Neurofarmacoloxía do consumo compulsivo (2018)

(a) Sistema de dopamina

A vía dopaminérxica mesocorticolímbica xoga un papel fundamental no comportamento motivado e a súa disfunción é hipotetizada para contribuír aos tres elementos da alimentación compulsiva: alimentación habitual, alimentación excesiva para aliviar un estado emocional negativo e comer en exceso a pesar de consecuencias adversas. Na aprendizaxe de reforzo, a formación de hábitos require sinalización dopaminérxica no DLS anterior [27]. As neuronas do receptor 1 do tipo dopamina (D1R), que forman a vía directa, estriatonigral, impulsan a excitabilidade dendrítica [28], e o seu dominio relativo en comparación coa sinalización do receptor 2 tipo dopamina (D2R) é un mecanismo hipotético de formación de hábito acelerado por drogas de abuso e alimentos saborosos [29,30]. Os animais con historia de acceso intermitente a comidas agradables mostran un comportamento habitual na alimentación, mentres que os controis alimentados por chow conservan alimentos dirixidos aos obxectivos que responden despois da devaluación [29]. Na DLS, os animais que normalmente alimentan excesivamente aumentaron a activación de c-fos en neuronas que non conteñen D2R, o que suxire que as neuronas D1R están activadas na alimentación habitual [29]. Ademais, as inxeccións de SCH-23390, un antagonista de D1R, bloquean o DLS na alimentación habitual adquirida [29] e restaurar a sensibilidade á desvalorización en animais con antecedentes de acceso alimentario agradable.

Co paso do tempo, a hiperestimulación do sistema dopaminérxico mesocorticolímbico desde a exposición crónica a alimentos altamente gratificantes e saborosos está hipotetizada para dar lugar a unha desensibilización / desregulación, contribuíndo á aparición de anhedonia e déficits de motivación [16,21]. A alimentación compulsiva xurdiría, polo tanto, como unha forma de auto-medicación paradoxal para aliviar estes síntomas. Hai certas evidencias de sinalización de dopamina regulada en individuos obesos, como dispoñibilidade de D2Rs estriais [31-33] e respostas estriatas contundentes a comida saborosa [34] atopáronse relacionadas inversamente co IMC. Do mesmo xeito, as ratas criadas susceptibles de obesidade diminuían o funcionamento do sistema de recompensa antes de [35] e seguindo o desenvolvemento da obesidade [36]. Despois dun acceso prolongado a unha dieta rica en graxas, as ratas obesas tamén mostraron un comportamento alimentario compulsivo e diminuíron D2Rs estriais [36]. Derrubar viralmente D2R dentro do estriado de ratas antes do acceso á dieta rica en graxa, empeorou os déficits de recompensa e acelerou a aparición de condutas alimentarias compulsivas [36], demostrando un papel funcional dos D2Rs estriais na alimentación compulsiva. Así, a sinalización de dopamina comprometida pode causar exceso de compensación para compensar ese déficit de recompensa. Lisdexamfetamina (LDX), un promedio de d-Afetamina, é o único medicamento farmacéutico aprobado actualmente para o tratamento da BED, e funciona mediante a modulación da transmisión de monoamina, incluída a dopamina. A LDX demostrou que diminúe directamente a comida compulsiva nas ratas [37] así como os humanos, medida pola escala compulsiva de Yale-Brown, modificada para a comida binge (Y – BOCS – BE) [38]. A administración de LDX produce aumentos sostidos na dopamina estriatal nas ratas [39], que podería recuperar estados dopaminérxicos baixos característicos dunha alimentación compulsiva para aliviar un estado emocional negativo.

Crese que as vulnerabilidades ou neuroadaptacións da sinalización dopaminérxica prefronto-cortical subxacen á perda de control que leva á inxestión continuada a pesar de consecuencias negativas [4,40]. Dentro da PFC, específicamente no OFC e o ACC, a diminución da actividade de dopamina vista na adicción e obesidade está asociada á diminución do control inhibidor [41]. D2Rs estriais inferiores, consecuencia da obesidade, tamén están asociados a correspondentes déficits na actividade prefrontal [32,42]. Adicionalmente, probablemente aumentando as concentracións extracelulares de dopamina na PFC [39,43], LDX mellorou as disfuncións no control inhibitorio en humanos con BED [38] que están asociados a alimentación excesiva a pesar de consecuencias. Así, ao aumentar os niveis de dopamina extracelulares nos ganglios basais así como nas áreas prefrontais, o LDX pode restaurar eficazmente as disfuncións dopaminérxicas asociadas tanto ao segundo coma ao terceiro elemento da alimentación compulsiva.

(b) Sistema opioide

O subtipo de receptor mu- e oppaide kappa foi implicado no comportamento alimentario compulsivo en diferentes graos. O sistema mu-opioide é coñecido tradicionalmente polo seu papel na alimentación hedónica, aínda que máis recentemente gañou a atención como regulador da motivación dos incentivos para recompensas alimentarias e asesións asociadas [44-46], contribuíntes clave para os cambios na acción-resultado fronte ao estímulo, alimentación habitual [47]. En humanos con BED, o antagonista selectivo do receptor mu-opioide GSK1521498 diminuíu o consumo de alimentos saborosos, así como o sesgo atento ás tentas de alimentos agradables [48,49]. A naltrexona, un antagonista do receptor opioide mixto, diminuíu as respostas neuronais ás tentas de alimentos en suxeitos saudables, como se demostra cunha reducida activación do ACC e do estriato dorsal [50]. Os ensaios controlados aleatorios que avalían a naltrexona demostraron efectos mixtos na comida por infección [51]. Un dos enfoques máis exitosos foi unha combinación de naltrexona e bupropión, un inhibidor da recaptación de norepinefrina-dopamina.52,53], suxerindo posibles beneficios da farmacoterapia combinada dirixida a varias vías de neurotransmisores a través dun medicamento único tradicional.

Os cambios no sistema de receptores mu-opioides tamén se producen durante a retirada dos alimentos agradables e poden xogar un papel na aparición do estado emocional negativo que conduce un comportamento alimentario compulsivo. As ratas que teñen acceso intermitente con sacarosa mostran unión regulada dos receptores mu-opioides e un ARNm encefalina regulado no NAC, o que se interpreta como un mecanismo compensatorio para a liberación de opioides endóxena prolongada tras un consumo excesivo de alimentos [54]. Por conseguinte, pódese precipitar un estado de retirada nestas ratas mediante a administración do antagonista mu-opioide, a naloxona, dando lugar a signos somáticos e un comportamento similar á ansiedade [55]. O tratamento con naloxona tamén se demostrou que provocou unha caída da dopamina extracelular (−18 a 27%) e un aumento da liberación de acetilcolina (+ 15 a 34%) en ratas retiradas de sacarosa en relación cos controis alimentados por chow [55].

Tamén hai evidencias de disfunción do sistema mu- e kappa- opioide no PFC na alimentación compulsiva, hipotetizada para subxacerse dos déficits nos procesos de control inhibidores subxacentes a pesar de consecuencias negativas. Amosouse que a estimulación do receptor mu-opioide no vmPFC fomente a alimentación [56] e inducir déficits no control inhibitorio [57], que resultou dun aumento do valor motivacional dos alimentos e da saída comportamental desinhibida [58]. Ademais, dentro da PFC medial (mPFC), a administración de consumo de dependencia e redución selectiva da dose de naltrexona e unha motivación para alimentos saborosos nun modelo animal de comer compulsivo [59,60]. Pola contra, a microinfusión de naltrexona na NAc non sufriu selectivamente chow e inxestión de alimentos agradables e motivación para a comida [60], demostrando unha selectividade das manipulacións para a sinalización prefrontal de opioides (versus estriatal) ao comer sen comer de alimentos saborosos. Ademais, os animais con acceso intermitente a unha dieta agradable mostraban unha maior expresión do xene que codifica o péptido opioide pro-dynorphin (PDyn) e unha expresión reducida do xen pro-encefalina (PEnk) no mPFC. Estes resultados suxiren que as neuroadaptacións ao sistema opioide prefrontal contribúen á inxestión inadecuada de alimentos, probablemente a través da disfunción dos procesos de control inhibitorios [56].

(c) Sistema receptor do factor receptor de corticotropinas (CRF) -CRF1

Existen evidencias convincentes de que o sistema receptor extra-hipotálamo de corticotropina (CRF) –RCRX1 é un factor impulsor de alimentación compulsiva para aliviar un estado emocional negativo [20,61]. Hipótese de ciclos crónicos e intermitentes de exposición e retirada palatables de alimentos para contratar progresivamente o sistema receptor CRF-CRF1 [20], observado como un aumento da CRF no núcleo central da amígdala (CeA) de animais durante a retirada de alimentos saborosos [20,62]. Hipótese que a regulación ascendente do sistema CRF-CRF1 produce finalmente o estado emocional negativo observado na retirada chamado "lado escuro" da adicción [17,20,61]. As ratas con antecedentes de comida palatable intermitente presentaban comportamentos similares á ansiedade e á depresión cando o alimento agradable xa non estaba dispoñible (é dicir, retirada) [20,21,63,64]. O acceso renovado derivou entón no consumo excesivo de alimentos agradables e un alivio completo do estado emocional negativo [21]. Por conseguinte, a administración do antagonista selectivo do receptor CRF1 R121919 no CeA bloqueou tanto o comportamento tipo ansiedade inducido pola retirada como a comida compulsiva de alimentos saborosos cando se restableceu o acceso á dieta saborosa [20,61].

O sistema CRF-CRF1 no núcleo da cama nos terminais de estria (BNST) tamén pode subxacrse á alimentación que está precipitada polo estrés nun modelo de rebordadura con antecedentes de restrición alimentaria [65]. O BNST está implicado na resposta ao estrés e actívase mediante un acceso intermitente a alimentos saborosos nun modelo animal que tamén usa ciclos de estrés [65]. A infusión de R121919 na BNST foi capaz de bloquear o estorbo provocado polo estrés; desenvolvido a través dun historial de restrición alimentaria [65]. En diferentes modelos animais de susceptibilidade xenética a comer por excés inducido por estrés, o estrés aumentou a expresión cerebral do ARNm CRF no BNST de ratos propensos a comer por excés de pel, pero no de ratas resistentes a comer con desperfecto [66]. Así, a CRF na BNST pode modular a alimentación compulsiva impulsada por condicións estresantes e pode interactuar co CeA para provocar estados emocionais negativos.

Guiado por evidencias prometedoras en modelos animais, en 2016, un estudo aleatorizado, dobre cego e controlado con placebo analizou os efectos do antagonista CRF1 pexacerfont na alimentación inducida polo estrés en "comedores restrinxidos" de adultos sans. Aínda que este estudo finalizouse cedo por razóns non relacionadas con ningún efecto adverso de pexacerfont, os investigadores atoparon resultados prometedores na redución de puntuacións de problemas / preocupacións alimentarias mediante o YFAS, así como na redución do desexo e da alimentación, aínda que independentes da condición de estrés67]. Incluso cun tamaño de mostra reducido, este ensaio clínico demostrou un forte potencial positivo de antagonistas de CRF1 na redución dos antojos alimentarios en dieters crónicos, que garanten estudos futuros e totalmente alimentados67]. Proponse que os antagonistas de CRF1 sexan máis eficaces en certos trastornos psiquiátricos que demostren específicamente a sobreactivación de CRF; así, foron solicitados futuros ensaios clínicos que avalían a eficacia dos antagonistas de CRF1 específicos de determinados trastornos, circunstancias ou subgrupos de pacientes [68,69].

(d) Sistema 1 do receptor cannabinoide

O sistema receptor de receptores cannabinoides-1 (CB1) dentro da amígdala modula o estado emocional negativo asociado á alimentación compulsiva. En adicción ás drogas, os ciclos repetidos de intoxicación e abstinencia dan lugar ao recrutamento do sistema endocannabinoide dentro dos circuítos amigdalares, que se hipotetiza que actúa como un "sistema tampón" para a sobreactivación do sistema do receptor CRF-CRF1 [70,71]. Do mesmo xeito, durante a retirada dos alimentos saborosos, a expresión do receptor 2-arachidonoylglicerol (2-AG) e do cannabinoide 1 (CB1) endocannabinoide aumentou na expresión CeA [72]. A infusión sistémica e para o sitio CeA do rimonabante agonista inverso do receptor CB1 precipitou un comportamento similar á ansiedade e unha anorexia da dieta estándar de chow durante a retirada de alimentos saborosos [72,73]. É importante, o ribonabant, non aumentou o comportamento similar á ansiedade en animais controlados por xoves [72,73]. Polo tanto, o sistema endocannabinoide da amígdala é hipotetizado para ser contratado durante a retirada de alimentos saborosos como mecanismo compensatorio para amortecer a ansiedade. Así, os endocannabinoides poden axudar a amortiguar o estado emocional negativo asociado á retirada dos alimentos, e o rimonabante pode precipitar un síndrome similar á retirada nunha subpoblación de individuos obesos que se abstenen de alimentos saborosos cando intentan perder peso (por exemplo facendo dieta). Este mecanismo pode, polo tanto, explicar a aparición de efectos secundarios psiquiátricos graves despois do tratamento con ribonabantes en pacientes obesos [74].

O sistema CB1 tamén contribúe a alimentar excesivamente a pesar de consecuencias negativas. En ratas con antecedentes de acceso intermitente a alimentos saborosos, o rimonabant diminuíu a inxesta de alimentos saborosos en boa medida que nos controis alimentados por chow e tamén bloqueou a comida compulsiva de alimentos saborosos nun conflito de luz / escuro [75]. Aínda que se descoñece o sitio exacto de acción que media este efecto, comprobouse que o ribonabant aumenta selectivamente catecolaminas como a dopamina no PFC [76], restablecendo hipotéticamente as disfuncións nos procesos de control inhibitorios asociados á menor sinalización da dopamina prefrontal.

(e) Sistema glutamaterxico

Dous grandes clases de receptores glutamaterxicos (ácido amino-3-hyrdoxy-5-metil-4isoxazolepropiónico (AMPA) e NDescubriron que os receptores do aspartato de metil-d (NMDA) están implicados en comportamentos alimentarios compulsivos, especialmente alimentar habitualmente e comer en exceso a pesar de consecuencias aversivas. A inxestión habitual de alimentos saborosos depende das AMPARs no DLS, unha das principais áreas cerebrais implicadas na formación de hábitos. Infusión do antagonista do receptor AMPA / kainato, CNQX (6-ciano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) na inxestión habitual bloqueada por DLS, restablecendo a sensibilidade á desvalorización do alimento saboroso [29].

Suponse que os NMDAR están asociados co elemento de comer en exceso a pesar das consecuencias adversas a través dunha interacción cos procesos de control inhibitorio. Memantine, un antagonista non competitivo de NMDAR, reduciu o consumo excesivo e "desinhibición" dos comportamentos alimentarios nun ensaio prospectivo aberto con humanos [77]. Memantine tamén se demostrou que reduce a impulsividade e aumentou o control cognitivo en compradores compulsivos [78], unha adicción ao comportamento proposta con semellanzas coa alimentación compulsiva. En animais alimentarios compulsivos expostos a un acceso intermitente diario a unha dieta saborosa, a microinfusión de memantina na cuncha de NAc reduciu a comida binge [23], o que indica que o sistema NMDAR no shell de NAc está contratado en ratas de comida compulsiva. A actividade dentro do NAc está modulada por proxeccións glutamaterxicas orixinadas pola PFC [79-81]. Memantine tamén bloqueou a procura de alimentos e a comida compulsiva de comida saborosa [23].

Dentro do núcleo NAc, a obesidade inducida por dieta rica en graxas causou alteracións na plasticidade glátermaterxica glutamaterxica, incluído un aumento de potenciación en sinapses glutamaterxicas, perda de capacidade destas sinapses potenciadas de sufrir depresión a longo prazo e correntes máis lentas mediadas por NMDA [82]. As deficiencias sinápticas asociaronse a un comportamento tipo adictivo aos alimentos, incluída a motivación aumentada, a inxestión excesiva e o aumento da procura de alimentos cando o alimento non estaba dispoñible [82]. A hipótese da señalización regulada en sinapsis cortico-accumbens supón un prexuízo acumulado normal da información de motivación e inhibición da resposta [83], probablemente produza unha perda de control sobre a inxestión e exceso de alimentación a pesar das consecuencias.

(f) Sistema receptor Sigma-1

Os receptores de Sigma-1 (Sig-1Rs) implicáronse na fisiopatoloxía dos trastornos adictivos que abarcan múltiples fármacos de abuso [84-90], e demostrouse tamén que modulan a alimentación compulsiva a pesar de consecuencias adversas [59]. En animais con acceso intermitente diario a alimentos saborosos, o tratamento sistémico co antagonista de Sig-1R BD-1063 diminuíu de xeito selectivo a inxestión de alimentos saborosos dependentes da dose [59]. Ademais, no mesmo estudo, BD-1063 bloqueou o comportamento alimentario compulsivo fronte a condicións adversas [59]. As ratas alimentarias compulsivas, que mostraron un dobre aumento dos niveis de proteínas de Sig-1R no CAC [59]. Así, o sistema pre-frontal Sig-1R pode desempeñar un papel na alimentación compulsiva [59], quizais debido á neuromodulación de dopamina e sinalización de glutamato [91,92].

(g) Sistema colinérxico

O desequilibrio na sinalización de acetilcolina (ACh) no NAc é característico da retirada de drogas de abuso [93], e tamén se observou durante a retirada de alimentos saborosos [55], implicando este sistema como un xogador clave no estado emocional negativo asociado. Do mesmo xeito, en ratas con acceso alternativo a solución de sacarosa e chow food, seguido de 12 h sen acceso de alimentos para inducir o coqueteo, a retirada espontánea e a precipitación de naloxona provocaron un aumento da ACh extracelular no NAc [55,94]. Este aumento da ACh tamén estivo acompañado pola diminución da sinalización dopaminérxica, así como dos signos de retirada somática e un comportamento similar á ansiedade [55]. Dentro do NAc, a interacción funcional entre os sistemas dopaminérxicos e colinérxicos ten un efecto crítico na motivación para comer [95,96], porque as ratas famentos deixaban de alimentarse se o equilibrio entre ambas se mudase cara ao ton colinérxico [97]. Os niveis elevados de ACh no NAc tamén provocan aversión durante estados de baixa dopamina [96], e pode, polo tanto, contribuír ao estado aversivo de retirada.

(h) Rastrexar o sistema 1 receptor asociado á amina

As evidencias recentes suxiren que o sistema 1 (TAAR1) do receptor asociado á amina traza participa en alimentación compulsiva a pesar de consecuencias adversas, probablemente a través de circuítos PFC. TAAR1 é un receptor acoplado á proteína G activado por trazas aminas así como outros neurotransmisores como a dopamina e a serotonina [98]. O sistema TAAR1 recentemente foi sometido á atención por evidencias do seu papel na regulación das accións comportamentais dos psicostimulantes [99] pero tamén comportamentos de tipo impulsivo [100]. Un estudo recente [101] explorou o papel do sistema TAAR1 na alimentación desenfreada e compulsiva en ratas despois dun acceso intermitente diario a alimentos saborosos. Inxeccións sistémicas do agasista TAAR1 selectivo RO5256390 bloqueado completamente e selectivamente de cociña de comida saborosa, a expresión da preferencia do lugar condicionado para a comida agradable, así como a comida compulsiva nunha proba de conflito claro / escuro [101]. Ademais, os animais que comían desperfectos tiveron unha diminución da expresión proteica dos receptores de TAAR1 nos PFC [101]. As inxeccións do sitio RO5256390 específicamente no infralímbico, pero non prelímbico, a cortiza recapitulou o bloqueo de atascamento en ratas de comer compulsivo [101]. Estes resultados suxiren que TAAR1 pode ter un papel inhibidor sobre o comportamento da alimentación e que a perda desta función pode ser a responsable de comer compulsivamente. Curiosamente, a TAAR1s tamén son activadas pola anfetamina [98], o metabolito activo no LDX terapéutico BED [102]. O agonismo de LDX e TAAR1 pode, polo tanto, funcionar mediante mecanismos similares para restablecer o control prefrontal deteriorado sobre condutas inhibidoras.

(i) Sistema de serotonina

A neurotransmisión de serotonina (5-hidroxitrptamina, 5-HT) foi estudada extensamente en trastornos de alimentación e alimentación, incluída a BED [103], e estivo relacionado con comportamentos compulsivos en TOC e bulimia nervosa [104,105]. Os pacientes con BED amosan redución de liberación de 5-HT no hipotálamo, menor unión do transportador 5-HT no cerebro medio e maior unión 5-HT2a e 5-HT5 no shell de NAc [106-108]. Os medicamentos serotonérxicos, como inhibidores selectivos da recaptación da serotonina, estudáronse como terapéuticos potenciais para a BED [109,110]. Hai un papel coñecido do sistema de serotonina nos trastornos de ansiedade e depresión; e menor actividade de 5-HT atopouse para predecir o estado de ánimo negativo antes de comer fóra [111]. Un dos mecanismos potenciais dos fármacos 5-HT para reducir a inxestión de binge atopouse a través da activación do receptor 5-HT2c de neuronas dopaminas na área tegmental ventral (VTA) [112]. A medicación da obesidade lorcaserina (un agonista selectivo 5HT-2c) demostrou que reduce tanto a alimentación homeostática como o valor incentivo dos alimentos mediante a activación de VTA 5-HT2c [113]. d-A amfetamina, que inhibe a captación de monoamina, incluída a serotonina, demostrouse que aumenta as concentracións de 5-HT no estriato [114]. Así, a LDX tamén pode restaurar a actividade serotonérxica contribuíndo á súa capacidade para reducir o comportamento alimentario compulsivo.

(j) Orexina

O papel da orexina (hipocretina) ten un papel hipotético nos comportamentos adictivos [115], incluída a comida desenfreada e compulsiva, probablemente mediante a modulación do reforzo dos alimentos agradables e un comportamento agradable para buscar alimentos [116]. Un receptor de orexina-1 (OX₁R) Antagonista demostrou que reduce de xeito selectivo a inxección de comida saborosa [117,118]. Ademais, as neuronas de orexina no hipotálamo lateral actívanse por sinais de alimentos [119,120], e mediar a potenciación de alimentación inducida por un cue [119] e reintegración inducida por un comportamento á procura de alimentos [120]. Así, a sinalización de orexina modula directamente a resposta á alimentación asociada á formación de hábitos e pode ter un papel na alimentación compulsiva e habitual.

Hai efectos coñecidos do sistema de orexinas sobre a depresión e o comportamento similar á ansiedade [121]; aínda que isto non foi amplamente estudado no contexto da retirada de alimentos agradables. Non obstante, en modelos animais de alimentación por binge que inclúen unha historia de restrición calórica e / ou estrés atopáronse aumentos na expresión de orexina no hipotálamo lateral [117,122]. Hipótese que a restricción calórica e o estrés interaccionan para reprogramar as vías orexixénicas e promover o atonamento. Infusións dun OX₁O antagonista de R bloquea o binge eating neste modelo de comidas de estrondo inducida polo estrés de restrición [117]; demostrando un papel hipotético na alimentación compulsiva para aliviar a ansiedade. Non obstante, cabe sinalar que a restrición en si pode provocar neuroadaptacións que promovan unha alimentación compulsiva [123,124] separado dun historial de exposición e alimentación sobre alimentos saborosos [23,59,64].