Moduladores de receptores de acetilcolina nicotínicos neuronais Reducir a inxestión de azucre (2016)

Cita: Shariff M, Quik M, Holgate J, Morgan M, Patkar OL, Tam V, et al. (2016) Os moduladores neurotínicos dos receptores de acetilcolina reducen a inxestión de azucre. PLOS ONE 11 (3): e0150270. doi: 10.1371 / journal.pone.0150270

Editor: James Edgar McCutcheon, Universidade de Leicester, REINO UNIDO

Recibido: Setembro 30, 2015; Aceptada: Febreiro 11, 2016; Publicado en: Marzo 30, 2016

Copyright: © 2016 Shariff et al. Este é un artigo de acceso aberto distribuído baixo os termos do documento Licenza de recoñecemento de Creative Commons, que permite o uso, distribución e reprodución sen restricións en calquera medio, sempre que o autor e a orixe orixinais se acrediten.

Dispoñibilidade de datos: Os datos están dispoñibles no almacén de datos en liña www.figshare.com con DOI asistente: 10.6084 / m9.figshare.2068161.

Financiamento: Estes estudos foron financiados polo seguinte: 1. Consello de Investigación Australiano: ID de subvención FT1110884 (a SEB), www.arc.gov.au; 2. Consello Nacional de Investigacións Sanitarias e Médicas - conceder o ID 1049427 (a SEB), www.nhmrc.gov.au; e 3. Instituto Nacional da Saúde - conceder o ID NS59910 (a MQ), www.nih.gov.

Intereses competidores: Os autores declararon que non existen intereses en competencia.

1. Introdución

O consumo excesivo de azucre está implicado como un dos compoñentes esenciais e subxacentes da epidemia de obesidade actual, que agora é un fenómeno mundial [1, 2]. De feito, demostrouse que o consumo de sacarosa binge elevaba repetidamente os niveis de dopamina no núcleo accumbens (NAc) [3-6], unha característica clave das drogas de abuso [7-14]. Ademais, a inxestión crónica de azucre intermitente provoca un aumento na expresión dos receptores D1 da dopamina no NAc, diminución da expresión dos receptores D2 no NAc e do striatum [15-17] e tamén un aumento do ARNm do receptor D3 da dopamina no NAc e o putamen caudato. Notas similares obsérvanse en resposta á cocaína e á morfina [18-24].

Ademais, unha diminución dos niveis de ARNm de enkephalin no NAc [25] foi observado tras o consumo intermitente de azucre [17], con observacións similares en resposta a inxeccións repetidas de morfina [22, 23] ou en suxeitos humanos dependentes da cocaína [26]. Finalmente, durante a retirada da exposición á sacarose crónica, as ratas presentan un desequilibrio na dopamina e na acetilcolina, é dicir, diminúen os niveis de dopamina mentres aumentan os niveis de acetilcolina [27], semellante aos cambios observados con varios fármacos de abuso, incluíndo morfina, nicotina e alcol [28-30]. Isto engade un impulso para investigar o sistema límbico como posible obxectivo terapéutico para reducir o consumo de azucre.

O sistema límbico é unha colección interconectada de estruturas cerebrais incluíndo o NAc e a área tegmental ventral (VTA) que codifican estados emocionais como a anticipación de recompensa e motivación [31]. En relación ao consumo de azucre, demostrouse que o sistema mesolímbico mostra unha resposta esaxerada de saliente incentivo ás tentas de sacarosa [32-34]. En efecto, estudos realizados en animais demostraron que o consumo a longo prazo de alimentos agradables pode provocar cambios nas vías de recompensa do cerebro, o que suxire un desequilibrio no normal procesamento de recompensa na homeostase. [35, 36].

A nivel molecular, a acetilcolina (ACh) das interneuronas colinérxicas do NAc únese aos receptores neuronais de acetilcolina (nAChR) neuronais e modula a liberación de dopamina (DA) e comportamentos reforzados [37]. Curiosamente, demostrouse que a sacarosa, aínda que indirectamente, afectou a liberación de DA no NAc a través de nAChRs [38], suxerindo que os nAChRs son un obxectivo prometedor para a farmacoterapia.

Aínda que se identificaron numerosos subtipos nAChR no sistema límbico, incluído o NAc, non se coñece a identificación do subtipo (nAChR) implicado na mediación e mantemento do consumo de sacarosa. Varenicline, un agonista parcial en α4β2 *, α6β2 * e α3β2 * -nAChRs (* denota a presenza doutras posibles subunidades no complexo receptor) e un agonista completo en α7 e αNNX * xX39, 40reduce as ansias e a síntoma de retirada de nicotina [41] así como na redución do consumo de alcol [42]. Varenicline mostra eficacia para deixar de fumar, en primeiro lugar, aumentando moderadamente a liberación de DA no NAc e, segundo, atenuando a liberación de DA inducida por nicotina ao bloquear competitivamente o sitio de unión de nAChR [43, 44]. Dada a implicación da acetilcolina no apetito, será interesante probar a eficacia da varenicina na redución do consumo de sacarosa. Ademais, as probas doutros medicamentos nAChR poden axudar a identificar as potenciais subunidades do nAChR.

2. Materiais e métodos

2.1 Drogas

Preparáronse solucións de sacarina 5% (p / v) e solucións de sacarina 0.2% (p / v) (Sigma, ST. Louis, EE. UU.). Varenicline (6,7,8,9-tetrahidro-6,10-metano-6)H pirazino [2,3-h] [3] tartrato de benzazepina), mecamilamina (N, 2,3,3-Tetrametilbiciclo [2.2.1] heptan-2-amina clorhidrato) e (-) - citisina ((1R,5S) -1,2,3,4,5,6-hexahidro-1,5-metano-8H-pyrido [1,2-a] [1,5] diazocina-8-one) compráronse en Tocris (Bristol, Reino Unido).

2.2 Animais e Vivenda

As ratas masculinas Wistar de cinco semanas de idade (183g ± 14g) (ARC, WA, Australia), aloxáronse individualmente en gaiolas de Plexiglas de dobre nivel ventiladas. As ratas aclimatáronse ás condicións individuais da vivenda, ao manexo e ao ciclo de luz inversa 5 días antes do inicio dos experimentos. Todas as ratas estaban aloxadas nun cuarto de luz inversa / ciclo escuro 12-h (iluminación a 9 am) con acceso ilimitado a alimentos (chow estándar de ratas) e auga. Os procedementos experimentais seguiron as directrices ARRIVE e foron aprobados polos Comités Éticos do Comité de Ética Animal da Universidade de Queensland e o Comité de Ética Animal da Universidade de Queensland, de acordo coa lexislación europea (Directiva do Consello das Comunidades Europeas de 24 novembro 1986, 86 / 609 / CEE).

2.3 Paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente

O acceso intermitente do paradigma de bebida escollida con dúas botellas 5% de sacarosa foi adaptado a partir de [45]. Todos os fluídos presentáronse en botellas de plástico graduado en 300-ml con botes de beber de aceiro inoxidable inseridos a través de dúas pinzas na parte dianteira da gaiola despois do inicio do ciclo de luz escura. Presentáronse simultaneamente dúas botellas: unha botella que contiña auga; a segunda botella que contén sacarosa 5% (p / v). A colocación da botella de sacarosa 5% (p / v) alternouse con cada exposición para controlar as preferencias laterais. Pesáronse as botellas 30 min, 2 h e 24 h despois de que se presentaron os fluídos e as medidas se fixeron ao 0.1gram máis próximo. Tamén se mediu o peso de cada rata para calcular os gramos de inxestión de sacarosa por quilo de peso corporal. O luns posterior ao final do período de aclimatación da vivenda, as ratas (183 ± 14 g, n = 10 – 12) tiveron acceso a unha botella de sacarosa 5% (p / v) e a unha botella de auga. Despois de 24 h, a botella de sacarosa substituíuse por unha segunda botella de auga dispoñible para a próxima 24 h. Este patrón repetiuse o mércores e o venres; O resto de días as ratas tiñan acceso ilimitado á auga. A administración de fármacos comezou despois de que as ratas mantivesen niveis estables de bebida base (20 ± 5 g / kg) da solución de sacarosa 5% (p / v) para (a) exposición a curto prazo [~ 4 semanas (sesións de bebida 13)]; e, (b) exposición a longo prazo [~ 12 semanas (sesións de bebida 37)]. O peso corporal medio no inicio das probas farmacéuticas foi 373 ± 26g para curto prazo e 550 ± 48 g a longo prazo. Os agonistas do nAChR, os antagonistas e o vehículo foron administrados como se describe.

Para comparar o consumo voluntario de sacarosa de base en animais usando o protocolo de acceso intermitente fronte ao protocolo de acceso continuo, mantívose un grupo separado (ratas de glicar de 10) de semana 5 nun protocolo de sacarosa 5% de acceso continuo para 4 semanas. A estas ratas déuselles acceso a unha botella de sacarosa 5% e a unha botella de auga 24 horas ao día, sete días á semana durante a duración do experimento. Todos os días pesáronse as botellas de sacarosa e auga (un total de sesións 56 coas botellas pesadas) para calcular a preferencia e a inxestión de sacarosa. Tamén se rexistraron estes días pesos animais. A colocación da botella de sacarosa alternouse cada día para controlar as preferencias laterais.

Ademais, para determinar o efecto da vareniclina no consumo dun edulcorante non calórico, a sacarina 0.2% (p / v), presentouse a un grupo separado de ratas (n = 10) segundo o protocolo de acceso intermitente descrito neste documento. 4 semanas desde o inicio do consumo de sacarina, as ratas administráronse varenicina usando un cadrado latino ás doses descritas. Por último, un grupo separado de ratas do protocolo de acceso intermitente con sacarosa designado para autoradiografía foi asasinado por decapitación e os cerebros rapidamente eliminados, conxelados en isopentano no xeo seco e almacenados a -80 ° C. Os cerebros secáronse entón (8 μm) ao nivel do estriado empregando un criostato (Leica Microsystems Inc., Deerfield, IL) fixado entre -15 e -20 ° C. As seccións montáronse en diapositivas sobre diapositivas revestidas de poli-L-lisina, secáronse e almacenáronse a -80 ° C ata que se usaron para autoradiografía. Utilizáronse ratas que consumían auga (é dicir, non sacarosa) como control.

2.4 Programas de tratamento

As ratas Wistar dividíronse en grupos de 10-12. Para as ratas de beber a curto prazo e tamén de longa duración, administrouse Varenicline (vehículo, 0.3, 1 e 2 mg / kg) a cada animal mediante un deseño cadrado latino. Ademais, nun grupo de ratas (n = 8), rexistrouse o consumo de alimentos despois da administración de varenicina ao gramo 0.1 máis próximo en todos os momentos. Posteriormente, despois de volver ao consumo de base, administrouse a mecamilamina (vehículo, 0.5, 1 e 2 mg / kg) como antes. Nun grupo separado de ratas, administrouse (-) - citisina (vehículo, 2 e 4 mg / kg) empregando o deseño cadrado latino. Por último, administrouse a varenicina un grupo separado de ratas que consumían sacarina a curto prazo como antes. De acordo co deseño cadrado latino, cada rata servía como control propio. As doses utilizadas neste estudo reflicten as empregadas na literatura existente [46-51].

Todos os fármacos disolvéronse en solución salina e administráronse como inxección subcutánea (sc), nun volume de 1 ml / kg, 30 min antes de sacarosa e botellas de auga. Preparáronse todas as solucións farmacéuticas inmediatamente antes de cada inxección.

2.5 ¹²⁵Autoradiografía I-Epibatidina

Encadernación de ¹²⁵I-epibatidina (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EUA) fíxose como se informou anteriormente [52]. As diapositivas pre-incubáronse a 22 ° C para 15 min en tampón que contiña 50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2.5 mM CaCl₂, e 1.0 mM MgCl₂. Incubáronse durante 40 min con 0.015 nM ¹²⁵I-epibatidina en presenza ou ausencia de α-conotoxina MII (α-CtxMII) (100 nM). Despois laváronse, secáronse e expuxéronse a Kodak MR Film ¹²⁵Estándares de microscala I (GE Healthcare, Chalfont St. Giles, Buckinghamshire, Reino Unido) durante 5-7 días. A unión inespecífica avaliouse en presenza de nicotina de 100 μM e foi similar ao branco da película.

Autoradiografía transportadora de dopamina 2.6

A unión ao transportador de dopamina (DAT) foi medida utilizando ¹²⁵I-RTI-121 (2200 Ci / mmol; Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, EUA), como se describiu anteriormente [53]. As seccións descongeladas foron pre-incubadas dúas veces por 15 min cada unha a 22 ° C en 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 120 mM NaCl e 5 mM KCl, e logo incubadas para 2 h en tampón con 0.025% albumina de soro bovino, 1 μM fluoxetina e 50 pM ¹²⁵I-RTI-121. A fluoxetina usouse para bloquear a unión fóra do obxectivo aos transportadores de serotonina. As seccións laváronse a 0 ° C para 4 × 15 min cada unha en tampón e unha vez en auga xeada, secaron ao aire e expuxéronse durante o día 2 á película Kodak MR con ¹²⁵Estándares de microescala I (GE Healthcare). A nomifensina (100 μM) usouse para definir a unión non específica.

Análise de datos 2.7

O programa ImageQuant de GE Healthcare foi usado para determinar os valores de densidade óptica de películas autoradiográficas. Os valores do tecido de fondo foron restados da unión total do tecido para avaliar a unión específica dos radiolixios. Os valores específicos de unión convertéronse entón en tecido de fmol / mg usando curvas estándar determinadas a partir de ¹²⁵Estándares. Coidouse para asegurar que as lecturas de densidade óptica da mostra estivesen dentro do rango lineal.

Todas as estatísticas e accesorios de curva realizáronse mediante GraphPad Prism 6 (Graph Pad Software Co., San Diego, CA, EUA). As comparacións estatísticas realizáronse empregando análises de proba t sen comparación, análise de varianza unidireccional (ANOVA) seguido por un test de comparacións múltiples de Newman — Keuls ou ANOVA bidireccional seguido de proba post hoc de Bonferroni. Un valor de p ≤0.05 considerouse significativo. Todos os valores están expresados ​​como a media ± SEM do número indicado de animais, con valores de liberación para cada animal que representa a media de sinais 6-15 de franxas 1-2.

3. Resultados

3.1 Varenicline reduce o consumo de sacarosa usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente

Para examinar os efectos da varenicline en ratas a curto prazo (semana 4) e a longo prazo (semana 12) que consumen sacarosa, empregamos o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente de acceso intermitente [54]. Administración sub-cutánea (sc) de varenilina en ratas que consumen sacarosa a curto prazo (Fig 1A) redución da inxestión de sacarosa [F (3, 33) = 3.8, P <0.05]. A análise post hoc revelou que só 2 mg / kg diminuíron significativamente o consumo de sacarosa. Pola contra, nas ratas bebedoras de sacarosa a longo prazo (Fig 1B), mentres que a vareniclin diminuíu o consumo de sacarosa [F (3, 24) = 15.24, P <0.0001], a análise post hoc revelou que 1 e 2 mg / kg diminuíron significativamente o consumo de sacarosa de forma dependente da dose en comparación co vehículo. Ademais, a vareniclina sistémica non afectou o consumo de chow en ningún dos puntos de tempo probados e en todas as doses efectivas, tanto a curto como a longo prazo. Curiosamente, a administración de vareniclina en ratas que consumen sacarina a curto prazo (4 semanas) (Fig 1C) redución da inxestión de sacarina [F (3, 24) = 5.67, P <0.05]. A análise post hoc revelou que só 2 mg / kg diminuíron significativamente o consumo de sacarina. En todos os casos anteriores, a importancia observouse no punto de tempo de 30 minutos, sen significación no punto de tempo de 2 horas e 24 horas.

   

• imaxe orixinal (603KB)

Fig 1. A exposición a longo prazo a sacarosa (12 semanas) en ratas usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente aumentou a eficacia da varenicina.

Varenicline (2 mg / kg) diminuíu significativamente o consumo de sacarosa (Fig 1A) despois da exposición a curto prazo (4 semanas) á sacarosa. Mentres, ambos (1 e 2 mg / kg de varenicina diminuíron significativamente o consumo de sacarosa (Fig 1)B) despois da exposición a sacarosa a longo prazo (12 semanas). Varenicline (2 mg / kg) diminuíu significativamente o consumo de sacarina (Fig 1C) despois da exposición a curto prazo (4 semanas) á sacarina. Os valores exprésanse como ingesta media de sacarosa (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguida de Newman: proba post hoc de Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01 en comparación co vehículo, n = 10 – 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g001

Ademais, en contraste co efecto da vareniclina sobre o consumo de sacarina e sacarina en animais consumidores de sacarosa a curto prazo (semanas 4) no protocolo de acceso intermitente, varenicline non diminuíu o consumo de sacarosa en animais en acceso continuo a sacarosa a curto prazo. (4 semanas) (datos non mostrados). Cómpre salientar que as ratas de acceso intermitente consumiron significativamente máis sacarosa nos primeiros minutos 30 de presentación de botellas que as ratas de acceso continuo, determinadas por un test de dos colas non pareado (t = 4.025, df = 13, P <0.01). Por iso, todos os experimentos deste estudo utilizaron o protocolo de acceso intermitente. En todos os casos, o consumo de auga non se viu afectado.

3.2 Mecamilamina, un antagonista nAChR non competitivo e non selectivo reduce o consumo de sacarosa usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente

A continuación examinamos o efecto da mecamilamina, un antagonista nAChR non competitivo e non selectivo, sobre o consumo de sacarosa no mesmo paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente como se dixo anteriormente. A mecamilamina diminuíu o consumo de sacarosa a curto prazo [F (3, 33) = 5.9, P <0.01 30 min; F (3, 33) = 10.91, P <0.001 2 horas] e ratas consumidoras de sacarosa a longo prazo [F (3, 21) = 4.6, P <0.05 30 min; F (3, 21) = 10.42, P <0.001 2 horas]. A análise post hoc revelou que a dose de 2 mg / kg diminuíu significativamente o consumo de sacarosa nos 30 minutos a curto prazo (Fig 2A) e ratas que consumen sacarosa a longo prazo (Fig 2B) e tamén no cronograma 2hr. Ademais, 1 mg / kg foi significativo a curto prazo no calendario de 2hr. Non se afectou o consumo de sacarosa no tempo de 24hr para as doses probadas. O consumo de auga non se viu afectado en ningún momento e dose.

  

Fig 2. A mecamilamina diminuíu significativamente a inxestión de sacarosa en ratas que consumen sacarosa a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (12 semanas) usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente.

A mecamilamina (2 mg / kg) diminuíu significativamente o consumo de sacarosa en ratas de exposición a sacarosa a curto prazo (4 semanas) e a longo prazo (12 semanas) (Fig 2A e 2B). Os valores exprésanse como sacarosa media consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido de Newman — Proba post hoc de Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 en comparación co vehículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g002

3.3 Cytisine reduce o consumo de sacarosa usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente

Un segundo grupo de ratos foi probado con (-) - citisina, un agonista de nAChR selectivo para β2. A cisisina diminuíu significativamente o consumo de sacarosa a curto prazo [F (2, 22) = 7.18, P <0.01 30 min; F (2, 22) = 6.82, P <0.01 2 horas] e ratas consumidoras de sacarosa a longo prazo [F (2,20) = 19.43, P <0.0001 30 min; F (2,20) = 12.94, P <0.001 2 horas). A análise post hoc revelou que a dose de 4 mg / kg diminuíu significativamente o consumo de sacarosa no punto de 30 minutos a curto prazo (Fig 3A) e ratas que consumen sacarosa a longo prazo (Fig 3B) e tamén no cronograma 2hr. Non se afectou o consumo de sacarosa no tempo de 24hr para as doses probadas. Ademais, o consumo de auga non se viu afectado en ningún momento e dose.

  

Fig 3. A citisina diminuíu significativamente a inxestión de sacarosa en ratas que consumen sacarosa a curto prazo (semanas 4) e a longo prazo (12 semanas) usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente.

A citisina (4 mg / kg) diminuíu significativamente o consumo de sacarosa (Fig 3A e 3B) tras o inicio da bebida en ratas de exposición a sacarosa a curto prazo (4 semanas) e a longo prazo (12 semanas). Os valores exprésanse como sacarosa media consumida (g / kg) ± SEM (ANOVA de medidas repetidas seguido de Newman — Proba post hoc de Keuls). *, P <0.05; **, P <0.01; ***, P <0.001 en comparación co vehículo, n = 12.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g003

A exposición a 3.4 tanto a curto prazo (semana 4) como a longo prazo (semana 12) aumenta o consumo de sacarosa α4β2 * e diminúe a unión de subtipo α6β2 * nAChR no núcleo accumbens

O estriato contén dúas poboacións principais de nAChRs, os subtipos α4β2 * e α6β2 * [55]. Para determinar cómo modificaron o tratamento a sacarosa a longo prazo α4β2 * e expresión de subtipo modulada α6β2 * no cerebro, medimos ¹²⁵Unión de I-epibatidina en ausencia e presenza de α-CtxMII, que bloquea α6β2 * nAChRsFig 4A e 4B). A unión determinada en presenza de α-CtxMII representa a que se produce en α4β2 * nAChRs, mentres que a diferenza entre a unión total e α4β2 * nAChR defínese como a unión α6β2 * nAChR. Os nAChR α4 (non α6) β2 * aumentaron significativamente no NAc tanto en animais tratados con sacarosa a curto como a longo prazo (proba T parella; p = 0.024 e <0.0001, respectivamente). Pola contra, α6β2 * nAChRs (Fig 4C e 4D) reduciuse significativamente a curto prazo (proba t sen comparación; p = 0.028) así como a longo prazo (proba t sen comparación; p = 0.0035) con tratamento con sacarosa. Por último, tamén comparamos a unión do transportador de dopamina (DAT) por ¹²⁵Unión I-RTI-121 para avaliar a modulación do shuttling de dopamina en ratas tratadas con sacarosa. Non se observaron cambios significativos a curto prazo (semana 4) e a longo prazo (semana 12) (proba T sen comparación; p = 0.290 e 0.263, respectivamente).

   

Fig 4. A inxestión de sacarosa a longo prazo (12 semanas) aumenta α4 (nonα6) β2 * nAChR e diminúe os niveis de α6β2 * nAChR no núcleo de ratos accumbens (NAc).

Análisis cuantitativos de unión α4 (nonα6) β2 * nAChR usando ¹²⁵A unión de I-Epibatidina en ausencia e presenza de α-CtxMII mostra un aumento significativo en α4 (nonα6) β2 * nAChRs (A e B) cunha diminución de α6β2 * nAChRs (C e D) despois de curto prazo (4 semana) ) e exposición a sacarosa a longo prazo (semana 12) no paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente. Transportador de dopamina (DAT) segundo o determinado ¹²⁵A unión I-RTI-121 non mostra ningún cambio significativo a curto prazo (4 semanas) e a longo prazo (12 semanas) (E e F respectivamente). Cada valor representa a media _ SEM de catro animais por grupo. Significación da diferenza respecto ás ratas tratadas con vehículos, **** p <0.0001, ** p <0.01, * p <0.05.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0150270.g004

4. Discusión

O presente estudo demostra que a administración sistémica de varenicina produciu unha redución dependente da dose do consumo de sacarosa usando o paradigma de elección de dúas botellas de acceso intermitente, especialmente despois do consumo a longo prazo de sacarosa. Sábese que varenicline, un agonista parcial en neuronais α4β2 *, α6β2 * e α3β2 * -nAChRs e un agonista completo en subtipos α7 e α3β4 * nAChR [39, 40], reduce as ansias de nicotina e os síntomas de abstinencia [41], así como atenuar o consumo de etanol en estudos animais [42]. Ademais, demostrouse que a varenicline mediaba o seu efecto a nivel do NAc [56], unha rexión clave da vía de recompensa límbica no cerebro. Xa se demostrou que a alimentación á saciedade aumenta a ACh nos acumbens [57], concretamente no contexto do consumo de sacarosa [58]. EuNon obstante, é a desregulación do equilibrio entre a dopamina (DA) e a acetilcolina (ACh) no sistema límbico, especialmente no NAc que se atopou para conducir e manter condutas que perpetúan a adicción a substancias de abuso. [59, 60]. Curiosamente, a varenicline non afectou ao consumo de sacarosa no paradigma de elección de dúas botellas de acceso continuo a curto prazo que suxire que o acceso intermitente á sacarosa pode contribuír a cambios neurolóxicos para os que a varenicina é efectiva. Non obstante, serán necesarios estudos futuros para comprobalo. Ademais, é especialmente interesante que a varenicline diminuíu non só a sacarosa, senón tamén o consumo de sacarina sen afectar á inxestión de auga, suxerindo a palatabilidade dos alimentos doces como importantes, especialmente no que se refire á posible afectación do sistema límbico. Ademais, tras unha exposición máis longa (12 semanas) á sacarosa, unha dose menor de varenicina foi tan eficaz na redución do consumo de sacarosa como a dose maior. Esta resposta diferencial podería atribuirse aos cambios observados na unión para as subunidades nAChR que conteñen α4β2, como se demostrou neste estudo.

Tamén observamos que a mecamilamina, un antagonista de nAChR non competitivo non competitivo reduciu o consumo de sacarosa. O noso achado apoiase nun estudo recente que descubriu que a mecamilamina diminuía a motivación pavloviana de incentivos para o sugar [61] e autoadministración operante, aínda que a doses moito máis altas [62]. Ademais, un in vitro aplicación de mecamilamina no NAc, diminución da liberación de DA acumulada acumulada mediada por ghrelin [63]. A citosina, un agonista selectivo do β2 nAChR, comercializado como Tabex para deixar de fumar nos países do leste de Europa, tamén reduciu o consumo de sacarosa. Un informe anterior, con todo, investigando os efectos da citisina sobre o consumo de etanol concluíu que a citisina (3 mg / kg, sc) non reduciu a inxestión voluntaria de sacarosa [64]. Ademais das diferenzas potenciais de especies [65], houbo moitas diferenzas de procedemento entre os nosos experimentos e os informados por Sajja e Rahman (2011). O máis importante, Sajja e Rahman (2011) usaron unha dose máis alta (3 mg / kg) fronte a 4 mg / kg no noso estudo. Non obstante, se estes factores poden ser atribuíbles ás diferenzas observadas na actualidade non está claro.

Ademais, cabe destacar que o efecto da mecamilamina e citisina na redución do consumo de sacarosa durante un período de tempo máis longo no noso estudo (2hr vs 30min), quizais debido á gama máis ampla de subunidades nAChR dirixidas por mecamilamina e citisina en comparación con esas dirixido por varenicline [66, 67]. Ademais, a farmacocinética diferencial da mecamilamina e da citisina en comparación coa varenicina tamén pode contribuír a este efecto observado. Non obstante, estas posibilidades son especulativas e haberá que investigalas en futuros estudos. Tamén se poden descartar efectos náuseas ou locomotores porque as doses empregadas no noso estudo para varenicline (0.3 – 2 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 2 mg / kg) e citisina (2 – 4 mg / kg) son similares ás as doses utilizadas en estudos anteriores, nomeadamente varenicilina (0.3 – 3 mg / kg), mecamilamina (0.5 – 4 mg / kg) e citisina (0.3 – 5 mg / kg) [46-51, 68-70].

A observación de que non só os agonistas parciais varenicline e citisina, senón tamén o antagonista mecamilamina, o consumo reducido de sacarosa pode proporcionar unha visión do mecanismo molecular polo que as drogas β2 * nAChR inducen o seu efecto. Unha posible interpretación é que implica a desensibilización do nAChR. Aínda que está bastante ben establecido que os agonistas da acetilcolina e do nAChR inicialmente conducen á activación do nAChR, isto é seguido rápidamente por modificacións moleculares que conducen ao peche da canle e a un bloque do receptor ou a desensibilización [71-73]. Suxeriuse que a nicotina e os fármacos receptores nicotínicos exercen os seus efectos condutuais xerais mediante a desensibilización de receptores nicotínicos suxeriuse que se basean no seu mecanismo de acción, polo menos en parte, sobre analxésia, depresión, deixar de fumar e outros [74-76]. Se os agonistas do nAChR exercen os seus efectos beneficiosos a través dun bloqueo do receptor, os antagonistas poden ser máis útiles desde o punto de vista clínico. Alternativamente, agonistas parciais de nAChR, como a varenicina, poden ser máis eficaces terapéuticamente.

No estudo actual, tamén descubrimos que a exposición a sacarosa a longo prazo orixinou un aumento de α4β2 * e unha diminución dos receptores de α6β2 * nAChR no NAc. Curiosamente, a administración de nicotina ten como resultado cambios similares nos niveis α4β2 * e α6β2 * nAChRs, e a unha magnitude similar á obtida no presente estudo con sacarosa. [77-79]. Aínda que os mecanismos responsables diso aínda non se comprenden completamente, suxeriuse que os cambios nas α4β2 * e α6β2 * nAChRs contribúan á reaprobación e á autoadministración da nicotina [80-84]. Por analoxía, os cambios observados nos nAChRs con inxestión de sacarosa poden debilitar as propiedades adictivas da sacarosa. Cómpre sinalar que na actualidade non está claro se os cambios observados nos niveis de α4β2 * e α6β2 * nAChRs débense á palatabilidade da sacarosa ou ao aumento da inxestión calórica. Se ben a vareniclina tivo efectos similares no consumo de sacarina e sacarosa no noso estudo, suxerindo a palatabilidade como unha proposta atractiva, os estudos futuros están garantidos para excluír o aumento da inxestión calórica como factor causativo causante para os cambios observados nos niveis de expresión nAChR. Isto tamén axudará a aclarar o mecanismo subxacente aos cambios de receptores presentados no noso estudo. En termos de consumo de azucre e, máis xeralmente, de alimentos, mantéñense especulacións sobre as propiedades adictivas destes alimentos. De feito, unha recente revisión de Hebebrand e colegas [85] discerne a diferenza matizada entre a adicción aos alimentos e a tan preferida nomenclatura da adicción á alimentación. A pesar destas especulacións, as correlacións comportamentais e neuronais en relación co consumo de azucre, posúen a vía mesolímbica como un atractivo obxectivo para a intervención de farmacoterapia.

En conclusión, a interferencia farmacolóxica cos nAChRs afecta ao consumo de sacarosa. Ademais, en base aos distintos agonistas e antagonistas de nAChRs probados, concluímos que os β2 * nAChR están implicados na mediación de efectos farmacolóxicos no consumo de sacarosa. Demostramos que a sacarosa media un aumento do α4β2 * e unha diminución dos α6β2 * nAChRs na NAc, suxerindo a esta rexión como un candidato altamente plausible na modulación do consumo de sacarosa. Outros estudos están garantidos para validar o papel putativo do NAc na modulación do comportamento consumidor de sacarosa en función dos nAChRs. Por último, o noso estudo suxire unha estratexia de tratamento putativo completamente nova para reducir o consumo de azucre.

Información de apoio

Grazas

Os autores agradecen a Carla Campus a excelente asistencia técnica destes estudos.

Contribucións do autor

Concibiron e deseñaron os experimentos: MS SEB JH MM MQ. Realizou os experimentos: MS MQ JH MM OLP VT AB. Analizados os datos: MS MQ VT AB OLP. Reactivos aportados / materiais / ferramentas de análise: MS MQ SEB AB JH MM OLP. Escribiu o artigo: MS MQ SEB MM AB JH OLP.

References

1. 1 QUEN. Obesidade: prevención e xestión da epidemia global. Informe dunha consulta da OMS. Serie de informes técnicos da Organización Mundial da Saúde. 2000; 894: i-xii, 1-253. Epub 2001 / 03 / 10. 11234459

<> 3. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. O exceso diario de azucre libera repetidamente dopamina no caparazón accumbens. Neurociencia. 2005; 134 (3): 737-44. Epub 2005/07/01. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.04.043 pmid: 15987666.Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar Ver artigo PubMed / NCBI Google Scholar                     4. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Activación diferencial da dopamina do núcleo de acumbens e núcleo mediante reforzo de sacarosa con golpe de nariz e prensado con palanca. Investigación sobre o comportamento do cerebro. 2015; 294: 215-23. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.08.006 pmid: 26275926.5. Bassareo V, Cucca F, Frau R, Di Chiara G. Supervisión da transmisión de dopamina no núcleo de rata acumbens shell e núcleo durante a adquisición de nariz para sacarose. Investigación sobre o comportamento do cerebro. 2015; 287: 200-6. doi: 10.1016 / j.bbr.2015.03.056 pmid: 25827930.6. Bassareo V, Cucca F, Musio P, Lecca D, Frau R, Di Chiara G. Nucleus accumbens resposta á dopamina e á cascarina nas ratas: papel da continxencia de resposta e indicios discriminatorios / condicionados. A revista europea de neurociencia. 2015;41(6):802–9. doi: 10.1111 / ejn.12839 pmid: 25645148.7. De Vries TJ, Shippenberg TS. Sistemas neuronais subxacentes á adicción a opiáceos. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3321–5.8. Di Chiara G, Imperio A. Os fármacos maltratados polos humanos aumentan preferentemente as concentracións de dopamina sináptica no sistema mesolímbico de ratas en movemento libre. Actas da Academia Nacional de Ciencias dos Estados Unidos de América. 1988;85(14):5274–8. Epub 1988 / 07 / 01. pmid: 2899326; PubMed Central PMCID: PMCPMC281732. doi: 10.1073 / pnas.85.14.52749. Everitt BJ, Wolf ME. A adicción ao estimulante psicomotor: perspectiva dos sistemas neuronais. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3312–20.10. Hernández L, Hoebel BG. A recompensa alimentaria e a cocaína aumentan a dopamina extracelular no núcleo acumbens medida pola microdiálise. Ciencias da vida. 1988;42(18):1705–12. pmid: 3362036. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-711. Hurd YL, Kehr J, Ungerstedt U. A microdiálise in vivo como técnica para controlar o transporte de fármacos: correlación dos niveis de cocaína extracelular e desbordamento de dopamina no cerebro de rata. Xornal de neuroquímica. 1988;51(4):1314–6. pmid: 3418351. doi: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb03103.x12. Picciotto MR, Corrigall WA. Sistemas neuronais subxacentes a condutas relacionadas coa adicción á nicotina: circuítos neuronais e xenética molecular. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2002;22(9):3338–41. 20026360. pmid: 11978809.13. Pothos E, Rada P, Mark GP, Hoebel BG. A microdiálise de dopamina no núcleo acumbens durante a morfina aguda e crónica, a retirada precipitada por naloxona e o tratamento con clonidina. Investigación do cerebro. 1991;566(1–2):348–50. pmid: 1814554. doi: 10.1016/0006-8993(91)91724-f14. Rada P, Pothos E, Mark GP, Hoebel BG. A evidencia de microdiálise de que a acetilcolina no núcleo accumbens está implicada na retirada de morfina e no seu tratamento con clonidina. Investigación do cerebro. 1991;561(2):354–6. pmid: 1802350. doi: 10.1016/0006-8993(91)91616-915. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, et al. A inxestión excesiva de azucre altera a unión aos receptores de dopamina e mu-opioides no cerebro. Neuroreport. 2001;12(16):3549–52. doi: 10.1097 / 00001756-200111160-0003516. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. O acceso repetido á sacarosa inflúe na densidade do receptor da dopamina D2 no estriato. Neuroreport. 2002;13(12):1575–8. pmid: 12218708; PubMed Central PMCID: PMC1945096. doi: 10.1097 / 00001756-200208270-0001717. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. Efectos do azucre como a expresión xénica en áreas de recompensa do cerebro de rata. Investigación cerebral Investigación cerebral molecular. 2004;124(2):134–42. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.02.013 pmid: 15135221.18. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. A administración repetida de cocaína regula os kappa e mu, pero non os delta, os receptores de opioides. Neuroreport. 1994;5(13):1613–6. pmid: 7819531. doi: 10.1097 / 00001756-199408150-0001819. Unterwald EM, Kreek MJ, Cuntapay M. A frecuencia da administración de cocaína afecta ás alteracións dos receptores inducidos pola cocaína. Investigación do cerebro. 2001;900(1):103–9. pmid: 11325352. doi: 10.1016/s0006-8993(01)02269-720. Alburges ME, Narang N, Wamsley JK. Alteracións no sistema receptor dopaminérxico despois da administración crónica de cocaína. Sinapsis (Nova York, NY). 1993;14(4):314–23. doi: 10.1002 / syn.890140409 pmid: 8161369.21. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efecto da auto-administración de cocaína nos receptores D2 de dopamina en monos rhesus. Sinapsis (Nova York, NY). 1998;30(1):88–96. doi: 10.1002/(SICI)1098-2396(199809)30:1<88::AID-SYN11>3.0.CO;2-L pmid:9704885.22. Georges F, Stinus L, Bloch B, Le Moine C. A exposición crónica á morfina e a retirada espontánea están asociadas con modificacións do receptor da dopamina e da expresión xénica do neuropéptido no estriato de rata. A revista europea de neurociencia. 1999;11(2):481–90. pmid: 10051749. doi: 10.1046 / j.1460-9568.1999.00462.x23. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Efectos da administración de morfina única e repetida na prodynorphin, proenkephalin e expresión xénica do receptor da dopamina D2 no cerebro do rato. Neuropéptidos. 1997;31(1):24–8. pmid: 9574833. doi: 10.1016/s0143-4179(97)90015-924. Spangler R, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. ARNm elevado do receptor da dopamina de D3 nas rexións dopaminérxicas e dopaminoceptivas do cerebro de rata en resposta á morfina. Investigación cerebral Investigación cerebral molecular. 2003;111(1–2):74–83. pmid: 12654507. doi: 10.1016/s0169-328x(02)00671-x25. Uhl GR, Ryan JP, Schwartz JP. A morfina altera a expresión xénica da preproenkephalina. Investigación do cerebro. 1988;459(2):391–7. pmid: 3179713. doi: 10.1016/0006-8993(88)90658-026. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ. O aumento da unión do receptor mu opioide detectado polo PET en homes dependentes da cocaína está asociado á ansia de cocaína. Medicina da natureza. 1996;2(11):1225–9. pmid: 8898749. doi: 10.1038 / nm1196-122527. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, et al. A evidencia de que a inxestión excesiva de azucre intermitente provoca dependencia de opioides endóxena. Investigación sobre obesidade. 2002;10(6):478–88. Epub 2002 / 06 / 11. doi: 10.1038 / oby.2002.66 pmid: 12055324.28. Rada PV, Mark GP, Taylor KM, Hoebel BG. Morfina e naloxona, ip ou localmente afectan á acetilcolina extracelular na cortiza acumbens e prefrontal. Farmacoloxía, bioquímica e comportamento. 1996;53(4):809–16. pmid: 8801582. doi: 10.1016/0091-3057(95)02078-029. Rada P, Jensen K, Hoebel BG. Efectos da retirada inducida por nicotina e mecamilamina na dopamina e acetilcolina extracelulares no núcleo de rata. Psicofarmacoloxía. 2001;157(1):105–10. pmid: 11512050. doi: 10.1007 / s00213010078130. Rada P, Johnson DF, Lewis MJ, Hoebel BG. En ratas tratadas con alcohol, a naloxona diminúe a dopamina extracelular e aumenta a acetilcolina no núcleo accumbens: evidencia de retirada de opioides. Farmacoloxía, bioquímica e comportamento. 2004;79(4):599–605. doi: 10.1016 / j.pbb.2004.09.011 pmid: 15582668.31. Berridge KC. Do erro de predición ao incentivo salient: cálculo mesolímbico da motivación de recompensa. A revista europea de neurociencia. 2012;35(7):1124–43. Epub 2012 / 04 / 11. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x pmid: 22487042; PubMed Central PMCID: PMCPMC3325516.32. Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Pecina S, Aldridge JW. Motivación do incentivo do código de neuronas pálidas ventrais: amplificación por sensibilización mesolímbica e anfetamina. A revista europea de neurociencia. 2005;22(10):2617–34. Epub 2005 / 11 / 26. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04411.x pmid: 16307604.33. Wyvell CL, Berridge KC. A anfetamina intra-accumbens aumenta o incentivo condicionado da recompensa da sacarosa: mellora da recompensa que "quere" sen "gusto" ou reforzo da resposta mellorados. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2000;20(21):8122–30. Epub 2000 / 10 / 26. pmid: 11050134.34. Wyvell CL, Berridge KC. Sensibilización de incentivos por exposición previa a anfetaminas: aumento do "desexo" desencadeado por recompensa de sacarosa. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2001;21(19):7831–40. Epub 2001 / 09 / 22. pmid: 11567074.35. Kenny PJ. Mecanismos celulares e moleculares comúns en obesidade e dependencia de drogas. Nature revisións Neurociencia. 2011;12(11):638–51. Epub 2011 / 10 / 21. doi: 10.1038 / nrn3105 pmid: 22011680.36. Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidencia da adicción ao azucre: efectos comportamentais e neurocúmicos da intermitente e excesiva inxestión de azucre. Revisións de neurociencia e bio-comportamento. 2008;32(1):20–39. Epub 2007 / 07 / 10. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 pmid: 17617461; PubMed Central PMCID: PMCPMC2235907.37. Mark GP, Shabani S, Dobbs LK, Hansen ST. Modulación colinérxica da función de dopamina mesolímbica e recompensa. Fisioloxía e comportamento. 2011;104(1):76–81. Epub 2011 / 05 / 10. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.052 pmid: 21549724.38. McCallum SE, Taraschenko OD, Hathaway ER, Vincent MY, Glick SD. Efectos da 18-metoxicoronaridina sobre os aumentos inducidos pola grelina na inxestión de sacarosa e o desbordamento de dopamina acumulada en ratas femininas. Psicofarmacoloxía. 2011;215(2):247–56. Epub 2011 / 01 / 07. doi: 10.1007 / s00213-010-2132-0 pmid: 21210086; PubMed Central PMCID: PMCPMC3790315.39. Grady SR, Drenan RM, Breining SR, Yohannes D, Wageman CR, Fedorov NB, et al. As diferenzas estruturais determinan a relativa selectividade dos compostos nicotínicos para os receptores nativos 4 beta 2 * -, alfa 6 beta 2 * -, alfa 3 beta 4 * - e alfa 7-nicotina acetilcolina. Neurofarmacoloxía. 2010;58(7):1054–66. Epub 2010 / 02 / 02. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2010.01.013 pmid: 20114055; PubMed Central PMCID: PMCPMC2849849.40. Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW. Varenicline é un agonista parcial nos alfa4beta2 e un agonista completo nos receptores nicotínicos neuronais de alfa7. Farmacoloxía molecular. 2006;70(3):801–5. Epub 2006 / 06 / 13. doi: 10.1124 / mol.106.025130 pmid: 16766716.41. Garrison GD, Dugan SE. Varenicline: unha opción de tratamento de primeira liña para deixar de fumar. Terapéutica clínica. 2009;31(3):463–91. Epub 2009 / 04 / 28. doi: 10.1016 / j.clinthera.2009.03.021 pmid: 19393839.42. Steensland P, Simms JA, Holgate J, Richards JK, Bartlett SE. Varenicline, un agonista parcial do receptor nicotínico da acetilcolina nicotínica alfa4beta2, reduce de xeito selectivo o consumo de etanol. Actas da Academia Nacional de Ciencias dos Estados Unidos de América. 2007;104(30):12518–23. Epub 2007 / 07 / 13. doi: 10.1073 / pnas.0705368104 pmid: 17626178; PubMed Central PMCID: PMCPMC1914040.43. Rollema H, Chambers LK, Coe JW, Glowa J, Hurst RS, Lebel LA, et al. Perfil farmacolóxico do receptor alfa4beta2 agonista parcial do receptor da acetilcolina nicotínica varenicina, unha axuda eficaz para deixar o tabaquismo. Neurofarmacoloxía. 2007;52(3):985–94. Epub 2006 / 12 / 13. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2006.10.016 pmid: 17157884.44. Rollema H, Shrikhande A, Ward KM, Tingley FD 3rd, Coe JW, O'Neill BT, et al. As propiedades preclínicas do alfa4beta2 agonistas parciais do receptor da acetilcolina nicotínicos vanrenicina, citosina e dianicina tradúcense na eficacia clínica para a dependencia da nicotina. Revista británica de farmacoloxía. 2010;160(2):334–45. Epub 2010 / 03 / 25. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2010.00682.x pmid: 20331614; PubMed Central PMCID: PMCPMC2874855. {C} {C} {C} 45. RA sabio. A inxestión voluntaria de etanol en ratas despois da exposición ao etanol en varios horarios. Psychopharmacologia. 1973;29(3):203–10. Epub 1973 / 01 / 01. pmid: 4702273. doi: 10.1007 / bf00414034 {C} {C} {C} 46. Crunelle CL, Schulz S, de Bruin K, Miller ML, van den Brink W, Booij J. Efectos dependentes da dose e sostidos da varenicina na dispoñibilidade do receptor da dopamina D2 / 3 en ratas. Neuropsicofarmacoloxía europea: a revista do Colexio Europeo de Neuropsicofarmacoloxía. 2011;21(2):205–10. doi: 10.1016 / j.euroneuro.2010.11.001 pmid: 21130610. {C} {C} {C} 47. Biala G, Staniak N, Budzynska B. Efectos da varenicina e mecamilamina na adquisición, expresión e reintegro da preferencia do lugar condicionada pola nicotina mediante a cebada de drogas en ratas. Arquivos de farmacoloxía de Naunyn-Schmiedeberg. 2010;381(4):361–70. doi: 10.1007/s00210-010-0498-5 pmid:20217050.48. Levin ED, Mead T, Rezvani AH, Rose JE, Gallivan C, R bruta. A mecamilamina antagonista nicotínica inhibe preferentemente a cocaína vs. autoadministración alimentaria en ratas. Fisioloxía e comportamento. 2000;71(5):565–70. pmid: 11239676. doi: 10.1016/s0031-9384(00)00382-649. Liu X, Caggiula AR, Yee SK, Nobuta H, Polonia RE, Pechnick RN. Reestablecemento da conduta que busca a nicotina por estímulos asociados a fármacos despois da extinción en ratas. Psicofarmacoloxía. 2006;184(3–4):417–25. doi: 10.1007 / s00213-005-0134-0 pmid: 16163522; PubMed Central PMCID: PMC2810478.50. Tutka P, Zatonski W. Citosina para o tratamento da adicción á nicotina: desde unha molécula ata eficacia terapéutica. Informes farmacolóxicos: PR. 2006;58(6):777–98. Epub 2007 / 01 / 16. pmid: 17220536.51. Tutka P, Mroz T, Bednarski J, Styk A, Ognik J, Mosiewicz J, et al. A citisina inhibe a actividade anticonvulsiva da fenitoína e lamotrigina en ratos. Informes farmacolóxicos: PR. 2013;65(1):195–200. pmid: 23563038. doi: 10.1016/s1734-1140(13)70978-252. Quik M, Polonskaya Y, Gillespie A, KL G, Langston JW. Alteracións diferenciais no receptor nicotínico alfa6 e ARN mensaxeiro da subunidade beta3 na ARN mensatoria substantia nigra despois da dexeneración nigrostriatal. Neurociencia. 2000;100(1):63–72. Epub 2000 / 09 / 21. pmid: 10996459. doi: 10.1016/s0306-4522(00)00244-x53. Quik M, Polonskaya Y, Kulak JM, McIntosh JM. Vulnerabilidade dos sitios de unión de 125I-alfa-conotoxina MII ao dano nigrostriatal no mono. The Journal of neuroscience: a revista oficial da Society for Neuroscience. 2001;21(15):5494–500. Epub 2001 / 07 / 24. pmid: 11466420.54. Simms JA, Steensland P, Medina B, Abernathy KE, Chandler LJ, Wise R, et al. O acceso intermitente ao 20% etanol induce un alto consumo de etanol en ratas Long-Evans e Wistar. Alcoholismo, investigación clínica e experimental. 2008;32(10):1816–23. Epub 2008 / 08 / 02. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00753.x pmid: 18671810; PubMed Central PMCID: PMCPMC3151464.55. Quik M, Wonnacott S. {alpha} 6 {beta} 2 * e {alpha} 4 {beta} 2 * Receptores de acetilcolina nicotínica como obxectivos farmacolóxicos para a enfermidade de Parkinson. Pharmacol Rev. 2011;63(4):938–66. doi: 10.1124 / pr.110.003269 {C} {C} {C} 56. Feduccia AA, Simms JA, Mill D, Yi HY, Bartlett SE. Varenicline diminúe a inxestión de etanol e aumenta a liberación de dopamina a través de receptores neuronais de acetilcolina neuronales no núcleo accumbens. Revista británica de farmacoloxía. 2014. Epub 2014 / 03 / 19. doi: 10.1111 / bph.12690 pmid: 24628360. {C} {C} {C} 57. Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Efectos da alimentación e bebida da liberación de acetilcolina no núcleo accumbens, estriato e hipocampo de ratas con comportamento libre. Xornal de neuroquímica. 1992;58(6):2269–74. Epub 1992 / 06 / 01. pmid: 1573406. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb10973.x{C}{C}{C}58. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. A trituración de sacarosa que se alimenta nun calendario de binge libera varias veces a dopamina e elimina a resposta á saciedade da acetilcolina. Neurociencia. 2006;139(3):813–20. Epub 2006 / 02 / 08. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.12.037 pmid: 16460879. {C} {C} {C} 59. Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Equilibra a dopamina e a acetilcolina en aproximación e evitación. Opinión actual en farmacoloxía. 2007;7(6):617–27. doi: 10.1016 / j.coph.2007.10.014 {C} {C} {C} 60. Aosaki T, Miura M, Suzuki T, Nishimura K, Masuda M. Hipótese do equilibrio entre acetilcolina e dopamina no estriato: unha actualización. Xeriatría e xerontoloxía internacional. 2010;10 Suppl 1:S148–57. Epub 2010 / 07 / 16. doi: 10.1111/j.1447-0594.2010.00588.x pmid:20590830.{C}{C}{C}61. Ostlund SB, Kosheleff AR, Maidment NT. Efectos diferenciais do bloqueo sistémico do receptor colinérxico sobre a motivación pavloviana e a selección de acción dirixida aos obxectivos. Neuropsicofarmacoloxía: publicación oficial do Colexio Americano de Neuropsicofarmacoloxía. 2014;39(6):1490–7. Epub 2013 / 12 / 29. doi: 10.1038 / npp.2013.348 pmid: 24370780; PubMed Central PMCID: PMCPMC3988553. {C} {C} {C} 62. Ford MM, Fretwell AM, Nickel JD, Mark GP, Strong MN, Yoneyama N, et al. A influencia da mecamilamina sobre a autoadministración de etanol e sacarosa. Neurofarmacoloxía. 2009;57(3):250–8. Epub 2009 / 06 / 09. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2009.05.012 pmid: 19501109; PubMed Central PMCID: PMCPMC2716427. {C} {C} {C} 63. Palotai M, Bagosi Z, Jaszberenyi M, Csabafi K, Dochnal R, Manczinger M, et al. Ghrelin amplifica a liberación de dopamina inducida pola nicotina no estriato de rata. Neuroquímica internacional. 2013;63(4):239–43. doi: 10.1016 / j.neuint.2013.06.014 pmid: 23831084. {C} {C} {C} 64. Sajja RK, Rahman S. A liña de liña e a cisisina reducen o comportamento voluntario de beber etanol nos ratos masculinos C57BL / 6J. Progreso en neuro-psicofarmacoloxía e psiquiatría biolóxica. 2011;35(1):257–64. Epub 2010 / 11 / 30. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2010.11.020 pmid: 21111768. {C} {C} {C} 65. Shaffer CL, Gunduz M, Ryder TF, O'Connell TN. Diferenzas de especies na biotransformación dun agonista parcial do receptor nicotínico da acetilcolina alfa 4 beta 2: os efectos de distintos metabolitos do glucuronido sobre a disposición do composto global. Metabolismo e disposición das drogas: o destino biolóxico dos produtos químicos. 2010;38(2):292–301. Epub 2009 / 11 / 17. doi: 10.1124 / dmd.109.030171 pmid: 19910512.66. Nickell JR, VP Grinevich, Siripurapu KB, Smith AM, Dwoskin LP. Usos terapéuticos potenciais da mecamilamina e os seus estereoisómeros. Farmacoloxía, bioquímica e comportamento. 2013; 108: 28-43. Epub 2013 / 04 / 23. doi: 10.1016 / j.pbb.2013.04.005 pmid: 23603417; PubMed Central PMCID: PMCPMC3690754.67. Rahman S, Engleman EA, Bell RL. Modulación do receptor nicotínico para tratar a dependencia de alcohol e drogas. Fronteiras na neurociencia. 2014; 8: 426. Epub 2015 / 02 / 03. doi: 10.3389 / fnins.2014.00426 pmid: 25642160; PubMed Central PMCID: PMCPMC4295535.68. Zaniewska M, McCreary AC, Stefanski R, Przegalinski E, Filip M. Efecto da varenicina sobre as respostas locomotoras agudas e repetidas á nicotina nas ratas. Sinapsis (Nova York, NY). 2008;62(12):935–9. doi: 10.1002 / syn.20564 pmid: 18798299.69. Goutier W, Kloeze MB, McCreary AC. O efecto da vareniclina no desenvolvemento e a expresión da sensibilización e sensibilización do comportamento inducida pola nicotina nas ratas. Bioloxía de adicción. 2015;20(2):248–58. doi: 10.1111 / adb.12108 pmid: 24251901.70. Igari M, Alexander JC, Ji Y, Qi X, Papke RL, Bruijnzeel AW. A variclinina e a citisina diminúen o estado disfórico asociado á retirada espontánea de nicotina nas ratas. Neuropsicofarmacoloxía: publicación oficial do Colexio Americano de Neuropsicofarmacoloxía. 2014;39(2):455–65. doi: 10.1038 / npp.2013.216 pmid: 23966067; PubMed Central PMCID: PMC3870769.71. McCarthy MJ, Zhang H, Neff NH, Hadjiconstantinou M. Desensibilización de receptores delta-opioides no núcleo acumbens durante a retirada da nicotina. Psicofarmacoloxía (Berl). 2011;213(4):735–44. Epub 2010 / 10 / 14. doi: 10.1007/s00213-010-2028-z pmid:20941594.72. Buccafusco JJ, Beach JW, Terry AV. Desensibilización de receptores de acetilcolina nicotínica como estratexia para o desenvolvemento de fármacos. J Pharmacol Exp Ther. 2009;328(2):364–70. pmid: 19023041. doi: 10.1124 / jpet.108.145292.73. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS, Brunzell DH. Non é "nin / nin": a activación e desensibilización dos receptores nicotínicos de acetilcolina contribúen a comportamentos relacionados coa adicción á nicotina e o estado de ánimo. Prog Neurobiol. 2008; 84: 329-42. pmid: 18242816. doi: 10.1016 / j.pneurobio.2007.12.005.74. Ortells MO, Arias HR. Redes neuronais de adicción á nicotina. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42(12):1931–5. Epub 2010 / 09 / 14. S1357-2725 (10) 00301-8 [pii] doi: 10.1016 / j.biocel.2010.08.019 pmid: 20833261.75. Zhang J, Xiao YD, Jordan KG, Hammond PS, Van Dyke KM, Mazurov AA, et al. Efectos analxésicos mediados por agonistas do receptor neurotínico da receptor da acetilcolina: correlación coa desensibilización dos receptores alfa4beta2 *. Eur J Pharm Sci. 2012;47(5):813–23. Epub 2012 / 10 / 06. S0928-0987 (12) 00366-1 [pii] doi: 10.1016 / j.ejps.2012.09.014 pmid: 23036283.76. Mineur YS, Picciotto MR. Receptores e depresión da nicotina: revisión e revisión da hipótese colinérxica. Tendencias Pharmacol Sci. 2010; 31: 580-6. Epub 2010 / 10 / 23. S0165-6147 (10) 00167-7 [pii] doi: 10.1016 / j.tips.2010.09.004 pmid: 20965579.77. Renda A, Nashmi R. O pretratamento crónico de nicotina é suficiente para regular os receptores nicotínicos de alfa4 * e aumentar a autoadministración oral de nicotina en ratos. Neurociencia BMC. 2014; 15: 89. Epub 2014 / 07 / 21. doi: 10.1186 / 1471-2202-15-89 pmid: 25038610; PubMed Central PMCID: PMCPMC4133059.78. Exley R, Clements MA, Hartung H, McIntosh JM, Franklin M, Bermudez I, et al. A transmisión de dopamina Striatal redúcese despois da nicotina crónica cunha diminución do control do receptor nicotínico alfa6 en nucleus accumbens. A revista europea de neurociencia. 2013;38(7):3036–43. Epub 2013 / 07 / 12. doi: 10.1111 / ejn.12298 pmid: 23841846.79. Perez XA, McIntosh JM, Quik M. O tratamento a longo prazo con nicotina reduce a expresión e función do receptor nicotínico alfa6beta2 * no núcleo accumbens. Xornal de neuroquímica. 2013;127(6):762–71. Epub 2013 / 09 / 03. doi: 10.1111 / jnc.12442 pmid: 23992036; PubMed Central PMCID: PMCPMC3859710.80. Madsen HB, Koghar HS, Pooters T, Massalas JS, Drago J, Lawrence AJ. Papel dos receptores nicotínicos que conteñen alfa4 e alfa6 na adquisición e mantemento da autoadministración de nicotina. Addict Biol. 2014. Epub 2014 / 04 / 23. doi: 10.1111 / adb.12148 pmid: 24750355.81. Picciotto MR, Kenny PJ. Mecanismos moleculares subxacentes a condutas relacionadas coa adicción á nicotina. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3 (1): a012112. Epub 2012 / 11 / 13. cshperspect.a012112 [pii] doi: 10.1101 / cshperspect.a012112 pmid: 23143843; PubMed Central PMCID: PMC3530035.82. Leslie FM, Mojica CY, Reynaga DD. Receptores nicotínicos en vías de adicción. Mol Pharmacol. 2013;83(4):753–8. Epub 2012 / 12 / 19. mol.112.083659 [pii] doi: 10.1124 / mol.112.083659 pmid: 23247824.83. De Biasi M, Dani JA. Recompensa, adicción, retirada á nicotina. Annu Rev Neurosci. 2011; 34: 105-30. Epub 2011 / 03 / 29. doi: 10.1146 / annurev-neuro-061010-113734 pmid: 21438686; PubMed Central PMCID: PMC3137256.84. Quik M, Perez XA, Grady SR. Papel dos receptores nicotínicos de alfa6 na función dopaminérxica do SNC: relevancia para a dependencia e os trastornos neurolóxicos. Biochem Pharmacol. 2011;82(8):873–82. Epub 2011 / 06 / 21. S0006-2952 (11) 00366-2 [pii] doi: 10.1016 / j.bcp.2011.06.001 pmid: 21684266; PubMed Central PMCID: PMC3264546.85. Hebebrand J, Albayrak O, Adan R, Antel J, Dieguez C, de Jong J, et al. A "adicción á alimentación", en vez de a "adicción á comida", capta mellor o comportamento alimentario semellante á adicción. Revisións de neurociencia e bio-comportamento. 2014; 47: 295-306.

• 2 Te Morenga L, Mallard S, Mann J. Azucres dietéticos e peso corporal: revisión sistemática e metaanálises de ensaios controlados aleatorios e estudos de cohorte. BMJ (Edición de investigación clínica). 2013; 346: e7492. Epub 2013 / 01 / 17. doi: 10.1136 / bmj.e7492 pmid: 23321486.
  • Ver artigo
  • PubMed / NCBI
  • Google Scholar