. Neuroreport. 2002; 13: 1575-1578. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. A alimentación restrinxida con acceso a sacarosa programado orixina unha regulación do transportador de dopamina de rata. Revista americana de fisioloxía: fisioloxía reguladora, integradora e comparada. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Estudos xeracionais de asociación de xenes dopaminérxicos en suxeitos con síndrome de deficiencia de recompensa (RDS): Selección de fenotipos axeitados para comportamentos de dependencia de recompensa. Revista internacional de investigación ambiental e saúde pública. 2011; 8: 4425 – 4459. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. A activación neuroquímica do circuíto meso-límbico de recompensa cerebral está asociada á prevención de recaídas e á fame de drogas: unha hipótese. Hipóteses médicas. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. A activación dopaminérxica do circuíto de recompensas regula o comportamento da ansia de alimentos e drogas. Deseño farmacéutico actual. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Relación entre o consumo de substancias e o índice de masa corporal en machos novos. American Journal on Addictions. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Impacto dos xenotipos COMT Val108 / 158 Met e DAT sobre a función prefrontal en suxeitos sans. Neuroimage. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Estudo de asociación baseado na familia entre o xene da monoamina oxidasa A e a obesidade: Implicacións para estudos psicofarmacenóxenos. Neuropsicobioloxía. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Methylphenidate HCl: Terapia para o trastorno de hiperactividade con déficit de atención. Revisión de expertos en neuroterapia. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuroimaginación e obesidade: coñecemento actual e direccións futuras. Comentarios sobre obesidade. 2012; 13: 43 – 56. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Os niveis de expresión de xenes relacionados coa obesidade están asociados ao cambio de peso nos receptores de transplante de ril. PLOS Un. 2013; 8: e59962. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Correlación do xene do receptor D1 da dopamina Taq2 e porcentaxe de graxa corporal en suxeitos controles obesos e examinados: informe preliminar. Comida e Función. 2012; 3: 40-48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Neuronas dopaminérxicas. Revista Internacional de Bioquímica e Bioloxía Celular. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Vén DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozigosidade no xene receptor da dopamina DRD3 dependente da cocaína. Psiquiatría molecular. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Unha visión xeral do peso corporal das persoas maiores, incluído o impacto sobre a mortalidade. Enquisa nacional sobre exame sanitario e nutricional I: estudo de seguimento epidemiolóxico. Revista de Epidemioloxía Clínica. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Xenética da actividade física e inactividade física en humanos. Xenética do comportamento. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Mutacións sinónimas no receptor da dopamina humana D2 (DRD2) afectan á estabilidade do ARNm e á síntese do receptor. Xenética molecular humana. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Asociación de polimorfismos xénicos MAOA e COMT con inxestión de alimentos saborosos. Revista de Bioquímica Nutricional. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. O acceso repetido á sacarosa aumenta o volume de negocio da dopamina no núcleo accumbens. Neuroreport. 2002; 13: 2213-2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Efectos da glicosa intravenosa na función dopaminérxica no cerebro humano in vivo. Sinapsis. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. O xenotipo inflúe na dispoñibilidade de transportadores de dopamina in vivo no estriato humano. Neuropsicofarmacoloxía. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. O polimorfismo C957T do xen do receptor de dopamina D2 (DRD2) afecta a dispoñibilidade estriatal de DRD2 en vivo. Psiquiatría molecular. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Os neurotransmisores cerebrais en recompensa de alimentos e drogas. American Journal of Clinical Nutrition. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li MD. Un polimorfismo funcional, rs6280, en DRD3 está asociado significativamente coa dependencia de nicotina en fumadores europeos-americanos. American Journal of Medical Genetics Parte B: Neuropsiquiatric Genetics. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Unha variante funcional do receptor da dopamina D3 está asociada ao risco e á idade de aparición do tremor esencial. Actas da Academia Nacional de Ciencias dos Estados Unidos de América. 2006; 103: 10753 – 10758. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. A masa corporal prevé a actividade orbitofrontal durante as presentacións visuais de alimentos ricos en calor. Neurorreporto. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. A neuroanatomía funcional do pracer e da felicidade. Discovery Medicine. 2010; 9: 579 – 587. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Limosina F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Asociación entre o receptor da dopamina XX D3 polimorfismo BalI e impulsividade cognitiva en homes dependentes do alcol. Psiquiatría Europea. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. A dependencia do alcohol está asociada á transmisión de dopamina contundente no estriat ventral. Psiquiatría Biolóxica. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marcas JS, Stroup DF, Gerberding JL. 2000 causas reais de morte nos Estados Unidos. Revista da American Medical Association. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Centro Nacional de Estatísticas Sanitarias. Saúde, Estados Unidos, 2009: con función especial na tecnoloxía médica. Hyattsville, MD: Autor; 2010 Recuperado de http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Precisa AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. A obesidade está asociada a variantes xenéticas que alteran a dispoñibilidade de dopamina. Anais de Xenética Humana. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Reforzo positivo producido por estimulación eléctrica da zona septal e outras rexións do cerebro de rata. Revista de Psicoloxía Comparativa e Fisiolóxica. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulación do sistema de dopamina mesolímbica por leptina. Investigación cerebral. 2010; 1350: 65 – 70. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Os polimorfismos DRD2 modulan o procesamento de recompensas e emocións, neurotransmisión de dopamina e apertura á experiencia. Cortex. 2012; 49: 877 – 890. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. O alelo A1 do xen do receptor de dopamina humano D2 predice unha baixa dispoñibilidade de receptores D2 en voluntarios sans. Psiquiatría molecular. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Buscando novidades e o xen do receptor da dopamina D4 (DRD4) revisado en asiáticos: caracterización e relevancia do haplotipo do alelo 2-repetición. American Journal of Medical Genetics Parte B: Neuropsiquiatric Genetics. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Un polimorfismo funcional na promotora xénica da monoamina oxidasa. Xenética humana. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Asociación entre o alelo de sete repeticións do xene receptor da dopamina-4 (DRD4) e a inxestión espontánea de alimentos en nenos de preescola. Apetito. 2013; 73C: 15 – 22. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, Kessler RC. Asociación entre obesidade e trastornos psiquiátricos na poboación adulta dos EUA. Arquivos de Psiquiatría Xeral. 2006; 63: 824 – 830. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • DM pequeno, Jones-Gotman M, Dagher A. A liberación de dopamina inducida pola alimentación no estriado dorsal se correlaciona coas valoracións de agradabilidade das comidas en voluntarios humanos sans. Neuroimaxe. 2003; 19: 1709-1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, nutrición e prevención de exceso de peso e obesidade. Nutrición de Saúde Pública. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, Fellows LK, Small DM, Dagher A. Os indicios de alimentos e drogas activan rexións cerebrais similares: Unha metaanálise de estudos IRM funcionais. Fisioloxía e Comportamento. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Alteración da actividade da amina oxidasa no tecido adiposo de suxeitos obesos. Investigación sobre obesidade. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamina en abuso e adicción a drogas: resultados de estudos de imaxe e implicacións do tratamento. Psiquiatría molecular. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Diminución da resposta dopaminérxica estriada en suxeitos dependentes da cocaína desintoxicada. Natureza. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. A motivación alimentaria "nonedónica" en humanos implica a dopamina no estriat dorsal e o metilfenidato amplifica este efecto. Sinapsis. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Circuitos neuronais superpostos en dependencia e obesidade: evidencia da patoloxía dos sistemas. Transaccións filosóficas da Royal Society de Londres. Serie B: Ciencias Biolóxicas. 2008; 363: 3191 – 3200. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. A dimensionalidade adictiva da obesidade. Psiquiatría Biolóxica. 2013; 73: 811 – 818. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Dopamina cerebral e obesidade. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Variación xenética na proba de detección de cancro de próstata, pulmón, colorectal e ovario (PLCO) na catecolina-O-metiltransferase (COMT). Xenética humana. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. As probas converxentes implican o xene do receptor da dopamina D3 en vulnerabilidade á esquizofrenia. American Journal of Medical Genetics Parte B: Neuropsiquiatric Genetics. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Os polimorfismos do xen do receptor da dopamina humana D2 afectan a expresión xénica, o empalme e a actividade neuronal durante a memoria de traballo. Actas da Academia Nacional de Ciencias dos Estados Unidos de América. 2007; 104: 20552 – 20557. [Artigo gratuíto de PMC] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. A obesidade e o cerebro: ¿Que convincente é o modelo de adicción? Nature Revisións Neurociencia. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]